Anda di halaman 1dari 9

APPROPRIATE INSULIN REGIMEN IN REFRACTORY TYPE 2 DIABETES:

SAFETY IN CARDIOVASCULAR, HYPOGLYCEMIA, AND CANCER RISK?

Eva Decroli

Subbagian Endokrinologi Metabolik


Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fak.Kedokteran Unand/ RSUP Dr. M. Djamil Padang

Pendahuluan

Diabetes melitus (DM) saat ini merupakan problem kesehatan tidak hanya di dunia tetapi

juga di Indonesia. Di antara DM yang menjadi problem kesehatan yang terbesar adalah diabetes

melitus tipe 2 (DMT2). DMT2 menjadi masalah kesehatan tidak hanya karena prevalensinya

yang meningkat cepat pada dekade terakhir ini, tetapi juga karena dampak yang disebabkannya.

Dampak yang disebabkan oleh DMT2 adalah karena terjadinya komplikasi baik makrovaskuler

maupun komplikasi mikrovaskuler. Prevalensi di Amerika Serikat terjadi peningkatan lebih dari

40%. Di antara sekian komplikasi makrovaskuler, komplikasi kardiovaskuler merupakan hal

yang menarik untuk dibicarakan karena penyakit jantung merupakan penyebab utama kematian

pasien DMT2. Diperkirakan 60-80% kematian pasien disebabkan oleh penyakit jantung. Kontrol

gula darah memperlihatkan penurunan komplikasi kardiovaskuler pada DM sekaligus

menurunkan angka kematian pasien. Tetapi di sisi lain, penggunaan obat hipoglikemia seperti

sulfonylurea mempunyai efek terhadap kardiovaskuler. Pada penelitian University Group

Diabetes Program (UGDP), kematian karena jantung lebih rendah dari penggunaan placebo

daripada penggunaan OAD. Ada dua pandangan terhadap efek OAD terhadap komplikasi

jantung, yaitu secara teori bahwa keadaan insulin yang tinggi akan mempromosikan

1
aterosklerosis. Di sisi lain, ada yang berpendapat bahwa sulfonylurea mungkin mempunyai efek

kardiotoksik karena menghambat reseptor sulfonylurea di jantung.

Pada penelitian akhir-akhir ini, diduga meningkatnya kadar insulin pada sirkulasi oleh

karena sulfonylurea ataupun karena terapi insulin secara intensif sebenarnya lebih menurunkan

risiko kardiovaskuler.

Penggunaan obat-obat hipoglikemia juga sudah dikenal luas mempunyai efek yang tidak

diinginkan, yaitu potensi untuk terjadinya hipoglikemia, terutama obat golongan sulfonylurea

dan insulin.

Akhir-akhir ini berkembang pula penelitian epidemiologi terhadap hubungan diabetes

dengan kejadian keganasan, diantaranya kanker hati, pankreas, usus, mammae, paru, dan

sebagainya.

Hubungan obat hipoglikemia dengan risiko kelainan kardiovaskuler

Idealnya, obat-obat hipoglikemia yang digunakan untuk menurunkan kadar gula darah

aman untuk kardiovaskuler. Sedangkan OAD hampir semuanya berisiko terhadap jantung,

walaupun tingkat risikonya beragam dari yang tinggi, seperti glitazone, dan yang berisiko rendah

seperti golongan biguanid. Insulin juga berisiko untuk jantung baik melalui kejadian

hipoglikemia maupun melalui proliferasi sel otot polos vaskuler ataupun melalui proses

aterogenik.

Hubungan insulin dengan risiko kelainan kardiovaskuler

Peningkatan kadar gula darah puasa merupakan faktor independen terhadap risiko

kardiovaskuler. Sekresi insulin basal dibutuhkan untuk menjaga agar kadar gula darah plasma

2
puasa < 100 mg/dl, bila ditemukan kadar gula darah plasma puasa > 100 mg/dl, itu menandakan

telah terjadinya insufisiensi insulin basal endogen. Memperbaiki keadaan insufisiensi insulin

basal endogen ini seperti pemberian insulin basal secara eksogen akan memperbaiki risiko

kardiovaskuler. Pemberian insulin eksogen secara intensif memberikan keuntungan yang besar

pula terhadap kardiovaskuler. Dalam keadaan ini, ada pula suatu ancaman untuk terjadi

hipoglikemia yang merupakan risiko kejadian kardiovaskuler.

Penelitian United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mendapatkan bahwa

insulin potensial memberikan efek protektif terhadap jantung. Diduga dengan mengoreksi

insuffisiensi basal insulin sehingga tercapai kadar gula darah puasa yang aman akan mengurangi

kejadian kardiovaskuler di kemudian hari. Terbukti bahwa insulin eksogen akan memperlambat

penurunan fungsi pankreas sehingga intervensi dengan insulin ini juga akan mengurangi insidens

diabetes di kemudian hari. Pada penelitian Outcome Reduction with an Initial Glargine

Intervention (ORIGIN) pada penderita umur 50 tahun atau lebih dengan IGT (Impaired Glucose

Tolerance), IFG (Impaired Fasting Glucose) atau DMT2 baru dikenal dengan risiko

kardiovaskuler. Penggunaan basal insulin eksogen lebih dari 6 tahun memberikan efek yang

netral terhadap outcome kardiovaskuler dan kanker.

Hubungan insulin dengan kejadian hipoglikemia

The American Diabetes Association (ADA) Workgroup mendefinisikan hipoglikemia

pada DM adalah semua episode konsentrasi glukosa plasma abnormal rendah pada individu yang

berpotensi membahayakan. Hal ini juga mencakup hipoglikemia asimptomatik karena juga

mengganggu pertahanan terhadap hipoglikemia selanjutnya. ADA 2013 menetapkan konsentrasi

glukosa plasma 70 mg/dl (3,9 mmol/L) dapat digunakan sebagai cut-off point dalam

3
mendefinisikan hipoglikemia pada diabetes melitus. Sedangkan perkumpulan Endokrinologi

Indonesia 2011 (PERKENI) menetapkan 60 mg/dl sebagai cut-off point hipoglikemia.

ADA mengklasifikasikan episode hipoglikemia pada DM dalam 5 episode, yaitu severe

hypoglycemia, documented symptomatic hypoglycemia, asymptomatic hypoglycemia, probable

symptomatic hypoglycemia, relative hypoglycemia seperti yang terlihat pada tabel.

Tabel Klasifikasi Hipoglikemia pada Diabetes Melitus


Classification Symptom Plasma Glucose

Severe (major) Symptom of hypoglicemia; 70 mg/dl (3,9 mmol/L) or


Patient requires assistance of improvement after therapy
another person to administer
therapy

Documented symptomatic Symptom of hypoglicemia 70 mg/dl (3,9 mmol/L)


(minor)

Asymptomatic No symptoms, but plasma 70 mg/dl (3,9 mmol/L)


glucose indicates
hypoglicemia

Probable symptomatic Symptoms, but plasma glucose No measurement (assumed


was not determined 70 mg/dl)

Relative Patient reports symptoms, but 70 mg/dl (3,9 mmol/L)


plasma glucose does not
indicate hypoglicemia

Severe hypoglycemia merupakan suatu keadaan yang memerlukan bantuan orang lain

untuk secara aktif memberikan karbohirat, glukagon, atau tindakan resusitasi lain. Kadar glukosa

darah 70 mg/dl (3,9 mmol/L) atau jika tidak diukur, terdapatnya pemulihan neurologis

disebabkan oleh pemulihan glukosa plasma normal dianggap bukti yang cukup bahwa peristiwa

ini disebabkan oleh konsentrasi glukosa yang rendah. Episode severe hypoglycemia dapat

menyebabkan gangguan kognitif, gangguan perilaku, koma, dan bahkan kematian. Episode

4
severe hypoglycemia mencapai 10% dari semua episode hipoglikemia dan terjadi lebih sering

pada DM tipe 1 daripada DM tipe 2.

Documented symptomatic hypoglycemia ditandai dengan terdapatnya gejala hipoglikemia

yang khas disertai dengan konsentrasi glukosa plasma 70 mg/dl (3,9 mmol/L). Hipoglikemia

tipe ini umum terjadi pada DM tipe 1 dan DM tipe 2.

Hipoglikemia tipe lainnya adalah asymptomatic hypoglycemia dimana terjadinya

hipoglikemia tidak disertai dengan gejala khas hipoglikemia tetapi disertai dengan konsentrasi

glukosa plasma 70 mg/dl (3,9 mmol/L). Hipoglikemia tipe ini juga umum terjadi pada DM tipe

1 dan DM tipe 2. Probable asymptomatic hypoglycemia ditandai dengan terdapatnya gejala khas

hipoglikemia, namun tidak disertai dengan pengukuran konsentrasi glukosa plasma tetapi gejala

tersebut mungkin disebabkan oleh konsentrasi glukosa plasma 70 mg/dl (3,9 mmol/L).

Sedangkan relative hypoglycemia merupakan peristiwa dimana orang dengan DM melaporkan

setiap gejala khas hipoglikemia dengan pengukuran konsentrasi glukosa plasma 70 mg/dl (3,9

mmol/L).

Kejadian hipoglikemia pada diabetes adalah karena kelebihan insulin secara relatif atau

absolut meliputi; dosis insulin yang terlalu tinggi atau waktu pemberian yang salah, waktu

makan yang terlewatkan, latihan yang berlebihan, gagal ginjal, gagal hati, dan konsumsi alkohol

tanpa makanan.

5
Manifestasi hipoglikemia berdasarkan kadar gula darah terlihat pada tabel di bawah ini.
Glucose Physiologic effects

83 mg/dl (4,6 mmol/L) Endogenous insulin secretion stops

68 mg/dl (3,8 mmol/L) Adrenergic symptoms

58 50 mg/dl (3,2 2,8 mmol/L) Neuroglycopenic symptoms; Autonomic symptoms

54 43 mg/dl (3,0- 2,4 mmol/L) Neurophysiologic dysfunction; EEG changes

50 mg/dl (2,8 mmol/L) Cognitive dysfunction

<27 mg/dl (1,5 mmol/L) Severe neuroglycopenic symptoms; reduce conciousness;


seizures and coma

Efek samping yang sering dilaporkan terkait penggunaan insulin adalah hipoglikemia dan

penambahan berat badan. Risiko hipoglikemia lebih besar pada penggunaan insulin

dibandingkan penggunaan obat-obat oral, yaitu terjadi peningkatan kasus sampai 25% pada

DMT2 yang memakai insulin. Dari 3 regimen pemakaian insulin, yaitu pemakaian insulin basal,

insulin prandial, dan insulin kombinasi didapatkan kejadian hipoglikemia tertinggi adalah pada

penggunaan insulin prandial dan lebih rendah pada penggunaan insulin basal.

Hubungan diabetes melitus dengan kanker

Mekanisme yang menerangkan hubungan DMT2 dengan kanker sangat kompleks dan

tidak sepenuhnya dimengerti. Peningkatan insiden Ca hepar pada DMT2 dapat melalui 2

hubungan, pertama terkait dengan NAFLD, kedua terkait dengan hepatitis viral. Diduga bahwa

eksposur kronik glukosa yang tinggi dan hiperinsulinemia pada DMT2 berkontribusi terhadap

proliferasi stemcell hepar sehingga merupakan risiko tinggi untuk terjadinya transformasi ke arah

keganasan. Demikian juga dengan Ca pankreas juga mempunya hubungan yang kuat dengan

DMT2 secara epidemiologi.

6
Insulin adalah suatu growth factor yang dapat menstimulasi proliferasi bermacam-macam

tipe sel, khususnya sel malignancy. Efek ini kelihatannya sama-sama mempunyai evidence

dalam kondisi hiperglikemia. Insulin mempunyai efek mitogenik, tetapi tidak mutagenik,

sehingga dapat menstimulasi proliferasi sel tanpa menginduksi ke arah keganasan. Akhir-akhir

ini diduga insulin dapat meningkatkan incidence rate tumor secara klinis. Dengan demikian

diduga bahwa efek langsung insulin merupakan bagian yang dapat menerangkan peningkatan

insidens keganasan pada kondisi yang disertai dengan hiperinsulinemia, obesitas, dan DMT2.

Insulin dan risiko kejadian kanker

DMT2 berhubungan dengan peningkatan insiden dan risiko kematian oleh keganasan dan

mempunyai hubungan dengan komorbid seperti obesitas dan inaktivitas fisik. Risiko keganasan

pada DMT2 dapat dimodifikasi seperti pemberian metformin dapat mengurangi efek keganasan,

sedangkan insulin dan sulfonylurea potensial mempromosikan pertumbuhan tumor.

Insulin-like growth factor (IGF) system: mempunyai peranan tumorigenesis. Efek

mitogenik insulin terjadi melalui IGF system, sistem ini dapat menerangkan mekanisme kaitan

antara pemberian insulin dan risiko kanker. IGF-1 melalui reseptornya, yaitu IGF-1R akan

menstimulasi pertumbuhan dan mitosis, sedangkan IGF-2R mempunyai afinitas yang tinggi

terhadap reseptornya dan memainkan peran pada kedua reseptor dan bersifat tumor supresor.

Pada suatu penelitian epidemiologi didapatkan bahwa ada kaitan yang potensial

penggunaan insulin glargine terhadap peningkatan risiko keganasan, sehingga memunculkan

debat terhadap keamanan pemakaian insulin. Dalam hal ini, ada beberapa isu tentang insulin

analog dan kanker, yaitu; (1) temuan epidemiologi didapatkan bahwa konsentrasi insulin pada

dosis terapi berhubungan dengan keganasan, (2) temuan laboratorium didapatkan bahwa insulin

7
mempunyai efek mitogenik melalui jalur IGF-1, (3) insulin analog mungkin berhubungan dengan

peningkatan risiko progresifitas tumor, (4) short-acting analog tidak memunculkan problem

terhadap kanker.

Penggunaan insulin berkaitan pula dengan risiko kanker melalui peningkatan IGF yang

berperan pada pertumbuhan sel-sel somatik. IGF, khususnya IGF-2R adalah reseptor IGF

bersifat tumor supresor, sedangkan IGF-1 merupakan stimulasi untuk pertumbuhan sel dan

mitosis sel. Sel tumor meng-overexpression IGF-1R yang bersifat mitogenik.

Pada studi epidemiologi, diduga terjadi peningkatan risiko insiden keganasan pada

pasien-pasien yang mendapat glargine dibandingan dengan pasien yang diberikan Human

Insulin. Tetapi faktanya, tidak ada studi yang melaporkan secara menyeluruh peningkatan

insiden kanker pada pemakaian glargine dibandingkan dengan yang menerima Human Insulin.

Keterbatasan penggunaan insulin pada diabetes adalah penambahan berat badan, risiko

hipoglikemia, dan akhir-akhir ini berhubungan dengan meningkatnya kematian akibat

kardiovaskuler. Dan penggunaan insulin analog menurunkan risiko hipoglikemia, setidaknya saat

malam hari.

Kesimpulan

Regimen insulin sangat bermanfaat untuk mencapai target terapi pada pasien-pasien

DMT2 yang tidak terkontrol, yang refrakter dengan modalitas terapi yang lainnya. Pemberian

basal insulin dalam mengatasi hiperglikemia puasa bermanfaat dalam menurunkan risiko

kardiovaskuler. Risiko kardiovaskuler semakin berkurang dengan pemakaian insulin intensif

pada kasus-kasus DMT2 yang refrakter. Penggunaan basal insulin cukup aman terhadap kejadian

8
hipoglikemia, tetapi terdapat kaitan penggunaan insulin ini dengan kejadian kanker, namun

masih membutuhkan penelitian yang lebih lanjut.

Saran

Dalam penggunaan insulin sehari-hari harus berhati-hati terhadap kejadian hipoglikemia.

Pemberian insulin juga harus mempertimbangkan faktor keganasan pada keluarga penderita

DMT2.

Daftar Pustaka

Bloomgarden ZT. Diabetes Treatment and Cardiovascular Safety. Diabetes Care 2011

Caulfield M and OBrien K. Cardiovaskular Safety of Oral Antidiabetics Agents: The Insulin
Secretagogues. Clinical Diabetes 2002

Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in
Dysglycemia. The New England Journal of Medicine 2014

Gough SC, Belda-Iniesta C, et al: Insulin Therapy in Diabetes and Cancer Risk: Current
Understanding and Implications for Future Study. Springer Healthcare 2011

Johnson JA and Gale EA. Diabetes, Insulin Use, and Cancer Risk: Are Observational Studies
Part of the Solution- or Part of the Problem? Diabetes 2010

Mannucci E. Insulin Therapy and Cancer in Type 2 Diabetes. International Scholarly Research
Network Endocrinology 2012

Smith U and Gale EA. Does Diabetes Therapy Influence The Risk of Cancer? Diabetologia 2009

Yang Y, Hennessy S, Lewis JD. Insulin Therapy and Colorectal Cancer Risk Among Type 2
Diabetes Mellitus Patients. Gastroenterology 2004