Anda di halaman 1dari 7

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROGNOSIS PADA KARSINOMA

THYROID TERDIFERENSIASI SEBUAH HASIL PENELITIAN BEDAH SELAMA 20


TAHUN
Aleksander Konturek & Marcin Barczyski & Wojciech Nowak & Piotr Richter

ABSTRAK

Tujuan: tujuan dari penelitian ini adalah untuk melihat factor-faktor yang mempengaruhi prognosis
pada pasien post operatif kanker thyroid berdiferensiasi baik (WDTC).

Pasien dan metode: penelitian ini menggunakan desain penelitian cohort retrospektif pada pasien
WDTC di institusi peneliti pada rentang waktu 1989 sampai 1991 (n=97; rata-rata usia 52,3 tahun; 78
perempuan; follow-up 124,675,1 bulan). Analisis multivariate yang dilakukan meliputi: usia, jenis
kelamin, ukuran tumor primer, lokasi dan jumlah fokus di jaringan thyroid, derajat penyakit, infiltrasi
pada kapsul thyroid, tipe histologi tumor, pelaksanaan pembedahan, prognosis berdasar skor AGES
dan MACIS, dan aktivitas proliferasi tumor berdasar penilaian proliferasi antigen inti sel (PCNA) dan
ekspresi gen Ki-67 pada jaringan tumor dan nodul metastasis.

Hasil: analisis multivariate menunjukkan adanya peningkatan relative risk (RR) kematian pada: usia
diatas 60 tahun (7,39; p<0,001), pTm (2,94; p=0,002), pT3 (11,83; p<0,001), dan pN1 (4,11; p<0,001).
Total thyroidektomi menurunkan RR kematian (0,39; 0=0,023) apabila dibandingkan dengan pasien
yang tidak dilakukan total thyroidektomi. Indeks PCNA sedang hingga tinggi berhubungan dengan
48,3% dan 87,5% kematian, sama halnya dengan indeks Ki-67 juga berhubungan dengan tingginya
angka kematian (76%) pada kelompok pertengahan.

Kesimpulan: terlepas dari prognosis baik WDTC, factor yang secara umum sangat signifikan
mempengaruhi angka harapan hidup secara keseluruhan adalah usia, ukuran lesi primer dan
penyakit multifocal, ada atau tidaknya nodul metastasis, dan waktu dilakukannya pembedahan
pertama.

Keyword: kanker thyroid berdferensiasi baik (WDTC), resiko relative kematian, thyroidectomy total

PENDAHULUAN

Kanker thyroid hanya merupakan 1% dari seluruh kasus keganasan yang ada dan hingga saat ini
merupakan tumor ekdokrin yang paling sering ditemukan. Lebih dari 2 dekade yang lalu, insiden
kanker thyroid terus meningkat 4 kali lipat pada wanita dan 3 kali lipat pada laki-laki. Meskipun
karsinoma thyroid berdiferensiasi baik (WDTC) dihubungkan pada prognosis yang baik, pada
beberapa kelompok pasien mungkin berpeluang untuk menjadi ganas. Deteksi dini pada lesi,
pemilihan metode bedah yang sesuai, therapy sesuai dengan target, dan monitoring pengobatan
secara signifikan meningkatkan hasil terapi dan kualitas hidup pasien.

Sebuah kelompok pasien WDTC dengan prognosis yang jelek dipilih untuk mengikuti sebuah
penelitian untuk menilai hal apa yang dapat mempengaruhi pengobaan. Tujuan dari penelitian ini
adalah untuk melihat factor-faktor yang mempengaruhi prognosis pada pasien yang telah dioperasi
dengan diagnosis WDTC pada suatu institusi selama 20 tahun followup.
MATERIAL DAN METODE

Sebuah densain studi cohort retrospektif terhadap 97 pasien yang telah menjalani terapi bedah
kanker thyroid pada sebuah institusi pada rentang tahun 1989-1991. Rata-rata usia pasie adalah 52,3
tahun dan rasio laki-laki disbanding wanita adalah 4:1. Karakteristik demografi pada penelitian ini
ditampilkan pada table 1.

Derajat klinis dinilai menggunakan system staging TNM edisi ke-7 (2010) dan hasil histopatologinya
diklasifikasikan berdasar reevaluasi penilaian detail deskripsi materi sampel yang disimpan di bagian
rekam medis rumah sakit.
Saat menganalisis tingkatan prosedur penanganan utama, penulis mengadopsi tahapan sederhana
data thyroidektomi total dan subtotal (reseksi total, reseksi sub total, Dubhills prosedur, dan thyroid
lobectomy dengan isthmectomy).

Analisis juga meliputi luasnya reseksi system limfatik, penentuan total limfonodi, total limfonodi
yang terlibat, dan persentase jumlah limfonodi yang terlibat. Penilaian resiko kematian didasarkan
pada 2 skala prognostic: AGES (age, histologic grade, extrathyroid invasion, and distant metastasis,
size of the primary lesion) dan MACIS (metastasis, age, completeness of resection, invasion, size).

Adanya ekspresi antigen PCNA dan Ki-67 dilihat dengan metode immunocytochemical dengan
menggunakan antibody monoclonal. Untuk menilai PCNA menggunakan antibody monoclonal anti-
PCNA tikus (DAKO M 879). Ki-67 juga dinilai dengan menggunakan antib odi monoclonal
(Monoclonal Mouse Anti Human Ki-67DAKO).

Analisis Statistik

Analisis statistic multivariate meliputi: usia, jenis kelamin, ukuran tumor primer, lokasi dan jumlah
fokus pada jaringan thyroid, clinical stage, infiltrasi kapsul thyroid, tipe histologi tumor, luasnya
tindakan operatif, prognosis berdasar score AGES dan MACIS, dan aktivitas proliferasi tumor
berdasarkan penilaian ekspresi PCNA dan Ki-67 di jaringan tumor dan nodul metastasis. Untuk
variable kuantitatif (usia, rata-rata volume thyroid, persentase keterlibatan limfonodi, dan
perbandingan rata-rata folllowup), sebagai tahap pertama analisis, kesesuaian dan distribusi normal
sampel menggunakan uji Shapiro-Wilk. Pada variabel dengan distribusi normal, perbandingan
menggunakan Students test. Pada kelompok sampel dengan distribusi acak, perbedaan signifikansi
dinilai dengan Mann-Whitney test.

Analisis juga meliputi bagaimana factor demografi dapat mempengaruhi angka harapan hidup pasien
kanker thyroid. Kurva Kaplan-Meier memberikan gambaran mengenai rasio komulatif harapan hidup
pada kelopok pasien ini. Untuk menilai resiko kematian pada kelompok penilaian, peneliti
menggunakan model regresi Cox proporsional.

Untuk menilai predictor kematian yang tidak tergantung pada pasien post operative kanker thyroid
mnggunakan model regresi stepwise Cox. Kriteria variable inklusi adalah p<0,05.
HASIL

Bentuk histologi yang paling banyak ditemukan adalah papillary carcinoma, terdapat pada lebih dari
separuh pasien (51,6%) yang menjalani operasi antara 1989-1991 dan diikuti dengan follicular cancer
(28,9%) dan kanker thyroid lainnya (19,5%). Rata-rata ukuran sebuah tumor adalah 35 mm,
meskipun pada sebagian besar kasus, lesi melibatkan hampir seluruh lobus thyroid. Kebanyakan
pasien telah menunjukkan stage klinis yang tinggi, dengan presentase stage III (25,8%) dan stage IVa-
c (14,2%). Presentase yang lebih besar pesien memiliki score yang lebih tinggi baik MACIS (67,0%)
dan AGES (62,1%), dimana hal ini berhubungan dengan prognosis yang lebih buruk.

Pada tahun 1989-1991, lebih banyak dilakukan thyroidectomy subtotal (81,4%). Pada 76,8% pasien
karsinoma N0, tidak dilakukan lymphadenectomy; sisanya 23,2% menunjukkan nodul metastasis
pN1. Hanya 3,2% subyek yang mendapatkan terapi radioiodine.
Pada kelompok penelitian, angka kematiannya sebesar 52,1% (49 dari 94 pasien) selama masa
followup 124,6 75,1 bulan. Kematian ditemukan meningkat sebanding dengan usia. Pada kelompok
<50 tahun kematian hanya terjadi pada 12,1% pasien dan meningkat menjadi 43,8% pada usia 60
tahun keatas (Fig 1). Pada kelompok usia yang lebih tua, resiko kematian meningkat 7 kali lipat
apabila dibandingkan dengan kelompok pasien usia <50 tahun (p<0,001). P value survival ratio pada
7, 10, dan 20 tahun pada kelompok usia secara statistic signifikan : 7 tahun, p=0,022; 10 tahun,
p<0,001; 20 tahun, p <0,001.

Tidak ada factor resiko yang signifikan apabila dihubungkan dengan usia dan survival curves.
Meskipun demikian, pasien dengan lesi multiple menunjukkan angka kematian 2 kali lipat (43%) dan
resiko kematian meningkat 3 kali lipat.

Analisis meliputi resiko kematian dilihat dari stage TNM. Pada saat dilakukan pembedahan,
kelompok pengamatan tidak termasuk pasien dengan metastase jauh (M0). Dengan peningkatan
ukuran tumor primer (T), angka kematian meningkat (dari 4,8% untuk T1 menjadi 52,5% untuk T3-
T4). Stage pasien, paling tidak stage T3 menunjukkan 11 kali lipat peningkatan resiko kematian
dibandingkan dengan pasien T1 (p<001). Resiko kematian juga lebih tinggi pada pasien dengan
ukuran tumor diatas 40mm (p<0,001). Pasien N1 menunjukkan resiko kematian meningkat 4 kali
lipat (p<0,001). Pada pasien dengan keterlibatan 1-5 limfonodi, resiko kematian meningkat lebih dari
2 kali (Fig 2). Tidak ada efek lebih lanjut terkait banyaknya limfonodi yang terlibat dengan harapan
hidup. Pada pasien dengan thyroid capsular infiltration, resiko kematian meninhkat lebuh dari 2 kali
lipat. Dimana mortalitas meningkat dari 16,9% (tidak terdapat infiltrasi kapsular) menjadi 30,6%
(dengan infiltrasi kapsular). Resiko kematian pada pasien stage II meningkat lebih dari 4 kali lipat
dibandingkan dengan stage I, dan lebih dari 50 kali lipat pada stage IV (p<0,001; Fig 3).

Total thyroidectomy menurunkan resiko kematian sebesar 60% dan akan tetap terdapat perbedaan
antar antar grup selama 10 tahun (Fig. 4). Relaps local didapatan pada 12,4%. Tidat terdapat
perbedaan signfikan dalam perkembangan relaps limfonodi. Resiko kematian berdasar skor MACIS
dan AGES menunjukkan peningkatan, 25 kali lipat dan 20 kali lipat dengan peningkatan stage klinis
(p<0,001).

Analisis harapan hidup terhadap kadar penanda kadar PCNA dan Ki-67 menunjukkan prognosis yang
lebih baik pada pasien dengan kadar PCNA lebih rendah (72% harapan hidup); lebih rendah pada
pasien yang memiliki kadar PCNA medium (51,5% harapan hidup) dan pada pasien dengan kadar
PCNA tinggi 12,5% harapan hidup (p<0,001). Kelompok yang paling banyak terdiri dari pasien dengan
kadar Ki-67 redah (78%) dimana pada kelompok ini didapatkan kematian pasien sebanyak 40%.
Prognosis yang paling buruk dan terdapat 100% kematian terlihat pada pasien dengan ikdeks Ki-67
yang tinggi. Meskipun demikian, pada populasi penelitain WDTC, metastasis limfonodi teramati tidak
berhubungan dengan indeks proliferasi sel antigen.

Dengan menggukana model regresi stepwise Cox, dimana seluruh variable diatas digunakan sebagai
factor potensial predictor, peneliti melihat bahwa factor yang secara signifikan dan yang tidak
berpengaruh sebagai factor pemicu kematian dari keseluruhan variable diatas adalah usia dan
metastasis limfonodi. Setelah mempertimbankan variable pengganggu seperti usai, metastasis,
clinical stage, dan ukuran tumor, peneliti menyimpulkan bahwa total reseksi dapat menunrunkan
resiko kematian sebesar 77%.

PEMBAHASAN

Penelitian ini menggunakan sejumlah pasien yang telah disebutkan sebelumnya pada sebuah
fasilitas kesehatan dan telah dianalisis seteleha 20 tahun follow-up. Didapatkan peningkatan angka
mortalitas sebanding dengan usia. Keseluruhan observasi klinik mendungan pernyatahan tersebut,
namun demikian peneliti tidak menjelaskan mengapa hal tersebut dapat terjadi. Pada populasi
dewasa, resiko kematian pada WDTC meningkat sebading dengan penambahan usia baik pada laki-
laki maupun perempuan. Pasien yang lebih tua biasanya terdiagnosis dengan stage tumor yang lebih
tinggi dengan histologi yang lebih parah, dna sering ditemui WDTC dengan diferensiasi sel yang
buruk.

Sesuai dengan teori multistage carsinogenesis, berbagai bentuk variasi tumor thyroid mungkin
terbentuk oleh karena adanya defek genetic terhadap pengkodean cascade activator dan deactivator
onkogen dan mutase genetic. Saat ini teori yang paling banyak disetujui adalah teori pembentukan
WDTC anaplastic karsinoma. Lebih jauh lagi, hasil terapi yang lebih buruk pada pasien usia lebih tua
berhubungan dengan kondisi umum pasien yang memburuk dan toleransi terhadap terapi yang
buruk. Korelasi serupa juga didapatkan pada pasien penderita karsinoma payudara. Milihat relasi
antara usia dan perkembangan kanker, satu hal yang juga harus diperhatikan adalah peningkatan
usia rata-rata populasi dimana perlu waktu yang lebih lama untuk melewati stage kersinogenesis
degan perubahan dediferensiasi sel, dan kombinasi proses karsinogenesis yang dipengaruhi
lingkungan dengan kualitas screening tes yang masih buruk.

Efek jenis kelamin dalam perjalanan terapi WDTC terlihat sebagai factor prognostic yang
kontroversial. Meskipun begitu, jenis kelamin saat ini telah digunakan dalam semua system
prognostic. Insiden yang lebih banyak untuk lesi noduler pada perempuan tidak identic dengan
persentase kenaikan diagnose keganasan. Sebaliknya, sebanyak 2 kali lipat keganasan thyroid
ditemukan pada populasi laki-laki dengan cold-nodule.

Menurut Sciuto dkk, lebih dari 1500 pasien, dimana 80% nya adalah perempuan. Dari 37 mortalitas,
19 kematian diantaranya dialami oleh pasien berjenis kelamin laki-laki. Beberapa peneliti
menyatakan bahwa prognosis yang lebih buruk pada pasien kanker thyroid laki-laki dibandingkan
dengan wanita berhubungan dengan efek sitoprotektif oleh esterogen yang lebih rendah, sehingga
menunjukkan bahwa ketika wanita mulai masa menopause akan terjadi peningkatan morbiditas
kanker thyroid dan prognosis yang semakin buruk sebanding dengan pertambahan usia. Namun
demikian, banyak pula penelitian yang menyatakan sebaliknya terhadap penyataan diatas.
Berdasarkan analisis terbaru, peneliti tidak melakukan observasi terhadap resiko signifikan secara
statistic antara pria dan wanita pada kurva harapan hidup.

Sebuah analisis hubungan anatara ukuran focus primer dan peningkatan resiko kematian
menunjukkan bahwa secara statistic signifikan resiko kematian akan meningkat pada semua pasien
karsinoma thyroid yang memiliki focus primer berukuran lebih dari 40mm. kurva harapan hidup
menujukkan ahwa pasien dengan kriteria tersebut diatas akan meninggal lebih cepat dan memiliki
angka mortalitas yang lebih tinggi.

Tumor primer yang berukuran lebih dari 1 cm berhubungan dengan prognosis yang baik, tetapi
mungkin terdapat hal ikutan lain penanda malignansi tumor, dengan nodul metastasis, infiltrasi
kapsular, atau perkembangan multifocal pada jaringan thyroid. So dkk menganalisa 551 pasien
dengan papillary thyroid carcinoma, termasuk 203 pasien dnegan mikrokarsinoma. Hasilnya
dinyatakan bahwa 31% pasien mengalami multifocal canceer dengan 24,6% disertai nodul
metastasis dan 20,7% disertai infiltrasi kapsular.

Machens et al. mengamati bahwa baik multifokalitas (23,5%) dan metastasis nodal (40,2%) yang
nyata lebih banyak terjadi pada wanita dengan kanker tiroid papiler berdiamater tumor hingga lebih
dari 2 cm, sedangkan lesi di atas 20 mm lebih sering memberi metastasis jauh pada pasien dengan
karsinoma folikuler tiroid. Sebuah analisis oleh Bilimoria dkk menunjukkan dalam populasi yang
sangat besar pasien kanker tiroid papiler dalam 10 tahun follow-up yang memiliki diameter tumor di
atas 1 cm cenderung kambuh sebanyak lima kali lebih sering dibandingkan dengan tumor yang lebih
kecil.

Dalam analisis retrospektif mereka, Scheumann dkk ditemukan bahwa reseksi rutin pusat
kompartemen limfonodi secara positif (p <0,005) dapat memperpanjang waktu harapan hidup dan
kemungkinan telapnya tumot T1-T3. Menurut klasifikasi TNM 2010, di atas adalah benar untuk
tumor di atas 1 cm. Dengan demikian, tumor primer di atas 1 cm, dengan pola pertumbuhan
multifokal dalam bentuk lesi intrathyroid dengan berbagai fokus primer dan infiltrasi kapsular
berhubungan dengan prognosis yang lebih buruk, terutama pada pasien di atas 45 tahun, dikaitkan
dengan wilayah rawan yang lebih tinggi untuk kambuh lokal dan metastasis jauh.

Menyimpulkan analisis ini, perlu ditekankan bahwa faktor-faktor yang signifikan dan independen,
variabel lain, yang mempengaruhi risiko kematian adalah usia dan nodul metastasis. Setelah
dipertimbangkan efek pembaur dari usia, metastasis, tahap klinis menurut skala prognostik, dan
kelas tumor diukur dengan indeks antigen proliferasi sel, penulis menemukan bahwa jumlah reseksi
menurunkan risiko kematian sebesar 77%.