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Farmacologia da Analgesia
Robert S. Griffin e Clifford J. Woolf
Introduo
Caso
Fisiologia
Transduo Sensorial: Excitao dos Neurnios Aferentes
Primrios
Conduo da Periferia para a Medula Espinal
Transmisso no Corno Dorsal da Medula Espinal
Regulao Inibitria Local e Descendente na Medula Espinal
Fisiopatologia
Dor Clnica
Sensibilizao Perifrica
Sensibilizao Central
Dor Neuroptica
Enxaqueca
Classes e Agentes Farmacolgicos
Agonistas dos Receptores Opiides
Mecanismos de Ao e Principais Efeitos Adversos
INTRODUO
Todos ns j experimentamos dor em resposta a um estmulo inten-
so ou nocivo. Essa dor fisiolgica nos ajuda a evitar uma possvel
leso, atuando como alerta precoce ao sinal protetor. Entretanto,
a dor tambm pode ser incapacitante, como a que ocorre aps
traumatismo, durante a recuperao de uma cirurgia ou em asso-
ciao a afeces clnicas caracterizadas por inflamao, como a cos ou viscerais, com transmisso da informao ao crebro e
artrite reumatide. Em circunstncias nas quais h leso tecidual
e inflamao, os estmulos nocivos provocam dor mais intensa do
que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema
somatossensorial, e estmulos que normalmente no causariam
dor tornam-se dolorosos. Alm disso, a leso nervosa provocada
por doena ou traumatismo, como nos casos de amputao, na
infeco pelo HIV, na infeco pelo vrus varicela zoster (VZV),
no tratamento citotxico e no diabetes, produz dor que persiste
por muito tempo aps o desaparecimento da causa desencadeante.
Nessas condies, alteraes patolgicas e algumas irreversveis
na estrutura e na funo do sistema nervoso produzem dor intensa
e intratvel. Para esses pacientes, a dor constitui mais uma patolo-
gia do que um mecanismo de defesa fisiolgico. Por fim, existem
pacientes que sentem dor considervel na ausncia de estmulos
nocivos ou de inflamao ou leso do sistema nervoso. Essa dor
disfuncional, como aquela observada na cefalia tensional, na
fibromialgia ou na sndrome do intestino irritvel, resulta de uma
funo anormal do sistema nervoso.
Morfina, Codena e Derivados
Agonistas Sintticos
Agonistas Parciais e Mistos
Antagonistas dos Receptores Opiides
Agentes Antiinflamatrios No-Esterides e Analgsicos
No-Opiides
Caractersticas Gerais
Agentes Especficos
Antidepressivos
Anticonvulsivantes e Antiarrtmicos
Antagonistas dos Receptores NMDA
Agonistas Adrenrgicos
Tratamento da Enxaqueca
Concluso e Perspectivas Futuras
Agradecimentos
Leituras Sugeridas
Essas categorias de dor fisiolgica, inflamatria, neuro-
ptica e disfuncional so produzidas por vrios mecanismos
diferentes. A conduta ideal a de que o tratamento seja dire-
cionado mais para os mecanismos especficos do que para a
supresso do sintoma da dor. Na atualidade, dispe-se de diver-
sos agentes farmacolgicos para alvio da dor. Esses frmacos
possuem mecanismos de ao que interferem na resposta dos
neurnios sensitivos primrios a estmulos sensoriais somti-
resposta perceptual a um estmulo doloroso. A discusso que se
segue sobre a dor e a farmacologia dos analgsicos comea com
a descrio dos mecanismos pelos quais os estmulos nocivos
levam percepo da dor. O captulo prossegue analisando os
processos responsveis pelo aumento da sensibilidade dor que
ocorre em resposta inflamao e a leses do sistema nervoso.
Por fim, o captulo termina com a descrio dos mecanismos de
ao das principais classes de frmacos utilizados para alvio
da dor clnica.
n Caso
JD, um adolescente de 15 anos de idade, sofre graves queimaduras
ao tentar escapar de um incndio em um prdio. As queimadu-
ras extensas so de primeiro e segundo graus e atingiram grande
parte do corpo, incluindo uma queimadura local de terceiro grau
no antebrao direito. JD chega emergncia com dor intensa e
 Farmacologia da Analgesia | 241

tratado com morfina intravenosa em doses crescentes, at relatar o a seguir, transmitem sinais ao crtex, hipotlamo e sistema lm-
desaparecimento da dor. A dose de morfina ento mantida. No bico. A transmisso modulada em todos os nveis do sistema
dia seguinte, o paciente submetido a enxerto de pele na regio nervoso por interneurnios inibitrios e excitatrios remotos e
da queimadura de terceiro grau. Durante a operao, o anestesista de circuito local (Fig. 16.1).
administra uma infuso intravenosa contnua de remifentanil, com
uma dose de morfina por injeo intravenosa direta 15 minutos
antes do trmino da operao. No final da cirurgia e nos quatro TRANSDUO SENSORIAL: EXCITAO DOS
dias seguintes, JD recebe morfina intravenosa atravs de um dis- NEURNIOS AFERENTES PRIMRIOS
positivo de analgesia controlado pelo paciente. medida que as
As terminaes nervosas perifricas das fibras nociceptoras
queimaduras vo cicatrizando, a dose de morfina reduzida de
sensoriais viscerais e somticas aferentes respondem a estmu-
modo gradativo e, por fim, substituda por um comprimido con-
los trmicos, mecnicos e qumicos (Fig. 16.2). Os canais
tendo a associao codena/acetaminofeno. Trs meses depois, JD
inicos/receptores altamente especializados sofrem mudanas
queixa-se de acentuada perda da sensao ao toque na rea do
na sua conformao em resposta a um ou mais desses estmu-
enxerto cutneo. Descreve tambm uma sensao de formigamen-
los e, portanto, medeiam a despolarizao (gerador de poten-
to persistente nessa rea, com surtos ocasionais de dor aguda cial) necessria para iniciar um potencial de ao. A seguir, a
em punhalada. Aps encaminhamento a uma clnica especializada freqncia e a durao dos potenciais de ao na fibra ativada
em dor, JD recebe gabapentina oral, que reduz parcialmente os transferem ao SNC as informaes sobre o incio, a intensidade
sintomas. Entretanto, retorna clnica dois meses depois sentindo e a durao do estmulo.
ainda uma dor intensa. Nessa ocasio, acrescenta-se a amitriptilina A sensibilidade dor trmica depende de populaes distin-
gabapentina, e a dor ainda mais aliviada. Trs anos depois, a tas de neurnios sensoriais primrios: alguns tornam-se ativos
dor remanescente de JD desapareceu e ele no necessita mais
de medicao; entretanto, a falta de sensibilidade no antebrao
persiste.
Percepo central Crtex
QUESTES
n 1. Que mecanismos produziram e mantiveram a dor de JD,
que durou desde a exposio ao incndio at o tratamento
inicial?
n 2. Qual foi o fundamento lgico para a seqncia de medica-
mentos utilizados durante o enxerto de pele?
n 3. Por que a morfina teve a sua dose reduzida gradualmente
e substituda por um comprimido com associao de code- Tlamo
na/acetaminofeno?
n 4. Explique os mecanismos que poderiam produzir dor espon-
tnea na regio da queimadura de terceiro grau dentro de Transmisso e modulao
meses a anos aps a cicatrizao do enxerto cutneo, bem descendente
como o fundamento lgico para o uso da gabapentina no
tratamento da dor crnica de JD.

FISIOLOGIA
Tronco enceflico
A dor a conseqncia perceptual final do processamento neu-
ral de determinada informao sensorial. Em geral, o estmulo
inicial surge na periferia e transferido, sob mltiplos con-
troles, atravs de transmissores sensoriais no sistema nervoso
central (SNC) at o crtex. Esse sistema pode ser conveni-
entemente analisado em termos dos locais de ao onde os Transmisso
frmacos intervm para produzir analgesia. Em primeiro lugar,
a transduo de estmulos nocivos externos e intensos despolari- Medula espinal
za as terminaes nervosas perifricas de neurnios sensoriais
primrios de alto limiar. Os neurnios sensoriais primrios,
Conduo
denominados nociceptores pelo fato de responderem a estmu- Estmulo perifrico
los nocivos, so de alto limiar, uma vez que necessitam de
um forte estmulo capaz de lesar potencialmente o tecido para
a despolarizao de suas terminaes nervosas. Os potenciais
de ao resultantes so conduzidos at o SNC pelos axnios Transduo de sinais
dos neurnios sensoriais aferentes primrios, seguindo o seu
trajeto inicialmente nos nervos perifricos e, a seguir, nas razes Fig. 16.1 Viso geral do circuito nociceptivo. A ativao da terminao nervosa
perifrica por um estmulo nocivo leva gerao de potenciais de ao que so
dorsais que, em seguida, fazem sinapse em neurnios no corno conduzidos at o corno dorsal da medula espinal. A neurotransmisso no corno
dorsal da medula espinal. Os neurnios de projeo secundrios dorsal transmite o sinal a neurnios do SNC, que enviam o sinal ao crebro.
transmitem a informao ao tronco enceflico e ao tlamo que, Esse circuito tambm est sujeito a controle modulador descendente.
242 | Captulo Dezesseis

CISA, receptores
P2X, P2Y, B1, B2
Estmulo
qumico

Gerador de Alcanam o limiar do

Estmulos Influxo de potencial Potencial
canal de sdio
Na+/Ca2+ (despolarizao de ao
mecnicos Canais inicos regulado por
mecanossensveis da membrana) voltagem

Estmulos
trmicos Receptores
TRPV1, TRPV2

Fig. 16.2 Transduo perifrica. Um evento sensorial trmico, qumico ou mecnico ativa um receptor perifrico especfico, resultando em influxo de ons e
despolarizao da terminao nervosa perifrica. Os estmulos trmicos ativam o receptor de potencial transitrio (TRP), o receptor vanilide 1 (TRPV1) ou a
protena semelhante ao receptor vanilide TRP1 (TRPV2), que so canais catinicos sensveis ao calor. Os estmulos qumicos conseguem ativar canais inicos
sensveis ao cido (CISA), canais P2X ou P2Y sensveis ao ATP ou receptores B1 ou B2 sensveis s cininas. Os estmulos mecnicos tambm podem levar a um
influxo de ons e despolarizao, porm a identidade molecular dos canais relevantes ainda no est estabelecida com certeza. Em cada caso, o potencial gerador
induzido pelo sinal nociceptivo leva produo de potencial de ao se for alcanado o limiar para a ativao do canal de sdio sensvel voltagem.

em temperaturas frias (<16C), enquanto outros respondem ao
calor. Os neurnios sensores de dor ao calor produzem poten-
ciais de ao em temperaturas acima de 42C. As respostas ao
calor nocivo envolvem canais catinicos no-seletivos termos-
sensveis, particularmente TRPV1, que um membro da fam-
lia do receptor de potncia transitrio (TRP) de canais inicos.
Esse canal torna-se ativo em resposta a um pH extracelular
baixo, a ligantes qumicos vanilides, como a capsaicina (o
ingrediente pungente da pimenta malagueta), ou ao calor aci-
ma de 42C. Alm do TRPV1, um segundo receptor vanilide,
o TRPV2, s ativado em temperaturas acima de 50C. Os
estmulos de calor so transduzidos pelos canais de TRPV3 e
TRPV4. Os canais inicos sensveis ao calor TRPV represen-
tam alvos para o desenvolvimento de novos frmacos desti-
nados a interferir na sensao perifrica de calor. No caso de
JD, a sensao inicial de dor foi mediada atravs da ativao
pelo calor de neurnios perifricos de alto limiar termossen-
sveis que expressam TRPV1 ou TRVP2. O frio detectado
por dois outros canais TRP, o TRPM8 para o frio e o TRPA1
para estmulos de frio intenso. O TRPM8 tambm ativado
pelo mentol, e o TRPA1 pelo leo de mostarda, o ingrediente
pungente presente na mostarda e wasabi.
De forma semelhante, uma subpopulao especfica de ter-
minaes nervosas aferentes primrias (os mecanonociceptores
de alto limiar) excitada por estmulos mecnicos relativamen-
te intensos, como belisco ou picada de alfinete. Essa excita-
o provavelmente mediada pelo TRPA1 e por uma famlia
de canais catinicos, os canais de sdio epiteliais degenerina
(ENaC).
As terminaes perifricas dos neurnios nociceptores res-
pondem no apenas a estmulos trmicos e mecnicos, como
tambm a mltiplos sinais qumicos. Alguns agentes qumicos
excitam diretamente as terminaes nervosas perifricas (ati-
vadores qumicos) enquanto outros aumentam a sensibilida-
de das terminaes perifricas (agentes sensibilizadores). Os
ligantes qumicos conhecidos que induzem uma resposta soma-
tossensorial esto associados, em sua maioria, a leso celular
ou inflamao. Esses ligantes qumicos incluem prtons, ons
potssio, ATP, aminas, citocinas, fator de crescimento de ner-
vos e bradicinina. Por exemplo, a angina cardaca um evento
nociceptivo que envolve a ativao de quimiotransdutores vis-
cerais em neurnios nociceptores que inervam o corao. Esses
quimiotransdutores so ativados por prtons que so liberados
pelo tecido miocrdico inadequadamente perfundido.
Vrios tipos diferentes de estmulos qumicos podem excitar
os neurnios nociceptores (Quadro 16.1). Em primeiro lugar,
o pH extracelular baixo, que observado na isquemia e na
inflamao, produz um influxo de ctions despolarizante atra-
vs do TRPV1 e dos canais inicos sensveis a cido (CISA).
Os canais inicos de sdio sensores de cido pertencem a uma
nica superfamlia, degenerina/ENac. Em segundo lugar, as
concentraes extracelulares elevadas de ATP tambm sinali-
zam a presena de leso celular, visto que a ruptura da clu-
la libera concentraes de ATP da ordem de milimolares no
espao extracelular (onde a concentrao de ATP , em con-
dies normais, muito baixa). Existem duas classes principais
de receptor de ATP: os canais regulados por ligantes P2X e os
receptores de ATP P2Y acoplados protena G.
As cininas representam um terceiro grupo de estmulos
qumicos que excitam as terminaes nervosas perifricas dos
neurnios sensoriais. Os peptdios de cinina so produzidos a
partir de cininognios por serina proteases, as calicrenas; em
geral, esse processo ocorre no contexto da inflamao e da leso
tecidual. As cininas atuam atravs da estimulao dos recepto-
res de bradicinina B1 e B2. O receptor B2 expresso de modo
constitutivo em todo o sistema nervoso, enquanto a expresso
do receptor B1 induzida em resposta ao lipopolissacardio
bacteriano e s citocinas inflamatrias IL-1, TNF-, IL-2 e
IL-9. Ambos os receptores de cinina esto acoplados pro-
tena G e aumentam o clcio intracelular atravs da produo
de inositol 1,4,5-trifosfato. A ativao do receptor B2 tambm
leva formao das prostaglandinas E2 e I2. No caso descrito

QUADRO 16.1 Receptores de Transduo Quimiossensveis Expressos por Neurnios Nociceptores
ESTMULO NOCICEPTIVO RECEPTORES
pH baixo (H+) CISA
ATP P2X
P2Y
Peptdios de cininas B1
B2
na introduo, como a sensao de calor foi seguida de leso
por queimadura, esses mediadores qumicos contriburam ainda
mais para a dor de JD.
Cada um desses receptores quimiossensveis representa um
alvo potencial para o futuro desenvolvimento de frmacos.
Os antagonistas dos CISA ou P2X/P2Y e os antagonistas dos
receptores 1 ou 2 poderiam ser teis para reduzir a dor agu-
da causada por leso tecidual e inflamao. Alm disso, estes
antagonistas poderiam desempenhar um papel na preveno
da sensibilizao perifrica durante a dor inflamatria (ver
adiante).
CONDUO DA PERIFERIA PARA A MEDULA
ESPINAL
Os axnios dos neurnios aferentes primrios conduzem a infor-
mao das terminaes perifricas para o SNC. Esses neurnios
podem ser classificados em trs grupos principais, de acordo
com a sua velocidade de conduo e calibre; esses grupos tam-
bm apresentam diferentes sensibilidades a estmulos e padres
distintos de terminaes centrais. O primeiro grupo (A) con-
siste em fibras de conduo rpida, que respondem com baixo
limiar de estmulos a estmulos mecnicos e que so ativadas
por toque leve, vibrao ou movimento de plos. As fibras
A fazem sinapse em neurnios do SNC localizados no corno
dorsal da medula espinal e nos ncleos da coluna dorsal do
tronco enceflico. A segunda populao (A) inclui fibras que
conduzem com velocidade intermediria e respondem a estmu-
los de frio, calor e mecnicos de alta intensidade. As fibras do
terceiro grupo (fibras C) conduzem lentamente, fazem sinapse
na medula espinal e respondem, tipicamente, de modo multi-
modal; so capazes de produzir potenciais de ao em resposta
ao calor, temperatura morna, estmulos mecnicos intensos ou
irritantes qumicos (nociceptores polimodais). Algumas fibras
C aferentes (denominadas fibras silenciosas) no podem ser
ativadas normalmente, porm tornam-se apenas responsivas
durante a inflamao. As fibras A e C terminam nas lminas
mais superficiais do corno dorsal (lminas I e II).
Para que ocorra conduo, os canais inicos de sdio regu-
lados por voltagem devem converter a despolarizao da ter-
minao perifrica em potencial de ao. Seis tipos de canais
de sdio regulados por voltagem so expressos nos neurnios
aferentes primrios, dos quais quatro, Nav1,7, Nav1,8, Nav1,9
e Nax, so expressos exclusivamente em aferentes primrios. A
ocorrncia de uma mutao de ganho de funo em Nav1,7 con-
tribui para a eritromelalgia, um distrbio hereditrio associado
a dor em queimao intensa, que ocorre em resposta a estmulos
trmicos leves, atravs da produo de hiperexcitabilidade dos
nociceptores. Os Nav1,8 e Nav1,9 so seletivamente expressos
em neurnios de pequeno calibre, cuja maior parte s respon-
de a estmulos perifricos de alto limiar (nociceptores). Esses
Farmacologia da Analgesia | 243
TIPO DE RECEPTOR
Canal inico regulado pelo pH
Canal inico regulado por ligante
Receptor acoplado protena G
Receptor acoplado protena Gq
Receptor acoplado protena Gq
dois tipos de canais tambm apresentam limiares de ativao
mais altos e inativam mais lentamente do que outros canais de
sdio neuronais regulados por voltagem. Em virtude de seu
padro de expresso especfico nas fibras de dor, o Nav1,8 e
o Nav1,9 representam alvos farmacolgicos de interesse parti-
cular. O bloqueio seletivo desses canais de sdio especficos
de neurnios sensoriais pode inibir a dor induzida na periferia
sem bloquear a sensibilidade ttil ou a funo motora somtica
ou autnoma e sem atuar sobre os canais de sdio do SNC ou
cardiovasculares. Na atualidade, o uso de agentes bloqueadores
dos canais de sdio, como anestsicos locais (ver Cap. 10) e
anticonvulsivantes (ver Cap. 14), limitado pelos efeitos adver-
sos associados ao bloqueio no-seletivo dos canais de sdio
regulados por voltagem.
TRANSMISSO NO CORNO DORSAL DA MEDULA
ESPINAL
Os potenciais de ao gerados nos aferentes primrios induzem
a liberao de neurotransmissores ao alcanarem suas termina-
es axnicas centrais no corno dorsal da medula espinal. Os
canais de clcio regulados por voltagem tipo-N desempenham
um papel significativo no controle dessa liberao de transmis-
sores das vesculas sinpticas. A mega-conotoxina, um veneno
de molusco de ocorrncia natural, atua como bloqueador sele-
tivo dos canais de clcio de tipo-N; na atualidade, utiliza-se
um composto mimtico sinttico desse peptdio, a ziconitida,
no tratamento das condies de dor intensa. Entretanto, esses
bloqueadores dos canais de clcio tambm alteram a funo
dos neurnios simpticos (produzindo hipotenso) e de mui-
tos neurnios centrais (afetando a funo cognitiva). Por con-
seguinte, o uso desses agentes limita-se sua administrao
intratecal, num esforo de localizar seus efeitos na medula
espinal. Os bloqueadores dos canais de clcio uso-dependen-
tes de tipo-N podem apresentar um maior ndice teraputico,
com efeitos adversos menos graves. Os frmacos que se ligam
subunidade 2 dos canais de clcio, como a gabapentina e
a pregabalina, tambm podem produzir sua ao analgsica ao
reduzir a liberao de transmissores.
A transmisso sinptica no corno dorsal, entre os aferentes
primrios das fibras C e os neurnios de projeo secundrios,
possui componentes rpidos e lentos (Fig. 16.3). O glutamato
medeia a transmisso excitatria rpida entre os neurnios sen-
soriais primrios e secundrios. Os neuropeptdios, como as
taquicininas a substncia P e o peptdio relacionado com
o gene da calcitonina (CGRP) e outros neuromoduladores
sinpticos, incluindo a neurotrofina, o fator neurotrfico deri-
vado do crebro (BDNF), so co-liberados com o glutamato
e produzem efeitos sinpticos mais lentos atravs de sua ao
sobre os receptores metabotrpicos acoplados protena G e
receptores de tirosinocinases. A presena desses peptdios co-
244 | Captulo Dezesseis

REGULAO INIBITRIA LOCAL E DESCENDENTE

NA MEDULA ESPINAL
Terminao central do
neurnio sensorial A transmisso sinptica na medula espinal regulada pelas aes
primrio interneurnios inibitrios locais e projees que descem do tronco
enceflico para o corno dorsal. Como esses sistemas podem limi-
Potencial de ao tar a transferncia da informao sensorial para o crebro, eles
representam um importante local de interveno farmacolgica.
Glu Os principais neurotransmissores inibitrios no corno dorsal da
medula espinal so os peptdios opiides, a norepinefrina, a
Ca2+
serotonina (5-HT), a glicina e o GABA (Fig. 16.4). A fisiologia
dos receptores de GABA discutida no Cap. 11.
Influxo
de clcio
Liberao da vescula
Glu sinptica

Neuropeptdios
CGRP
Terminao nervosa
Substncia P central do neurnio
sensorial primrio

Na+ 2+
Ca Glu
Glu
Potencial de ao
2 Norepinefrina
Na+

Glu NMDA-R Glu

Ca2+
GABA
Influxo de Na+ e Ca2+ mGluR NK1
AMPA-R dependente CGRP-R
de voltagem Influxo
Influxo rpido GABAB
de clcio
de Na+

Resposta moduladora Liberao Glu

lenta da vescula
Endorfinas
sinptica
Encefalinas
Neuropeptdios
CGRP
Despolarizao ps-sinptica Substncia P
Neurnio de
transmisso +
secundrio Alcanam o limiar do canal de Na Na+ 2+
Ca Glu
(membrana regulado por voltagem Na +
Glu 2
ps-sinptica)
Glu NMDA-R
mGluR NK1
CGRP-R
Potencial de ao GABAB
AMPA-R Influxo de Na+ e Ca2+
Fig. 16.3 Neurotransmisso no corno dorsal da medula espinal. Um Influxo rpido
dependente de
potencial de ao que se inicia da periferia ativa os canais de clcio pr- de Na+ voltagem
sinpticos sensveis voltagem, resultando em influxo de clcio e liberao
subseqente das vesculas sinpticas. A seguir, os neurotransmissores liberados Condutncia do Cl- K+
GABAA
(isto , glutamato e neuropeptdios, como o peptdio relacionado com o Cl- Condutncia do K+
gene da calcitonina [CGRP] e a substncia P) atuam sobre receptores ps-
K+
sinpticos. A estimulao dos receptores de glutamato ionotrpicos leva a uma
Cl-
despolarizao ps-sinptica rpida, enquanto a ativao de outros receptores Hiperpolarizao ps-sinptica
moduladores medeia uma despolarizao mais lenta. A despolarizao ps-
sinptica, quando suficiente, leva produo de potencial de ao (gerao Neurnio
de sinal) no neurnio transmissor secundrio. transmissor Canais de Na+ regulados por
secundrio voltagem atingindo o limiar
(membrana
ps-sinptica)
liberados proporciona uma considervel plasticidade funcional Gerao do potencial de ao
da transmisso da dor dependente do uso. A funo fisiolgica
dos neuropeptdios na transmisso sinptica envolve respostas Fig. 16.4 Regulao inibitria da neurotransmisso. A norepinefrina, o
de sinalizao a estmulos de intensidade particularmente alta, GABA e os opiides liberados por neurnios inibitrios descendentes e/ou
visto que a liberao das vesculas sinpticas contendo neu- de circuito local atuam em nvel tanto pr-sinptico quanto ps-sinptico,
inibindo a neurotransmisso. A inibio pr-sinptica mediada atravs da
ropeptdios requer uma freqncia mais alta e seqncias de atividade reduzida dos canais de clcio sensveis voltagem, enquanto a
potenciais de ao de durao mais longa do que a liberao inibio ps-sinptica mediada primariamente pelo aumento do influxo de
das vesculas contendo glutamato. cloreto e efluxo de potssio.

Os peptdios opiides inibem a transmisso sinptica e
so liberados em vrios locais do SNC em resposta a est-
mulos nocivos. Todos os peptdios opiides endgenos,
que incluem a -endorfina, as encefalinas e as dinorfi-
nas, compartilham a seqncia N-terminal Tyr-Gly-Gly
Phe-Met/Leu. Os opiides so liberados proteoliticamente
das protenas precursoras maiores, a pr-opiomelanocortina,
a proencefalina e a prodinorfina. Os receptores opiides so
divididos em trs classes, designadas como , e , que
possuem receptores acoplados protena G que atravessam
sete vezes a membrana. Os receptores opiides medeiam a
analgesia induzida pela morfina. Essa concluso baseia-se na
observao de que o camundongo com nocaute do receptor
de opiides no apresenta analgesia nem efeitos colaterais
em resposta administrao de morfina. Os peptdios opii-
des endgenos so seletivos para seus receptores; as dinor-
finas atuam primariamente sobre os receptores , enquanto
tanto as encefalinas quanto a -endorfina atuam sobre os
receptores e . Os efeitos da sinalizao dos receptores
opiides consistem em reduo da conduo de clcio pr- e o CB2, expresso em tecidos no-neurais, em grande parte
sinptica, aumento da condutncia ps-sinptica de potssio
e reduo da atividade da adenil ciclase. A primeira funo
impede a liberao pr-sinptica de neurotransmissores; a
segunda reduz as respostas neuronais ps-sinpticas a neu-
rotransmissores excitatrios; e o papel fisiolgico da ltima
permanece desconhecido.
Os opiides produzem analgesia atravs de sua ao no cre-
bro, no tronco enceflico, na medula espinal e nas terminaes
perifricas dos neurnios aferentes primrios. No crebro, os
opiides alteram o humor, produzem sedao e diminuem a rea-
o emocional dor. No tronco enceflico, os opiides aumen-
tam a atividade das clulas que fornecem inervao inibitria
descendente medula espinal; neste local, provocam tambm
nusea e depresso respiratria. Os opiides espinais inibem
a liberao das vesculas sinpticas dos aferentes primrios e
hiperpolarizam os neurnios ps-sinpticos. H tambm evi-
dncias de que a estimulao dos receptores opiides perifri-
cos diminui a ativao dos aferentes primrios. Acredita-se que
a ao dos opiides nesses locais de distribuio seriada tenha
um efeito sinrgico, inibindo fluxo de informao da periferia
para o crebro.
A norepinefrina liberada por projees que descem do
tronco enceflico para a medula espinal. O receptor 2-adre-
nrgico, um receptor acoplado protena G que atravessa sete
vezes a membrana (ver Cap. 9), constitui o principal receptor
da norepinefrina na medula espinal. A exemplo da ativao
dos receptores opiides, a ativao dos receptores 2-adrenr-
gicos abre os canais de potssio ps-sinpticos, inibe os canais
de clcio pr-sinpticos regulados por voltagem e tambm
inibe a adenil ciclase. Devido expresso tanto pr-sinptica
quanto ps-sinptica dos receptores 2-adrenrgicos, a libe-
rao de norepinefrina espinal pode reduzir a liberao das
vesculas pr-sinpticas e tambm diminuir a excitao ps-
sinptica. Algumas vezes a clonidina, um agonista do recep-
tor 2-adrenrgico, utilizada no tratamento da dor, embora
essa aplicao seja limitada pelos seus efeitos adversos, que
incluem sedao e hipotenso postural. A serotonina tambm
liberada na medula espinal por projees que descem do
tronco enceflico. Esse neurotransmissor atua sobre vrios
subtipos de receptores, que medeiam efeitos tanto excitatrios
quanto inibitrios sobre a nocicepo. O canal regulado pelo
ligante 5-HT3 pode ser responsvel pelas aes excitatrias
da serotonina na medula espinal; vrios dos receptores de
5-HT acoplados protena G podem mediar as aes inibi-
Farmacologia da Analgesia | 245
trias da 5-HT. Em vista desta complexidade, o mecanismo
do efeito analgsico ainda no est totalmente elucidado. Os
inibidores seletivos da recaptao de serotonina foram tes-
tados no tratamento da dor, porm, de modo geral, tiveram
pouco efeito benfico. Os inibidores seletivos da recaptao
de norepinefrina (NE) exercem uma ao analgsica, assim
como os inibidores duplos da recaptao de NE/5-HT, como
a duloxetina. O tramadol, um opiide de ao central fraco,
tambm possui aes monoaminrgicas e amplamente uti-
lizado no tratamento da dor leve. Sua eficcia relativamente
fraca como agente isolado aumenta quando associado com
acetaminofeno, e a ausncia de potencial de abuso torna esse
frmaco atraente para prescrio.
Outros compostos tambm desempenham papis regulado-
res na medula espinal. Recentemente, os receptores de cana-
binides e os canabinides endgenos tornaram-se o foco de
pesquisa sobre a regulao da dor. Existem dois receptores de
canabinides, ambos acoplados protena G: o CB1, expres-
so no crebro, na medula espinal e nos neurnios sensoriais;
nas clulas imunes, incluindo a microglia. Foram identifica-
dos diversos canabinides endgenos, incluindo membros das
famlias da anandamida e 2-araquidonilglicerol (2AG). A
anandamida e o 2-AG so sintetizados por vias separadas para
uso imediato, sem armazenamento. A anandamida possui efic-
cia relativamente baixa nos receptores CB1 e CB2, enquanto o
2-AG exibe alta eficcia em ambos os receptores. A depurao
da anandamida mediada pela cido graxo amido hidrolase
(FAAH), enquanto o 2-AG depurado atravs da monacil glice-
rol lipase. Evidncias informais sugerem que a maconha possui
um efeito analgsico em pacientes com neuropatia da AIDS ou
esclerose mltipla. Agonistas seletivos dos receptores de cana-
binides e inibidores da FAAH em fase de desenvolvimento
podero ser teis para o manejo da dor. Os dados pr-clnicos
implicaram especificamente o receptor CB1 como mediador da
analgesia aps um evento estressante, enquanto os receptores
CB2 so supra-regulados na microglia da medula espinal aps
leso de nervos perifricos.
Os canabinides endgenos poderiam modular a dor atravs
de receptores de canabinides localizados perifericamente ou
na medula espinal, que afetam a transmisso nociceptiva, ou
atravs de receptores na substncia cinzenta periaqueductal, que
afetam as projees inibitrias descendentes. Os agonistas CB1
de ao central poderiam exercer efeitos psicotrpicos e podem
apresentar potencial de abuso. Os antagonistas dos receptores
CB podem ser teis no manejo do comportamento de busca de
opiides, e foi constatado que o antagonista do receptor CB1,
o rimonabanto, seguro e efetivo no tratamento da obesidade
em estudos clnicos de fase III. Teoricamente, os antagonistas
dos receptores CB podem exercer uma ao de intensificao
da dor ao remover o tnus endocanabinide.
FISIOPATOLOGIA
O circuito de processamento da dor descrito anteriormente
responsvel pela produo de dor nociceptiva aguda, uma
sensao adaptativa fisiolgica produzida apenas por estmu-
los nocivos que atua como sinal de alerta ou protetor. Existem
algumas situaes clnicas, como traumatismo agudo, trabalho
de parto ou cirurgia, em que necessrio controlar a dor noci-
ceptiva. Nessas circunstncias, a via da dor pode ser interrom-
pida pelo bloqueio da transmisso com anestsicos locais (ver
246 | Captulo Dezesseis
Cap. 10) ou pela administrao de opiides em altas doses. Os
opiides podem ser de ao rpida, como o remifentanil para
uso intra-operatrio, ou de ao mais lenta, como a morfina;
quando administrada no perioperatrio, a morfina mantm a sua
atividade para o controle da dor no ps-operatrio.
Tanto a inflamao perifrica quanto a leso do sistema ner-
voso produzem dor, que se caracteriza por hipersensibilidade a
estmulos nocivos e incuos e por dor espontnea que surge na
ausncia de qualquer estmulo bvio. A compreenso dos meca-
nismos responsveis por esses tipos de dor clnica ir facilitar
tanto o uso apropriado dos frmacos atualmente disponveis
quanto o desenvolvimento de novos agentes teraputicos.
DOR CLNICA
O tratamento ideal da dor deve basear-se na identificao e
atuao sobre os mecanismos precisos da dor que operam em
determinado paciente. Entretanto, as sndromes de dor clnica
podem envolver uma combinao de mecanismos, e existem
poucos instrumentos diagnsticos disponveis para identifi-
car quais os mecanismos particulares responsveis. Pode ser
complicado tratar as condies de dor crnica, e o tratamento
efetivo exige habitualmente o uso de mltiplos frmacos (poli-
farmcia) para obter o efeito teraputico ideal e reduzir os efei-
tos adversos. As condies de dor inflamatria crnica exigem
o uso de frmacos que reduzem a resposta inflamatria; esses
agentes podem corrigir os distrbios inflamatrios subjacentes
(tratamento modificador da doena) e tambm reduzir a dor.
Por exemplo, os agentes antiinflamatrios no-esterides
(AINE) (ver Cap. 41) constituem a primeira linha de trata-
mento para a artrite reumatide. Ao reduzir a inflamao, essa
interveno pode diminuir a liberao de ligantes qumicos que
sensibilizam as terminaes nervosas perifricas e, portanto,
impedir a sensibilizao perifrica (ver adiante). Outros trata-
mentos antiinflamatrios modificadores da doena, que tam-
bm podem reduzir a dor, incluem inibidores das citocinas ou
agentes seqestradores, como inibidores do TNF- e agentes
imunossupressores.
Os principais agentes utilizados no tratamento da maioria
das condies de dor neuroptica ou disfuncional no-inflama-
trias no so geralmente modificadores da doena, visto que
os processos mrbidos subjacentes no so conhecidos (p. ex.,
fibromialgia) ou mostram-se refratrios aos tratamentos atual-
mente disponveis (p. ex., dor neuroptica). A dor neuroptica
associada a leso do tecido nervoso perifrico, leso da medula
espinal ou acidente vascular cerebral necessita comumente do
uso de diversos agentes para aliviar os sintomas da dor. Em
geral, na dor no-maligna, os opiides tm sido utilizados como
ltimo recurso, devido a seus efeitos adversos e ao potencial de
desenvolvimento de tolerncia e dependncia fsica (ver Cap.
17). Todavia, nesses ltimos anos, os opiides tm sido cada
vez mais utilizados no manejo da dor crnica no associada
ao cncer, apesar dos riscos de induzir um comportamento de
busca da droga numa populao bastante grande de pacientes,
bem como de favorecer a oportunidade de desvio das drogas
para uso ilcito.
A dor aguda intensa causada por leso ou inflamao habi-
tualmente tratada com opiides, tramadol e AINE de ao rpi-
da. Por exemplo, a dor que ocorre em caso de fratura pode ser
aliviada efetivamente pelo opiide remifentanila, cuja ao e
depurao so rpidas. Um procedimento cirrgico mais srio,
envolvendo leso tecidual que leva tempo para cicatrizar, pode
exigir o uso de agentes e ao mais longa para controlar a dor no
ps-operatrio. As condies de dor inflamatria aguda, como
a pancreatite, so freqentemente tratadas com morfina. A gota,
um segundo exemplo de distrbio inflamatrio agudo que pro-
voca dor intensa, habitualmente tratada com indometacina
(um AINE) para reduzir rapidamente a dor, enquanto os agentes
mais especficos modificadores da doena so utilizados para
corrigir o distrbio subjacente a longo prazo (ver Cap. 47).
SENSIBILIZAO PERIFRICA
Diversos estmulos perifricos podem induzir os neurnios
aferentes primrios a baixar seus limiares de ativao e
aumentar a sua responsividade (Fig. 16.5). Essas alteraes,
que constituem a sensibilizao perifrica, podem resultar em
alodinia, em que estmulos normalmente incuos so percebi-
dos como dolorosos, e em hiperalgesia, em que estmulos de
alta intensidade so percebidos como mais dolorosos do que o
habitual no local de leso (zona de hiperalgesia primria). Os
mecanismos responsveis pela hiperalgesia primria envolvem
alteraes diretas na transduo, bem como alteraes indiretas
induzidas pela liberao de molculas efetoras. Um exemplo de
transduo alterada a ativao repetida pelo calor do receptor
TRPV1, que reduz o seu limiar de ativao, de modo que possa
ser ativado por estmulos mornos (38-40C) que normalmente
no so dolorosos. Os principais efetores conhecidos que pro-
duzem sensibilizao perifrica so os mediadores inflamatri-
os bradicinina, prtons, histamina, prostaglandina E2 e fator
de crescimento do nervo (NGF). Prostaglandina E2 atua sobre
receptores EP, dos quais existem quatro tipos, enquanto o NGF
atua sobre receptores TrkA. As aes da histamina so mais
proeminentes nos neurnios sensoriais que contribuem para o
prurido.
Os mediadores qumicos sensibilizadores atuam sobre recep-
tores acoplados protena G ou tirosinocinases de receptores
expressos nas terminaes nervosas perifricas e neurnios
nociceptivos. Ocorre ativao da fosfolipase C, fosfolipase A2
e adenil ciclase em resposta ativao dos receptores acoplados
protena G, como os receptores de bradicinina, prostaglandina
E2 e adenosina. Por sua vez, essas enzimas de sinalizao geram
mediadores e ativam a proteinocinase A (PKA) e a proteino-
cinase C (PKC). A proteinocinase A fosforila o canal de sdio
regulado por voltagem Nav1,8, resultando diminuio de seu
limiar de ativao e aumento da corrente que passa quando o
canal se abre. A proteinocinase C fosforila o TRPV1, reduzindo,
assim, o seu limiar e, em conseqncia, aumentando a resposta
das terminaes nervosas perifricas a estmulos de calor.
Alm da intensificao da resposta perifrica causada por
um evento externo que produz inflamao, as prprias termi-
naes nervosas perifricas podem contribuir para a inflamao
(o componente neurognico da inflamao). A despolarizao
e os estmulos qumicos induzem a liberao de neuropept-
dios, como a substncia P e o CGRP, das terminaes nervosas
perifricas dos aferentes primrios. Essa liberao perifrica
de neuropeptdios provoca vasodilatao e aumenta a perme-
abilidade capilar, contribuindo para a reao de ppula e eri-
tema leso tecidual. Alm disso, os neuropeptdios induzem
a liberao de histamina e TNF- pelas clulas inflamatrias.
O recrutamento e a ativao dos granulcitos, bem como o
aumento no dimetro dos capilares locais e da permeabilidade
ao plasma, resultam em resposta inflamatria no local da ter-
minao nervosa perifrica excitada.
A sensibilizao perifrica constitui um importante alvo para
a farmacologia clnica da dor. Os AINE so os frmacos mais
amplamente utilizados no tratamento da dor. Atravs da inibio
da atividade das enzimas ciclooxigenases, os AINE diminuem a
 Farmacologia da Analgesia | 247

Mecnico
Qumico P
Influxo de
Trmico Na+/Ca2+
Gerador de
potencial Atingem o
(despolarizao limiar do canal Potencial
da membrana) de sdio de ao
regulado por
voltagem

Agentes Ativao da PKC

sensibilizadores
Ativao da PKA
P

Tyr
Na+
TrkA

Fig. 16.5 Sensibilizao perifrica. Os agentes sensibilizadores liberados na periferia ativam a transduo de sinais capazes de aumentar a sensibilidade da
terminao nervosa perifrica. Os mecanismos que medeiam o aumento da sensibilidade incluem: (1) aumento do influxo de ons em resposta a um estmulo
nocivo e (2) reduo limiar de ativao dos canais de sdio sensveis voltagem, responsveis pelo incio e pela propagao dos potenciais de ao. No
exemplo ilustrado, um agente sensibilizador ativa o seu receptor acoplado protena G. Esse receptor desencadeia duas cascatas de sinalizao paralelas. Um
ramo ativa a via da fosfolipase C (PLC) resultando em aumento da liberao de clcio das reservas intracelulares e em ativao da proteinocinase C (PKC).
Ambos os efeitos aumentam o influxo de ons em resposta ao estmulo nociceptivo. O segundo ramo da cascata de sinalizao ativa a adenil ciclase (AC)
resultando em formao aumentada de cAMP, ativao da proteinocinase A (PKA) e fosforilao dos canais inicos. Ambas as cascatas de sinalizao servem
para aumentar a probabilidade de incio e propagao de potenciais de ao.

produo de prostaglandinas e, portanto, a resposta inflamatria SENSIBILIZAO CENTRAL

local e a sensibilizao perifrica. Existem duas isoformas da
ciclooxigenase, a COX-1 e COX-2 (ver Cap. 41). A COX-1
constitutivamente ativa e mostra-se importante numa variedade
de funes fisiolgicas, como manuteno da integridade da
mucosa gstrica e funo normal das plaquetas. A COX-2 exibe
supra-regulao seletiva no local de inflamao, em resposta
secreo local de citocinas, particularmente IL-1 e TNF-,
que atuam atravs do fator de transcrio NF-B. Foram desen-
volvidos inibidores seletivos da COX-2, como celecoxibe,
rofecoxibe e o valdecoxibe, na tentativa de controlar a dor
inflamatria e, ao mesmo tempo, diminuir alguns dos efeitos
adversos perigosos dos AINE no-seletivos, como sangramento
gastrintestinal. Todavia, estudos clnicos de grande porte con-
duzidos aps a comercializao desses frmacos revelaram
uma incidncia aumentada de efeitos cardiovasculares graves,
incluindo risco aumentado de infarto do miocrdio, associados
ao tratamento com inibidores da COX-2. Isso levou retira-
da do mercado de vrios inibidores seletivos da COX-2. No
se sabe ao certo se os efeitos cardiovasculares consistem em
um defeito de classe de todos os AINE ou de todos inibidores
da COX-2, ou se so especficos de alguns agentes dentro da
classe. Alm das ciclooxigenases, as molculas de transduo,
os intermedirios de sinalizao e os canais de sdio expressos
nas terminaes nervosas perifricas podem constituir alvos
para o desenvolvimento de novos agentes analgsicos capazes
de reduzir a hipersensibilidade dor perifrica.
No caso de JD, a sensibilizao perifrica foi induzida no
local da queimadura. O estmulo de alta intensidade resultou
em inflamao neurognica. A leso tecidual associada poten-
cializou a liberao de mediadores inflamatrios, resultando na
ativao de cascatas de segundos mensageiros que intensifica-
ram a excitabilidade das terminaes nervosas perifricas com
o decorrer do tempo.
Com freqncia, a hiperalgesia e a alodinia estendem-se alm
da rea primria de inflamao e leso tecidual. A hipersen-
sibilidade dor nessa regio, descrita como a rea de hipe-
ralgesia secundria e/ou alodinia, depende de alteraes do
processamento sensorial no corno dorsal da medula espinal.
Essas alteraes, que constituem uma forma de plasticidade
neuronal denominada sensibilizao central, ocorrem quando
a transmisso sinptica repetitiva e habitualmente de alta inten-
sidade ativa cascatas de transduo de sinais intracelulares nos
neurnios do corno dorsal que intensificam a resposta a estmu-
los subseqentes.
Vrios dos receptores ps-sinpticos expressos pelos neu-
rnios do corno dorsal esto envolvidos na induo da sen-
sibilizao central (Fig. 16.6). Esses receptores incluem os
receptores AMPA, NMDA e metabotrpicos de glutamato,
bem como o receptor da substncia P (neurocinina) NK1 e o
receptor de BDNF (neurotrofina) TrkB. Mediante a ativao
dos receptores metabotrpicos ou o influxo de clcio atravs
dos canais NMDA, as proteinocinases intracelulares, como cl-
cio/calmodulina cinase, PKC e proteinocinase relacionada com
sinais extracelulares (ERK), so ativadas. Por sua vez, esses
efetores podem alterar a funo das protenas de membrana
existentes atravs de processamento ps-traduo, habitual-
mente por fosforilao. Por exemplo, aps a sua fosforilao,
os receptores NMDA abrem-se mais rapidamente e por mais
tempo em resposta ao glutamato. A fosforilao dos receptores
AMPA resulta em sua transmutao das reservas citoslicas
para a membrana, aumentando, assim, a eficcia sinptica. A
ativao das ERKs leva a uma reduo na atividade dos canais
de potssio nos neurnios do corno dorsal; a corrente diminu-
da de potssio aumenta a excitabilidade neuronal. Com mais
freqncia, a sensibilizao central desaparece lentamente aps
248 | Captulo Dezesseis

tes queimados para neutralizar a ativao dos receptores

NMDA sensibilizados. Entretanto, os receptores NMDA so
Terminao nervosa
central do neurnio amplamente expressos, e os bloqueadores de NMDA, como
sensorial primrio a quetamina e o dextrometorfano, produzem efeitos psico-
trpicos significativos, incluindo amnsia e alucinaes. A
Potencial de ao
proteinocinase C ou a ERK constituem alvos alternativos.
Embora muitas das protenas de sinalizao envolvidas na
Glu sensibilizao do corno dorsal sejam expressas em todas as
Ca2+ clulas, pode existir a possibilidade de direcionar o trata-
mento para a medula espinal atravs de injeo intratecal
ou epidural.
Influxo A intensa ativao perifrica produzida pela queimadura de
do clcio JD tambm levou ao desenvolvimento de sensibilizao central.
Esse efeito intensificou ainda mais a dor remanescente que
Glu Liberao da sentia no local da queimadura e tambm produziu dor ao redor
vescula
sinptica do local queimado, fora da rea primria de leso tecidual e
inflamao.
BDNF
Substncia P
DOR NEUROPTICA
Ca2+
Mg2+
Os mecanismos responsveis pela dor persistente que pode
Glu
Na+ Glu ocorrer aps leso nervosa podem envolver alteraes tanto
funcionais quanto estruturais no sistema nervoso e ocorrem
Glu NMDA-R tanto em neurnios aferentes primrios quanto no SNC (Fig.
P
mGluR 16.7). Na periferia, ocorrem alteraes na fisiologia e no per-
AMPA-R NK1 P Tyr
P Ca2+
Tyr
P fil transcricional dos neurnios sensoriais aferentes primrios
Na+ aps leso nervosa contribuindo para dor neuroptica. Essas
TrkB
alteraes so induzidas por combinaes de sinais positi-
vos, como a liberao de citocinas inflamatrias por macr-
fagos e clulas de Schwann, e sinais negativos, como a perda
Despolarizao Ativao de cinases do suporte perifrico de fatores neurotrficos. Alm disso,
inicial (PKC, CAMK II, ERK)
o padro de expresso dos canais de sdio modifica-se nos
neurnios sensoriais lesados: ocorre infra-regulao de Nav1,8
Fosforilao de Fosforilao de
protenas protenas e Nav1,9, enquanto o Nav1,3, que normalmente no detec-
ps-sinpticas reguladoras de genes tvel nos neurnios sensoriais primrios, supra-regulado. Os
canais de Nav1,3 exibem uma recuperao acelerada da ina-
Neurnio de tivao, e acredita-se que contribuem para a dor neuroptica,
transmisso intensificando a excitabilidade celular o suficiente para gerar
secundria Alterao da
(membrana expresso gnica uma atividade de potencial de ao ectpica. A contribuio
ps-sinptica) dos canais de sdio na dor neuroptica corroborada pela
eficincia dos bloqueadores dos canais de sdio, como a car-
Sensibilizao a Sensibilizao a bamazepina ou a oxcarbazepina, no tratamento da neuralgia
curto prazo longo prazo
do trigmeo.
A leso nervosa tambm promove a reorganizao dos
Fig. 16.6 Sensibilizao central. A ativao sustentada ou intensa da
transmisso central pode levar a um influxo de clcio ps-sinptico,
padres de conexo sinptica no corno dorsal da medula espi-
primariamente atravs dos receptores NMDA. Juntamente com uma variedade nal. A leso de nervos perifricos leva a uma resposta regene-
de sinais neuromoduladores, o influxo de clcio ativa a cascata de transduo rativa. Como ocorre primariamente perda de fibras C com a
de sinais, que podem intensificar a excitabilidade da sinapse tanto a curto remoo do suporte trpico perifrico, as terminaes nervosas
prazo quanto a longo prazo.
centrais das fibras A em regenerao ficam livres para invadir
a rea normalmente ocupada pelas terminaes centrais das
fibras C. Outra alterao estrutural consiste na perda excitotxi-
cessar o estmulo indutor. Entretanto, a leso ou a inflamao ca de neurnios inibitrios no corno dorsal aps leso de nervos
crnicas podem produzir um estado de sensibilizao central perifricos. A perda da inibio (desinibio) contribui para a
que persiste com o decorrer do tempo. sensibilidade intensificada dor. O tratamento neuroprotetor
O bloqueio dos receptores NMDA pode impedir tanto visando preveno da neurodegenerao transinptica pode
a induo quanto a manuteno da sensibilizao central. representar uma oportunidade para uma abordagem modifica-
Por exemplo, foi constado que o bloqueio dos receptores dora da doena na dor neuroptica, particularmente quando
NMDA, institudo no pr-operatrio, reduz a dor apresentada possvel identificar o momento da leso nervosa (p. ex., aps
no ps-operatrio. Um componente da dor ps-operatria uma cirurgia). Existe a possibilidade de tratar tanto as altera-
provavelmente atribuvel sensibilizao central dependen- es transcricionais quanto algumas das alteraes estruturais
te dos receptores NMDA, associada aos intensos estmulos no circuito com fatores neurotrficos. Uma combinao desses
perifricos que ocorrem durante a cirurgia. O bloqueador dos mecanismos pode ter ocorrido na manuteno da dor de JD no
receptores NMDA quetamina pode ser utilizado em pacien- decorrer dos vrios anos aps a sua operao.

Alterao da expresso
Gnglio da raiz dorsal
gnica e sensibilidade
Reao da clula de Schwann, infiltrao
de clulas inflamatrias e secreo de
citocinas e fatores de crescimento
Terminaes nervosas livres
Suporte
neurotrfico
Local de
leso axnica
Perda do
suporte
neurotrfico
Fig. 16.7 Esquematizao da dor neuroptica. A leso nervosa resulta em uma combinao de sinais negativos e de sinais positivos que altera a fisiologia
do sistema nociceptivo. A perda do suporte neurotrfico altera a expresso gnica na fibra nervosa lesada, enquanto a liberao de citocinas inflamatrias
altera a expresso gnica nas fibras nervosas tanto lesadas quanto no-lesadas adjacentes. Essas alteraes na expresso gnica podem levar a uma alterao
na sensibilidade e atividade das fibras nociceptivas e, portanto, na percepo contnua da leso, que caracterstica da dor neuroptica.
ENXAQUECA
As cefalias da enxaqueca, uma condio de dor espontnea
altamente prevalente, envolvem certos mecanismos fisiopa-
tolgicos peculiares, que ainda no foram elucidados por com-
pleto. A principal teoria para a fisiopatologia dessas cefalias
envolve quatro eventos. Em primeiro lugar, antes do apare-
cimento da cefalia, uma regio de ativao neural, seguida
de inativao, atravessa o crtex. Esse fenmeno, denominado
depresso propagada cortical, est correlacionado com os
distrbios sensoriais da urea da enxaqueca, como escotomas
(distrbios do campo visual). Em segundo lugar, a liberao de
neuropeptdios (particularmente CGRP), possivelmente induzi-
da pela excitao cortical, ocorre na vasculatura da dura-mter.
Em terceiro lugar, os aferentes do trigmeo da vasculatura da
dura-mter so ativados e sensibilizados pela liberao local de
neuropeptdios e mediadores inflamatrios. Em quarto lugar,
o alto grau de atividade nas fibras aferentes de alto limiar do
trigmeo provoca sensibilizao central, resultando em hiperal-
gesia secundria e alodinia ttil. Por conseguinte, a crise de
enxaqueca pode ser considerada como a manifestao aguda de
excitabilidade central e perifrica intermitente anormal.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
Diversas classes de frmacos so amplamente utilizadas para
alvio da dor. Esses frmacos incluem: agonistas dos recep-
tores de opiides, AINE (ver Cap. 41), antidepressivos
tricclicos (ver Cap. 13), anticonvulsivantes (bloqueadores
dos canais de sdio) (ver Cap. 14), antagonistas do receptor
NMDA (ver Cap. 11) e agonistas adrenrgicos. Alm disso,
os agonistas dos receptores 5HT1 possuem aplicaes espe-
cficas no tratamento agudo da enxaqueca.
AGONISTAS DOS RECEPTORES OPIIDES
Os agonistas dos receptores opiides constituem a principal
classe de frmacos utilizada no controle agudo da dor mode-
Farmacologia da Analgesia | 249
Para o crebro
Corno dorsal
Medula espinal
rada a intensa. A morfina, o agonista do receptor opiide de
ocorrncia natural de maior importncia histrica, continua
sendo amplamente utilizada; entretanto, opiides sintticos e
semi-sintticos contribuem para a versatilidade farmacocin-
tica. Historicamente, os opiides tm sido mais amplamente
utilizados no tratamento da dor aguda e relacionada com o
cncer; entretanto, nestes ltimos anos, tornaram-se tambm
um componente no manejo da dor crnica no causada por
cncer.
Mecanismos de Ao e Principais Efeitos Adversos
Os agonistas dos receptores opiides produzem analgesia e
outros efeitos atravs de sua ao sobre os receptores opiides
(Fig. 16.8). Os locais de ao analgsica incluem o crebro,
o tronco enceflico, a medula espinal e as terminaes nervo-
sas perifricas aferentes primrias, conforme descrito anterior-
mente. Atravs de receptores no centro de controle respiratrio
medular, na zona quimiorreceptora medular e no trato gastrin-
testinal, os opiides tambm provocam depresso respiratria,
nusea e vmitos e obstipao, respectivamente. Alm disso, os
opiides podem causar sedao, confuso, tontura e euforia.
O uso de opiides est freqentemente associado ao desen-
volvimento de tolerncia, em que o uso repetido de uma dose
constante do frmaco resulta em diminuio de seu efeito tera-
putico (ver Cap. 17). Os mecanismos moleculares respons-
veis pela tolerncia continuam sendo objeto de controvrsia e
podem envolver uma combinao de regulao gnica e modi-
ficao ps-traduo da atividade dos receptores opiides. O
desenvolvimento de tolerncia requer uma mudana de anal-
gsico ou um aumento na dose ou freqncia de administrao
para manter a analgesia. Alm disso, pode ocorrer dependncia
fsica, de modo que a interrupo sbita do tratamento resulta
no desenvolvimento de uma sndrome de abstinncia caracte-
rstica. A adico, em que a dependncia fsica acompanhada
de uso abusivo da substncia ou comportamento de busca da
droga, constitui um efeito adverso potencial da administrao
de opiides. A incidncia e a prevalncia da adico de opiides
em pacientes que fazem uso de opiides para fins teraputicos
no so conhecidas, porm no so insignificantes. Contraba-
250 | Captulo Dezesseis

lizados para o controle da dor. Tipicamente, a morfina con-

siderada o opiide de referncia com o qual outros opiides
so comparados. A morfina metabolizada no fgado, e o seu
metabolismo de primeira passagem diminui a sua disponibili-
dade oral. No fgado, sofre glicuronidao na posio 3 (M3G)
Terminao central
ou 6 (M6G). Enquanto a M3G inativa, a M6G possui ativi-
do neurnio
sensorial primrio dade analgsica. A M6G excretada pelo rim e o seu acmulo
em pacientes com doena renal crnica pode contribuir para a
Potencial de ao toxicidade do opiide.
Agonista Para atender s necessidades de suas diversas indicaes,
dispe-se de vrias vias diferentes para a administrao de mor-
Glu
fina. As preparaes orais de liberao controlada so comer-
Ca2+ cializadas para reduzir o nmero de doses dirias necessrias
para produzir analgesia. Essas formulaes contm uma alta
dose de opiide a ser liberada no decorrer de 12-24 horas. Infe-
Influxo
de clcio
lizmente, pelo fato de conterem altas doses e serem amplamente
utilizadas, as formulaes de liberao prolongada tm sido
Glu Liberao da associadas a um alto potencial de abuso, sobretudo quando so
vescula sinptica ilegalmente reformuladas para liberar de uma vez a dose inteira,
Modulao
descendente
em lugar de faz-lo no decorrer de vrias horas. Os indivduos
Neuropeptdios ou frmaco que fazem uso abusivo dessas formulaes procuram obter uma
CGRP exgeno excitao com o rpido aumento dos nveis plasmticos. A
Substncia P
morfina intravenosa ou subcutnea costuma ser administrada
Agonista
(opiide, encefalina, em dispositivos de analgesia controlados pelo paciente, que
K+
endorfina) so empregados no tratamento da dor do cncer e nas dores
Na+
Canal de K+
agudas intensas em decorrncia de traumatismo, queimaduras,
Receptor cirurgias e crise vasoclusiva da anemia falciforme. A morfina
Glu opiide epidural ou intratecal pode produzir analgesia altamente efeti-
AMPA-R
va, visto que alcana concentraes localmente altas no corno
K+
dorsal da medula espinal. A administrao epidural do frmaco
Na+
Condutncia do K +
resulta em durao de ao muito mais longa que a sua admi-
nistrao parenteral, devido ao tempo necessrio para a difuso
da morfina um composto relativamente hidroflico do
SNC para a circulao sistmica.
Hiperpolarizao ps-sinptica
semelhana da morfina, a codena um agonista dos
receptores opiides de ocorrncia natural. Embora seja muito
Canais de Na+ regulados por
menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor, a code-
voltagem alcanando o limiar na costuma ser utilizada pelos seus efeitos antitussivo (isto
, supressor da tosse) e antidiarrico, visto que possui dispo-
Neurnio de
nibilidade oral consideravelmente maior do que a morfina. A
transmisso
secundrio Gerao do ao analgsica da codena resulta, em grande parte, de sua
(membrana potencial de ao desmetilao heptica morfina, que possui atividade agonista
ps-sinptica) consideravelmente maior. Os polimorfismos genticos nas
enzimas P450 2D6 e P450 3A4 do citocromo P450, que so
Fig. 16.8 Mecanismo de ao dos agonistas dos receptores opiides responsveis pela desmetilao da codena, podem determinar
na medula espinal. A ativao dos receptores opiides tanto pr- variaes individuais na resposta ao tratamento com codena.
sinpticos quando ps-sinpticos por neurnios inibitrios de circuito local
e descendentes inibe a transmisso central de estmulos nociceptivos. Na
Os compostos semi-sintticos oxicodona e hidrocodona so
terminao pr-sinptica, a ativao do receptor opiide diminui o influxo anlogos da codena mais efetivos, que tambm esto dispo-
de Ca2+ em resposta a um potencial de ao. A ativao dos receptores opiodes nveis por via oral e so amplamente utilizados, muitas vezes
ps-sinpticos aumenta a condutncia do K+ e, portanto, diminui a resposta em combinao com acetaminofeno.
ps-sinptica neurotransmisso excitatria.

lanar o risco de adico opiide com o tratamento insuficiente
da dor uma questo complexa no controle da dor, bem como
um assunto de considervel controvrsia. No caso de JD, a mor-
fina intravenosa foi reduzida gradualmente e substituda por um
analgsico oral combinado para evitar o incio de sintomas de
abstinncia de opiides.
Morfina, Codena e Derivados
A morfina, a codena (metilmorfina) e seus derivados
semi-sintticos constituem os opiides mais amplamente uti-
Agonistas Sintticos
As duas principais classes de agonistas sintticos dos recep-
tores so as fenileptilaminas (metadona) e as fenilpiperidinas
(fentanil, meperidina). A metadona mais conhecida pelo seu
uso no tratamento da adico de drogas, mas tambm pode ser
utilizada no controle da dor. A metadona possui uma meia-vida
de eliminao de 24 horas, que pode estar relacionada com a sua
interao com as protenas plasmticas, e seus efeitos analgsi-
cos duram, tipicamente, 4 a 8 horas. Em conseqncia de sua
longa durao de ao, a metadona freqentemente utilizada
para obter alvio prolongado da dor crnica em pacientes com
cncer terminal. A metadona tambm exibe alguma atividade

antagonista no receptor NMDA, porm esse mecanismo no
tende a ser clinicamente relevante.
O fentanil, um exemplo de agonista opiide sinttico de ao
curta, com meia-vida de eliminao comparvel da morfina,
75 a 100 vezes mais potente do que a morfina. Em virtude
de sua alta lipofilicidade, o fentanil biodisponvel atravs de
diversas vias peculiares. Por exemplo, o fentanil foi formula-
do em pastilhas para administrao trasmucosa bucal, que
particularmente valiosa para evitar o tratamento parenteral em
pacientes peditricos. O fentanil tambm pode ser administrado
por via transdrmica, na forma de disco que libera lentamente
o frmaco, proporcionando analgesia sistmica de ao longa.
O alfentanil, que ainda mais potente do que o fentanil, e o
sufentanil, que menos potente, esto estruturalmente relacio-
nados com o fentanil.
O remifentanil, a fenilpiperidina mais recentemente desen-
volvida, exibe um comportamento farmacocintico distinto. O
remifentanil contm um metil ster que essencial para sua
atividade, mas que tambm atua como substrato para a ao de
numerosas esterases teciduais inespecficas. Por conseguinte,
apresenta um metabolismo e eliminao inusitadamente rpi-
dos. Quando administrado na forma de infuso contnua duran-
te a anestesia, o remifentanil permite uma equivalncia precisa
de sua dose com a resposta clnica (ver Cap. 15). Entretanto,
o rpido trmino de sua ao exige que o uso do remifenta-
nil durante a anestesia seja associado com a administrao de
um frmaco de ao mais longa para manter a analgesia no
ps-operatrio. No caso apresentado na introduo, o remi-
fentanil foi utilizado para analgesia intra-operatria durante o
procedimento de enxerto cutneo para assegurar a ausncia de
dor de JD durante a cirurgia. A morfina foi acrescentada antes
do trmino da operao para proporcionar uma cobertura ps-
operatria para controle da dor. Devido meia-vida curta do
remifentanil, a dor associada leso cirrgica dos tecidos teria
reaparecido imediatamente aps a operao se a morfina no
tivesse sido acrescentada.
Outra fenilpiperidina a meperidina, um agonista com
eficcia analgsica semelhante da morfina; 75-100 mg de
meperidina equivalem a 10 mg de morfina. Sua atividade anal-
gsica fica reduzida metade quando administrada por via oral,
e, com freqncia, o frmaco produz disforia. O metablito
txico da meperidina, a normeperidina, pode causar aumen-
to da excitabilidade do SNC e convulses. A normeperidina
excretada pelos rins, e a sua meia-vida de eliminao mais
longa que a da meperidina; por conseguinte, a toxicidade da
meperidina representa um problema particular com o uso de
doses repetidas do frmaco ou em pacientes com doena renal
crnica. Ao contrrio de outros opiides, a meperidina provoca
mais midrase do que miose.
Agonistas Parciais e Mistos
Embora os agonitas dos receptores opiides sejam predomi-
nantemente agonitas , foram tambm desenvolvidos diversos
frmacos que so agonistas parciais ou agonistas ou par-
ciais ou mistos. Esses agentes incluem os agonistas parci-
ais, o butorfanol e a buprenorfina, bem como a nalbufina,
um agonista com atividade antagonista . O butorfanol e
a buprenorfina produzem analgesia semelhante da morfina,
porm com sintomas eufricos mais leves. A nalbufina e com-
postos semelhantes so analgsicos efetivos, devido sua ao
nos receptores ; todavia, esto tambm associados a disforia
psicolgica indesejvel. A tendncia reduzida desses agentes a
produzir euforia pode diminuir a probabilidade de comporta-
mento de abuso de substncias em indivduos susceptveis.
Farmacologia da Analgesia | 251
Antagonistas dos Receptores Opiides
Os antagonistas dos receptores opiides so utilizados para
reverter os efeitos colaterais potencialmente fatais da adminis-
trao de opiides, especificamente a depresso respiratria. A
naloxona, que um desses antagonistas, um derivado sin-
ttico da oximorfona, administrada por via parenteral. Como
a meia-vida da naloxona mais curta que a da morfina, no
seguro deixar o paciente no assistido imediatamente aps
o tratamento bem-sucedido de um episdio de depresso res-
piratria com naloxona; a monitorao do paciente s pode
ser afrouxada quando houver certeza de que a morfina no se
encontra mais no sistema. O antagonista naltrexona adminis-
trado por via oral primariamente utilizado em condies
ambulatoriais, tipicamente para desintoxicao de indivduos
com adico de opiides (ver Cap. 17). Esto sendo desenvolvi-
das combinaes de agonistas e antagonistas de opiides para
reduzir o uso ilcito de drogas. Foram desenvolvidos antago-
nistas restritos periferia, como o alvimopam, para reduzir o
leo ps-operatrio e melhorar os efeitos gastrintestinais do uso
crnico de opiides.
AGENTES ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTERIDES
E ANALGSICOS NO-OPIIDES
Caractersticas Gerais
Os agentes antiinflamatrios no-esterides inibem a ativi-
dade das enzimas ciclooxigenases (COX-1 e COX-2), que
so necessrias para a produo de prostaglandinas (ver Cap.
41). Os AINE afetam as vias da dor atravs de pelo menos
trs mecanismos diferentes. Em primeiro lugar, as prostaglandi-
nas reduzem o limiar de ativao nas terminaes perifricas
dos neurnios nociceptores aferentes primrios (Fig. 16.9). Ao
reduzir a sntese de prostaglandinas, os AINE diminuem a hipe-
ralgesia inflamatria e a anodinia. Em segundo lugar, os AINE
diminuem o recrutamento dos leuccitos e, portanto, a produo
de mediadores inflamatrios derivados dos leuccitos. Em ter-
ceiro lugar, os AINE atravessam a barreira hematoenceflica e
impedem a gerao de prostaglandinas que atuam como neu-
romoduladores produtores de dor no corno dorsal da medula
espinal. Como o acetaminofeno e os AINE atuam atravs de
mecanismos diferentes daqueles dos opiides, as combinaes
de AINE-opiide ou acetaminofeno-opiide podem atuar de
modo sinrgico para reduzir a dor. Os AINE e os inibidores da
COX-2 atuam em nvel tanto perifrico quanto central, enquan-
to o acetaminofeno s possui ao central. Dados pr-clnicos
sugerem que, embora a ao aguda dos AINE seja perifrica,
grande parte de seu efeito analgsico provm de sua ao cen-
tral, impedindo a reduo da inibio glicinrgica induzida pela
PGE2. A exemplo dos opiides, os AINE inibitrios da COX
no seletivos possuem alguns efeitos colaterais deletrios, par-
ticularmente leso da mucosa gstrica e dos rins. Em algumas
situaes, esses efeitos colaterais podem ser minimizados medi-
ante co-tratamento com outros frmacos, como o misoprostol;
esse agente ajuda a substituir a atividade das prostaglandinas
essencial para a funo normal da mucosa gstrica, embora
tenha seus prprios efeitos adversos (diarria, contrao uteri-
na). Acredita-se que os efeitos antiinflamatrios e analgsicos
dos AINE sejam primariamente atribuveis inibio da COX-2,
uma enzima induzvel ativa nos estados inflamatrios, enquanto
os efeitos adversos so primariamente atribuveis inibio da
COX-1, uma enzima constitutiva responsvel pela produo de
prostanides envolvidos na manuteno fisiolgica dos tecidos
252 | Captulo Dezesseis
Inflamao Liberao central
perifrica de citocinas
Supra-regulao da Supra-regulao da COX-2
nos neurnios do corno dorsal e
COX-2 nas clulas
inflamatrias clulas de sustentao
Acetaminofeno
Celecoxibe
AINE
Produo de Produo de
prostaglandinas prostaglandinas
COX-1 constitutiva
Ao sobre os receptores Ao sobre os receptores
de PGE2 das terminaes de PGE 2 nos neurnios
perifricas do corno dorsal
Sensibilizao Aumento da despolarizao dos
perifrica neurnios sensrios secundrios
Fig. 16.9 Mecanismo de ao analgsica dos inibidores da ciclooxigenase.
Os estados inflamatrios esto freqentemente associados produo de
prostaglandinas, que so importantes mediadores da sensibilizao dor
tanto perifrica ( esquerda) quanto central ( direita). Na periferia, as
prostaglandinas produzidas por clulas inflamatrias sensibilizam os receptores
de prostaglandinas (EP) das terminaes nervosas perifricas, tornando-os
mais responsivos ao estmulo doloroso. Nas vias centrais da dor, as citocinas
liberadas em resposta inflamao induzem a produo de prostaglandinas
no corno dorsal da medula espinal. Essas prostaglandinas sensibilizam os
neurnios nociceptivos secundrios e, portanto, aumentam a percepo da dor.
Os agentes antiinflamatrios no-esterides (AINE) bloqueiam a sensibilizao
tanto perifrica quanto central mediada por prostanides liberados na presena
de inflamao; os AINE tambm reduzem a extenso da inflamao.
e regulao vascular. Entretanto, esse ponto de vista pode repre-
sentar uma excessiva simplificao do processo, visto que a
COX-2 pode ser induzida para sustentar a atividade da COX-1
na presena de leso da mucosa gstrica, enquanto a COX-1
pode produzir prostaglandina em associao com a COX-2 nos
estados inflamatrios. Existe tambm uma preocupao de que
a inibio da COX-2 possa promover trombose e reduzir ou
retardar cicatrizao de feridas (ver adiante).
Agentes Especficos
Existem vrias classes importantes de AINE, incluindo os sali-
cilatos (aspirina ou acetilsalicilato), os derivados do cido
indolactico (indometacina), os derivados do cido pirrol
actico (diclofenaco), os derivados do cido propinico (ibu-
profeno) e as benzotiazinas (piroxicam). Os para-aminofenis
(acetaminofeno) constituem uma classe relacionada de com-
postos com atividade analgsica e antipirtica, porm sem
atividade antiinflamatria. Os inibidores eletivos da COX-2,
o celecoxibe, o rofecoxibe e o valdecoxibe, foram projetados
para produzir uma analgesia equivalente dos AINE, diminu-
indo, ao mesmo tempo, os efeitos adversos associados a uso
crnico dos AINE. Os resultados foram decepcionantes, e tanto
o rofecoxibe quanto o valdecoxibe foram retirados do mer-
cado, devido ao risco aumentado de efeitos cardiovasculares e
reaes cutneas. Os agentes representativos so discutidos a
seguir. O Cap. 41 fornece informaes mais detalhadas sobre os
usos antiinflamatrios e efeitos colaterais desses frmacos.
O cido acetilsaliclico (aspirina) atua atravs da acetilao
covalente do stio ativo da ciclooxigenase, tanto na COX-1
quanto na COX-2. A aspirina rapidamente absorvida e dis-
tribuda por todo o corpo. O uso crnico da aspirina pode
provocar irritao e eroso gstricas, hemorragia, vmitos
e necrose tubular renal. A aspirina de grande valia no tra-
tamento da dor leve ou moderada.
Os coxibes so inibidores enzimticos seletivos da COX-2.
Na atualidade, apenas o celecoxibe continua sendo utilizado
clinicamente nos Estados Unidos. Essa classe de frmacos
foi originalmente reservada para pacientes que necessitavam
de AINE mas que corriam alto risco de desenvolver efeitos
colaterais gastrintestinais, renais ou hematolgicos.
O ibuprofeno, um frmaco amplamente utilizado, um deri-
vado do cido propinico. O ibuprofeno utilizado primaria-
mente para a analgesia e pela sua ao antiinflamatria, mas
tambm atua como antipirtico e apresenta uma incidncia
de efeitos adversos menor que a da aspirina. Outro deriva-
do comum do cido propinico o naproxeno. Quando
comparado com o ibuprofeno, o naproxeno mais potente
e apresenta meia-vida mais longa; por conseguinte, pode
ser administrado com menos freqncia, produzindo uma
eficcia analgsica equivalente. O perfil de efeitos adversos
assemelha-se ao do ibuprofeno, e, em geral, o naproxeno
bem tolerado. A exemplo de todos os AINE, o ibuprofeno
pode causar complicaes GI, incluindo desde dispepsia at
sangramento gastrintestinal.
Os derivados do cido pirrol actico, o diclofenaco e o
cetorolaco, so utilizados no tratamento da dor moderada
a intensa. O cetorolaco pode ser administrado por via oral
ou parenteral, enquanto o diclofenaco disponvel em for-
mulaes orais. Ambos os frmacos esto associados a um
risco de efeitos adversos graves, incluindo anafilaxia, insu-
ficincia renal aguda, sndrome de Stevens-Johnson (exan-
tema difuso e potencialmente fatal, que acomete a pele e as
mucosas) e sangramento gastrintestinal.
O acetaminofeno (paracetamol) diminui preferencialmente
a sntese de prostaglandinas centrais atravs de um mecanis-
mo incerto; em conseqncia, o frmaco produz analgesia e
antipirese, porm tem pouca eficcia antiinflamatria. Com
freqncia, o acetaminofeno associado com opiides para
tratamento de dor moderada, e dispe-se de preparaes de
acetaminofeno associado com codena, hidrocodona, oxico-
dona, pentazocina ou propoxifeno. Aps desacetilao de
sua amina primria, o acetaminofeno conjugado com cido
araquidnico pela cido graxo amida hidrolase no crebro
e na medula espinal; o produto dessa reao, a N-araquido-
noilfenolamina, pode inibir tanto a COX-1 quanto a COX-2.
A N-araquidonoilfenolamina um canabinide endgeno e
agonista dos receptores TRPV1, sugerindo que a ativao
direta ou indireta dos receptores TRPV1 e/ou canabinides
CB1 tambm pode estar envolvida no mecanismo de ao
do acetaminofeno.
O tramadol um analgsico de ao central. A analgesia
resulta, aparentemente, de um efeito monoaminrgico no SNC,
bem como de um efeito opiide mediado por um metablito

formado pela O-desmetilao do frmaco original pela 2D6 do
citocromo P450. O tramadol tem tendncia mnima a abuso,
mas provoca nusea, tontura e obstipao. A administrao do
frmaco em associao com o acetaminofeno melhora a sua
eficcia analgsica.
ANTIDEPRESSIVOS
Os frmacos originalmente desenvolvidos para o tratamento
da depresso so amplamente utilizados como tratamento
adjuvante no manejo da dor, sobretudo para o tratamento de
condies de dor crnica. Acredita-se que os antidepressivos
tricclicos produzem analgesia atravs do bloqueio dos canais
de sdio e do aumento da atividade das projees noradrenrgi-
cas e serotoninrgicas antinociceptivas que descem do crebro
para a medula espinal. Em geral, os agentes menos seletivos (i.
, aqueles que exercem os efeitos neuroqumicos mais amplos),
como os antidepressivos tricclicos amitriptilina, nortriptilina
e imipramina, tm sido mais efetivos do que os bloqueadores
seletivos da recaptao de norepinefrina, a desipramina e a
maprotilina, enquanto os inibidores seletivos da recaptao
de serotonina (ISRS), como a paroxetina, a fluoxetina e o
citalopram, so os menos efetivos. O uso desses frmacos nos
transtornos do humor discutido no Cap. 13.
A venlafaxina e a duloxetina so inibidores duplos da
recaptao de norepinefrina/serotonina que possuem aes
como antidepressivos e analgsicos. Esses agentes so uti-
lizados no tratamento da dor neuroptica e fibromialgia. A
duloxetina possui uma ao balanceada sobre a recaptao de
NE e 5-HT e uma ao fraca sobre a recaptao de dopamina.
Embora os ISRS tenham ao analgsica mnima, a inibio
do transportador da recaptao de serotonina parece produzir
algum efeito analgsico quando a recaptao de NE tambm
bloqueada.
Embora os pacientes com dor crnica estejam comumente
deprimidos e o alvio da depresso possa melhorar sua quali-
dade de vida, os antidepressivos possuem uma ao analgsica
distinta de seu efeito antidepressivo. Com base nos resulta-
dos obtidos de modelos animais, a ao analgsica parece ser
mediada principalmente na medula espinal e envolver a reduo
da sensibilizao central.
ANTICONVULSIVANTES E ANTIARRTMICOS
Diversos agentes farmacolgicos utilizados no controle da
excitabilidade celular excessiva que leva ocorrncia de con-
vulses (ver Cap. 14) ou arritmias cardacas (ver Cap. 18)
tambm podem ser empregados para controlar os sintomas de
algumas condies de dor crnica. Na investigao de frmacos
capazes de produzir analgesia, vrios desses agentes foram tes-
tados, com base na sua capacidade de reduzir a excitabilidade
neuronal. Entre esses frmacos, os que possuem maior valor
clnico so os anticonvulsivantes gabapentina, pregabalina,
lamotrigina e carbamazepina.
A gabapentina tornou-ser amplamente utilizada no manejo
da dor crnica. Foi originalmente desenvolvida como anlogo
estrutural do GABA; entretanto, no se liga ao receptor de
GABA e no afeta o metabolismo ou a recaptao do GABA.
A gabapentina liga-se subunidade 2 dos canais de cl-
cio dependentes de voltagem, porm ainda no foi estabelecido
exatamente como a ligao a esse stio diminui a atividade neu-
ronal e a dor nos pacientes. Estudos clnicos randomizados da
neuropatia diabtica e neuralgia do trigmeo mostraram que a
gabapentina superior ao placebo na reduo da dor subjetiva-
Farmacologia da Analgesia | 253
mente relatada. A gabapentina possui alguma eficcia na reduo
da dor ps-operatria. A gabapentina est associada a diversos
efeitos adversos, particularmente tontura, sonolncia, confuso
e ataxia. Acredita-se de modo geral que os efeitos adversos da
gabapentina so mais leves que os da amitriptilina, porm isso
ainda no foi comprovado em um estudo clnico. No caso apre-
sentado na introduo, a gabapentina reduziu a dor paroxstica
espontnea de JD, provavelmente ao diminuir a excitabilidade
neuronal aberrante. Entretanto, o mecanismo molecular exato da
ao da gabapentina permanece controverso.
Um problema relacionado com a gabapentina o fato de
a sua biodisponibilidade oral no ser previsvel nem linear.
Alguns pacientes necessitam de uma dose 10 vezes maior do
frmaco do que outros para obter um efeito semelhante. Um
agente antiepilptico mais novo com estrutura semelhante a
pregabalina; esse anlogo GABA substitudo mais potente
e possui incio de ao mais rpido e biodisponibilidade mais
previsvel do que a gabapentina. A pregabalina produz um efei-
to analgsico semelhante ao da gabapentina em pacientes com
dor neuroptica e fibromialgia, e ambos os frmacos exibem
efeitos colaterais semelhantes no SNC. A pregabalina tambm
produz um efeito eufrico leve em alguns pacientes. Em virtude
de sua potncia aumentada, sustenta-se que os efeitos adversos
relacionados com a dose podem ser melhores com a pregabalina
do que com a gabapentina.
A carbamazepina atua atravs do bloqueio dos canais de
sdio; esse frmaco utilizado primariamente no tratamento da
neuralgia do trigmeo, porm, apresenta um perfil de efeitos
adversos relativamente alto. A oxcarbazepina um derivado
estrutural estreito da carbamazepina, com um tomo de oxi-
gnio adicional decorando o grupo benzilcarboxamida. Essa
diferena altera o metabolismo do frmaco no fgado. O aspecto
mais importante que a oxcarbazepina reduz o risco de ane-
mia aplsica, que constitui um efeito colateral grave algumas
vezes associado ao uso da carbamazepina. A lamotrigina, um
agente antiepilptico que tambm atua como bloqueador dos
canais de sdio, diminui os sintomas sensoriais dolorosos que
podem ocorrer na neuropatia, no acidente vascular cerebral, na
esclerose mltipla e na dor do membro fantasma; entretanto,
apresenta uma elevada incidncia de reaes cutneas. O uso
da mexiletina, um agente antiarrtmico, limitado pelos efeitos
gastrintestinais causados pela paralisia do trato gastrintestinal.
A lidocana, um bloqueador dos canais de sdio dependente do
uso, tipicamente utilizada como anestsico local para anes-
tesia regional (ver Cap. 10). Esse frmaco tambm utilizado
topicamente em emplastros para pacientes com dor cutnea,
bem como para pacientes com neuralgia ps-herptica. A lido-
cana tambm pode ser utilizada para manejo da dor regional
quando administrada por via intravenosa.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NMDA
Devido ao papel crtico dos receptores NMDA na induo e
na manuteno da sensibilizao central, os antagonistas dos
receptores NMDA encontram-se, hoje em dia, em fase de
pesquisa para uso no tratamento da dor. Dois frmacos dis-
ponveis atuam como antagonistas no receptor NMDA, e ambos
o anestsico quetamina e o antitussivo dextrometorfano
reduzem efetivamente os sintomas de dor crnica e a dor
ps-operatria. O uso da quetamina seriamente limitado pelos
seus efeitos psicomimticos. O dextrometorfano, quando admi-
nistrado nas doses relativamente altas necessrias para obter
analgesia, tambm produz tontura, fadiga, confuso e efeitos
psicomimticos. A quetamina tem utilidade particular no con-
254 | Captulo Dezesseis
trole da dor intensa aguda, como leses em campo de batalha,
devido ao risco mnimo de depresso respiratria. Os antagonis-
tas seletivos do subtipo de receptor NMDA podem apresentar
maior ndice teraputico.
AGONISTAS ADRENRGICOS
A estimulao dos receptores 2-adrenrgicos no corno dor-
sal da medula espinal produz um estado antinociceptivo. Por
conseguinte, os agentes 2-adrenrgicos podem ter utilidade
teraputica como analgsicos. O agonista 2 clonidina tem
sido utilizado por via sistmica, epidural, intratecal e tpica e
parece produzir analgesia nos estados de dor tanto aguda quanto
crnica. Entretanto, a clonidina provoca hipotenso postural, e
esse efeito limita a sua utilidade no controle da dor.
TRATAMENTO DA ENXAQUECA
O tratamento da dor associada enxaqueca apresenta caracters-
ticas distintas daquele de outras condies de dor. Em muitos
pacientes, mas no em todos, o tratamento efetivo da enxaqueca
consiste no uso de frmacos da classe triptana de antagonistas
dos receptores de serotonina; o exemplo mais bem estudado
a sumatriptana. As triptanas so seletivas para os subtipos de
receptores 5-HT1B e 5-HT1D. Esses frmacos reduzem tanto a ati-
vao sensorial na periferia quanto a transmisso nociceptiva no
ncleo trigeminal do tronco enceflico, onde diminuem a sensi-
bilizao central. As triptanas tambm causam vasoconstrio,
opondo-se vasodilatao que se acredita esteja envolvida na
fisiopatologia das crises de enxaqueca. Entretanto, ainda no foi
estabelecido se a vasoconstrio til na produo das aes
antienxaquecosas desses frmacos. Alm disso, em decorrncia
desse efeito vasoconstritor, as triptanas podem ser perigosas
em pacientes com coronariopatia. As triptanas podem reduzir a
dor e outros sintomas associados crise de enxaqueca aguda e
substituram o agente vasoconstritor tartarato de ergotamina
no tratamento da enxaqueca. A sumatriptana pode ser adminis-
trada por via subcutnea, oral ou por inalao nasal. Dispe-se
tambm de vrios outros agentes da classe das triptanas que so
administrados por via oral, incluindo zolmitriptana, naratrip-
tana e rizatriptana (ver Resumo Farmacolgico). Os AINE e
os opiides tambm possuem atividade e alguma utilidade no
tratamento da enxaqueca aguda. Durante uma crise, os pacien-
tes com enxaqueca freqentemente apresentam estase gstrica,
que pode reduzir a biodisponibilidade das medicaes orais.
Os antagonistas do receptor CGRP so candidatos promissores
para o tratamento da enxaqueca.
Embora as triptanas sejam relativamente efetivas no alvio
dos sintomas agudos da enxaqueca, outras classes de frma-
cos tambm so utilizadas para reduzir a freqncia das crises.
Numerosos frmacos so empregados para profilaxia da enxa-
queca, incluindo bloqueadores -adrenrgicos, cido valprico,
antagonistas da serotonina e bloqueadores dos canais de clcio.
Em geral, esses agentes so escolhidos com base na intensidade
e freqncia das crises de enxaqueca, custo do frmaco e efeitos
adversos do frmaco no contexto de cada paciente. Nenhum
deles demonstrou ter um alto nvel de eficcia, e necessrio
desenvolver novos frmacos para uma profilaxia mais efetiva
da enxaqueca.
n Concluso e Perspectivas Futuras
Devido eficcia limitada de qualquer frmaco utilizado isola-
damente, comum, na prtica clnica, recorrer a uma aborda-
gem de polifarmcia para o manejo da dor. Diversos frmacos,
que so apenas moderadamente efetivos quando administrados
de modo isolado, podem ter efeitos aditivos ou supra-aditivos
quando utilizados em associao. Isso se deve, em grande parte,
aos mltiplos eventos de processamento e mecanismos respon-
sveis pela produo da dor: pode ser necessria uma inter-
veno em diversas etapas para obter uma analgesia adequada
(Fig. 16.10). Como muitos frmacos utilizados no tratamento
da dor tambm so ativos por via sistmica e/ou em partes do
sistema nervoso que no esto relacionadas com a sensao
Percepo central
(opiides)
Crtex
Tlamo
Transmisso e Modulao
Descendentes
Tronco enceflico
Transmisso
(opiides, antidepressivos,
Medula espinal AINE, anticonvulsivantes,
agonistas adrenrgicos 2,
celecoxibe,
agentes de ligao 2)
Conduo
(bloqueadores dos Estmulo perifrico
canais de sdio)
Transduo de sinais
(AINE)
Fig. 16.10 Resumo dos locais de ao das principais classes de frmacos
utilizados no manejo da dor. Os analgsicos tm participao direcionada
para diversas etapas na percepo da dor, desde o incio de um estmulo de
dor at a percepo central dessa dor. Os AINE modulam a despolarizao da
membrana inicial (transduo de sinais) em resposta a um estmulo perifrico.
Os bloqueadores dos canais de sdio diminuem a conduo do potencial
de ao nas fibras nociceptivas. Os opiides, os antidepressivos, os AINE, os
anticonvulsivantes e os agonistas 2-adrenrgicos modulam a transmisso da
sensao da dor na medula espinal, diminuindo o sinal transmitido das vias
de dor perifricas para centrais. Os opiides tambm modulam a percepo
central de estmulos dolorosos. Os mltiplos locais de ao dos analgsicos
permitem o uso de uma abordagem combinada de frmacos no manejo da
dor. Por exemplo, a dor moderada freqentemente tratada com associaes
de opiides e AINE. Como esses frmacos apresentam diferentes mecanismos
e locais de ao, a combinao dos frmacos mais efetiva do que o uso
isolado de apenas um frmaco.

somtica, os analgsicos podem produzir efeitos adversos dele-
trios. Uma abordagem para limitar a sua toxicidade consiste
no uso de formas localizadas (no-sistmicas) de liberao do
frmaco. Em particular, a liberao epidural e a administrao
tpica limitam o frmaco a um local especfico de ao. Mui- Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid
tos opiides so de ao curta e precisam ser administrados
com freqncia a pacientes que apresentam dor intensa. Foram
tambm desenvolvidas formas de liberao de frmacos para
otimizar a farmacocintica dos opiides de ao curta; estes
mtodos incluem formas de dosagem transdrmica e bucal, dis-
positivos de analgesia controlados pelo paciente e preparaes
orais de liberao controlada. Os dispositivos controlados pelo
paciente asseguram que ele no ir sofrer dor, devido aos efeitos
de alvio do frmaco, e os controles instrumentais podem evitar
efetivamente a ocorrncia de overdose. Todavia, no momento
atual, as tecnologias controladas pelo paciente so apenas apro-
priadas para tratamento de pacientes internados.
Os analgsicos atualmente disponveis foram identificados,
em sua maioria, por observao emprica (opiides, AINE e
anestsicos locais) ou casualmente (anticonvulsivantes). Neste
momento em que os mecanismos responsveis pela dor esto
sendo pesquisados em nvel molecular, esto sendo identifi-
cados muitos novos alvos que provavelmente iro levar ao
desenvolvimento de classes novas e diferentes de analgsicos.
Espera-se que os frmacos ativos nesses alvos iro apresen-
tar maior eficcia e menos efeitos adversos do que as terapias
atuais. As abordagens efetivas no manejo da dor devem base-
ar-se no apenas na interveno farmacolgica; a fisioterapia
e a reabilitao e, em algumas situaes muito limitadas, a
interveno cirrgica tambm podem desempenhar um papel.
O efeito placebo produz analgesia e pode explicar o sucesso
limitado obtido por tratamentos como a acupuntura e a home-
opatia. Em geral, esses efeitos so imprevisveis, modestos e
de curta durao. A crescente complexidade do manejo da dor
gerou servios especializados de dor para controle da dor em
pacientes internados, bem como clnicas e centros para o mane-
jo ambulatrio da dor crnica.
n Agradecimentos
Os autores agradecem a Salahadin Abdi, MD, Rani Burstein,
PhD, Carl Rosow, MD, PhD, e Joachim Scholz, MD, pelos seus
valiosos comentrios.
Farmacologia da Analgesia | 255
n Leituras Sugeridas
Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, et al. Paracetamol: new vistas of an
old drug. CNS Drug Rev 2006;12:250275. (Discusso dos novos
conceitos em farmacologia do acetaminofeno [paracetamol].)
agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant ori-
gin. JAMA 2005;293:30433052. (Reviso sistemtica dos ensaios
clnicos controlados e randomizados publicados sobre a dor neu-
roptica no maligna.)
Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic
pain treatment: an evidence-based proposal. Pain 2005;118: 289
305. (Abordagem clnica do tratamento da dor neuroptica.)
Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Natu-
re 2001;413:203210. (Discusso dos mecanismos de dor, dando
nfase s terminaes perifricas.)
Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Ann Rev
Pharmacol Toxicol 2006;46:101122. (Reviso da farmacologia
dos canabinides.)
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2003;348:12431255. (Discusso clinicamente orientada do diag-
nstico, da fisiopatologia e do tratamento da neuropatia sensorial
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Waxman SG. Transcriptional channelopathies: an emerging class of
disorders. Nature Rev Neurosci 2001;2:652659. (Reviso dos
estados patolgicos associados a alteraes de transcrio da
expresso de genes dos canais inicos; a dor includa como
exemplo.)
Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanismspe-
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451. (Avanos da compreenso molecular das vias da dor.)
Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: increasing the gain in pain.
Science 2000;288:17651769. (Discusso da sensibilidade regula-
da do sistema nociceptivo.)
Yaksh TL. Central pharmacology of nociceptive transmission. In:
McMahon SB, Koltzenburg M, eds. Wall and Melzacks textbook
of pain. 5th ed. New York: Churchill Livingstone; 2006. (Contm
uma discusso da neurotransmisso no corno dorsal e sua corre-
lao com a dor.)
Resumo Farmacolgico Captulo 16 Farmacologia da Analgesia
256

Efeitos Adversos
Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas
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AGONISTAS DOS RECEPTORES OPIIDES

Morfina, Codena e Derivados Semi-sintticos
Mecanismo Agonistas naturais ou semi-sintticos do receptor opiide m, que resultam em inibio da neurotransmisso
Morfina Dor (moderada a intensa) Depresso respiratria, Asma grave A morfina metabolizada no fgado, e o seu metablito ativo,
Analgesia para o paciente com hipotenso, confuso e leo paraltico M6G, excretado pelos rins; pode ser necessrio um ajuste da
ventilao mecnica potencial de abuso Depresso respiratria/ dose em pacientes com doena renal
Obstipao, nuseas, hipoventilao As preparaes orais de liberao controlada reduzem o nmero
Captulo Dezesseis

vmitos, tonteira, cefalia, Obstruo das vias respiratrias superiores necessrio de doses dirias; todavia, essas formulaes esto
sedao, reteno urinria e associadas a um potencial de abuso
prurido A morfina intravenosa ou subcutnea comumente utilizada em
dispositivos de analgesia controlados pelo paciente
A morfina epidural ou intratecal pode produzir analgesia
altamente efetiva ao atingir concentraes locais elevadas no
corno dorsal da medula espinal
Codena Dor (leve a moderada) Iguais aos da morfina. Alm Durante o parto de prematuro Muito menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor
disso, convulses com o uso Lactentes prematuros Utilizada pelos seus efeitos antitussivos e antidiarricos
de dose excessiva A quinidina diminui os efeitos analgsicos da codena ao inibir
a bioativao da codena em morfina
Oxicodona Dor (moderada a grave) Iguais aos da morfina Iguais aos da morfina Anlogos mais efetivos da codena no tratamento da dor
Hidrocodona
Agentes Sintticos
Mecanismo Agonistas sintticos do receptor opiide m que resultam em inibio da neurotransmisso
Metadona Desintoxicao de pacientes com Iguais aos da morfina Hipersensibilidade metadona Em virtude de sua longa durao de ao, a metadona
adio de opiides utilizada para obter alvio prolongado da dor em pacientes com
Dor intensa cncer
Fentanil Dor (moderada a intensa) Iguais aos da morfina Iguais s da morfina O fentanil mais potente que a morfina e apresenta
Alfentanil biodisponibilidade por diversas vias. A administrao
Sufentanil transmucosa (em pastilhas) til para pacientes peditricos.
Uma formulao transdrmica (discos) libera lentamente o
frmaco com o decorrer do tempo
O alfentanil e o sufentanil esto estruturalmente relacionados
com o fentanil; o alfentanil mais potente do que o fentanil,
enquanto o sufentanil menos potente do que o fentanil
Remifentanil Dor (moderada a intensa) Iguais aos da morfina. No deve ser utilizado para administrao O remifentanil apresenta um metabolismo e eliminao
Adjuvante da anestesia geral Alm disso, observa-se epidural ou intratecal, visto que a glicina inusitadamente rpidos. O remifentanil permite efetuar uma
a ocorrncia de rigidez presente na formulao pode causar equivalncia precisa da dose do frmaco com a resposta clnica.
muscular neurotoxicidade Entretanto, o rpido trmino de ao do remifentanil durante a
anestesia exige a co-administrao de um frmaco de ao mais
longa para manter a analgesia no ps-operatrio
Meperidina Dor (moderada a intensa) Iguais aos da morfina. Uso recente ou concomitante de IMAO O metablito txico normeperidina pode causar aumento da
Alm disso, observa-se a excitabilidade do SNC e convulses. A excreo renal de
ocorrncia de euforia e normeperidina torna a toxicidade um problema na dosagem
midrase repetida do frmaco ou em pacientes com doena renal. Ao
contrrio de outros opiides, a meperidina causa midrase, mais
do que miose
O uso recente ou concomitante de IMAO constitui uma
contra-indicao absoluta, devido ao risco de sndrome de
serotonina potencialmente fatal
Em geral, evita-se a co-administrao com selegilina ou
sibutramina, devido ao risco terico da sndrome de serotonina
Levorfanol Dor (moderada a intensa) Iguais aos da morfina Hipersensibilidade ao levorfanol A exemplo de outros opiides, o levorfanol exerce efeitos
analgsicos atravs de receptores na substncia cinzenta
periventricular e periaqueductal no crebro e na medula espinal,
alterando, assim, a percepo e a transmisso da dor
Disponvel em formas IV e oral
Propoxifeno Dor (leve a moderada) Iguais aos da morfina Hipersensibilidade ao propoxifeno Estruturalmente relacionado com a metadona. Analgesia de ao
central leve
O propoxifeno aumenta acentuadamente o nvel srico de
carbamazepina

Agonistas Parciais e Mistos

Mecanismo Agonistas parciais dos receptores m (butorfanol e buprenorfina) e agonista k com atividade antagonista m parcial (nalbufina)
Butorfanol Dor (moderada a grave) Hipotenso, palpitao, Hipersensibilidade medicao Produzem analgesia semelhante morfina, porm com sintomas
Buprenorfina Adjuvante da anestesia balanceada tinido, depresso eufricos mais leves
respiratria, infeco das Disponveis em spray intranasal e formulaes IV
vias respiratrias superiores
Tontura, sedao, insnia e
congesto com administrao
intranasal a longo prazo
Nalbufina Dor (moderada a intensa) Depresso respiratria, Hipersensibilidade nalbufina Sua atividade antagonista pode precipitar abstinncia em
Adjuvante da anestesia balanceada hipersensibilidade pacientes que receberam opiides cronicamente
(freqente)
Sudorese, nusea, vmitos,
tontura, sedao
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES OPIIDES
Mecanismo Antagonistas dos receptores opiides m, bloqueando, assim, os efeitos opiides endgenos ou exgenos
Naloxona Toxicidade aguda dos opiides Arritmias cardacas, Hepatite aguda ou insuficincia heptica A combinao de ioimbina e naloxona resulta em maior
Naltrexona (naloxona) hipertenso, hipotenso, (naltrexona) ansiedade, tremores, palpitaes, ondas de calor e de frio, bem
Adico de opiides, lcool hepatotoxicidade, edema como nveis plasmticos elevados de cortisol
(Naltrexona) pulmonar, abstinncia de
opiides
Trombose venosa profunda
e embolia pulmonar
(naltrexona)
Farmacologia da Analgesia

(Continua)
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257
Resumo Farmacolgico Captulo 16 Farmacologia da Analgesia (Continuao)
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Efeitos Adversos
Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas
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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES OPIIDES

Mecanismo Antagonistas dos receptores opiides m, bloqueando, assim, os efeitos opiides endgenos ou exgenos
Alvimopam leo ps-operatrio e disfuno Diarria, flatulncia, dor Hipersensibilidade ao alvimopam O alvimopam um potente antagonista dos receptores opiides
intestinal mediada por opiides abdominal, nervosismo, perifricos
poliria, elevao das PFH Estudos limitados em seres humanos mostram que o alvimopam
impede a obstipao induzida pela morfina, porm no exerce
nenhum efeito sobre a analgesia da morfina
Captulo Dezesseis

ANALGSICOS NO-ESTERIDES
Mecanismo Afetam a via de sntese das prostaglandinas
Acetaminofeno Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 41
Aspirina
Naproxeno
Ibuprofeno
Indometacina
Diclofenaco
Piroxicam
Celecoxibe
ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS
Mecanismo Promovem a neurotransmisso serotoninrgica e noradrenrgica, inibindo a recaptao de neurotransmissores
Amitriptilina Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 13
Nortriptilina
Imipramina
Desipramina
Duloxetina
Venlafaxina
ANTICONVULSIVANTES E ANTIARRTMICOS
Mecanismo Inibem a iniciao ou a conduo do potencial de ao
Carbamazepina Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 14
Oxcarbazina
Gabapentina
Pregabalina
Lamotrigina
Mexiletina Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 18
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NMDA
Mecanismo Bloqueiam a despolarizao ps-sinptica dependente dos receptores NMDA
Quetamina Analgesia Hipertenso, taquiarritmias, Hipersensibilidade quetamina til para o tratamento da dor intensa aguda, como leso
Anestesia dissociativa mioclonos, depresso Hipertenso grave em campo de batalha, devido ao risco mnimo de depresso
nico agente anestsico para respiratria, aumento da respiratria. A aplicao mais ampla da quetamina limitada
procedimentos que no exigem presso intracraniana pelos seus efeitos psicomimticos
relaxamento do msculo esqueltico Alucinaes, sonhos vvidos, Aumenta o dbito cardaco atravs de aumento do efluxo
sintomas psiquitricos simptico
Dextrometorfano Tosse Tonteira, sonolncia, fadiga Co-administrao de IMAO O dextrometorfano, quando utilizado nas doses relativamente
Dor neuroptica altas necessrias para produzir analgesia, tambm provoca
tonteira, fadiga, confuso e efeitos psicomimticos
A co-administrao de IMAO est absolutamente contra-
indicada devido ao risco da sndrome de serotonina
A co-administrao com selegilina ou sibutramina
habitualmente evitada
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE SEROTONINA 5-HT1D
Mecanismo Induzem vasoconstrio vascular cerebral e reduzem a transmisso nociceptiva
Sumatriptana Ver Resumo Farmacolgico: Cap. 13
Rizatriptana
Naratriptana
Zolmitriptana
Almotriptana
Electriptana
Farmacologia da Analgesia
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