KOLINESTERASE INHIBITOR

Kolinesterase inhibitor telah mengumpulkan perhatian sebagai salah satu obat yang dapat
digunakan sebagai terapi delirium. Alasan dibalik pemakaian obat tersebut adalah hipotesis
mengenai adanya defisiensi kolinergik sentral pada delirium. Kolineterase inhibitor bekerja dengan
menghambat penghancuran enzimatik asetilkolin. Pada penelitian observasional dan laporan
menggunakan physostigmine, sebuah prototipikal kolinesterase inhibitor, pada delirium yang
disebabkan oleh antikolinergik dapat dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai penggunaan agen
yang lebih baru seperti donepenzil, galantamine, dan rivastigmine. Namun penelitian mengenai
penggunaan agen-agen tersebut pada populasi ICU masih kurang. Hasil dari penelitian masih berupa
campuran dengan laporan keberhasilan kolinesterase inhibitor pada pengobatan delirium, berupa
studi kasus dan studi prospektif dengan populasi kecil yang memungkinkan menghasilkan hasil yang
kurang baik pada penelitian prospektif dengan populasi yang lebih besar.

Beberapa penelitian mengenai kolinesterase inhibitor pada pasien ICU yang telah didiagnosis
delirium telah difokuskan pada penggunaan rivastigmine. Studi prospektif terbesar dengan
randomisasi, multi-center, dan penelitian plasebo-kontrol telah dilakukan oleh Eijk dan koleganya di
Netherlands. Penelitian ini menggunakan 440 pasien dengan delirium yang telah dirandomisasi
diberikan dosis bertingkat rivastigmine atau plasebo sebagai tambahan haloperidol sebagai
manajemen delirium. Namun, penelitian diberhentikan karena ditemukan adanya kematian 12,22%
pada kelompok rivastigmine dibandingkan dengan kelompok plasebo yaitu 4,8%. Durasi median
penggunaan rivastigmine (5 hari) pada delitium memanjang dibandingkan dengan kelompok plasebo
(3 hari). sebagai tambahan, pasien pada kelompok rivastigmine memiliki derajat keparahan delirium
yang lebih tinggi, rawat inap ICU lebih lama, dan menerima dosis kumulatif haloperidol, lorazepam,
dan propofol lebih banyak dibandingkan dengan plasebo. Secara kesuluran, penelitian Eijk tidak
memberikan banyak sumbangsih dalam penggunaan kolinesterase inhibitor untuk pengobatan
delirium di ICU. Penelitian ini menyarankan bahwa agen-agen tersebut hanya boleh digunakan pada
paseien dengan fase kritis. Namun penelitian lebih lanjut masih perlu dilakukan untuk dapat
disimpulkan.

ALFA-2 AGONIST

Walaupun sering digunakan pada protok tatalaksana sedasi dan analgesik di ICU, -2 agonis terbukti
menunjukan berkurangnya insiden dan pengobatan delirium saat fase kritis. Agen tersebut memiliki
efek tambahan berupa meminimalisisr supresi repirasi dan memfasilitasi pengaturan denyut jantung
yang rendah, kemudian dapat meminimalisir dluktuasi hemodinamik dan mengurangi
energi/kebutuhan energi yang akan mempengaruhi vaskularisasi cerebral. Agen ini juga berperan
sebagai neuroprotektif dengan cara menghambat pelepasan dan produksi neurotoksin glutamat.

Penelitian terbaru meneliti tentang kberhasilan pengobatan delirium dengan -2 agonis terutama
dexmedetomidine. Dexmedetomidine merupakan -2 agonis yang bekerja secara sentral dan 8 kali
lebih selektif sebagai -2 adrenoreceptor dibanfing clonidine. Dexmedetomidine bekerja pada pre
dan post-sippnatik untuk mengurangi pelepasan norepinefrin dan mengurangi aktivitas simpatis di
SSP. Agen ini telah disetujui penggunaannya untuk pasien ICU dengan durasi kurang dari 24 jam,
setidaknya 4 percobaan klinis menunjukan bahwa dexmedetomidine dapat digunakan secara aman
untuk 30 hari. Walaupun telah menunjukan insiden yang lebih rendah munculnya hipertensi dan
takikardi dibanding clonidine, dexmedetomidine menunjukkan meningkatnya hipotensi dan
bradikardi, terutama pada infusi tingkat tinggi.

Keunggulan dexmedetomidine sebagai agen standar untuk sedasi dan analgesik menunjukkan
kurangnya efek kolinergis, regulasi siklus tidur-jaga, dan berkurangnya penggunaan opioid sebagai
analgetik (mengurangi kurang lebih 40% pada beberapa penelitian) dan GABA agonis. Kemudian
dapat mengurangi faktor risiko potensial yang berperan pada patofisiologi delirium. Sebuah studi
oleh Pandharipande dan kawan-kawan menekankan pada risiko potensial dari benzodiazepine yang
diujikan secara kohort pada 198 pasien ICU dengan ventilasi mekanis, menunjukkan bahwa
penggunaan lorazepam adalah faktor risiko mandiri pada perkembangan delirium pada populasi
berisiko. Peneliti menemukan bahwa adanya peningkatan risiko untuk terjadinya delirium pada dosis
rendah, kemungkinannya mencapai 100% setelah kumulastif penggunaan lorazepam sebesar 20 mg.
Penelitian seperti ini menitikberatkan pada pentingnya mencari agen alternatif untuk sedasi dan
analgetik.

Beberapa penelitian mengenai keberhasilan penggunaan dexmedetomidine sebagai terapi primer

dan tambahan pada sedasi/analgetik. Beberapa penelitian mengenai efektivitas dexmedetomidine
pada pengobatan gejala tambahan pada delirium (seperti agitasi) dan juga insidensi delirium.
Kebanyakan penelitian prospektif telah mengevaluasi mengenai keberhasilan dari penggunaan
dexmedetomidine untuk sedasi dan analgesik pada pasien dengan ventilasi mekanik dan melihat
terjadinya delirium sebagai titik akhir sekunder.

Penelitian prospektif yang sangat penting dilakukan oleh Reade dan kawan pada 20 pasien ICU yang
menunjukan agitasi berat sebagai gejala tambahan yang muncul saat onset delirium, kemudian
dilakukan randomisasi dan dibagi dalam 2 grup yaitu grup dengan infus haloperidol dan grup dengan
infus dexmedetomidine. 2 hal yang diteliti adalah waktu ekstubasi dan insidensi delirium serta
keparahan. 10 pasien yang memenuhi kriteria (5 pada tiap grup); grup dexmedetomidine
menunjukan peningkatan proporsi waktu yang digunakan pada pasien dengan atau tanpa gejala
delirium, hal tersebut dapat diukur menggunakan Intensive Care Delirium Screening Checklist
(ICDSC). Grup dexmedetomidine menggunakan 95,5% waktu dengan skor ICSDSC <4 dan 61% waktu
dengan skor <1 dibandingkan dengan grup haloperidol yang menggunakan wkatu 31,5% dan 0%
dengan skor yang sama. sebagai tambahan, grup dexmedetomidine menunjukan waktu yang lebih
pendek untuk ekstubasi dengan durasi 19,9 jam vs 42,5 jam dengan haloperidol, waktu perawatan
ICU yang lebih pendek (4,5 hari vs 8 hari pada grup haloperidol), yang juga menunjukkan wakru yang
lebih pendek pada penggunaan propofol dibandingkan dengan grup haloperidol. Walaun
menjanjikan, penelitian ini memiliki banyak keterbatasan termasuk ukuran sampel sedikit,
kurangnya blinding, kemungkinan haloperidol tidak cukup dosis, dan asumsi bahwa agitasi terjadi
karena delirium saat pada kenyataannya agitasia dalah gejala nonspecific dengan banyak penyebab
potensial.

Skala luas, randomisasi, penelitian plasebo-kontrol tetap dibutuhkan untuk menegakkan

keberhasilan penggunaan dexmedetomidine sebagai agen primer dalam penatalaksanaan delirium di
ICU. Lebih jauh lagi, biaya yang tinggi dari dexmedetomidine (rata-rata $300-400 per hari)
merupakan salah satu penghambat. Namun, penelitian terbaru mengenai analisis perbandingan
dexmedetomidine dan midazolam untuk 366 pasien ICU dengan ventilasi mekanis menunjukan
penggunaan dexmedetomidine dapat menghemat $9679 dibanding dengan midazolam. Namun
penelitian lebih lanjut penting dilakukan untuk membuat kesimpulan definitif. Meskipun begitu,
dexmedetomidine tetap dapat menjadi alternatif dalam pengobatan-delirium refrakter pada
populasi dengan keadaan kritis.
Tabel 1. Penelitian dengan randomisasi mengenai intervensi farmakoterapi untuk delirium pada populasi ICU
Penelitian mengenai
I. Antipsikotik
Olanzapine vs haloperidol (Skrobik et
al)
Percobaan MIND (Girard et al)
Quetiapine (Devlin et al)
Risperidone (Prakanrattana et al)
II. Kolinesterase inhibitor
Rivastigmine (Van Eijk et al)
III. NMDA Antagonis
Karakteristik
73 pasien ICU dengan diagnosa
delirium dirandomisasi kemudian
dibagi menjadi 2 grup yaitu grup
olanzapine(n=28) dan
haloperidol(n=45)
101 pasien ICU dirandomisasi dan
dibagi dalam 3 grup yaitu
haloperidol(n=35), ziprasidone
(n=30), atau placebo (n=36)
selama 14 hari
36 pasien ICU dengan delirium
dirandomisasi kemudian dibagi 2
grup, yaitu grup quetiapine
(n=18) dan plasebo (n=18) sampai
dengan resolusi awal delirium,
sampai dengan 10 hari, atau
sampai dengan dipulangkan dari
ICU
126 pasien operasi jantung (ICU)
dirandomisasi menjadi 2 grup yaitu,
dengan risperidone dan plasebo
104 pasien ICU dengan diagnosa
delirium dirandomisasi dan dibagi
menjadi 2 grup, yaitu grup
rivastigmine dan plasebo sebagai
tambahan haloperidol
Primary Outcame Measure
Keparahan dari delirium dan
penggunaan benzodiazepine
lebih dari 5 hari
Rentang waktu hidup tanpa delirium
atau koma
Waktu sampai dengan resolusi awal
dari delirium
Insiden delirium post operasi
Durasi delirium
Hasil
Tidak ada perbedaan pada index
delirium atau penggunaan
benzodiazepine
Tidak ada perbedaan signifikan
antargrup
Grup haloperidol maupun grup
ziprasidone tidak lebih baik
dibandingkan plasebo
Quetiapine berhubungan dengan
waktu yang lebih pendek
mencapai resolusi awal delirium
Insiden delirium post operasi
menurun pada grup risperidon
Penelitian dihentikan karena
meningkatnya mortalitas pada
grup rivastigmin
Durasi median dari delirium
memanjang dibandingkan dengan
grup rivastigmin
Ketamine (hudetz et al)
IV. -2 agonis
Klonidin (Rubiro et al)
Dexmedetomidine vs haloperidol
(Reade et al)
58 pasien ICU dengan operasi
jantung dirandomisasi dan dibagi
menjadi 2 grup yaitu grup
ketamine dan grup plasebo saat
anastesi
30 pasien ICU yang menjalani
operasi diseksi aorta dibagi
menjadi 2 grup yaitu grup
klonidin dan plasebo
20 pasien ICU dibagi menjadi 2 grup
dengan infus haloperidol atau
dexmedetomidine
Insiden delirium post-operatif
Insiden dan keparahan delirium
post-operatif
Waktu ekstubasi
Insiden delirium post-operasi
menurun pada penggunaan
ketamine
Secara statistik tidak ada perbedaan
bermakna antara 2 grup,
keparahan delirium lebih rendah
pada grup klonidin
Dexmedetomidine memiliki waktu
lebih pendek untuk ekstubasi