TELAAH JURNAL

PREDICTIVE VALUE OF THE SFLT-1:PLGF RATIO IN

WOMEN WITH SUSPECTED PREECLAMPSIA

Oleh:

Rizkia Retno Dwi Ningrum, S. Ked 04054821618114

Pembimbing:

dr. H. Adnan Abadi, Sp.OG(K)

BAGIAN/DEPARTEMEN OBSTETRIK DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. MOHAMMAD HOESIN
PALEMBANG
2016
 TELAAH KRITIS JURNAL

1. Judul Jurnal
Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected
Preeclampsia

2. Pendahuluan
Preeklampsia merupakan suatu penyakit heterogen multisystem yang
didefinisikan dengan onset baru dari hipertensi dan proteinuria setelah 20
minggu kehamilan, yang mempengaruhi 2-5% kehamilan di seluruh dunia.
Preeklampsia behubungan dengan tingginya resiko kelahiran preterm, intra
uterine growth restriction, abrusio plasenta dan kematian perinatal, sejalan
dengan morbiditas dan mortalitas kehamilan.
Penyebab dari preeclampsia masih belum dimengerti secara pasti, namun
kelainan ini diduga disebabkan oleh malperfusi plasenta dikarenakan kelainan
pembentukan arteri spiralis pada ibu. Pada preeklampsia, peredaran serum
kehamilan seperti soluble fms-like tryosin kinase 1 (sFlt-1) meningkat dan
placental growth factor (PlGF) menurun. Antagonis dari PlGF dan factor
pertumbuhan endothelial vascular, sFlt-1 menyebabkan vasokontriksi dan
kerusakan endothelial yang menyebabkan hambatan perkembangan bayi dan
terjadinya preeklampsia. Tingginya rasio antara sFlt-1 dibanding PlGF
berhubungan dengan peningkatan resiko preeklampsia dan mungkin bisa
menjadi predictor yang lebih baik untuk menentukan resiko dibanding
biomarker itu sendiri.
Proteinuria dan peningkatan tekanan darah merupakan kriteria diagnosis
untuk preeklampsia, namun untuk manifestasi klinisnya muncul bervariasi.
Rasio sFlt-1:PlGF telah disetujui untuk menjadi alat diagnosis untuk
preeklampsia berkaitan dengan temuan klinis lainnya.
Prediktor yang akurat untuk preeklampsia (terutama untuk ketiadaannya)
dalam jangka pendek untuk wanita yang diduga preeklampsia masih
diperlukan. Wanita yang memiliki gejala klinis dan adanya kemungkina
perburukan biasanya langsung dibawa ke rumah sakit sampai diagnosis
 preeklampsia dan terkait hasil yang merugikan dapat disingkirkan.
PROGNOSIS (Prediction of Shor-Term Outcome in pregnant Woman
Suspected Preeclampsia Study) dirancang untuk menyelidiki nilai
menggunakan sFlt-rasio 1: PlGF untuk prediksi kehadiran atau tidak adanya
preeklampsia dalam jangka pendek.

3. Subjek dan Metode Penelitian

3.1 Pengawasan Studi
PROGNOSIS adalah studi observasional prospektif yang dilakukan di 14
negara. Protokol penelitian telah disetujui oleh komite etik nasional dan
regional independen. Studi ini berpegang pada Guideline for Good Clinical
Practice. Roche Diagnostics merancang penelitian, dengan ilmiah dan
praktis masukan dari penasihat medis dan peneliti klinis. Data dianalisis
oleh sponsor biostatistician. Semua penulis menjamin kesetiaan penelitian
untuk protokol dan membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk
publikasi.Kontrak penelitian antara sponsor dan lembaga-lembaga yang
berpartisipasi dalam penelitian ini termasuk perjanjian kerahasiaan.

3.2 Peserta Studi

Pada studi ini, sampel adalah ibu hamil dengan usia 18 tahun atau lebih
(kehamilan 24 minggu 0 hari sampai 36 minggu 6 hari) yang dicurigai
preeklampsia berdasarkan kriteria protocol yang sudah ditetapkan. Pasien
dengan sindroma HELLP dan yang telah mendapat pengobatan selama 3
bulan terakhir tidak dimasukkan sebagai sample. Pasien diminta
menanatangani persetujuan menjadi sampel.

3.3 Design Studi

Penelitian ini dirancang untuk memperoleh dan memvalidasi titik cutoff dari
rasio sFlt-1: PlGF untuk memprediksi dalam jangka pendek ada tidaknya
preeklamsia, dalam pendekatan dua-tahap (pengembangan dan validasi).
Pada tahap pengembangan, kami menggunakan data dari 500 peserta untuk
memperoleh titik rasio cutoff sFlt-1: PlGF untuk memprediksi, yang
 divalidasi dengan penggunaan data dari 550 peserta tambahan. Penilaian
dibuat pada kunjungan 1 (kunjungan awal); kunjungan 2 (7 sampai 9 hari
setelah kunjungan 1); kunjungan 3, 4, dan 5 (7 2 hari setelah kunjungan
sebelumnya); saat melahirkan; dan kunjungan postpartum. Informasi yang
dikumpulkan di kunjungan ini termasuk sejarah medis terbaru, penilaian
klinis, hasil laboratorium dan penentuan rasio sFlt-1: PlGF (kunjungan 1
sampai 5), dan dokumentasi hasil ibu dan bayi.

3.4 Tujuan Studi

Tujuan primer dari penelitian ini adalah, pertama, untuk menentukan
apakah rasio sFlt-1: PlGF yang berada pada atau di bawah titik cutoff dapat
memprediksi adanya preeklamsia, eklamsia, dan sindrom HELLP selama 1
minggu setelah kunjungan awal dan, kedua, untuk menentukan apakah rasio
sFlt-1: PlGF yang berada di atas titik cutoff didefinisikan dapat
memperkirakan diagnosis preeklampsia, eklampsia, atau sindrom HELLP
dalam waktu 4 minggu setelah kunjungan awal.
Tujuan sekunder termasuk penentuan apakah rasio sFlt-1: PlGF pada atau
di bawah titik cutoff terkait dengan tidak adanya preeclampsia berkaitan
dengan tidak adanya perburukan pada ibu dan janin dalam 1 minggu, dan
apakah nilai-nilai di atas cutoff dikaitkan dengan adaya perburukan pada
ibu dan janin dalam waktu 4 minggu.

3.5 Kriteria Diagnosis

Kriteria diagnostik untuk preeklampsia-terkait gangguan didasarkan pada
guidelines internasional. Kriteria diagnostik untuk preeklamsia adalah onset
baru dari hipertensi (darah sistolik 140 mm Hg atau lebih tinggi, darah
diastolik 90 mm Hg atau lebih tinggi, atau keduanya) dan proteinuria (2+
protein atau lebih pada dipstick urinalisis, 300 mg protein per 24 jam urin,
30 mg protein per desiliter dalam tempat sampel urine, atau rasio protein
untuk kreatinin dari 30 mg per milimol) setelah 20 minggu kehamilan.
Hanya kasus yang memenuhi persyaratan ini yang dimasukkan dalam
diagnosis preeklampsia. Status Preeklamsia diklasifikasikan sebagai tidak
 preeklampsia; diduga preeklamsia (Didefinisikan menurut kriteria,
dimasukkan dalam penelitian tetapi tidak berlaku pada saat persalinan atau
post partum); preeklamsia; dan preeklamsia parah, eklamsia, sindrom
HELLP, atau kombinasi dari gangguan ini. Gejala neurologis (sakit kepala
atau gangguan penglihatan), nyeri epigastrium, edema berat, dan oliguria
yang tercatat.
Dampak buruk yang dapat muncul pada ibu selain preeklamsia, eklamsia,
atau sindrom HELLP adalah kematian, edema paru akut, gagal ginjal,
pendarahan otak, trombosis serebral, dan koagulasi intravaskular
diseminata. Dampak buruk dang dapat muncul terhadap janin perinatal
adalah kematian janin, persalinan pada usia kehamilan kurang dari 34
minggu, hambatan pertumbuhan intrauterin, placental abruption, ARDS,
necrotizing enterocoliti, dan perdarahan intraventricular .

3.6 Analisis Sampel Serum

Sampel serum ( 2 ml ), dikumpulkan menurut Prosedur operasi standar ,
dianalisis retrospektif di sebuah laboratorium independen (Kreiskliniken
alttting - Burghausen, alttting, Jerman).

3.7 Analistik Statistik

Diperlukan sekitar 1000 perempuan (500 masing-masing untuk
pengembangan dan validasi kohort) untuk mencapai nilai prediksi positif
yang lebih tinggi dari 25% dan nilai prediksi negatif lebih tinggi dari 96%,
dan prevalensi diasumsikan preeklamsia dari 15% di antara perempuan
dengan tanda-tanda atau gejala preeclampsia. Untuk analisis kohort validasi
saja, studi itu memiliki kekuatan 90% menunjukkan nilai prediksi negatif
lebih besar dari 96% (aturan dari preeklamsia, eklamsia, dan sindrom
HELLP dalam waktu 1 minggu) dan menunjukkan nilai prediksi positif
yang lebih besar dari 25 % (aturan dalam preeklampsia, eklampsia, atau
sindrom HELLP dalam waktu 4 minggu).
Untuk tahap pengembangan penelitian, prediksi algoritma berasal dari hasil
utama atas dasar sFlt-1: PlGF cutoff poin dan usia kehamilan. Tiga model
 yang diterapkan untuk setiap prediksi (1 minggu disngkirkan dan 4 minggu
dimasukkan): model dengan satu titik cutoff (independen usia kehamilan);
model dengan dua poin cutoff, satu untuk tahap kehamilan sebelumnya (24
ke <34 minggu) dan satu untuk tahap kehamilan kemudian (34 minggu);
dan model dengan titik cutoff untuk setiap minggu kehamilan. Untuk
masing-masing model, nilai prediksi negatif, nilai prediksi positif,
sensitivitas, dan spesifisitas diperkirakan dengan menggunakan validasi
stratified Monte Carlo cross.

4. Hasil Penelitian
Dalam Desember 2010 sampai Januari 2014, terdapat total 1.273 wanita
yang diduga preeklamsia yang terdaftar. Analisis ini melibatkan 1.050 peserta
yang memenuhi syarat di 30 situs yang bisa dievaluasi. Usia, usia kehamilan,
indeks massa tubuh sebelum kehamilan, dan status merokok tidak berbeda
secara signifikan antara peserta. Insiden preeklampsia, sindrom HELLP, atau
keduanya sesuai dengan kriteria protokol didefinisikan adalah 20,2% dalam
kelompok pengembangan dan 17,8% pada kelompok kontrol. Tidak ada kasus
eklampsia.
Tahap pengembangan
Median rasio sFlt-1: PlGF meningkat pada pasien preeklamsia atau sindrom
HELLP yang berkembang dalam waktu 1 minggu (146.4) atau dalam waktu 4
minggu (104,8). Untuk pasien yang tidak ditemukan penyakit ini, rasio rata-
rata adalah 6,3 pada 1 minggu dan 5,5 pada 4 minggu.
Untuk model single-cutoff yang dipilih, titik cutoff median berasal dari
kelompok pengembangan yaitu sebesar 38,2 (1 minggu) dan 37,5 (4minggu).
Penerapan titik cutoff tunggal 38 untuk segala usia kehamilan dan untuk kedua
klaim prediksi primer (1 minggu aturan dan aturan 4 minggu di) adalah tepat
sebagai model prediksi sederhana untuk divalidasi.

Tahap Validasi
Dalam validasi kohort, median rasio sFlt-1: PlGF adalah 87,8 dan 59,4 untuk
pasien preeklampsia atau sindrom HELLP yang muncul dalam waktu 1 minggu
dan 4 minggu, masing-masing, dibandingkan dengan 8,0 dan 6,3 di antara
pasien yang tidak menunjukkan tanda preekmlamsia dan HELLP. Nilai negatif
prediktif (tidak ada diagnosis preeklampsia, eklampsia, atau sindrom HELLP
dalam waktu 1 minggu) dari 38 atau lebih rendah untuk rasio sFlt- 1: PlGF
adalah 99,3% (95% confidence interval [CI], 97,9-99,9), dan nilai prediktif
positif (diagnosis preeklampsia, eklampsia, atau sindrom HELLP dalam waktu
4 minggu) adalah 36,7% (95% CI, 28,4-45,7).
Hasil untuk nilai prediksi negatif dan positif dengan penggunaan kumpulan
data lengkap (pengembangan dan validasi kohort) ditunjukkan pada Gambar
S1 dan S2 dalam Lampiran Tambahan. Sebuah analisis post hoc digunakan
kriteria revisi dari American College of Obstetricians dan Gynecologists untuk
diagnosis preeklampsia (onset baru hipertensi dengan tidak adanya proteinuria
newonset, tersedia satu atau lebih yang telah ditetapkan tanda-tanda klinis
baru-onset atau fitur sindrom yang hadir). Hasilnya sama dengan yang
diperoleh dengan kriteria protokol didefinisikan untuk preeklamsia.
 Hasil Buruk Pada Ibu dan Janin
Pada studi ini, terdapat dua hasil yang merugikan ibu yang terjadi. Salah
satu pasien (dengan rasio sFlt-1: PlGF 143,7) memiliki preeklamsia berat dan
pendarahan otak dalam waktu 1 minggu. Peserta lain (dengan rasio sFlt-1:
PlGF dari 64,4) memiliki trombosis otak dalam waktu 4 minggu, meskipun
faktor resiko trombosis pada pasien ini masih belum jelas, tetapi preeklampsia,
eklampsia, dan sindrom HELLP tidak muncul pada pasien ini. Rasio sFlt-1:
PlGF sebesar 38 atau lebih rendah adalah prediksi dari tidak adanya hasil yang
merugikan janin dalam waktu 1 minggu (nilai prediksi negatif dalam kelompok
pengembangan, 99,5% [95% CI, 98,1-99,9]; nilai prediksi negatif di validasi
kohort, 99,3% [95% CI, 97,9-99,9]); sedangkan rasio lebih besar dari 38 adalah
prediksi dari munculnya preeklampsia pada 4 minggu (nilai prediksi positif
dalam kohort pengembangan, 37,2% [95% CI, 28,6-46,4]; nilai prediktif positif
dalam kohort validasi, 47,5% [95% CI, 38,4-56,8]).
Rasio sFlt- 1: PlGF lebih dari 38 juga dikaitkan dengan waktu yang lebih
singkat untuk kelahiran. Namun, terdapat pasien pula pasien yang memiliki
rasio sFlt-1:PlGF tinggi tetapi tidak memiliki klinis preeklampsia.

5. Diskusi dan Kesimpulan

Penelitian ini mengidentifikasi dan memvalidasi titik cutoff dari 38 untuk rasio
sFlt-1:PlGF, dinilai dengan penggunaan Elecsys sFlt-1 dan immunoassays
PlGF, sebagai prediktor yang berguna untuk menilai jangka pendek ada
tidaknya preeklampsia pada wanita dengan kehamilan tunggal dan tanda-tanda
klinis yangbiasa muncul dari penyakit ini. Dalam kohort validasi, nilai prediksi
negatif dari rasio pada atau di bawah titik cutoff ini (yaitu, untuk
mengesampingkan preeklamsia dalam waktu 1 minggu) adalah 99,3% (95%
CI, 97,9-99,9).
Preeklamsia merupakan penyumbang utama untuk morbiditas kehamilan
terkait dan kematian, dan pengelolaan sindrom kompleks ini perlu
ditingkatkan. Tekanan darah tinggi dan proteinuria memiliki nilai prediktif
yang rendah untuk preeklampsia dan hasil perburukan yang terkait. Faktor
angiogenik dan antiangiogenic telah terlibat dalam patofisiologi preeclampsia.
Dalam PROGNOSIS, titik cutoff tunggal untuk rasio sFlt- 1: PlGF, independen
dari minggu kehamilan, divalidasi untuk mengesampingkan preeklampsia,
eklampsia, dan sindrom HELLP dalam waktu 1 minggu setelah penilaian dari
rasio. Kemampuan untuk secara akurat mengesampingkan preeklampsia,
eklampsia, dan sindrom HELLP dalam waktu 1 minggu atas dasar rasio sFlt-1:
PlGF kemungkinan untuk meningkatkan keputusan klinis sehubungan dengan
rawat inap terhadap pemantauan rawat jalan dan intensitas pemantauan rawat
jalan. Dalam praktek klinis, nilai prediksi negatif yang sangat tinggi sangat
penting dalam evaluasi pasien dengan dugaan preeklamsia, karena kegagalan
untuk mendeteksi penyakit segera berakibat fatal pada ibu dan janin.
Nilai prediksi positif yang diamati dari rasio sFlt-1: PlGF adalah 36,7%,
yang muncul untuk mewakili peningkatan prediksi, dibandingkan dengan
variabel klinis di post hoc analisis. Penilaian untuk proteinuria dan pengukuran
tekanan darah memiliki nilai prediktif positif dilaporkan hanya 20% dalam
mendeteksi hasil buruk terkait preeklampsia
Umumnya, rasio sFlt-1:PlGF menunjukkan hasil diagnosis yang lebih baik
dari biomarker tunggal. Sebuah studi terbaru menunjukkan bahwa PlGF sendiri
dapat memprediksi kelahiran dalam waktu 14 hari untuk wanita dengan
preeklamsia sebelum usia kehamilan 35 minggu. Dalam penelitian ini, kinerja
prediktif sFlt-1 dan PlGF, dievaluasi secara individual, tidak lebih unggul dari
kinerja prediktif dari rasio sFlt- 1: PlGF.
Titik cutoff dari rasio sFlt-1: PlGF sebesar 38 atau lebih rendah juga
memiliki nilai dalam memprediksi adanya hasil yang merugikan janin dalam
waktu 1 minggu. Dalam dua kelompok gabungan, yang terdiri dari 1.050
peserta, hanya dua hasil yang merugikan ibu terjadi, keduanya pada wanita
yang memiliki rasio tinggi sFlt-1: PlGF.
Penelitian ini memiliki keterbatasan. Data divalidasi dengan penggunaan
immunoassays Elecsys, dan titik cutoff optimal untuk rasio mungkin berbeda
bila dianalisis dengan tes lain. Selain itu, PROGNOSIS merupakan penelitian
observasional. Data dari percobaan acak diperlukan untuk menentukan apakah
penggunaan rasio ini dalam praktek klinis, dibandingkan dengan standar saat
perawatan, bisa mengurangi rawat inap dan biaya yang tidak perlu.
Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa titik cutoff dari 38
untuk rasio sFlt-1: PlGF berguna untuk memprediksi jangka pendek ada atau
tidaknya preeklampsia pada wanita yang gejala klinis penyakitnya telah
dicurigai.
Telaah Kritis

Jurnal yang diakses dari The New England Journal Of Medicine ini
merupakan bagian dari kedokteran berbasis bukti (evidence-based medicine)
diartikan sebagai suatu proses evaluasi secara cermat dan sistematis suatu artikel
penelitian untuk menentukan reabilitas, validitas, dan kegunaannya dalam praktik
klinis. Komponen utama yang dinilai dalam critical appraisal adalah validity,
importancy, applicability. Tingkat kepercayaan hasil suatu penelitian sangat
bergantung dari desain penelitian dimana uji klinis menempati urutan tertinggi.
Telaah kritis meliputi semua komponen dari suatu penelitian dimulai dari
komponen pendahuluan, metodologi, hasil, dan diskusi. Masing-masing
komponen memiliki kepentingan yang sama besarnya dalam menentukan apakah
hasil penelitian tersebut layak atau tidak digunakan sebagai referensi.
Telaah kritis meliputi semua komponen dari suatu penelitian dimulai dari
komponen pendahuluan, metodologi, hasil, dan diskusi. Masing-masing
komponen memiliki kepentingan yang sama besarnya dalam menentukan apakah
hasil penelitian tersebut layak atau tidak digunakan sebagai referensi.

Penilaian PICO VIA (Population, Intervention, Comparison, Outcome,

Validity, Importancy, Applicability)
I. Population
Penelitian ini mencakup seluruh wanita hamil > 18 tahun yang memenuhi
kriteria inklusi di 8 tempat di Eropa yang telah ditentukan oleh PROGNOSIS
selama Oktober 2010 sampai Mei 2012.

II. Intervention
Penelitian ini menganalisis rasio sFlt-1: PlGF untuk memprediksi adanya
preeklamsia, eklamsia, dan sindrom HELLP

III. Comparison
Unruk mengetahui apakah rasio sFlt-1: PlGF yang berada pada atau di bawah
titik cutoff dapat memprediksi adanya preeklamsia, eklamsia, dan sindrom
HELLP
IV. Outcome
Penelitian ini menunjukkan bahwa titik cutoff dari 38 untuk rasio sFlt-1:
PlGF berguna untuk memprediksi jangka pendek ada atau tidaknya
preeklampsia pada wanita yang gejala klinis penyakitnya telah dicurigai.

V. Study Validity
Research questions
Is the research question well-defined that can be answered using this study
design?
Ya. Metode penelitian dengan studi kohort dapat menjawab tujuan dari
penelitian ini yaitu untuk menganalisis rasio sFlt-1: PlGF dapat memprediksi
adanya preeklamsia, eklamsia, dan sindrom HELLP.

Does the author use appropriate methods to answer their question?

Ya. Metode yang digunakan dalam penulisan penelitian ini adalah analytics
statistics, metode ini tepat untuk mengidentifikasi adanya hubungan antara
variabel dependen dengan variabel independen berdasarkan EBM.

Is the data collected in accordance with the purpose of the research?

Ya. Data yang diambil sesuai dengan tujuan penelitian. Subjek penelitian
adalah seluruh wanita hamil > 18 tahun yang mencakup kriteria inklusi di 8
tempat di Eropa yang telah ditentukan.

Randomization
Was the randomization list concealed from patients, clinicians, and
researchers?
Pada penelitian ini tidak menggunakan metode pengambilan sampel dengan
randomisasi melainkan dengan menggunakan total sampling.
Interventions and co-interventions

Were the performed interventions described in sufficient detail to be

followed by others? Other than intervention, were the two groups cared for in
similar way of treatment?
Penelitian ini tidak melakukan intervensi terhadap dua kelompok perlakuan,
melainkan dengan meneliti berdasarkan metode analisis statistik.

VI. Importance
Is this study important?
Ya, penelitian ini sangat penting karena hasil penelitian ini dapat
membantumenprediksi munculnya penyakit preeklampsia secara dini sehingga
kita bisa menangani lebih cepat dan mengurangi kemungkinan biaya rawat inap di
rumah sakit sesuai dengan bukti ilmiah (EBM)

VII. Applicability
Are your patient so different from these studied that the results may not
apply to them?
Tidak, karena populasi dari penelitian melibatkan berbagai ras atau etnis,
sehingga kemungkinan hasil yang tidak jauh berbeda akan terjadi bila penelitian
ini diterapkan di Indonesia.

Is your environment so different from the one in the study that the methods
could not be use there?
Tidak, karena metode uji kohort merupakan metode yang baik untuk
menganalisis suatu hubungan antar variabel. Selain itu, subjek penelitian tersebut
berasal berbagai ras atau etnis, sehingga kemungkinan hasil yang tidak jauh
berbeda akan terjadi bila penelitian ini diterapkan di Indonesia.

Kesimpulan: Jurnal ini valid, penting, dan dapat diterapkan sehingga jurnal ini
dapat digunakan sebagai referensi.