(MK : ENDOKRONOLOGI REPRODUKSI PRIA DAN

WANITA)

Proses Terjadinya Penuaan Dini Pada Sel

Manusia
Dosen : Prof. dr. Fadil Oenzil, PhD, SpGK

Oleh :

Zelly Mulyani

Bp. 1620312012

PROGRAM PASCASARJANA BIOMEDIK

FALKUTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG

2017

1
 DAFTAR ISI

LEMBAR COVER

KATA PENGATAR

DAFTAR ISI

BAB I: PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ........................................................................................ 1

B. Rumusan masalah ................................................................................... 4
C. Tujuan penulisan ..................................................................................... 4
D. Metode penulisan .................................................................................... 4

BAB II : ISI

A. Penyebab terjadinya proses penuaan ...................................................... 5

B. Mekanisme Perusakan Sel oleh Radikal Bebas ...................................... 7
C. Upaya memperlambat proses Penuaan ................................................... 9
D. Terapi Hormon ....................................................................................... 9

BAB III : PENUTUP

A. Kesimpulan ............................................................................................. 15
B. Saran ....................................................................................................... 15

DAFTAR PUSTAKA

2
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami ucapkan atas kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena
dengan rahmat dan karunia-Nya kami masih diberi kesempatan untuk
menyelesaikan makalah ini. Tidak lupa kami ucapkan kepada dosen
pembimbing dalam menyelesaikan makalah ini.

Saya menyadari bahwa dalam penulisan makalah ini masih banyak

kekurangan, oleh sebab itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran
yang membangun. Dan semoga dengan selesainya makalah ini dapat
bermanfaat bagi pembaca dan teman-teman. Amin.

Penulis

3
 BAB I
PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Berbagai upaya telah dilakukan oleh umat manusia untuk menemukan

obat mujarab yang dapat mempertahankan vitalitas dan menjaga agar tetap awet

muda. Kenyataanya proses penuaan secara alamiah tidak dapat dihindari. Proses

penuaan adalah melemahnya sel dan organ secara keseluruhan mulai sejak usia

dewasa secara perlahan dan berlangsung cepat setelah usia 40 tahun, ditandai

dengan tubuh mulai sakit-sakitan dan kulit mengkeriput.

Secara alamiah proses penuaan akan terjadi pada setiap manusia, namun

prosesnya berbeda-beda ada yang cepat (proses penuaan dini) dan ada yang

lambat (awet muda). Adalah sangat mustahil untuk menemukan satu jenis bahan

alam yang mampu mencegah atau menunda proses penuaan. Karena proses

penuaan terjadi melalui suatu seri rangkaian reaksi yang kompleks, melibatkan

interaksi antara replikasi dan ekspresi gen dengan aktivitas metabolisme di

dalam sel.

Sedangkan aktivitas metabolisme terutama pada organisme tingkat tinggi

merupakan aktivitas sel yang amat terkoordinasi, mempunyai tujuan, dan

mencakup berbagai kerjasama antara sistem enzim dan hormon. Sebagai ilustrasi

untuk produksi energi sel melibatkan lebih dari 20 jenis enzim dan kompleks

enzim serta beberapa macam hormon yang saling berinteraksi. Demikian pula

4
pada proses replikasi dan ekspresi gen dibutuhkan lebih banyak interaksi enzim

atau kompleks enzim dengan hormon.

Dari data yang terdokumentasi berdasarkan hasil penelitian telah

diketahui secara pasti bahwa terdapat empat anda istimewa yang muncul saat

terjadi proses penuaan pada hewan dan manusia yaitu : (1) perubahan dalam

kandungan lipid plasma; (2) perubahan konsentrasi hormon serum; (3)

terhapusnya kode genetik pada DNA mitokandria (mt-DNA); dan (4)

mengecilnya volume kelenjer tiroid. Schmuck, et al. (1995) dan Stulnig, et al.

(1996) melaporkan bahwa terdapat perbedaan kandungan lipid plasma antara

orang muda yang sehat dengan orang tua, namun tidak ada perubahan komposisi

asam lemak dalam LDL (low density lipoprotein) antara kedua sampel. Data

mereka juga menunjukkan bahwa jumlah total kolesterol, trigliserida, total lipid,

dan apolipoprotein-B (apo-B) di dalam partikel LDL meningkat secara nyata

dengan bertambahnya usia, sedangkan konsentrasi HDL (high density

lipoprotein) tetap konstan. Djojosoebagi0 (1996) melaporkan terjadinya

pengecilan volume kelenjer tiroid dengan bertambahnya usia manusia.

Terhapusnya kode genetik pada mt-DNA terkait erat baik dengan

kegagalan toleransi terhadap glukosa atau diabates melitus maupun

perkembangan beberapa penyakit secara progressif dan kronis (Corral-

Debrinski, et al., 1992; Luft, 1994; Zhang, et at., 1997; Yowe dan Ames, 1998).

Hasil studi Liang, et al. (1997) menunjukkan adanya mutasi mt-DNA heterogen

pada regio penghapusan umum dalam otot skeletal pria dan wanita tua diikuti

dengan kegagalan toleransi terhadap glukosa. Diabates melitus atau kegagalan

5
toleransi terhadap glukosa merupakan manifestasi utama dari keadaan metabolik

sebagai implikasi produksi radikal bebas baik secara langsung maupun melalui

formasi lanjutan dari produk akhir glikasi (Chappey, et al., 1997).

Selanjutnya hasil penelitian Fukugawa, et al. (1999) memperlihatkan

bahwa penghapusan kode genetik mt-DNA pada regio penghapusan umum otot

skeletal lebih cepat dialami oleh tikus-tikus yang secara genetik menderita

obesitas, hyperinsulin dan hypertrigliserida dibandingkan dengan tikus-tikus

normal. Demikian pula hasil studi Swoboda, et al. (1995) secara in vitro

membuktikan bahwa penghapusan kode genetik mt-DNA pada regio

penghapusan umum terlihat hanya jika konsentrasi glukosa yang tinggi di dalam

media bergabung dengan lanjutan produk akhir glikasi dari albumin.

Penghapusan kode genetik baik pada hewan maupun manusia terjadi dan

terakumulasi di dalam jaringan-jaringan non mitotik (jaringan yang tidak

membelah) seperti hati, otot kerangka dan otak (Corral-Debrinski, et al., 1992;

Luft, 1994; Zhang, et at., 1997; Yowe dan Ames, 1998). Penurunan konsentrasi

beberapa hormon di dalam plasma seperti hormon pertumbuhan (GH),

testosteron (T) terutama estrogen, androgen, DHEA (dehydroepiandrosteron),

dan DHEAS (dehydroepiandrosteron sulfat), serta hormon melatonin juga terjadi

saat proses penuaan berlangsung seperti yang dilaporkan oleh Corpas, et al.

(1993), Gooren (1996), dan Vermeulen (1998).

6
B. Rumusan masalah:

Rumusan masalah dari pembuatan makalah ini adalah sebagai berikut:

1. Apa penyebab terjadinya proses penuaan?

2. Bagaimana perusakan sel oleh radikal bebas?

3. Apa upaya memperlambat proses penuaan ?

4. Apa saja terapi hormonnya ?

C. Tujuan

1. Mengetahui penyebab terjadinya proses penuaan.

2. Mengetahui perusakan sel oleh radikal bebas.

3. Mengetahui apa upaya memperlambat proses penuaan.

4. Mengetahui terapi hormon.

D. Metode penulisan

metode yang digunakan dalam penulisan makalah ini adalah :

menggunakan berbagai sumber terutama studi perpustakaan melalui buku dan

juga browsing melalui Internet.

7
 BAB II
ISI

A. Penyebab Terjadinya Proses Penuaan

Laporan terakhir memperlihatkan bahwa secara intrinsik stress akibat

tekanan lingkungan memainkan peran besar dalam proses penuaan (Rowe dan

Kahn, 1998). Teori yang paling diyakini para ilmuawan sebagai penyebab utama

terjadinya proses penuaan adalah teori penuaan akibat radikal bebas atau stres

oksidatif. Saat ini studi mengenai stres oksidatif terkait perubahan di dalam

komponen sel dengan usia menjadi sangat populer dikalangan peneliti, karena

studi ini mampu menyediakan mekanisme molekuler dan seluler yang dapat

diuji. Menurut teori stres oksidatif, ketidakseimbangan dan kegagalan

pengaturan reaksi-reaksi oksidasi-reduksi atau redoks di dalam sel bertanggung

jawab terhadap rusaknya keseimbangan secara oksidatif di dalam sel yang

terwujud pada terjadi proses penuaan (Yu, 1996).

Proses penuaan berlangsung ketika sel-sel dirusak oleh serangan terus

menerus partikel kimia-radikal bebas yang menumpuk dari tahun ketahun yang

pada akhirnya memunculkan berbagai penyakit kemunduran fungsi organ atau

penyakit degeneratif (Carper, 1996). Radikal bebas adalah atom atau molekul

oksigen yang memiliki satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan baik

dalam bentuk O2-, ROO-, RO-, OH-, maupun H2O2 yang bersifat sangat reaktif

dan toksit, sehingga sangat berpotensi merusak sel dan organ. Radikal bebas

merupakan produk dari metabolisme normal sel baik yang dihasilkan di dalam

sitosol maupun mitokandria. Sebagai ilustrasi enzim oksidase yang mengkatalis

8
pengeluaran hidrogen dari substrat dengan menggunakan oksigen sebagai

akseptor hidrogen menghasilkan radikal bebas H2O2 sebagai produk akhir. Hal

yang sama juga ditujukkan oleh aktivitas enzim xantin oksidase yang

mengkonversi basa purin menjadi asam urat, katabolisme protein dan asam

amino dengan menghasilkan radikal bebas H2O2 sebagai produk akhir.

Sedangkan enzim-enzim flavoprotein yang tereduksi, jika dioksidasi kembali

oleh molekul oksigen akan menghasilkan radikal bebas O2- sebagai produk

akhirnya.

Peningkatan produksi radikal bebas di dalam sel dirangsang oleh faktor

internal dan faktor eksternal. Faktor internal meliputi stress, depresi, cemas yang

berlebihan (paranoid), kerja atau olah raga berlebihan, peradangan, dan luka.

Sedangkan fakor eksternal antara lain polusi, rokok, alkohol, obat-obatan, sinar

ultra violet, sinar X, kemotrapi/rontgen, insektisida, herbisida, fungisida, food

additive, serta virus dan bakteri. Secara alamiah sel-sel tubuh menghasilkan

enzim-enzim penghancur radikal bebas guna melindungi sel dari kerusakan

seperti enzim katalase, peroksidase, super oksida dismutase, glutanthion

peroksidase, dan berbagai enzim yang terlibat pada rantai respirasi dalam

mitokandria serta antioksidan lainnya. Namun produksi senyawa-senyawa

pelindung ini semakin menurun dengan bertambahnya usia. Sementara itu,

produksi radikal bebas oleh sel baik akibat rangsangan faktor internal maupun

eksternal semakin meningkat, sehingga sel tubuh tidak mampu lagi melindungi

dirinya sendiri dari efek merusak radikal bebas, akhirnya akan termanifestasi

pada terjadinya proses penuaan. Hasil studi Stulnig, et al. (1996)

9
 memperlihatkan terjadinya penurunan kandungan berbagai antioksidan pada

serum, lipid dan fraksi LDL dengan bertambahnya usia manusia.

B. Mekanisme Perusakan Sel Oleh Radikal Bebas

Komponen utama dari membran sel adalah lipid dan protein. Lipid

membran terdiri dari fosfolipid, spingolipid dan kolesterol, ketiganya

diesterefikasi oleh gugus fosfat dan senyawa nitrogen seperti kolin, etanolamin

atau serin serta fosfolipid yang mengandung inositol. Sedangkan komponen

asam lemak fosfolipid membran sel yang utama berasal dari golongan asam

lemak essensial tidak jenuh Polyunsaturated Fatty Acid (PUFA) dan

Highlyunsaturated Fatty Acid (HUFA). Asam lemak essensial tidak jenuh ini

berperan penting dalam menjaga aktivitas metabolisme sel agar tetap berjalan

secara normal (Bhagavan, 1992).

Selain itu juga berfungsi mengaktifkan kerja enzim Na+/K+ ATPase,

karena asam lemak ini memiliki titik cair yang rendah, dengan demikian dapat

meningkatkan permeabilitas dan fluiditas membran sel (Stubb dan Smitta,

1984). Membran sel dengan persentase kandungan asam lemak jenuh lebih besar

daripada asam lemak tidak jenuh mempunyai fluiditas yang lebih rendah

dibandingkan dengan yang mempunyai persentase asam lemak tidak jenuh lebih

tinggi.

Enzim Na+/K+ ATPase berperan penting pada sistem transpor aktif

pengangkutan glukosa, jenis gula lainnya dan asam amino dari plasma

memasuki sel, yang diaktifkan oleh hormon insulin dengan bantuan ATP.

Glukosa dan Na+ terikat pada tempat yang berlainan pada molekul pengangkut

10
glukosa, Na+ bergerak ke dalam sel dengan mengikuti gradien elektrokimia dan

menarik glukosa bersama-sama dengannya. Oleh karena itu, semakin besar

gradien Na+, maka semakin banyak glukosa yang dapat masuk ke dalam sel. Jika

jumlah ion Na+ dalam cairan ekstra seluler rendah, maka sistem transpor aktif

glukosa ini akan terhenti. Untuk mempertahankan gradien Na+, symport Na+-

glukosa ini bergantung kepada gradien yang dihasilkan oleh pompa Na+/K+ yang

mempertahankan konsentrasi Na+ intra seluler tetap rendah.

Sifat cair (fluiditas) membran mempunyai pengaruh yang bermakna

terhadap fungsi membran sel. Dengan meningkatkan fluiditas membran, maka

permeabilitas terhadap air dan molekul hidrofilik kecil lainnya juga meningkat.

Gerakan ke lateral protein integral juga akan meningkat jika fluiditas membran

meningkat, sehingga perubahan fluiditas membran akan mengakibatkan

perubahan yang bermakna pada kecepatan pengakutan ke dalam sel. Reseptor

insulin merupakan ilustrasi yang bagus sekali mengenai perubahan fungsi yang

diakibatkan perubahan fluiditas membran sel. Dengan meningkatnya fluiditas

membran sel, maka jumlah insulin yang dapat diikat oleh reseptor insulin akan

meningkat, sehingga metabolisme glukosa dan asam amino akan meningkat.

Sebaliknya jika fluiditas membran sel rendah akibat dirusak oleh radikal bebas,

maka jumlah insulin yang dapat diikat oleh reseptor insulin akan menurun.

Radikal bebas akan menyebabkan terjadinya peroksidasi (autooksidasi)

asam lemak tidak jenuh yang mengandung ikatan rangkap yang diselingi oleh

metilen - pada komponen fosfolipid membran sel. Reaksi peroksidasi adalah

reaksi berantai yang menghasilkan kembali radikal bebas, sehingga terjadi reaksi

11
 peroksidasi asam lemak tidak jenuh pada fosfolipid membran sel berikutnya.

Akibatnya fluiditas dan permeabilitas lipid membran sel akan menurun.

Penurunan ini akan menyebabkan terjadinya penurunan pengikatan insulin oleh

reseptor insulin, serta penurunan aktivitas enzim Na+/K+ ATPase. Sehingga akan

memicu penurunan sistem transpor aktif glukosa dan asam amino serta

peningkatan kadar insulin plasma, akibatnya kecepatan produksi energi sel dan

biosintesis makromolekul sel dan unit-unit pembangunan lainnya juga menurun.

Akhirnya akan terjadinya berbagai penyakit penurunan fungsi organ (penyakit

degeneratif) sebagai manifestasi berlangsungnya proses penuaan.

C. Upaya Memperlambat Proses Penuaan

Berbagai upaya telah dilakukan oleh para pakar di seluruh dunia untuk

memperlambat dan atau meminimalkan dampak dari terjadinya terjadinya proses

penuaan pada manusia mulai dari terapi hormon sampai penggunaan berbagai

antioksidan seperi vitamin C dan E.

D. Terapi hormon

1. Hormon DHEA dan DHEAS

Proses penuaan dini pada manusia diikuti dengan suatu penurunan secara

progressif dalam sekresi hormon androgen terutama DHEA dan DHEAS

oleh kortek adrenal. Suatu rangkaian gejala yang timbul sehubungan dengan

terjadinya proses penuaan adalah peningkatan resistensi terhadap insulin,

obesitas, osteoporosis, penyakit jantung, dan hilangnya massa otot, yang

diperkirakan terkait terutama dengan penurunan formasi DHEA dan DHEAS

(Hermann dan Peter, 1999a and 1999b). Pengaruh positif dari terapi DHEA

12
 pada wanita pasca menopaus adalah meningkatnya kadar osteokalsin plasma,

penurunan reabsorbsi tulang, dan merangsang estogenik dari sitologi vagina

(Labrie, et al., 1994). Sedangkan terapi pada pria dan wanita yang masih

muda akan mampu merangsang peningkatan ketersediaan IGF-I, namun

pada pria tua tidak dapat menghasilkan perubahan komposisi tubuh,

parameter urologi, serta kesehatan dan fungsi seksual setelah melalui terapi

selama 9 bulan (Flynn, et al., 1999).

2. Terapi Hormon Testosteron

Penurunan konsentrasi testosteron bebas dalam serum terkait usia telah

diketahui secara pasti (Bremmer, et al., 1983; Vermeulen, 1991; Morley, et

al., 1997). Ini terjadi karena adanya berbagai perubahan pada poros

hipotalamus-pituatari-testis (Villareal dan Morley, 1994). Penurunan hormon

ini menimbulkan berbagai gejala meliputi penurunan massa otot kerangka,

kekuatan otot kerangka, kepadatan mineral tulang, peningkatan jaringan

adiposa, dan penurunan hematokrit (Hermann dan Peter, 1999b). Akan

tetapi, terapi testosteron dapat menyebabkan pengaruh yang sangat

merugikan seperti peningkatan kadar hematokrit dan antigen khusus prostat

(PSA) di dalam serum (Tenover, 1992; Morley, et al., 1993; Sih, et al.,

1997). Sedangkan terapi dengan hormon androgen pada pria tua hanya akan

meningkatkan sedikit ukuran prostat dan tingkat antigen khusus prostat

dalam serum (Tenover, 1992; Morley, et al., 1993; Hajjar, et al., 1997). Studi

terbaru mengungkapkan beberapa potensi keuntungan lainnya dari terapi

hormon estrogen terhadap peningkatan fungsi kognitif dan penurunan

13
 perkembangan resiko kepikunan pada wanita pasca menopaus (Birge, 1998;

Yafe, et al., 1998). Terapi estrogen juga berpotensi sebagai suatu vasolidator

melalui peningkatan pengaturan enzim oksida sintase, dan boleh jadi lebih

jauh lagi dapat mencegah proses penuaan dini (Molina, et al., 1998).

Sifat kardioprotektif yang lain dari hormon estrogen ditunjukkan dalam

kemampuannya meningkatkan produksi PGI2, yang merupakan salah satu

vasolidator kuat, sementara itu sintesis tromboxan A2 sebagai suatu

vasokonstriktor yang kuat ditekan seminimal mungkin (Nekooeian dan Panz,

1998).

3. Terapi Hormon Pertumbuhan (GH)

Pada individu yang sehat baik GH maupun IGF-I sekresinya dirangsang

secara spontan, dan tingkat GH serta IGF-I di dalam plasma, dan akan

menurun secara nyata dengan bertambahnya usia. Penurunan ini terefleksi

pada peningkatan persentase lemak tubuh, penurunan sintesis protein, massa

tubuh yang tidak berlemak, dan massa tulang (Corpas, et al., 1993; Rosen

dan Conover, 1997; Marcuss dan Hoffman, 1998; Hermann dan Peter,

1999b). Terapi menggunakan rekombinan hormon pertumbuhan manusia

(rhGH) pada pria tua yang sehat tidak mampu memperbesar respon terhadap

kekuatan selama masa latihan dibandingkan dengan yang tidak menerima

terapi (Taffe, et al., 1994). Terapi GH dalam jangka panjang dapat

menyebabkan penyempitan saluran karpal atau gynaecomastia (Cohn, et al.,

1993), dan penggunaan dosis yang lebih tinggi dari terapi GH akan

menghasilkan efek samping terutama edema (Papadakis, et al., 1996).

14
4. Terapi Hormon Melatonin

Penurunan yang berarti secara biologi dari sekresi hormon melatonin

terkait dengan usia sampai saai ini belum diketahui dengan pasti. Akan tetapi

pengaruhnya terhadap singkronisasi dari ritme biologi serta perannya dalam

perubahan biologi musiman berhubungan dengan penyinaran matahari telah

terdokumentasi dengan baik. Hermann dan Peter (1999b) mengemukakan

bahwa hormon melatonin boleh jadi berfungsi dalam menghambat proses

penuaan dini dan pertumbuhan sel tumor. Beberapa data dari studi terbaru

menunjukkan bahwa melatonin boleh jadi tidak berfungsi sebagai suatu

hormon atau neurotransmiter, akan tetapi sebagai suatu antioksidan (Garcia,

et al., 1997), atau sebagai suatu perangsang sistem imun (Atre dan

Blumenthal, 1998). Namun hasil studi pemberian hormon melatonin dengan

dosis farmakologis oleh Reppert dan Weaver (1995) menggunakan tikus

yang tidak dapat mensintesis hormon tersebut karena cacat secara genetik

sebagai hewan uji terbukti tidak mampu memperpanjang rentang hidup

hewan uji.

5. Terapi Antioksidan

Mekanisme kerusakan oksidatif yang dipicu radikal bebas di dalam sel

telah terdokumentasi melalui berbagai bukti penelitian. Radikal bebas ini

bersifat sangat reaktif dan toksit sehingga berpotensi merusak jaringan

meskipun rentang hidupnya sangat singkat. Secara biologi radikal bebas juga

berperan penting sebagai regulator dalam metabolisme sel yang

mengendalikan reaksi redoks normal. Sebagai contoh radikal bebas O2-

15
berfungsi dalam mereduksi enzim sitokrom c yang teroksidasi. Sedangkan

radikal bebas O2- yang terikat pada sitokrom P450 merupakan zat antara

dalam pengaktifan oksigen pada berbagai reaksi hidroksilasi.

Selama proses penuaan sel berlangsung terjadi peningkatan kerusakan

oksidatif dari DNA, protein dan lipid yang dapat menimbulkan ketidak

seimbangan reaksi-reaksi redoks di dalam sel, sehingga mengakibatkan

gangguan pada proses-proses pengaturan sel. Oleh karena itu Yu (1999)

mengemukakan bahwa sangat beralasan mengharapkan pengurangan

kerusakan oksidatif komponen-komponen sel melalui terapi antioksidan

guna memperbaiki kerusakan tersebut dan mencegah proses penuaan dini

terjadi. Hasil penelitian secara mendalam pengaruh berbagai jenis

antioksidan pada beragam dosis menggunakan berbagai jenis hewan uji

terhadap meningkatkan rentang hidup yang dilakukan oleh Yu, et al. (1998)

dan Yu (1999) memperlihatkan hasil yang bersifat mendua (tidak pasti).

Hasil studi Reddy, et al. (1982), Haenen dan Bast (1983), serta Leedle

dan Aust (1990) memperlihatkan bahwa penggunaan enzim gluthation

reduktase dapat menghambat terjadi reaksi peroksidasi lipid membran pada

hati tikus. Pendekatan paling mutakhir adalah penggunaan senyawa

penangkap radikal bebas (free radical spin trapping compound) phenyl-t-

butyl-nitrone (PNB). PNB memiliki kemampuan berdifusi melalui

membran sel, sehingga diharapkan dapat menangkap radikal bebas (Carney,

et al., 1991; Dubey, et al., 1995; Sato, et al., 1998). Penggunaan PNB

terbukti mampu memperpanjang rentang hidup hewan uji 10-20%,

16
memelihara fungsi memori dan cognitif (kesadaran) secara nyata (Sack, et

al., 1996). Berkaitan dengan penggunaan antioksidan harus disadari adanya

berbagai ketidakpaastian, untuk itu perlu dilakukan pengkajian secara

keseluruhan mengenai : (1) absorbsi oleh usus; (2) pemeliharaan tingkat

antioksidan plasma; (3) sistem transpor antioksidan melalui membran sel; (4)

aksi-aksi kompensasi diantara berbagai antioksidan; (5) konversi antioksidan

menjadi pro-oksidan pada kondisi fisiologi tertentu (Rose, 1996; Palozza,

1998; Rumsey dan Levine, 1998; Yu, 1998).

17
 BAB III
PENUTUP

A. Kesimpulan
Meskipun tidak mungkin mempertahan vitalitas dan kemudaan tanpa

melalui proses penuaan, namun adalah sangat mungkin menjaga kesehatan sel

guna mencegah terjadinya proses penuaan dini. Salah satu cara yang dapat

dipertanggung jawabkan secara keilmuan adalah melalui penerapan teori yang

diajukan.

B. SARAN

Untuk penerapan lebih lanjut bagi kepentingan peningkatan kesehatan dan

kualitas hidup umat manusia terutama dalam upaya memperlambat dan atau

meminimalkan dampak dari terjadinya proses penuaan, maka disarankan agar dilakukan

kembali penelitian yang lebih intensif dan meneluruh dalam skala yang lebih besar baik.

18
 DAFTAR PUSTAKA

1. Atre, D. and Blumenthal, E. J., 1988. Melatonin : Immune modulation of spleen

cells in young, middle-aged, and senescent mice. Mech. Aging Dev., 103:225-

269.

2. Bhagavan, N. V., 1992. Medical biochemistry. Johes and Bartlett Publisher,

London, 980 p.

3. Birge, S. J., 1998. Hormones and the aging brain. Geriatrics, 53:828-830.

4. Bremmer, W. J., Vitiello, M. V., and Prinz, P. N., 1983. Loss of circadian

rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. J. Clin.

Endocrinol. Metab., 96:1278-1281.

5. Carney, J. M., Starke-Reed, P. E., and oliver, C. N., 1991. Reversal of age-

related increase in brain protein oxidation, decrease in enzyme activity, and lose

in temporal and spatial memory by chronic administration of spin-trapping

compound N-tert-butyl--phenylnitrone. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:3633-

3636.

6. Chappy, O., Dosquet, C., Wautier, M. P., and Wautier, J. L., 1997.Advanced

glycation end product, oxidant stress and vascular lesions. Eur. J. Clin. Invest.,

27:97-108.

7. Cohn, L., Feller, A. G., raper, M. W., Rudman, I. W., and Rudman, D., 1993.

Carpal tunnel syndrome and gynaecomastia during growth hormone treatment of

elderly men with low circulating IGF-concentrations. Clin. Endocrinol., 39:416-

425.

19
8. Corpas, E., Harman, S. M., and Blackman, M. R., 1993. Human growth

hormone and aging. Endocrine Rev., 14:20-39.

9. Corral-Debrinski, M., Shoffner, J. M., Low, M. T., and Wallace, D. C., 1992.

Association of mitochondrial DNA damage with aging and coronary

atherosclerotic heart disease. Mutation Res., 275:169-180.

10. Dubey, A., Foster, M. L., and Sohal, R. S., 1995. Effect of spin-trapping

compound N-tert-butyl--phenylnitrone on protein oxidation and life span.

Arch. Biochem. Biophys., 324:249-254.

11. Flynn, M. A., Weaver-Osterholtz, D., Sharpe-Timms, K. L., Allen, S., and

Krause, G., 1999. Dehydroepiandrosterone replacement in aging humans. J.

Clin. Endocrinol. Metab., 84:1527-1533.

12. Fukagawa, N. K., Muyou Li, Ping, L., James, C. R., Burton, E. S., and P. M.

Absher, 1999. Aging and high concentrations of glucose potentiate injury to

mitochondrial DNA. Free Radical Biology and Medicine, 27(11/12):1437-1433.

13. Garcia, J., Reiter, R., Guerrer, J. M., Escames, G., Yu, B. P., and C. S., Munoz-

Hoyos, A., 1997. Melatonin prevents changes in microsomal fluidity during

induced lipid peroxidation. FEBS Lett., 408:297-300.

14. Gooren, L. J. G., 1998. Endocrine aspects of aging in male. Mol. Cell.

Endocrinol., 145:153-159.

15. Hajjar, R. R., Kaiser, F. E., and Morley, J. E., 1997. Outcomes of long-term

testosterone replacement in older hypogonadal males : a restrospective analysis.

J. Clin. Endocrinol. Metab., 82:3793-3796.

20
16. Haenen, G. R. M. M. and Bast, A., 1983. Protection againts lipid peroxidation

by a microsomal glutathion-dependent labile factor. Federation of European

Biochemical Societies Letters, 159:24-28.

17. Hermann, M. and Peter, B., 1999a. Aging of the male endocrine system. Rev.

Physiol. Biochem. Pharmacol., 139:89-122.

18. Hermann, M. and Peter, B., 1999b. Hormone replacement in the aging male.

Experimental Gerontology, 34:923-933.

19. Kirkwood, T. B. L., 1996. Human senescence. Bio. Assay, 18:1009-1016.

20. Labrie, F., Belanger, A., Van, L. T., Labrie, C., Simard, J., Cusan, L., Gomez, J.

L., and Candas, B., 1998. DHEA and the intracrine formation of androgens and

estrogens in peripherial target tissues : its role during aging. Steroids, 63:322-

328.

21. Leedle, R. A. and Aust, S. D., 1990. The effect of glutathion on the vitamin E

requirment for inhibition of liver microsomal lipid peroxidation. Lipids, 25:241-

245.

22. Liang, P., Hughes, V., and Fukagawa, N. K., 1997. Increased prevalence of

mitochondrial DNA deletions in skeletal muscle of older individuals with

impaired glucose tolerance : possible marker of glycemic stress. Diabetes,

46:920-923.

23. Luft, R., 1994. The development of mitochondrial medicine. Proc. Nutl. Acad.

Sci., 91:8731-8738.

24. Marcus, R. and Hoffman, A. R., 1998 Growth hormone as therapy for older men

and women. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 38:45-61.

21
25. Molina, J. A., Jimenez-Jimenez, F. J., Orti-Pareja, M., and Navarro, J. A., 1998.

The role of nitric oxide in neorodegeneration : potential for pharmacological

intervention. Drug Aging, 12:251-259.

26. Morley, J. E., Kaiser, F. E., Horace, M. P., Patric, P., Morley, P. M. K., Stanber,

P. M., Vellas, B., Baumgartner, R. N., and Garry, P. J., 1997. Longitudinal

changes in testosterone, liteinizing hormone, and follicle stimulating hormone in

healthy older men. Metabolism, 46:410-413.

27. Morley, J. E., Perry, H. N., Kaiser, F. E., Kraencle, D., Jensen, J., Houston, K.,

Mattammal, M., and Perry, H. M., 1993. Effects of testosterone replacement

therapy in old hypogonadal males : a preliminary study. J. Am. Geriatrics Soc.,

41:149-152.

28. Nekooeian, A. A. and Panz, C. C. Y., 1998. Estrogen restores role of basal nitric

oxide in control of vascular tone in rats with chronic heart failure. Am. J.

Physiol., 274:112094-112099.

29. Palozza, P., 1998. Peroxidant action of carotenoid in biologic system. Nutr.

Rev., 56:257-265.

30. Papadakis, M. A., Grady, D., Black, D., Tierney, M. J., Gooding, G. A.,

Schambelan, M., and Grunfield, C., 1996. Growth hormone replacement in

healthy older men improves body composition not functional ability. Ann. Int.

Med., 124:707-716.

31. Reddy, C. C., Scholz, R. W., Thomas, C. E., and Massaro, E. J., 1982. Vitamin

E dependent reduced glutathione also can inhibition of rat liver microsomal lipid

peroxidation. Life Science, 31:571-576.

22
32. Repper, S. M. and Weaver, D. R., 1995. Melatonin madness. Cell, 83:10059-

1062.

33. Rose, R. C., 1996. Intestinal absorption of water-soluble vitamin. Proc. Soc.

Exp. Biol. Med., 212:191-198.

34. Rosen, C. J. and Conover, C., 1997. Growth hormone/insulin-like growth factor-

1 axis in aging : A Summary of National Institute of Aging : Sponsored

symposium. J. Clin. Endocrinol. Metab., 82:3919-3929.

35. Rowe, J. W. and Kahn, R. L., 1998. Successful aging. Pantheon, New York.

36. Rumsey, S. C. and Levine, M., 1998. Absorption, transport and disposition of

ascorbic acid in human. Nutr. Biochem., 9:113-130.

37. Sack, C. A., Socci, D. J., Crandall, B. M., and Arendash, G. W., 1996.

Antioxidant treatment with phenyl-a-tert-butyl nitrone (PBN) improves the

cognitive performance and survival of aging rats. Neurosci. Lett., 205:181-184.

38. Sato, K., Yoshioko, H., and Cutler, R. G., 1998. A spin trap, N-tert-butyl--

phenylnitrone, extend the life span of mice. Biosci. Biotechnol. Biochem.,

62:792-794.

39. Schmuck, A., Fuller, C. J., Devaro, J. S., and Jialal, I., 1995. Effect of aging on

susceptibility of low-density lipoproteins to oxidation. Clin. Chem., 41:1628.

40. Sih, R., Morley, J. E., Kaiser, F. E., Perry, H. M., Patrick, P., and Ross, C.,

1997. Testosterone replacement in older hypogonadal men : A 12-month

randomized controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 82:1661-1667.

23
41. Stulnig, T. M., G. Jrgen, Qi Chen, Denise Moll, Dieter Schnitzer, Elmar, J.,

and Georg, W., 1996. Properties of low density lipoproteins relevant to oxidative

modifications change paradoxically during aging. Atherosclerosis, 126:85-94.

42. Swobodo, B. E. P., Egawhary, D. N., Chen, J., and Vince, F. P., 1995. Diabetic

complications and mechanism of hyperglycaemia-induced damage to the

mtDNA of cultured vascular endothelial cell : (II) The involvement of protein

kinase. Biochem. Soc. Trans, 23:5198-5200.

43. Taffe, D. R., Pruitt, L., Reim, J., Hintz, R. L., Butterfield, G., Hoffman, A. R.,

and Marcus, R., 1994. Effect of recombinat human growth hormone on the

muscle strength response to resistence in elderly men. J. Clin. Endocrinol.

Metab., 79:1361-1366.

44. Tenover, J. S., 1992. Effects of testosterone suplementation in the aging male. J.

Clin. Endocrinol. Metab., 75:1092-1098.

45. Vermeulen, A., 1998. Some reflections on the endocrinology of the aging male.

Aging Male, 1:163-168.

46. Vermeulen, A., 1991. Clinical review 24 : Androgens in the aging male. J. Clin.

Endocrinol. Metab., 73:221-224.

47. Villareal, D. T. and Morley, J. E., 1994. Tropic factors in aging. Should older

people receive hormonal replacement therapy ?. Drug Aging, 4:492-509.

48. Yaffe K., Sawaya, G., Liebrburg, I., and Grady, D., 1998. Estrogen therapy in

postmenopausal women : effects on cognitive function and dimentia. J. Am.

Med. Assoc., 279:688-695.

24
49. Yowe, D. L. and Ames, B. N., 1998. Quantitation of age-related mitochondrial

DNA deletions in rat tissues shows that their pattern of accumulation differs

from that of humans. Gene, 209:23-30.

50. Yu, B. P., 1999. Approaches to anti-aging intervention : The promises and the

uncertainties. Mechanisms of Aging and Development, 111:73-87.

51. Yu, B. P., Kang, C. M., Hans, J. S., and Kim, D. S., 1998. Can antioxidant

supplementation slow the aging process ? BioFactors, 7:93-101.

52. Yu, B. P., 1996. Aging and oxidative stress : Modulation by dietary restriction.

Free Radic. Biol. Med., 21:651-668.

53. Zhang, C., Bells, M., Quigley, A., Maxwell, R. J., Linnane, A. W., and Nagley,

P., 1997. Varied prevalence of age-associated mitochondrial DNA deletions in

different species and tissues : a comparasion between human and rat. Biochem.

Biophys. Res. Commun., 230:630-635.

25