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Resumen
Elobjetivodeesteestudiofueevaluarlaposibleasociacinentreelsndromemetablico,la
resistenciaalainsulinaylademencia,todosellosprecursoresdeladiabetestipo2yla
disfuncincognitiva.
SeemplearondatosdelestudioProspectiveEpidemiologicalRiskFactor(n=2103),unestudio
prospectivodemujeresancianasenDinamarca.Allsehallquelaalteracindelaglucemia
enayunasseasociconel44%msprobabilidadesdepadecerdisfuncincognitiva.
Adems,lasmujeresconHOMAIRmayorqueelvalorumbral(HOMAIR>2,6)tuvieronun
47%msdeprobabilidadesdesufrirdisfuncincognitiva.Estasasociacionespodranindicar
queunaproporcinsignificativadecasosdedemenciaenmujeressepodraprevenirconla
prevencineficazylanormalizacindelahomeostasisdelainsulina.
INTRODUCCIN
Elestilodevidaoccidentalsedentariogenerunaumentoepidmicodelaobesidadestrechamente
vinculadoconladiabetestipo2(1,2).Asimismo,laprevalenciadedisfuncincognitivaydemencia
estenaumentoyestudiosepidemiolgicossugierenunaasociacinentreladiabetestipo2yel
aumentodelriesgodedemenciaydisfuncincognitiva(3).
Elsndromemetablico(SMet)seconsideraprecursordeladiabetestipo2(4)laobesidadcentraly
laresistenciaalainsulina(RI)sereconocencomofactorescausalesimportantesenlapatognesis
delSMet(5),demodoquealolargodevariosaossepodradesarrollarunestadoprecursordela
demencia.
Lasprolongadasfasesprodrmicasquecaracterizanalademenciayaladiabetestipo2dificultanel
estudiodelosposiblesfactoresderiesgoysurelacintemporal(6,7)yenestudiosconseguimiento
brevelaspresuntasrelacionespuedennoserfiables.Deestamanera,laspublicacionessobrela
asociacinentreladiabetestipo2,elSMetyladisfuncincognitivasonalgocontradictorias.
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Hastahacepocoelcerebroseconsiderabacomounrganoinsensiblealainsulinasinembargo
actualmenteseaceptquelainsulina,enpartedeorigenperifrico,actaatravsdesuspropios
receptoresenelcerebroycontrolalasfuncionescognitivasylamemoria(8).Aspodraserquela
RIseauntrastornoqueafectaalosreceptoresperifricosycentralesylaRIcerebralseapartede
unestadopreclnicodelaenfermedaddeAlzheimer(EA)(9).LarelacintemporalentreelSMet,la
RIyladisfuncincognitivaylademenciasehacuestionadorecientemente(10,11).
Estoimpulsalosautoresaefectuarestetrabajo,enelquedatosobtenidoscomopartedelestudio
TheProspectiveEpidemiologicalRiskFactor(PERF),unestudioprospectivodemujeres
posmenopusicasdanesas(12),seevaluaronafindeanalizarlahiptesissobrelaexistenciade
unarelacintemporalentreelSMet,laRIyladisfuncincognitiva.DatosdelestudioPERFse
emplearonparadeterminarsiexisteunaasociacinentreelSMetolaRIyladeficienciacognitivaen
unseguimiento15aosdespus,efectuadosloconsujetossinsignosdedisfuncincognitivaenel
exameninicial(n=1759).
MTODOS
ElstudioProspectiveEpidemiologicalRiskFactor
ElestudioProspectiveEpidemiologicalRiskFactor(PERF)unestudiodeobservacin,prospectivo,
sediseafindeobtenerinformacinsobreenfermedadesrelacionadasconlaedadenmujeres
posmenopusicas.Elexameninicial(PERFI)seefectuentre1999y2001(n=5855).Desde2013
ydurante14mesesserealizelseguimientode2103participantes(PERFII)(12).
Poblacindelestudio
Esteestudiosebassobretodaslaspacientesquefinalizaronelexamendeseguimiento,PERFII
(n=2103)ydeestapoblacinseidentificlamuestraaanalizar.Seincluyerontodaslasmujeres
conpruebasvlidasalinicioyalseguimiento.Lasmujerescalificadasparaelanlisisfueron1759.
Disfuncincognitiva
Lafuncincognitivaalinicioyalseguimientoseevalucondospruebasbrevesdepesquisa
cognitiva.LaShortBlessedTest(SBT)esunapruebadeseiselementosqueevalanlaorientacin,
laconcentracinylamemoria.Elpuntajeesde0a28ylospuntajesmsbajosindicanmejores
resultados.Unumbral10seidentificcomodeficienciacognitivacompatiblecondemencia(13).La
CategoryFluencyTest(CFT)midelafluidezverbalnormal.Lossujetosexaminadosdebennombrar
tantosanimalescomolesseaposibleen60segundos.Lospuntajesmsaltosindicanmejores
resultadosyelumbralrecomendadoparalademenciaes14(14).
Sndromemetablico.Valoresiniciales
ElSMetsedefiniempleandounaversinmodificadadelarecomendadaporlaInternational
DiabetesFederation(15).Ademsdelcriteriodeincorporacindeobesidadcentrallossujetos
debantenerdosomsdelossiguientesfactoresderiesgo:
Aumentodelostriglicridos(>1,7mmol/l)
DisminucindelcolesterolHDL(<1,29mmol/l)
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Aumentodelaglucemiaenayunas(>5,6mmol/l)odiagnsticopreviodediabetes2
Hipertensin(presinsistlica>130mmHgodiastlica>85mmHgoHTAentratamiento)
Elcriteriodeincorporacindeobesidadcentralslosedefiniporunndicedemasacorporal(IMC)
>30kg/m2ycomoeltratamientodelahiperlipidemianofuepartedelcuestionarioalinicio,nofue
posibledeterminarsilosparticipantesestabanrecibiendohipolipemiantes.
SedividialaspersonassinSMetentresgrupos:i)personasconIMC>30kg/m2,yunsolofactorde
riesgomsii)personasconIMC30kg/m2,perocon14factoresderiesgoparaSMetyiii)personas
sinningnfactorderiesgoparaSMet.
ElmodelohomeostticoparaevaluarlaRI
ElmodelohomeostticoparaevaluarlaRI(HOMAIR,porlassiglasdelingls)seemplepara
evaluarelgradodeRI(16).Secalculporlosvaloresdelaglucemiaenayunasmultiplicadosporla
concentracindeinsulinadivididaporlaconstante22,5.
RESULTADOS
Delas1759mujeresincluidasenelestudio,136tenandisfuncincognitivasegnlaSBT,mientras
que326seclasificaroncondisfuncincognitivacuandoseladeterminmediantelaCFT.Untotalde
80personasmostraronsignosdedisfuncincognitivaenambaspruebas.
Caractersticasdelapoblacindelestudio
Elpromediodeedadaliniciofuede68aos.Elgruposininsuficienciacognitivafueelmsjoveny
elgrupodepersonasconproblemascognitivosenambaspruebasfueelmsanciano.
LarelacinentrelospuntajesdelaSBTylaCFTfuenegativa(rho=0,294[0,336to180,250],p
<0,0001).
Asociacinentresndromemetablico,resistenciaalainsulinaydisfuncincognitiva
LahiperglucemiaenayunasseasociconalteracindelaCFTquesugierequelahiperglucemia
aumentaelriesgodedisfuncincognitiva.Tenerdeunoacincofactoresderiesgometablicono
altersignificativamenteelriesgodedisfuncincognitivaenelseguimientoenrelacinconpersonas
sinfactoresderiesgo.
Enpersonasconlaspeorescaractersticasmetablicas,quetenanloscincofactoresderiesgopara
SMet,elriesgodedisfuncincognitivaenlafluidezverbalfuetresvecesmayor(OR3,09,ICdel
95%1,098,69)enrelacinconlossujetosquenotenanningunodelosfactoresderiesgodeSMet.
Sinembargo,elSMetnoseasociconaumentodelriesgodedisfuncincognitivaenel
seguimiento.
LaRIseasociconaumentodelriesgodedisfuncincognitiva,calculadatantocomoCFTcomocon
lacombinacindelaSBTylaCFT.Elriesgodedisfuncincognitivaaumententreel8yel10%por
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cadaunidaddeaumentoenelndiceHOMAIR.
DISCUSIN
Laglucemiaenayunasfueelnicofactorderiesgometablicofuertemente
asociadocondisfuncincognitiva.
Enesteestudioseevalularelacintemporalentrelosbiomarcadoresylosprecursoresdela
diabetestipo2yladisfuncincognitivayseestimespecficamentesielSMetylaRIseasocian
coneldesarrollodedisfuncincognitiva.Segndatosdeunseguimientodehasta15aosest
demostradoquei)laspacientesconalteracindelaglucemiaenayunastienenmayores
probabilidadesdepadecerdisfuncincognitivayii)laspacientesconRIdeterminadaporelndice
HOMAIRtienenmayoresprobabilidadesdepadecerdisfuncincognitiva.
Mientrasquelaglucemiaenayunasseasociespecficamentecondisfuncinenlapruebade
fluidezverbal,laRIparecigenerardisfuncincognitivamsglobal,segnsedeterminporla
combinacindedospruebasbrevesdepesquisacognitiva.Eltercerdatoimportanteesquelas
pacientesconcaractersticasmetablicasdesfavorables,reflejadasporlapresenciadevarios
factoresderiesgometablicoycardiovascular,tienen34vecesmayoresprobabilidadesde
padecerdisfuncincognitivaqueaquellosconcaractersticasmetablicasideales.Datosgenerales
sugierenquelaRIesmslacausaquelaconsecuenciadeladisfuncincognitiva.
Laglucemiaenayunasfueelnicofactorderiesgometablicofuertementeasociadocondisfuncin
cognitiva.CuandostaseevaluconlaCFT,lospacientesconalteracindelaglucemiaenayunas
tuvieronun44%msdeprobabilidadesdedisfuncincognitivaenrelacinconsujetos
normoglucmicos.SibienlapresenciadeSMetensnopareceprovocaraumentodelriesgode
disfuncincognitiva,lospacientesconcaractersticasmetablicasdesfavorablestienendetresa
cuatrovecesmsprobabilidadesdepadecerdisfuncincognitivaenrelacinconsujetoscon
caractersticasmetablicasideales.
LacohorteFraminghammostrrecientementequelasmujeresconsaludcardiovascularideal,
determinadaporunaescalade7puntospropuestaporlaAmericanHeartAssociation,tienenmenor
riesgodedemencia,disminucincognitivayatrofiacerebral(17).Delossietefactoresderiesgoque
definenlascaractersticasidealesdesaludcardiovascular,cuatrosonidnticosoporlomenosmuy
similaresalosquedefinenelSMet,loquesugierequelasaludcardiovascularymetablicaestn
estrechamenteligadasalasaludcerebral.
Laresistenciaperifricaalainsulinaalteraeltransportedeinsulinaatravsdelabarrera
hematoenceflica.Eltransportedeinsulinadisminuyedebidoalahiperinsulinemiaperifrica(18),
quepuedecontribuirdirectamentealaalteracincognitivayfavorecerlaEA(19,20).Recientemente
sesealquelaRIesunfactorpronsticodepeorfuncionamientodelamemoriadebidoala
reduccindelmetabolismocerebralregionaldelaglucosa(21),loqueavalaalaRIcomofactorde
riesgoparaeldesarrollodedisfuncincognitiva.
SeconsideraquelosdatospresentadosenesteartculoindicanunarelacintemporalentrelaRIy
ladisfuncincognitiva.Noobstante,noesposibledescartarlaposibilidaddequelademenciaola
disfuncincognitivallevenaunfenotipodiabticoyqueunaalteracindelahomeostasisdela
insulina,comoprocesosecundario,puedaacelerarciertasdemencias(22).LaRIpuedeserun
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mecanismopatolgicosubyacentecompartido,yaqueespartedelafaseprodrmicatantodela
diabetestipo2comodelademencia.
Laformacindesustanciaamiloideespatognomnicadeladiabetestipo2,ascomodelaEA:se
encuentrapolippetidoamiloideenlosislotesdelpncreasdepacientescondiabetestipo2y
amiloideenelcerebrodepacientesconEA(23)Estudiosanterioresindicanunaasociacinentrelos
trastornosdelsueoylademencia(25).
LosmecanismosdebasedeestaasociacinsonmltiplesysecreequelaRItieneunafuncin
importante,aunqueannosehaaclaradoelvnculocausal.Latransicindelamenopausiase
asociaconalteracionesdelsueo,quetambinaumentanelriesgodediabetes(26,27).Elvnculo
observadoentrelaRIyladisfuncincognitivapodraindicarquelaRIesunmecanismointermedio
paralaasociacincausalentrelostrastornosdelsueoyladisfuncincognitiva.
Larelacinpequea,perosignificativa,entrelasdospruebasfuelaesperadaeindicaqueestas
pruebasnosonequivalentes.EstosereflejenelefectodelaglucemiaenayunasylaRIsobrela
funcincognitivaespecficamenterelacionadaconlafluidezverbal.Elfuncionamientodelafluidez
verbalsevinculaconlaszonasdeloslbulosfrontalytemporal.Estaszonassonricasen
receptoresdelainsulinaysehallqueseasocianconlafuncindelamemoria(28,30).Hayvarios
trastornosneuropatolgicosqueafectanzonascerebralesrelacionadasconlamemoria,siendola
EAunodeellos.Sehallqueunaalteracinestructuraldelasredessemnticasubicadasenzonas
deloslbulosfrontalytemporalescaractersticadelaEAinclusoensusetapastempranas(31,32).
Elconceptodemedicinadeprecisinestsurgiendoenrelacinconlaprevencinyeltratamiento
delaEA(33).LaabundanteevidenciadediversosfenotiposdeEA,siendounodeelloselfenotipo
metablico,sugierequeessumamentepertinenteenestecampo.Unmetanlisisrecienteindicaque
frmacosquesensibilizanalainsulina,comolametforminaylastiazolinedionas,podransertiles
paraprevenirlademenciaenpacientesdiabticos(34).
Evidenciadeestudiosenratonesmostrqueelanlogodelpptido1tipoglucagonliraglutide,otro
sensibilizadoralainsulina,interactadirectamenteconprocesosquegeneranlasplacasamiloidesy
losovillosneurofibrilares,ambospatognomnicosdelaEA(35,36).Adems,estudiosclnicos
mostraronefectospromisoriosdelainsulinaintranasalensujetosconEAysuprdromo,
insuficienciacognitivaleve(37,38)ytambinenlamemoriaespacialenhombresjvenes.(39).
Elanlisisselimitalossujetosqueasistieronalexamendeseguimiento,porlotantoelsesgode
seleccinpuedeafectarlavalidezinternaycuestionarlaposibilidaddegeneralizarlosresultados,ya
quesesabequeladisfuncincognitivaylademenciaafectanelndicedeabandono.Adems,los
autoresbasaronsudeterminacindedisfuncincognitivasobredospruebasdepesquisacognitiva
brevesenlavisitadeseguimiento,porlotanto,nosepuededescartarlaposibilidaddequela
disfuncincognitivaenesteestudiopuedasercausadaportrastornosreversiblesyporlotantose
genereunaclasificacinerrnea.Laexactituddiagnsticadelasdospruebasenrelacinconla
demenciaesexcelente(4043).
Otralimitacineslafaltademedicionesrepetidasdelaglucemia,lainsulinayelfuncionamiento
cognitivodurantetodoelperododeseguimiento.
CONCLUSIN
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Losprecursoresdeladiabetestipo2laalteracindelaglucemiaenayunasylaRI,seasociancon
elaumentodelriesgodedesarrollardisfuncincognitivaenmujeresancianas.Adems,las
pacientesconcaractersticasmetablicasdesfavorablessonmsproclivesadesarrollardisfuncin
cognitivaqueaquellasconcaractersticasmetablicasideales.Silaasociacinobservadaentre
factoresderiesgometablicoydisfuncincognitivaesrealmentecausalpodrasugerirqueuna
proporcinsignificativadecasosdedemenciaenmujeressepuedanprevenirconlanormalizacin
delahomeostasisdelainsulina.
Resumenycomentarioobjetivo:Dr.RicardoFerreira
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