Xenotransplante. Estado actual. limitantes y expectativas http://www.bvs.sld.cu/revistas/cir/vol43_2_04/cir10204.

htm

n d i ce A n t e r i o r Si g u i en t e
Rev Cubana Cir 2004;43(2)

Trabajo de revisin

Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras"

Xenotransplante. Estado actual. limitantes y expectativas

Dr . M a n u e l Ba z n M i l i n , 1 Dr .N o e l Go n z l ez Ji m n ez 2 y Dr a . Lo u r d e s De l g a d o Be r e i j o 3

RESUMEN

No hay duda de que poder disponer de rganos animales para trasplante solucionara el
problema de su escasez. Pero para que los xenotrasplantes puedan llegar a ser una realidad
clnica, se debe superar de forma tres barreras: la inmunolgica, la fisiolgica y el riesgo de
xenozoonosis. Desde el punto de vista inmunolgico, la condicin necesaria sera que el
xenorrechazo pudiera modularse y transformarse a un allorejection-type. Los avances en la
tecnologa transgnica han resuelto por completo el rechazo hiperagudo, y se han obtenido
sobrevidas mximas de meses para el rin y el corazn, estas sobrevidas han permitido
estudiar la compatibilidad fisiolgica de estos rganos porcinos trasplantados en los monos
durante estos perodos. En cuanto a las barreras infecciosas, con el desarrollo biotecnolgico
actual en el rea de la produccin porcina, se asegura el nacimiento de lechones
completamente libres de patgenos especficos. Hasta la fecha no se ha comunicado ningn
xenotrasplante clnico con rganos porcinos transgnicos. La razn de ello es que existe
unanimidad en que todava las barreras inmunolgicas no se han superado. En la actualidad
todos los esfuerzos estn orientados a estudiar los mecanismos del rechazo vascular agudo
retardado para as poder disear estrategias que lo prevengan con efectividad.

Palabras clave: Xenotrasplante, xenorrechazo, rganos transgnicos, xenozoonosis.

Con unas dcadas de experiencia, se est convencido que el trasplante de rgano es hoy por hoy una
opcin valida para el tratamiento de diversas patologas en su estado final. Pero no se puede negar su
limitante fundamental: la acuciante demanda de enfermos terminales en espera de donantes compatibles
sin que esta sea resuelta, lo que aumenta el numero de pacientes fallecidos en lista de espera, ejemplo de
esto es el reporte de que en EE.UU. fallecen diariamente 15 pacientes en estas listas.1-4 Lo anterior hace
que se retome la idea de la utilizacin de rganos de especie animales diferentes al hombre para tratar de
dar solucin a esta situacin, lo cual no esta exento de problemas que varan desde el rechazo violento que
puede provocar, a infecciones y/o problemas ticos; por lo que es imprescindible que el dialogo cientfico
sea lo que prime.

Los intentos por realizar xenostransplante no son nuevos;5-7 est descrito en la literatura que en el siglo
XVII, cuando alguien us el hueso de un perro para reparar un traumatismo craneal de un aristcrata ruso;
en sentido contrario, en Escocia del siglo XVIII; se hizo popular el xito de Jonh Hunter (1728-1793) al
lograr el transplante, vascularizacin y desarrollo de un diente humano inmaduro en la cresta de un gallo
vivo; ms recientemente el 21 de diciembre del 1889 se realiza el primer transplante renal entre perros y
en 1902 Carrel describi la tcnica de la sutura de la anastomosis vascular y el transplante de rganos lo

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que le vali el premio Nbel en 1912, 8 Desde entonces se siguen pasos lentos pero seguro en el progreso
del xenotrasplante.

Diferentes grupos han regulado la actuacin frente al xenotrasplante, entre ellos la Sociedad Internacional
de Trasplante Corazn Pulmn (ISHLT), la cual desde agosto del 1999 present sus conclusiones y
recomendaciones en cuanto al xenotrasplante.9

Segn la Food and Drug Administration (FDA), por xenotrasplante se entiende cualquier procedimiento
que implique el trasplante, implante o infusin en receptores humanos de clulas, tejidos u rganos
procedentes de animales no humanos, o bien fluidos corporales, clulas, tejidos u rganos humanos que
hayan tenido contacto ex vivo con clulas vivas, tejidos u rganos no humanos .

En este artculo, se revisa la situacin actual de los xenotrasplantes y se analizan las condiciones actuales
para poder comenzar ensayos clnicos de xenotrasplante de rganos desde nuestro punto de vista
particular, adems de tratar de brindar una amplia referencia bibliogrfica fcil de consultar.

Fuentes de r ganos par a el xenotr asplante

Las investigaciones en las que se utilizaba como donantes a primates superiores (chimpanc, orangutn, o
gorila) se consideran actualmente poco justificadas, su utilizacin como donantes presentan varios
inconvenientes: a) los problemas ticos concernientes al uso de estos animales en peligro de extincin; b)
el elevado riesgo de infecciones transmitidas por los primates, dadas su proximidad gentica; c) los
problemas derivados de su largo perodo de gestacin y su largo tiempo de crecimiento, y d) por razones
tcnicas y ticas los primates son pobres candidatos para la manipulacin gentica 1 (tabla 1).

Tabla 1. Obstculos para xenotrasplante

Cobaya Primate Cerdo

Rata Humano Humano

Rechazo ++ ++ ++++

Incompatibilidad metablica ++ ++ ++++

Riesgos de trasmisin de
+ ++++ ?
infecciones

Problemas ticos - sociales - +++++ ++

Disponibilidad - ++++++ +

En la bsqueda del animal idneo se ha hecho necesario valorar un conjunto de cualidades como son:
similitud anatmica y funcional con el humano, la fcil reproductividad, la existencia de una poblacin
numerosa y algo muy fundamental es la posibilidad de tener animales gnotobiotas (libres de
enfermedades trasmisibles para el hombre).

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En la actualidad la mayora de los grupos de investigacin en xenotrasplante estn de acuerdo en que la

fuente ideal son los rganos de cerdos modificados genticamente para evitar el rechazo, 10-12 ya que son
animales de fcil acceso y con un perodo de crecimiento corto; adems es ampliamente aceptada su
utilizacin para la alimentacin y la experimentacin, su obtencin libre de patgenos es fcil, y el
tamao de sus rganos y su fisiologa son bastante similares a los humanos,1,14,15 estos cerdos
transgnicos o modificados genticamente; su endotelio es capaz de expresar inhibidores fisiolgicos del
complemento humano, con lo que se ha conseguido prevenir el rechazo hiperagudo (RHA) de manera
reproducible cuando los rganos de estos cerdos se trasplantan en primates, su limitante seria la distancia
filognetica con el hombre lo que favorece la aparicin del RHA.

Obstculo par a el xenotr ansplante

La tcnica quirrgica para la realizacin de los xenotrasplantes est ampliamente desarrollada.16 Sin
embargo, para que stos puedan llegar a ser una realidad clnica, deben superarse las otras limitantes en la
actualidad de forma consistente, estas se pueden resumir en:

Rechazo inmunolgico o barrera inmunolgica.

Compatibilidad metablica. o barrera fisiolgica.
Posible transmisin de infecciones entre donante y receptor o xenozoonosis o barrera
infecciosa.
Carcter tico y social o barrera tico-social.
Disponibilidad de los donantes.

Estos problemas son diferentes segn la pareja donante-receptor que se considere. La especificidad de
especie es una de las principales dificultades de la investigacin en xenotrasplante; as, las conclusiones
sobre compatibilidad inmunolgica o metablica en modelos de cobaya-rata pueden tener muy poco que
ver con las conclusiones de modelos en que el donante es un cerdo y el receptor un primate (tabla 1).

Xenorechazo o rechazo inmunolgico

Desde el punto de vista inmunolgico y tambin cronolgico se pueden distinguir varias fases en el
fenmeno de rechazo a un aloinjerto vascularizado.17,18 Una primera forma de rechazo es el denominado
RHA el cual puede ocurrir minutos u horas despus de producirse la revascularizacin del injerto.
Posteriormente, el aloinjerto puede ser destruido mediante el denominado rechazo agudo (RA), el cual
puede aparecer en los pocos das o semanas despus de la realizacin del trasplante. Por ltimo, existe una
tercera forma de rechazo, el rechazo crnico (RC), mediante el cual el tejido trasplantado es destruido de
una forma larvada y a largo plazo.

Al igual que con el trasplante alognico, los xenotrasplante pueden sufrir los tres tipos de rechazos
mencionado anteriormente, RHA, RA, RC; la experiencia que se dispone sobre el xenotrasplante dado por
los estudios realizados en modelos de animales experimentales o ensayos clnicos realizados en humanos,
llevan dos conclusiones: en la actualidad la mayor barrera en xenotrasplante es el RHA; los fenmenos de
rechazo hacia los xenoinjertos, aunque sus causantes responden a los mismos mecanismos
inmunopatognicos que los Tx alognicos, son muchos ms intensos y ms difcilmente controlables con
tratamientos inmunosupresores18,19 (tabla 2).

Tabla 2. Tipos de xenorechazos

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Tipo de rechazo Mecanismos

Hiperagudo Anticuerpos naturales anti-Gal 1-3 + Complemento

Retardado Monocitos, clulas killer Anticuerpos?

Agudo Linfocitos T

Crnico ????

Todo esto permite asegurar que para la realizacin del xenotrasplante, es necesario primero el poder
modular los fenmenos de rechazo a formas de rechazo tpicas del aloinjerto para que puedan ser tratadas
normalmente por los clnicos.

Tipo y algunas car acter sticas del xenorechazo

1. Rechazo hiper agudo

Es secundario a la presencia en los humanos de anticuerpos naturales contra el eptopo

glucdico galactosa a 1-3 galactosa (Gal), sustitutos de los grupos sanguneos ABH en los
mamferos inferiores, o sea la interaccin de los xenoanticuerpos naturales del receptor con
los xenoantgenos del endotelio vascular del donante que induce la activacin del
complemento, responsable del dao endotelial al inducir a la activacin y retraccin del
endotelio, provocando la exposicin del subendotelio y finalmente de los fenmenos de
trombosis y hemorragia que necrosan en minutos el rgano xenotrasplantado20-21 al
provocarse una disminucin de la trombomodulina y un aumento del factor tisular.

La ingeniera gentica con su poder de alterar, suplementar y/o alterar la actividad de un gen
proveyendo al gen de una nueva funcionabilidad,22,23 ha resuelto por completo el RHA
mediante diversas estrategias; hoy en da es un hecho que trasplantando rganos de cerdos
transgnicos para protenas reguladoras del complemento [MCP de membrane cofactor
protein, CD55 o DAF de decay accelerating factor (disocia la convertasa C4b2a y evita la
formacin de C3b), CD59 o MIRL de membrane inhibitor reactive lysis (secuestra C8 y C9
evitando la formacin de la unidad ltica C56789, etc.]24,25 a primates no humanos se
previene el RHA, en el caso de xenotrasplante de rin, 26 de corazn27 o de hgado,28
tambin se ha experimentado con la utilizacin del receptor soluble del complemento (sCR1)
para inhibir la activacin del complemento. Nuevos frmacos inmunosupresores mas
potentes,29-32 sobre todo las inhibidoras del complemento,28,29 est mejorando tambin los
resultados en cuanto al control del rechazo.

2. Rechazo vascular agudo retar dado

El control del RHA ha permitido conocer un tipo de xenorechazo, no presente en los

trasplantes alognicos, denominado como xenorechazo retardado (DXR) o rechazo vascular
agudo retardado, su mecanismo an no esta bien esclarecido, se invoca que en este estn
presente un componente humoral y otro componente celular (macrfagos, clulas natural

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killer [NK]);33,34 segn autores se debe a una activacin directa y mutua entre el endotelio
porcino y los monocitos humanos, por una parte, y el endotelio porcino y las clulas NK
humana por otra. Para controlar el DXR se han utilizados diferentes estrategias, como
modificar la molcula activadora de los monocitos Gal a 1-3 Gal o transfectar molculas con
capacidad de inhibir las clulas NK pero en los ensayos preclnicos (de cerdos transgnicos a
primates) el control de este tipo de rechazo exige administrar una inmunosupresin muy
potente (ciclofosfamida, altas dosis de ciclosporina o tacrolimus, altas dosis de esteroides,
altas dosis de azatioprina o mofetil micofenolato, etc.), que finalmente condiciona el
fallecimiento del animal como consecuencia directa (toxicidad medicamentosa) o indirecta
(infecciones ) de la misma.

3. Rechazo celular y cr nico

Debido de que algunos monos trasplantados con riones transgnicos han sobrevivido varios
meses (supervivencia mxima de 100 das), ha sido posible observar fenmenos de rechazo
desencadenados por linfocitos T, equivalente al rechazo celular agudo alognico e incluso, es
descrito por algunos autores de forma reciente, el rechazo crnico en estos injertos. sta ha
sido una importante ventana de investigacin que se surge y que obligara a nuevas
investigaciones en xenotrasplante.35

Compatibilidad metablica o bar rer as fisiolgicas

Las limitantes fisiolgicas entre donantes y receptores en el xenotrasplante dependen fundamentalmente

en el rgano que se trasplante. Otra interrogante que surge, seria la evolucin de los rganos porcinos en
el hombre conforme se alcance supervivencias de aos en los individuos trasplantados, pues la vida media
del ser humano es de 70 a 80 aos y cada vez se incrementa ms, y la vida normal del cerdo es de 15
aos.

El trasplante de islotes pancreticos es atpico, al no existir problemas de endotelio y por otro parte la
funcin del injerto es simple y fcil de medir, se basa en la deteccin de las concentraciones de glucosa y
de insulina respectivamente. Una investigacin realizada con islotes fetales porcinos trasplantados a
humanos concluy que los islotes pancreticos son relativamente insensibles al RHA, pero no al rechazo
celular, por lo que son destruidos por los linfocitos CD4+, clulas NK, entre otros elementos.36

Investigaciones preclnicas de rganos porcinos transgnicos para protenas reguladoras de complemento

reportan sobrevidas mximas superiores a 2 meses en el rin,37 30 das en el corazn38 y 8 das en el
hgado.39 Estas sobrevidas han permitido avanzar mas en este campo y lograr estudiar la compatibilidad
fisiolgica de estos rganos porcinos trasplantados en los monos durante este tiempo .

En Cambridge la serie de riones transgnicos trasplantados en monos, funcionan de forma adecuada,

manteniendo valores normales de creatinina y, asimismo, del equilibrio cido-bsico e
hidroelectroltico.37 Sin embargo, existen problemas en la compatibilidad del la eritropoyetina, y existe
asimismo una tendencia a una hipofosfatemia e hipoalbuminemia, sin albuminuria.

Los trasplantes ortotpicos de corazn a monos provenientes de cerdo transgnico funcionan de forma
adecuada: la fraccin de eyeccin y la hemodinmica de estos animales se mantienen correctamente
mientras que los corazones no son rechazados, pero se ha descrito dificultad en la distribucin de
isoformas de la bomba de sodio del corazn.38

El xenotrasplante heptico con cerdos transgnicos,39 se ha expuesto en el modelo de cerdo transgnico

h-DAF a babuino que el hgado porcino sintetiza factores de coagulacin funcionalmente compatibles con

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el primate, facilitando una hemostasia normal al babuino al menos durante 8 das. Adems, los monos
trasplantados con estos hgados transgnicos se mantienen despiertos, conscientes y con alimentacin oral
durante esta etapa.

Bar rer as infecciosas: xenozoonosis

Las complicaciones infecciosas tras el trasplante convencional son causa importante de

morbimortalidad.18 Con el xenotrasplante un problema aadido que plantea la utilizacin de tejidos,
radica en la posibilidad de que microorganismos presentes en esas especies animales puedan cruzar la
barrera nter especie e infectar el husped, en este caso al hombre. De ah la aparicin de trminos de
xenozoonosis para describir las enfermedades infecciosas introducidas en humanos a partir de tejidos
xenognicos.40

Existen dos tipos de infecciones que potencialmente se pueden trasmitir;41 las producidas por los
grmenes especficos de los tejidos porcinos y las que utilizaran el rgano como vector (retrovirus
porcino).

Durante los ltimos aos, este problema ha motivado gran polmica sobre todo a partir de varios
estudios42-44 en los que se han evidenciado diversos retrovirus endgenos de cerdo (PERV) capaces de
infectar clulas humanas en cultivo. Hasta qu punto este tipo de zoonosis representa un peligro grave de
aparicin de nuevas pandemias es algo a lo que actualmente nadie puede responder con certeza.

Tambin es conocido que diferentes factores conllevan a un aumento de riesgo de infeccin en cualquier
trasplante sea alognico o el xenotrasplante, estos son:

1. Inmunosupresin.
2. Tcnica quirrgica.
3. Factores dependientes del receptor.
4. Factores dependientes del donante.

I nmunosupresin

El xenoinjerto en una especie discordante (distante en la escala filognetica) conlleva el desarrollo de un

RHA, que se desencadena en cuestin de minutos a pocas horas.45-48 Esto es provocado por los
anticuerpos naturales antixenognicos preformados (XNA) y los antgenos endoteliales que reconocen
dichos anticuerpos. Es conocido que el residuo Gal alfa 1,3 Gal es el xenoeptopo que mayoritariamente
reconocen los anticuerpos naturales anticerdo de tipo IgG e IgM. 48-52 La activacin del complemento
lleva al dao tisular e inicia el rechazo.48,51,53 Si se logra controlar RHA, una segunda fase de rechazo
puede llevar a la prdida del rgano en los das 3 y 4: por el denominado DXR.48,51,54 Para lograr la
supervivencia del injerto xenognico sern necesarios regmenes de inmunosupresin ms complejos y
agresivos que los utilizados en el alotrasplante, 51 y esta inmunosupresin iatrognica ser el principal
factor de riesgo para el desarrollo de infeccin

En la actualidad se desarrollan diferentes tcnicas para prevenir el rechazo del xenoinjerto como
expusimos con anterioridad, y utilizando fundamentalmente el campo de la ingeniera gentica. 55 Algo
que ejemplifica lo anterior es la utilizacin experimental, en el xenotrasplante de primates, cerdos cuyos
rganos hipoexpresan residuos de galactosa en su superficie, y que expresan DAF (decay accelerating
factor) o MCP (membrane cofactor protein), ambas molculas humanas reguladoras del complemento
activado (RCAs), con buenos resultados en cuanto a control del RHA.56-58 Se considera que el
perfeccionamiento de estas tcnicas de biotecnologa, unido al desarrollo de protocolos de
acondicionamiento (microquimerismo) e inmunosupresores especficos, podran lograr controlar el

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fenmeno de rechazo, preservando en la medida de lo posible el estado inmunitario del receptor y quizs
de logrando un mejor control secundario de las infecciones.

Tcnica quir r gica

Como es de suponer y al igual que ocurre en el alotrasplante, el tipo de rgano transplantado es un

determinante de la infeccin; pero el xenotrasplante presenta dificultades tcnicas que se suman, al tener
que hacer adecuaciones espaciales, y la presencia de diferencias anatmicas que hacen a la tcnica
quirrgica mas relevante, los otros elementos a tener en cuenta serian los mismos del cualquier accin
quirrgica: tiempo de isquemia, las roturas de las barreras anatmicas (piel, mucosa) el dao tisular
inherente de la misma tcnica o los diferentes factores de riesgo de infeccin derivados o asociados a cada
tcnica quirrgica.

Factores dependientes del receptor

Es necesario el conocer las situaciones clnicas, microbiolgicas e inmunitaria del receptor pretrasplante
ya que pueden ser influyentes en el posterior desarrollo de infecciones, para esto es que se sigue por los
diferentes grupos trasplantlogos de un protocolo de complementarios que permiten tener estos datos.
Diferentes condiciones patolgicas propias del paciente que pueden persistir o recurrir despus del
procedimiento son de vital importancia conocer (diabetes, hepatitis B, insuficiencia renal), la presencia de
infecciones previas o latentes (bacterias gram -, CMV, etc), o la administracin de antibiticos o frmacos
inmunosupresores (esteroides); son factores de riesgo importante para el surgimiento de infecciones
tempranas postrasplante. Tal y como se hace en el alotrasplante existen tratamientos preventivos y
curativos que se pueden realizar pre y postrasplante teniendo estos datos del paciente.

Factores dependientes del donante

El riesgo de infeccin atribuible al donante es un factor a seguir en el alotrasplante, solo que en este caso
de xenotrasplante, el donante es el cerdo, y este riesgo esta dado con su estado de colonizacin
microbiolgica previa al trasplante (infecciones activas, crnicas o latente). Este riesgo se puede
minimizar por la aplicacin de protocolo de valoracin de enfermedades infecciosas, protocolo que son
imprescindibles seguir en el alotrasplante, que en el caso del xenotrasplante estn bien determinados
(tabla 3).

Tabla 3. Recomendaciones sobre xenotransplante de diferentes organismos

Consejo de Europa: State of the art reports on xeno transplantation

h t t p : / / w w w .so ci a l .co e .i n t / en / q u f l i f e / a r t r e p o r t / t a b l e a r t .h t m

EE.UU. FDA Use of xeno Transplantation products in humans

h t t p : / / w w w .f d a .g o v / cb er / g d l n s/ cl i n x e n o 0 2 0 1 .h t m

Espaa: Recomendaciones para regulacin del xenotrasplante

http:// w w w .m sc.e s/ o n t / e s p / f _ co n se j o .h t m

UKXIRA: UK xeno transplantation interim regulatory authority

h t t p : / / w w w .d o h .g o v .u k / u k x i r a .h t m

Cronobiologa de las infecciones en el xenotr asplante

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El xenotrasplante cobra vigencia ante la imposibilidad de ofrecer un rgano a todos los pacientes
portadores de enfermedad, y el estar en ensayo clnico las investigaciones que nos pueden decir hasta
donde se puede llegar con la aplicacin de las Stem Cell;59 con ms de tres de dcadas de desarrollo del
alotrasplante y la experiencia obtenida resulta til valorar el riesgo de infeccin segn el tiempo
transcurrido desde la ciruga. Dentro del primer mes posterior al trasplante sea alognico o xenotrasplante,
predominaran las infecciones derivadas de las complicaciones de la propia tcnica quirrgica; las
infecciones bacterianas y fngicas de la herida, neumonas, sepsis urinarias, cuadros spticos, sepsis de
los sitios de punturas y drenajes sern las ms frecuentes. 60 La nica infeccin viral frecuente dentro este
perodo sern la reactivacin del herpes simple en individuos seropositivos previos, 60 aunque en
trasplante alognico en el pas tambin se ha tenido alta incidencia de CMV.

En el perodo comprendido entre el primer mes y el final del tercer mes y segn algunos autores en el
xenotrasplante hasta el sexto mes, aparecen las infecciones propias del trasplante, y que
fundamentalmente son derivadas de la inmunosupresin, adquiriendo protagonismo los herpes virus
humanos, tambin podrn activarse y replicarse los virus derivados del animal donante, Ej. CMV porcino.
Otros microorganismos que se reactivan en este periodo serian infecciones bacterianas o fngicas latentes
del periodo anterior, el mycobacterium tuberculoso, el VIH.61

Al igual que en el alotrasplante, despus del sexto mes de trasplante sern las infecciones que puedan
aparecer en la poblacin general las que aparecern en los pacientes portadores de un trasplante. No
obstante, se deben recordar y conocer dos situaciones que conllevan a una predisposicin mayor de
infecciones en este perodo: pacientes con rechazos agudo o en situaciones de rechazo crnico, pacientes
en los que obligatoriamente hay que tener niveles bsales elevados de inmunosupresin, 62 estos
pacientes tambin sern los de mayor riesgo a desarrollar infecciones oportunistas.

Finalmente se debe destacar que la activacin de un virus latente,63 o el desarrollo de las manifestaciones
clnicas podran demorarse dcadas o provocar oncognesis, alteraciones de la regulacin gentica y ser
esta la forma de manifestarse e incluso despus de muerto el receptor.

I nfecciones bacter ianas

Se pueden desarrollar infecciones debidas a bacterias presente en el receptor, y que son las tpicas que
aparecen en el alotrasplante, e infecciones por bacterias trasmitidas desde el cerdo a travs del
xenoinjerto; siendo en la mayora de los casos patgenos comunes para ambas especies. En los receptores
de xenotrasplante cardiaco en especifico, son frecuentes las infecciones neumococicas por bacilos
gramnegativos, durante el primer mes, posteriormente por S. pneumoniae y Haemophilus influenzae.60,62
En la infeccin de la herida de esternetomia que puede evolucionar a mediastinitis se observa
principalmente S. aureus y S epidermis.60 En el caso del pulmn las infecciones bacterianas ms
frecuentes son las del propio rgano donde se observan la Pseudomona aeruginosa y Staphylococcus
aureus.64 De ah que sea preciso el conocimiento de la ecologa microbiana de las vas respiratorias del
cerdo donante para plantear terapias profilcticas eficaces. Finalmente se conoce la infeccin de humanos
que tienen injertadas vlvulas cardiacas porcinas por micobacterias porcinas del complejo fortuitum.30
Otros tipos de infecciones bacterianas se observan segn el rgano xenotrasplantado sea rin, pncreas,
hgado,60,62,65 etc.

I nfecciones par asitar ias

La presencia de parsitos se debe fundamentalmente a la infeccin de los rganos porcinos en primera

instancia y en segunda posibilidad a la diseminacin hematgena. Las localizaciones heptica, pulmonar o
cardiaca de Schistosoma y Trichinella spiralis son posible66,67 y se han documentado abscesos hepticos

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por Entamoeba histolytica 66,68-70 en humanos trasplantados o no.

El Toxoplasma gondii puede permanecer en forma de quiste en las fibras musculares del rgano
trasplantado y reactivarse bajo las condicionante que la inmunosupresin conlleva al receptor, esta va se
ha demostrado posterior a un aloinjerto cardiaco;71 este parsito esta presente como agente infeccioso en
el 50 % de los tejidos porcinos analizados.13

Pneumocystis carinii y Cryptosporidium parvus son patgenos frecuentes tambin en el cerdo67 y pueden
provocar infecciones graves en individuos inmunodeprimidos.62

I nfecciones fngicas

A excepcin de los dermatfitos, que son trasmitidos por el cerdo las infecciones fngicas no pueden
considerarse como zoonosis ya que su trasmisin al hombre por animales no ha sido demostrada; 67 la
mayora de estas infecciones son latente en individuos sanos, y solo se hacen evidente cuando este est
inmunocomprometido. Los principales hongos patgenos en los receptores de rganos slidos son
Candida spp, su infeccin aparece durante los dos primeros meses; Aspergillus, se observa durante los
tres primeros meses; Cryptococo neoformans puede observarse en cualquier momento postrasplante,
aunque se ha visto que la ciclosporina tiene un efecto protector contra esta infeccin.60,62

I nfecciones vir ales

Ante todo se deben distinguir las infecciones que son propias del receptor y que despus del trasplante se
reactivan y las que son propias del donante y que pueden pasar al receptor-husped.

El primer gran grupo de infecciones virales que pueden desarrollarse en el xenotrasplante son aquellas
que se deben a la reactivacin de virus humanos y que tienen su origen en la flora viral endgena del
receptor, y que cursan de forma latente en el tejido afectado. Estos agentes microbianos pueden activarse
y proliferar bajo las condiciones de inmunodepresin presentes en el paciente debido al estadio final de su
enfermedad o al tratamiento inmunosupresor aplicado para evitar el rechazo, o a ambos factores,
provocando infecciones que son bien conocidas por darse en el contexto del alotrasplante. Los herpes
virus (CMV, virus de Epstein-Barr , virus herpes simple I y II, virus de la varicela-zoster), los virus de la
hepatitis B y C, y el virus de la inmunodeficiencia humana son los patgenos ms importantes, y los
estudios serolgicos e inmunolgicos para su deteccin en el perodo pretrasplante estn
protocolizados.60,62 Estos protocolos de evaluacin deben ser aplicados de manera similar en el contexto
del xenotrasplante.

Propiamente secundario al xenotrasplante; lo cual seria la primo infeccin de virus porcinos; existen dos
tipos de infecciones que potencialmente se podran transmitir;41 a) las vehiculizadas por los grmenes
especficos porcinos, y b) las que utilizaran el rgano porcino como vector (retrovirus porcinos).

Gr menes especficos porcinos

Si bien el desarrollo biotecnolgico en el rea de la produccin porcina proporciona y asegura el

nacimiento de puercos completamente libres de patgenos especficos (condiciones SPF [ specific
pathogen free ]),41,72 lo que ha solucionado el problema de la transmisin de zoonosis. Para ello es
necesario disponer de instalaciones de bioseguridad (grado P3) y tener experiencia en tcnicas de
obtencin de puercos por histerectoma y nutricin artificial,72 y a pesar de todo lo anterior se han
descrito gran cantidad de virus en el cerdo que pueden provocar enfermedades zoonticas en los
humanos.

La existencia de factores que determinan el riesgo de transmisin y la peligrosidad de estas enfermedades

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se debe tener en cuenta; entre ellos se encuentran: a) el conocer que la transmisin viral de una especie a
otra se encuentra limitada en ciertos casos debido a las restricciones especie-especificas, ejemplo es el
CMV porcino, que no es capaz de infectar clulas humanas;73 b) el potencial patognico del los virus
pude modificarse, por varios factores como puede ser una alteracin de la respuesta inmune en un
husped inmunodeprimido, o por recombinaciones genticas con otros virus presente en el momento del
trasplante o especficamente del xenotrasplante;74,75 c) es posible que un virus con muy poca importancia
patognica en su especie nativa, se convierta en muy peligroso cuando es trasmitido a otras especie;67,72
Ej. el virus del herpe 1 Cercopithecine del macao, solo produce lesiones urogenitales autolimitadas en su
especie nativa, pero si esta enfermedad es trasmitida al hombre produce encefalitis aguda con una alta
mortalidad cercana al 90 %. 74 Finalmente el virus porcino tiene la posibilidad de multiplicarse dentro del
propio rgano donado, respetando incluso las restricciones especie-especifica, pero con el consiguiente
compromiso final de su viabilidad.

Otro aspecto a destacar seria los virus porcinos que poseen homlogos humanos capaces de complicar un
trasplante. El CMV porcino su replicacin nicamente es posible en clulas del cerdo como se plante
con anterioridad, en donde es ubicuo y causa mortalidad fetal; no se ha demostrado hasta el presente
reactividad entre clulas infectadas por CMV porcino y antisuero humano contra le CMV humano. Pese a
ello, el CMV porcino podra reactivarse en el rgano animal bajo las condicionante de
inmunosupresin.73 No as el virus de la enfermedad de Aujeszky (VEA), que provoca en el cerdo
trastornos del sistema nervioso central y del aparato respiratorio y donde estudios recientes sugieren la
posibilidad de trasmisin a un receptor humano.62 Aunque el virus de Epstein-Barr es causante de
morbimortalidad en el trasplante , no se descrito su presencia en el cerdo.67,68 Los herpes virus son los
causantes de mayor morbilidad despus de un transplante alognico; 62 por lo que se considera an se
necesitan ms trabajos que confirmen la alta especie-especificidad de VEA, CMV y el Epstein-Barr ,
adems que aclaren si los herpes virus porcinos pueden recombinarse con virus humanos anlogos o
adaptarse al ambiente humano. En cuanto los adenovirus67,73 porcinos su replicacin parece limitarse al
cerdo no as los rotavirus cuyo concepto cambi al lograr aislarse en heces fecales humanas un rotavirus67
porcino del grupo C.

Existen otros virus porcinos en los que est comprobado la trasmisin a humanos, entre los que se que se
destacan el virus de la encefalitis japonesa cuya mortalidad en Asia esta en el 10 %,76 el virus de la rabia
porcina, de la enfermedad vesicular del cerdo, de la encefalomiocarditis, etc son causantes de
enfermedades de alto contagio y amplia distribucin mundial.66,77-79 En la actualidad algunos estudios
prevn devastadoras pandemias humanas producidas por el virus de la influenza por zoonosis trasmitidas
desde el cerdo a partir de variantes antignicas mutantes,67,76,80,81 y ms recientemente se identific el
virus de la hepatitis E porcina (VHE) con alta similitud gentica con el VHE humano.82

Por todo lo anterior es que se plantea que todos los animales con ttulos de anticuerpos positivos para
estos virus deben ser excluidos como donantes.

Retrovir us porcinos

Todas las especies vivas (cerdo, monos, humanos, etc), poseen retrovirus en su genoma, llamados en el
caso del cerdo retrovirus porcino; estos representan una gran familia cuya replicacin se produce dentro
de las especies afectadas, pero que, en ocasiones, puede ocurrir en especies xenognicas,66 en el caso del
cerdo estos se denominan retrovirus porcino, y este retrovirus endgeno porcino (PERV) es un retrovirus
tipo C; que al igual que en los dems vertebrados estn integrados en la lnea celular73,79 y tienen forma
de herencia mendeliana, por lo que una vez infectado una lnea celular en un momento de la evolucin83
queda integrado en el genoma84 del animal de forma permanente. En 1997 se demostr in vitro que los
PERV podan transfectar linfocitos humanos mantenidos en cultivos celulares.85 Esto conllev una

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profundizacin en la investigaciones virolgica porcina, dando como resultado hasta el momento la

descripcin de cuatro tipos de retrovirus porcino, y aumentando la incgnita de la forma de
comportamiento y el destino de un retrovirus porcino inocuo una vez trasplantado dentro de un ser
humano es imposible de predecir.73 Esto ha ocasionado importantes dudas y retrasos en el progreso del
xenotransplante,86,87 y oblig a la US Food and Drug Administration (FDA) a suspender diferentes
ensayos clnicos en marcha en el ao 1997, favoreciendo secundariamente que los protocolos de
investigacin en xenotrasplante se enriquecieran con las medidas de bioseguridad que prevengan de
riesgo de xenozoonosis en los ensayos preclnicos. Dos aos ms tarde, en 1999, vuelve el optimismo con
un trabajo publicado en Science por Paridis et al 88 donde dan los resultados del seguimiento a largo plazo
de ms de 160 pacientes que haban mantenido el contacto con tejidos vivos porcinos, y en ningn caso se
pudo demostrar infeccin en humanos por retrovirus y en slo 23 pacientes se confirm microquimerismo
, o sea la presencia de clulas porcinas en el humano receptor; sin significacin clnica o patolgica. En
otro estudio en el que se evaluaron 28 pacientes tratados con hgado bioartificial de hepatocitos porcinos,
no se detect PERV a los 5 aos de seguimiento. 89 Otros trabajos con diferentes rganos tambin han
llegado a similares resultados.

A pesar de estos resultados esperanzadores, existe el temor de que la recombinacin entre retrovirus
humanos y porcinos pueda originar nuevas partculas quimricas virales con efectos devastadores, tanto
para el individuo como para la poblacin en general. 84 Este temor se ve incrementado por la presuncin
o los datos que apuntan que el VIH podra derivar originariamente del virus de la inmunodeficiencia del
simio (VIS) es un ejemplo de la peligrosidad que puede representar la transmisin de retrovirus entre
especies , de hecho, se han confirmado casos de infeccin a VIS en personas que trabajan con simios
infectados.73,90,91

Por otro lado, otros investigadores informan de nuevos trabajos clnicos de xenotrasplante con tejidos o
con rganos perfundidos confirman la no infectividad in vivo de los pacientes por retrovirus porcinos. En
la pgina Web de la Food and Drug Administration (w w w .f d a .g o v / ceb e r / g d l n s/ zo o x e n o .p d f ) se pueden
consultar las guas para monitorizar el riesgo de infecciones en ensayos clnicos de xenotrasplante en fase
1.

Todo lo anterior hace que los aportes en la actualidad en este campo sean tan numerosos como las
dificultades tcnicas: se desarrollan procedimientos como la deteccin de la actividad de la transcriptasa
inversa por PCR (RT-PCR), PCR para la deteccin de DNA retroviral en clulas mononucleares
perifricas o detencin de antigenos virales.79 Las tcnicas de biologa molecular mediante la ingeniera
molecular estn llamadas a resolver cuestiones tan importante como: Contiene el cerdo el provirus?,
puede la clula producir viriones infectantes?, es transcrito el genoma retroviral?. Otra posibilidad
valorando que todos los intentos

Las estrategias de actuacin en transgnesis ponen de manifiesto la posibilidad de utilizar una terapia
gnica que implique la transfeccin de lneas celulares porcinas con "genes suicidas" que bloqueen la
reversotranscriptasa e impidan la replicacin del ARN y en consecuencia la posibilidad de replicacin del
retrovirus

No obstante, resulta imprescindible profundizar en el estudio en primates xenotransplantados que

permitan esclarecer en el comportamiento de los retrovirus porcinos en situaciones de alto riesgo de
infeccin, la inmunosupresion prolongada, las protenas inhibidoras del complemento humano (hDAF)
introducida por ingeniera gentica en el injerto del donante y otros factores no evaluados hasta el
momento en los estudios realizados.

Pr iones porcinos

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Es conocida la transmisin de priones entre especies. La regin codificante del gen de la protena prinica
porcina ha sido secuenciada por PCR, presentando una similitud del 88 % con la secuencia de
aminocidos de priones de otras especies de mamferos.67 En el hombre se ha comunicado la transmisin
de priones despus de un alotransplante heptico. 92 En la actualidad se supone que para que la
enfermedad llegue a transmitirse es precisa la ingestin o la inyeccin directa de material contaminado,
no habindose comunicado ningn caso de transmisin tras un contacto directo. Por tanto, el paciente
beneficiario del xenotrasplante ser tambin el nico en sobrellevar las consecuencias de una potencial
infeccin prinica.67

Algunas estr ategias par a la prevencin de la infeccin en el xenotr asplante

1. Donante

Lograr animales aspticos mediante la agrupacin de los animales-donante en los denominados

entornos libre de patgenos especficos o sea la crianza de animales en instalaciones cerradas que
faciliten el control epidemiolgico, la crianza en estas instalaciones permite limitar la exposicin a
la flora microbiana, la evaluacin peridica de los patgenos potencialmente trasmisible de cada
animal, el control microbiolgico de los manipuladores, el uso limitado y controlado de
antimicrobianos, para prevenir el desarrollo de organismos resistentes. Estos animales son nacidos
mediante histerectoma bajo condiciones aspticas y con madres seleccionadas por su potencial
gentico. Los cerdos son apropiados para este tipo de seguimiento y controles por su corto periodo
gestacional y gran numero de descendencia, adems de no constituir un problema tico su
utilizacin.

No se pueden obviar en estas medidas la experiencia del alotrasplante, ejemplo se conoce que la
posibilidad de impregnacin con antimicrobianos del donante supondra enormes ventajas,
facilitando injertos libres de patgenos latentes.

2. Receptor

En como actuar con el receptor, se ha sugerido el quimerismo de la medula sea como

estrategia para inducir tolerancia a los xenotrasplantes y controlar la barrera inmunolgica
entre las especies, 93-96 o sea, se plantea que el trasplante xenognico de medula sea previo
al injerto del rgano slido animal podra tener enormes ventajas. Lo anterior se sustenta a lo
observado en pacientes humanos trasplantados de medula sea por enfermedad
hematopoytica 97 y que posteriormente desarrollaron fallo renal secundario a la
quimioterapia desarrollan tolerancia a los injertos renales cuando el rgano procede del
mismo donante de la medula.

En cuanto a prevencin de infecciones se deben aplicar primeramente las experiencias del trasplante
alognico que incluyen la terapia profilctica con trimetropim-sulfametoxazol para reducir la infeccin
por Pneumocystis Carinii y toxoplasma , el uso de antifngicos locales o sistmicos como el nizoral, el
ganciclovir en pacientes seropositivos de CMV, otras medidas como la descontaminacin del intestino
selectiva en caso del trasplante heptico, y/o el uso de antibiticos de acuerdo al resultado de los cultivos
de las vas areas de donante y del receptor en el momento del trasplante.

Y secundariamente a la realizacin de investigaciones que se dirijan al estudio del comportamiento de los

patgenos conocidos en el receptor trasplantados as como estudios y desarrollo de test diagnsticos de
nuevos patgenos y de organismos presentes en los animales donantes.

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Aspectos ticos y sociales

Los problemas ticos del xenotrasplante provocan numerosas interrogantes:

Es justificable el sacrificio de animales para que sus rganos sean trasplantados al humano?, Cul ser la
reaccin del receptor, de sus familiares y amigos?, estas y otras interrogantes hacen reunir los problemas
en dos tipos: unos vinculados al equilibrio entre el antropocentrismo y el valor intrnseco de todas las
especies animales, y otros vinculados al riesgo de transmisin de infecciones.

Entre los problemas ligados al antropocentrismo, los valores a mantener seran la conservacin de las
especies; una especial consideracin social para las especies ms prximas y la necesidad de reducir el
sufrimiento animal tanto como sea posible. Estos valores no parecen necesariamente incompatibles con la
realizacin de xenotrasplantes. La modificacin gentica de los animales suscita recelos en algunos
sectores de la poblacin, pero parece ser aceptada por una inmensa mayora cuando se utiliza con fines
teraputicos.

Otro punto de posible conflicto tico reside en el riesgo de transmisin de infecciones.97 Concretamente,
preocupa el hecho de que todos los cerdos estudiados hasta ahora tengan incorporado en su genoma el
PERV-PK, un retrovirus porcino sobre cuya posible transmisin al ser humano todava existen dudas.
Existe el temor de que en contacto con clulas humanas estos virus puedan infectarlas y sufrir algn tipo
de recombinacin con el ADN humano que lo haga especialmente patgeno. 98,99

Las decisiones ticas se basan en un equilibrio entre el riesgo y el beneficio y, en este caso, tanto uno
como otro es inciertos.

Pronosticar si el xenotrasplante va a convertirse en una alternativa teraputica en un corto o medio plazo

es muy difcil. Entre otras razones, porque su desarrollo no depende tanto de las propias limitaciones
como de la posibilidad de que otras opciones teraputicas den soluciones al mismo tipo de problemas, de
una forma ms simple o eficaz. De confirmarse en humanos las cualidades regenerativas descritas a las
clulas pluripotenciales de mdula sea, la lnea de investigacin en xenotrasplante podra ser superada.
No obstante, los problemas que hay que solucionar en el campo de las clulas pluripotenciales son todava
de gran envergadura y no puede descartarse que algn obstculo importante reduzca o enlentezca las
expectativas creadas.100 Podra incluso suceder que fuera necesario algn tipo de simbiosis entre ambas
tcnicas. Lo nico cierto es que, hoy por hoy, los receptores en lista de espera slo pueden confiar en
nuestra capacidad para aprovechar el mayor nmero posible de donaciones de cadver y en nuestra
habilidad para cambiar el futuro.

Expectativas

Los primeros trasplantes clnicos que se hacen a principios de siglo son xenotrasplantes, y los primeros
fracasos del xenotrasplante renal en animales se relacionan con errores en la tcnica quirrgica, sobre todo
en las anastomosis vasculares (trombosis, hemorragias, etc.).

El xenotrasplante de rganos de cerdo transgnico con protenas reguladoras del complemento humano en
primates no humanos, ha permitido superar la barrera del RHA y obtener supervivencia prolongadas de
los xenoinjertos que a su vez han permitido estudiar nuevas formas de rechazo y el comportamiento de las
infecciones. Pero la supervivencia aun esta lejos de lo que muchas instituciones consideran necesaria para
autorizar el xenoinjerto en humanos.

Se desconoce si la mayor supervivencia del xenoinjerto se podr lograr con la utilizacin de cerdos
trasgnicos con protenas reguladoras del complemento y la utilizacin de terapias inmunosupresoras ms
potentes actuales o ser necesario de mas manipulacin gentica.

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De lo que no hay duda es que la posibilidad de producir animales transgnicos hace que la posibilidad de
que el xenoinjerto sea una realidad clnica se acerque cada da ms.

Conclusiones

Ante la imposibilidad numrica de rganos para la realizacin de alinjertos y el numero crecientes de

enfermos que lo necesitan; secundario a diversos factores como el mejoramiento de la calidad de vida, el
envejecimiento poblacional, la soluciones teraputicas a diversas enfermedades, el primer paso es
aumentar la campaa publicitaria a favor de la donacin de rganos. Hoy da paralelamente a los
xenotrasplantes, se habla tambin de conceptos tan desafiantes como la "terapia celular", por la que a
partir de Stem Cells de embriones humanos, quiz modificadas genticamente para mejorar su valor
teraputico, sera posible reparar daos tisulares, tal vez clulas nerviosas o incluso clulas musculares de
un miocardio postinfarto. En este sentido, clulas fetales ya han mostrado cierto beneficio en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson y clulas derivadas de medula sea demuestran su capacidad
pluripotente en la regeneracin del miocardio.100

El mundo cientfico tiene en la actualidad dos grandes campos a explorar: las Stem Cell y el
xenotrasplante, quizs ambos campos lleguen a interactuar en pos de una alternativa teraputica en
beneficio de la humanidad.

El xenotrasplante en particular, constituye actualmente una lnea de investigacin muy sugestiva y

prometedora, a pesar de las barreras cientficas existentes, que debe continuar en todo caso, y ser
estimulada y apoyada cuanto sea necesario. 97 Al mismo tiempo, exige una extraordinaria prudencia,
sobre todo cuando se pretenda dar el salto al ser humano, puesto que si bien parece que las barreras
inmunolgicas y fisiolgicas, aun siendo importantes, podran quedar resueltas con mayor o menor
dificultad y permitir en el futuro al menos el xenotrasplante como procedimiento transitorio o puente
hasta que se obtenga el rgano humano idneo para el receptor, esto no sera aconsejable mientras no se
logren soluciones claras y fiables a los potenciales o tericos riesgos de transmisin de enfermedades
interespecies, pensando tanto en el paciente como en la colectividad (su entorno, posible descendencia, la
sociedad en general). ticamente no parece lgica cualquier iniciativa clnica mientras este decisivo
aspecto no quede claramente resuelto.

XENOTRANSPL ANTATI ON. CURRENT STATE, L I M I TATI ONS AND EXPECTATI ONS

There is no doubt that having animal organs for transplantation will solve the problem of their scarcity,
but for xenotransplantations to turn into a clinical reality, it is necessary to overcome three barriers: the
immunological, the physiological and the xenozoonosis risk. From the immunological point of view, it
would be necessary that the xenorejection could be modulated and transformed into an allorejection type.
The advances of transgenic technology have completely solved the hyperacute rejection, and maximum
survivals of 3 months have been attained for the kidney and the lung. These suvivals have allowed to
study the physiological compatibility of this porcine organs transplanted in monkeys during these periods.
As to the infectious barriers, with the present biotechnological development in the area of porcine
production, it is guaranteed the birth of specific antigen free pigs. No clinical xenotransplantation with
transgenic porcine organs has been reported so far. The reason for this is the existance of an unanimous
criterion that the immunological barriers have not been overcome yet. Nowadays, all the efforts are
directed to study the mechanisms of retarded acute vascular rejection to design strategies preventing it
with effectiveness.

Key words: Xenotransplantation, xenorejection, transgenic organs, xenozoonosis.

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Recibido: 20 de mayo de 2004. Aprobado: 11 de diciembre de 2004.

Dr. Manuel Bazn Milin. Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lzaro No. 701,
Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

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Esp e ci al i st a d e I Gr a d o e n Car d i o l o g a, m i e m b r o d e " So ci e d a d I n t e r n a ci o n a l d e Tr a sp l a n t e Co r a z n Pu l m n " .
2D o ct o r e n Ci e n ci a s M e d i ca s. Esp e ci al i st a d e I I Gr a d o en Ci r u g a Car d i o v a sc u l ar . Pr o f e so r Ti t u l a r . Pr o f e so r
Co n su l t a n t e d e l H o s p i t a l H e r m a n o s A m e i j e i r as . Pr o f e so r co l a b o r a d o r d e l CI M EQ.
3Esp e ci al i st a en Gr a d o e n Ca r d i o l o g a . Es p e ci a l i st a e n I Gr a d o e n M GI . D i p l o m a d o d e A t e r o e scl e r o si s.

n d i ce A n t e r i o r Si g u i en t e
Rev Cubana Cir 2004;43(2)

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