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Hgado

rgano ms grande de la

economa.

Peso: 2-5% PCT en adultos

(1200-1500 gr)

4-5% PCT en neonatos


CIRCULACIN HEPTICA

75% a travs de la Vena Porta

(estmago, intestinos delgado y grueso,

bazo y pncreas). Aporta el 50% del O2 al

hgado y es venosa.

25% a travs de la Arteria Heptica

(circulacin sistmica). Aporta el 50% del

O2 al hgado y es arterial. Sistema de

alta presin.
ACINO HEPTICO

Vena central
Hepatocito
Clula endotelial sinusoidal Canalculo biliar

Clula de Kupfer Depsito grasa

Capilar sinusoidal Canal Hering

Arteriola
Conducto biliar
Arteria Heptica
Vena Porta
Vnula Vena de
distribucin
SINUSOIDES HEPATICOS

Canales vasculares distensibles, fenestrados, recubiertos


por clulas endoteliales y rodeados por hepatocitos.

Ambos sistemas (venoso y arterial) se fusionan a nivel


sinusoidal.

De la
arteria
heptica
Vena Sinusoide heptico
central revestido por endotelio

De la
vena
porta
CANALICULOS BILIARES
Formado por clulas hepaticas

Va de conductillos biliares que se van fusionando a conductos ms


grandes (canalculos) y luego al conducto biliar comn (coldoco).

El coldoco drena al duodeno (el esfnter de Oddi regula el paso de


bilis al duodeno).

Bilis canalicular
sinusoide

sinusoide Conducto biliar


Espacio
Porta

HETEROGENEIDAD FUNCIONAL
DE LOS HEPATOCITOS

Vena central

lobulillo

Zona 1: Hepatocitos ms cercanos a las arteriolas hepticas, mejor


oxigenados y ms protegidos de la hipoxia. Catabolismo de
aminocidos, gluconeognesis, glucgenogenesis

Zona 3: Hepatocitos ms alejados de las arteriolas, menos


oxigenados y ms susceptibles a la hipoxia. Gluclisis,
liponeognesis, cetognesis, bioptransformacion de drogas
Zona 2: Entre las descritas.
FUNCIONES DEL HIGADO

Es fundamental para mantener el suministro de nutrientes


para el metabolismo celular de TODO el organismo. Ser el
encargado principal de suministrar COMBUSTIBLE las demas
clulas

Metablicas

Detoxificantes

Excretora
Inmunolgica
METABOLISMO
Suma de todos los procesos fsicos y qumicos
que participan en:

1. Produccin y consumo de energa a partir de


fuentes endgenas o exgenas

2. Sntesis y degradacin de componentes tisulares,


estructurales y funcionales

3. Eliminacin de productos de desecho


PRINCIPALES FUNCIONES METABOLICAS
DEL HIGADO
1. Homeostasis calrica:
a) Metabolismo de glcidos
b) Metabolismo de lpidos
c) Metabolismo de proteinas y aminocidos

l Almacena
l Fabrica
l Intercambia ATP
l Exporta

GANANCIA DE ENERGA = PRDIDA DE ENERGA


METABOLISMO DE GLUCIDOS
Tejidos sensibles a Tejidos insensibles
Insulina: 15 g. a Insulina: 25 g.
- Adipocito (triglicridos) 40 g de glucosa - SNC: energa
- Msculo (glucgeno) - Glbulos rojos

60 g retenidos
glu (80%)
-Glucgeno (glucogenogenesis)
gal
gluclisispiruvatoacetil CoA
difusion fru
facilitada GLUT
ATP ATP
100 g de glucosa
METABOLISMO DE GRASAS

Sntesis de
estructuras Hgado VLDL (TG)
celulares

vena subclavia
conducto toracico
linfa Tejido adiposo
(almacenamiento)

Quilomicrones

en el enterocito (intestino delgado)


METABOLISMO DE PROTEINAS

Sntesis de protenas
en otros tejidos

- Sntesis de protenas
o sistemas enzimticos
-Sintesis de glucosa, grasa,
cuerpos cetnicos y urea

Aminocidos
2. Sntesis de protenas
l Albmina y globulinas plasmticas
l Globulinas transportadoras de hormonas esteroideas
l Protenas transportadoras de hormonas tiroideas
l Globulinas transportadoras de metales (TF, CP)
l Protenas en relacin con la coagulacin (factores I, II, V, VII, IX, X)
l Protenas para el transporte de hemoglobina
(haptoglobina, hemopexina)
l Protenas en relacin con fenmenos inflamatorios (B2uG, FN)
l Alfa-fetoprotena
l Alfa-1-antitripsina
l Angiotensinogeno
l Protenas transportadoras de lpidos (apolipoprotenas)
HIGADO POST-PRANDIAL (absorcin)

Glucgenogenesis

Algo glucoltico

Lipognico

Nada gluconeognico

Relacin insulina:glucagonalta
HIGADO EN EL AYUNO PRECOZ
l A partir de 2 hs luego de la ingesta:
Glucogenolisis (cerebro GR)

GluconeognesisGlucosa
lactatociclo de Cori
piruvatosistema
mitocondrial
alaninaciclo de la
alanina
Nada lipognico
Nada glucoltico
HIGADO EN EL AYUNO PROLONGADO

l Reserva de glucgeno = 10 hs
necesidad de recurrir a tejido adiposo y msculo
Gluconeognesis
lactatociclo de Cori
piruvatosistema mitocondrial
protelisis muscular alanina, glutamina,
glicina ciclo de la alanina
liplisisacidos grasos B
oxidacinenerga (ATP)

Cuerpos cetnicos Fuente de energa


Relacin insulina:glucagonbaja
3. Catabolismo y almacenamiento de vitaminas

l Almacenamiento, utilizacin o catabolismo

l Vitamina K (factores K-dependientes)


liposbles l Vitamina D3 (hidroxilacin)
l Vitamina A (almacenamiento)
l Vitamina B12 (almacenamiento)
4. Funcin de aclaramiento de frmacos y txicos.

Drogas
Farmacos
Xenobiticos
Contaminantes
Toxinas

Reacciones en fase I (xido-reduccin) Hidrosolubilidad


citocromo p-450
Reacciones en fase II (conjugacin) Excrecin
5. Funcin inmunolgica (SMF)
l 15% de clulas de Kupffer
l Funcin de filtro
l Posibilidad de clearence de Antgenos a traves de la via
biliar por medio de IgA
l Sntesis de complemento (C3, C1, C6, C8, C9)

Intestino Delgado
6. Catabolismo hormonal: insulina, glucagn,
somatomedinas, esteroides sexuales,
glucocorticoides, hormona tiroidea, PRL Y GH
(probable).

7. Funcin de almacenamiento de metales


(ferritina, cobre).
8. Secrecin biliar

l Proporciona cidos biliares para la absorcin


de grasas y vitaminas liposolubles.

l Elimina sustancias residuales del catabolismo


(bilirrubina, colesterol).
COMPOSICION DE LA SECRECION BILIAR
(% por peso seco)

22
Sales Biliares
Lecitina
Proteina
Colesterol
Bilirrubina
4,5

4
67
0,3
SECRECIN BILIAR

l Dependiente de cidos biliares


secrecin de acidos biliaresagua
(50% del flujo biliar)

l Independiente de cidos biliares

lCanalicular o secretino-dependiente
sinusoide sinusoide
K+
canaliculo
K+
Na+
Na+ - 40 mV
H+
Na+ H 2O
AB- AQP9
AB-
Cl- Cl-

Ca+2
Cl- HCO3-
H2O, Na-, K
- 5 mV +, Ca+2, Cl-
AB- A-
Cl-
Ca+2
H 2O
AQP8
Transporte de agua en el
hepatocito

Marinelli et al. Ann Hepatol. 2004 3: 130-136


REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UN
ACIDO BILIAR AISLADO
CONJUGACION NH

HO CO OH 2 CH2 - COOH Glicina

NH
2 CH2- CH2- SO3 H Taurina
Glicina
HO OH Taurina

cidos biliares
conjugados

Na+
Acidos biliares primarios:
Acido clico Sales biliares
Acido quenodesoxiclico
REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UN FOSFOLIPIDO
Zona
N

Membrana bicapa
hidrfila

de fosfolpidos
Zona
hidrfoba

Zona
Lecitina hidrfila

Colesterol

Colesterol
Vescula de fosfolpidos Lecitina
MICELA
Acidos biliares
Lminas de
lecitina

Colesterol

Micela biliar, endgena :


Ncleo: colesterol
Intermedia: fosfolpidos
Externa cidos biliares

Funcin
o Solubilizacin y transporte de sustancias insolubles
o parcialmente solubles desde el hepatocito hasta el
duodeno
o Digestin de lpidos
Debe existir una concentracin mnima de micelas en
la bilis para cumplir con eficiencia sus funciones

Concentracin micelar crtica


Mnima concentracin de cidos biliares a partir de
la cual se forman micelas para una funcin normal
1-2 mmol/L

Bilis heptica: 50-150 mmol/L

Bilis duodenal: 5-10 mmol/L


Colangiocitos: Funciones

Produccin
de Bilis
lumen

Modulacin
membrana basolateral Inmunolgica
SECRECION DE AGUA Y BICARBONATO EN EL COLANGIOCITO
Transporte de agua en
colangiocitos

Marinelli et al. Ann Hepatol. 2004 3: 130-136


Citoquinas
Modulacin
Molculas de adhesin
Inmunolgica
Factores quimiotcticos
Circuito enteroheptico de cidos biliares

sintesis

Hgado (ATP-asa)
Secrecin - prot-transp
biliar - conjugacin

Va biliar
efecto osmtico
agua

Intestino

Vena porta
Retorno
venoso portal
Excrecin
fecal
Transporte de cidos biliares en intestino

Al hgado

Transporte
activo
secundario Transporte
cido biliar Celular ?
conjugado

cido biliar no
conjugado
Sangre portal
Acidos biliares primarios

Sintetizados en el hepatocito. Clico y quenodesoxiclico

Acidos biliares secundarios

Derivan de los primarios por accin bacteriana.


Desoxiclico y litoclico

Acidos biliares terciarios

Derivan de cido desoxiclico. Por accin bacteriana se


forma 7-cetocitoclico, que es reabsorbido y llega
al hepatocito que lo transforma en cido ursodesoxiclico

Los cidos biliares secundarios y terciarios son


reconjugados con glicina y taurina
REABSORCION ISOTONICA DE FLUIDO EN EL EPITELIO
VESICULAR
Composicin de la bilis
heptica vesicular
Agua 97,5 g/dl 92 g/dl
Sales biliares 1,1 g/dl 6 g/dl
Bilirrubina 0,04 g/dl 0,3 g/dl
Colesterol 0,1 g/dl 0,3-0,9 g/dl
Acidos grasos 0,12 g/dl 0,3-1,2 g/dl
Lecitina 0,04 g/dl 0,3 g/dl
Na+ 145 mEq/L 130mEq/L
K+ 5mEq/L 12mEq/L
Ca++ 5mEq/L 23mEq/L
Cl- 100mEq/L 25mEq/L
HCO3- 28mEq/L 10mEq/L
Funciones de la vescula biliar
En perodo interdigestivo
o Llenado: cuando la presin vesicular (10 cm H2O) es inferior
a la de la va biliar. Depende de la capacidad de distensin
y de la resistencia del esfnter de Oddi. Eleva la presin a 25
cm H2O

o Almacenamiento

o Concentracin: mayor concentracin de solutos que la bilis


heptica con excepcin de cloro y bicarbonato
En perodo digestivo

o Vaciamiento: Presin intracoledociana: 10-15 cm H2O


o Regulacin hormonal y neural
Grasas (duodeno) Perodo de vaciado
AA

oddi
CCK
+ - Somatostatina
PP
Secretina
Gastrina VIP
Parasimpatico Simptico

Tras la llegada de los alimentos al duodeno:


Contraccin de la vescula biliar: vaciamiento 75%
Relajacin del Oddi
Aumento del flujo biliar heptico
FORMACIN DE BILIRRUBINA

80% catabolismo de eritrocitos: lisis intra y


Fase Pre heptica extravascular

20% de eritropoyesis ineficaz y degradacin


de mioglobina

Produccin: 4 mg/Kg/da
Fase Heptica
Impide la toxicidad en las organelas
y la retrodifusin a la sangre

Retculo endoplsmico
albmina Prot Y (Ligandina: une aniones)
Prot. Z (Prot fijadora de cidos grasos)

Glucuronil-TF Bilirrubina
glu glu diconjugada

OATP1
HCO3- Bilirrubina MRP2
conjugada GSH Micela
bilirrubina (hidrosoluble)

cidos biliares
fosfolpidos
bilirrubina
Fase Postheptica
Bilirrubina Indirecta
Urobilingeno

Bilirrubina Directa
Hgado Vescula biliar
95% 5%

Intestino
Bilirrubina indirecta
Bilirrubina directa
-gluc accin
60% Riones
Urobilingeno bacteriana
Urobilinogeno

Estercobilinogeno Oxidacin

Oxidacin
Heces Urobilina
Estercobilina Orina
BILIRRUBINA

Formas Bilirrubina libre o indirecta: 0,5 mg/dl


Bilirrubina conjugada o directa: 0,2 mg/dl

Origen Se produce por la degradacin del grupo hemo de la

hemoglobina de los eritrocitos y de hemoprotenas

hepticas (20%)

Eliminacin Se excreta en la bilis intestino delgado heces


Se reabsorbe orina
intestino
Alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina

Niveles plasmticos normales

0.2-0.8 mg/dl

Hiperbilirrubinemia

> 1 mg/dl

Ictericia

> 2 mg/dl
Ictericia

Coloracin amarillenta de piel, mucosas y esclertica por exceso de

bilirrubina

Detectada clnicamente cuando la bilirrubina srica >3mg/dL


Ictericia del recien nacido
Fisiolgica
Efecto combinado de menor conjugacin por menor
actividad de glucoronil transferasa.
Carga alta y persistente de bilirrubina combinada con
deficiencia de la captacin heptica.

Por incompatibilidad Rh

Madre Rh- con padre Rh+ y beb Rh+. Anticuerpos anti-


Rh de la madre produce hemlisis de los glbulos rojos
del recien nacido.
Ictericia Fisiolgica

Perodo neonatal: Produccin de bilirrubina no


conjugada o indirecta aumentada

Alta masa eritrocitaria (hematocrito 61%)


Vida media del glbulo rojo es ms corta (90 vs 120 das).
Limitaciones en la captacin y conjugacin de la
bilirrubina
Aumento de la reabsorcin intestinal de bilirrubina no
conjugada por mayor actividad de la enzima
betaglucuronidasa.
Disminucin de la motilidad.
Kernicterus

cuerpo
estriado

La ictericia del recien nacido puede convertirse en un cuadro


con graves consecuencias neurolgicas cuando la bilirrubina no
conjugada supera la capacidad de unin a la albmina, pasa la
barrera hemato-enceflica y pasa a cerebro.
Fototerapia

Las lmparas fluorescentes azules generan longitudes de onda


especficas de luz que ayudan a descomponer la bilirrubina en
componentes hidrosolubles no txicos que luego se pueden excretar.
Exanguinotransfusion
Por incompatibilidad de Rh
Ictericia

Preheptica

Intraheptica

Postheptica
ICTERICIA
Preheptica

Aumento de bilirrubina no conjugada

Hemlisis aguda. Los niveles de bilirrubina rara vez superan

los 4-5 mg/dl.

Hemlisis crnicas hay aumento de la incidencia de litiasis

biliar por bilirrubinato clcico, lo que puede asociar al cuadro

una ictericia obstructiva.

Eritropoyesis ineficaz

Grandes infartos o hematomas tisulares.


sangre Alteracin en la captacin
canalculo

Bi no conj
clula
Intraheptica
Reticulo
endoplsmico
sangre No hay bi
conj

Bi no conj

acolia

sangre canalculo Elevada cantidad de


clula
Bi no
conj bilirrubina no conjugada

Reticulo
endoplsmico Bi
conj

Bi no conj
hipocolia
Alteracin en la conjugacin
Sndrome de Gilbert

Mutaciones en la regin del promotor


del gen UGT1 determina una
disminucin o ausencia en la actividad
de la glucuronil trasnferasa (50 a 70%)

El fenotipo observado corresponde a una elevacin de la bilirrubina


srica no conjugada que rara vez supera cinco veces el valor normal
y de pronstico enteramente benigno.
Sindrome de Cliger- Najjar

Mutaciones del gen UGT1 en la zona


codificante del gen (exones) que altera la
estructura o impide la expresin de la enzima
por lo que su actividad esta ausente o es
mnima.

Se observa hiperbilirrubinemias no conjugadas graves (30mg/dl o ms)


que pueden asociarse con complicaciones derivadas del depsito de
bilirrubina en el sistema nervioso central (kernicterus)
Intraheptica
Aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)

Alteracin en la excrecin
sangre canaliculo
clula
Bil no conj

Retculo
endoplsmico Bi
conj

Bi no conj y conj Coluria e hipocolia

Existe dao en los hepatocitos, que impide la excrecin


Sindrome de Dubin- Johnson

Aumento de la bilirrubina conjugada


por mutacin del gen MRP2.

Su evolucin es benigna pero puede ser agravada por el embarazo


y enfermedades intercurrentes.
Postheptica

Aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada (mixta)

sangre canaliculo
clula
Bi no
conj Retculo
endoplsmico Bilirrubina
conjugada

Coluria e
hipocolia o acolia
Bi no conj y conj Obstruccin

Se origina por obstruccin del transporte por vas biliares.


Colestasis
Es cualquier condicin en la que se impida la salida de la bilis del hgado
lla bilirrubina se puede acumular tanto en el hgado como en los
conductos biliares.

hepatocitos

Vena centrolobulillar

bilirrubina Trombo biliar en canalculo


Sntomas

Prurito.
Ictericia (coloracin amarillenta en ojos, piel y fludos).
Incapacidad para digerir ciertos alimentos.
Nuseas, vmitos.
Dolor abdominal en el cuadrante superior derecho.
Insuficiencia orgnica en casos de sepsis, pero no por la
colestasis en s.
Erupcin o fiebre en algunos casos de colestasis inducida
por medicamentos.
Heces plidas o de color arcilla.
Orina oscura.
Pseudoictericia

Exceso de ingesta de beta-caroteno: calabaza, zanahoria

No produce coloracin en esclertica ni elevacin de las


bilirrubinas

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