Anda di halaman 1dari 38

Bagian 7.

Patofisiologi Malaria Berat

Patologi dan Patofisiologi

Malaria nonkomplikata dan malaria berat hanya diakibatkan karena stadium infeksi eritrosit
dari parasit ini. Penyakit ini disebabkan oleh efek langsung dari infeksi parasit ke eritrosit dan
penghancuran eritrosit oleh parasit aseksual, serta adanya reaksi host terhadap proses
tersebut. Pada infeksi P. Falciparum stadium eritrosit, terdapat tonjolan-tonjolan yang muncul
di permukaan eritrosit 12-15 jam setelah invasi seluler. Tombol-tombol membran ini
menampilkan suatu protein PfEMP1, yaitu suatu protein perekat yang spesifik-strain,
beragam secara antigen, adhesif spesifik-strain, yang memediasi terjadinya sitoadherens, atau
menempelnya eritrosit yang terinfeksi ke reseptor permukaan endotel pada vena dan kapiler,
sehingga mengakibatkan sekuestrasi eritrosit pada pembuluh tersebut. Pada kondisi demam,
dimana terdapat peningkatan ekspresi PfEMP1, terjadi sitoadhesi yang dimulai sekitar 12 jam
dari perkembangan parasit; 50% dari dampak maksimumnya diperoleh pada jam ke 14-16,
dan penempelan terjadi sangat optimal pada paruh kedua siklus hidup parasit ini. Setelah
menempel, sel darah merah yang terinfeksi tidak akan terlepas sampai skizon telah pecah.
Terdapat beberapa tahap penempelan pada fase cincin melalui mekanisme yang berbeda-
beda. Dari beberapa reseptor potensial yang terlibat dalam penempelan eritrosit yang
terinfeksi parasit yang lebih matang, molekul adhesi interselular 1 (ICAM-1) mungkin
merupakan molekul yang paling penting di otak, di plasenta adalah kondroitin sulfat A, dan
di sebagian besar organ lainnya adalah CD36. Eritrosit yang terinfeksi menempel pada
dinding pembuluh dan akhirnya menyebabkan penyumbatan sirkulasi mikro heterogen.
Eritrosit terinfeksi juga dapat saling menempel satu sama lain (aglutinasi) dan dengan
eritrosit yang tidak terinfeksi (rosetting). Proses penempelan ini berperan penting dalam
patogenesis malaria falciparum. Proses ini menyebabkan sekuestrasi dari sel darah merah
yang mengandung parasit matang pada organ vital (termasuk otak), di mana hal ini akan
mengganggu aliran sirkulasi mikro, metabolisme, dan fungsi endotel vaskular. Parasit P.
falciparum yang tersekuestrasi dapat berkembang dengan aman dari pemrosesan dan filtrasi
oleh limpa. Pada malaria falciparum, hanya bentuk cincin muda yang bersirkulasi di darah,
sehingga jumlah parasit perifer pada dasarnya hanyalah sebagian dari biomassa parasit total.
Setelah parasit intraeritrosit matang, sel merah yang terinfeksi menjadi lebih bulat dan kaku.
Malaria falciparum berkaitan dengan penurunan deformabilitas eritrosit yang terinfeksi,
sehingga dapat menyebabkan aliran yang terganggu melalui penyumbatan parsial pada
kapiler dan venula, dan pemendekan umur eritrosit.

Pada jenis malaria lainnya, tidak terjadi sekuestrasi yang signifikan, dan semua tahap
perkembangan parasit terlihat pada pemeriksaan darah tepi. P. vivax, P. ovale dan P. malariae
menunjukkan invasi yang selektif terhadap sel darah merah, dan parasitemia yang terjadi
biasanya kurang dari 1%. Infeksi pada P. falciparum dan P. knowlesi kurang selektif terhadap
eritrosit dan dikaitkan dengan kepadatan parasit yang sangat tinggi. Awalnya, host akan
merespons dengan meningkatkan fungsi imun dan klirens filtrasi dari limpa sehingga
mempercepat pembuangan eritrosit yang terinfeksi maupun yang tidak terinfeksi. Pecahnya
skizon akan melepaskan parasit dan material sel darah merah ke dalam darah sehingga
mengaktifkan makrofag-monosit dan menginduksi pelepasan sitokin pro-inflamasi, yang
menyebabkan demam dan efek patologis lainnya. Suhu> 40 C dapat merusak parasit matur.
Pada infeksi yang tidak diobati, faktor-faktor ini menyebabkan waktu terjadinya demam dan
menggigil yang sinkron dengan waktu terjadinya siklus aseksual. Pola demam ini, yang
dahulu digunakan untuk mengklasifikasikan malarias (kuotidiana: demam terjadi setiap hari,
tertian: terjadi setiap 2 hari, kuartana, terjadi setiap 3 hari), menjadi jarang terlihat akhir-akhir
ini pada pasien yang mendapat pengobatan antimalaria yang cepat dan efektif.

Malaria Berat

Terdapat akumulasi bukti bahwa sebagian besar manifestasi utama malaria berat disebabkan
oleh sekuestrasi eritrosit yang terinfeksi dan mengakibatkan disfungsi organ vital. Jumlah
material patologis yang menyumbat aliran sirkulasi mikro sangat tinggi; diperkirakan bahwa
biomassa parasit mematikan rata-rata pada orang dewasa 60 kg adalah kira-kira sebesar 270
ml (= 3,4x1012x80 fL) dari eritrosit yang terinfeksi. Di otak pasien malaria serebral, 10-20%
dari total biomassa parasit mungkin tersekuestrasi, hal ini mencerminkan perkiraan volume
intravaskular sebesar 50 ml. Hal ini tentu saja menyebabkan pembengkakan otak yang
signifikan terlepas dari adanya edema vasogenik atau sitotoksik. Visualisasi langsung dari
sirkulasi mikro pada pasien malaria falciparum, dan pengukuran aliran pembuluh individual,
menunjukkan adanya sumbatan mikrovaskular heterogen reversibel pada sirkulasi retina,
bukal dan rektal dengan pola yang mirip dengan sekuestrasi heterogen yang terlihat pada
jaringan yang didapat dari kasus yang fatal. Tingkat penyumbatan mikrovaskuler yang
diamati dalam studi aliran darah juga sesuai dengan tingkat keparahan klinis dan beberapa
faktor prognosis seperti defisit laktat dan defisit basa.

Hipoksia jaringan karena penyumbatan mikrovaskular diperparah oleh terganggunya fungsi


mikrovaskular dan, berbeda dengan sepsis, meningkatnya kebutuhan oksigen. Gangguan
fungsi endotel dapat disebabkan oleh gangguan bioavailabilitas nitrat oksida (NO) yang
timbul dari kondisi hipoarginemia, gangguan ekspresi NO sintase, penghambatan sintesis NO
oleh dimetilarginin asimetris, penurunan NO lokal yang diakibatkan oleh peningkatan
hemoglobin bebas dan blokade atau hilangnya reseptor protein c endotelial lokal. Penurunan
bioavailabilitas NO akan memperparah aktivasi endotel dan eksositosis dari badan Weibel-
Palade intraseluler, yang mengandung berbagai molekul bioaktif termasuk von Willebrand
Factor (vWF) dan angiopoietin-2. Konsentrasi plasma meningkat secara substansial pada
malaria berat, dan terkait dengan kematian pada orang dewasa dan anak-anak. Angiopoietin-2
menyebabkan aktivasi endotelial autokrin sehingga dapat memperburuk sekuestrasi
mikrovaskular eritrosit yang terinfeksi. Terdapat kadar ADAMTS13, suatu enzim yang
membelah dan menginaktivasi UL-vWF, yang rendah pada pasien dengan malaria berat.
Multimers vWF ultralong dapat memediasi terjadinya sitoadherens dan sekuestrasi dengan
mengikat platelet aktif yang mengekspresikan CD36, reseptor untuk PfEMP1. Namun, vWF
tidak berkaitan dengan derajat hiperplaktataemia, asidosis metabolik atau kematian pada
malaria berat dan mungkin memiliki peranan yang lebih awal, lebih upstream, pada
patogenesis malaria berat.

Malaria serebral. Pada pasien yang meninggal dalam fase akut dari malaria serebral,
didapatkan bahwa sebagian besar kapiler dan venula otak mengandung banyak eritrosit yang
terinfeksi, sedangkan pembuluh darah di sekitarnya tidak mengalami penyumbatan. Tingkat
kepadatan eritrosit dan kongesti pembuluh darah mikro otak oleh eritrosit yang terinfeksi dan
tidak terinfeksi dikaitkan secara signifikan dengan derajat koma dan interval waktu antara
koma hingga terjadinya kematian. Suatu retinopati malaria tertentu yang sangat spesifik
terjadi pada anak-anak dan orang dewasa dengan malaria serebral. Terdapat banyak
kesamaan antara mikrosirkulasi retina dan otak. Pemutihan retina, perdarahan, dan pemutihan
pembuluh darah (Gambar 6) semuanya mencerminkan adanya patologi mikrovaskular yang
diamati pada studi ultrastruktural post-mortem. Rasio laktat / piruvat organ spesifik dan
sistemik meningkat sebanding dengan tingkat keparahan penyakit (profil yang berbeda
terlihat pada hipermetabolisme sepsis). Semua temuan ini menunjukkan adanya penyumbatan
mikrovaskular dan gangguan perfusi sebagai proses patofisiologis kritis pada malaria
serebral. Pada orang dewasa, terdapat tanda aktivasi endotel yang signifikan namun radang di
otak biasanya hanya sedikit. Leukosit intravaskuler lebih menonjol pada anak-anak Afrika
daripada orang dewasa Asia yang meninggal akibat malaria serebral. Terdapat peningkatan
permeabilitas vaskular sistemik generalisata yang ringan. Sawar darah-otak (BBB) secara
fungsional utuh pada malaria serebral dewasa. Studi otopsi pada anak-anak Afrika
menunjukkan beberapa peningkatan permeabilitas BBB dengan gangguan tight junction
interselular endotel. Pencitraan menunjukkan bahwa meskipun sering terjadi edema otak,
terutama disebabkan oleh sekuestrasi eritrosit intraserebral, kebanyakan orang dewasa tidak
memiliki bukti edema serebral yang jeals. Pada anak-anak Afrika, edema serebral lebih sering
terjadi, terutama pada stadium agonal. Mekanisme yang mendasari edema serebral pada
malaria serebral pada anak tidak sepenuhnya dipahami. Demikian pula, tekanan pembukaan
pada pungsi lumbal biasanya normal pada orang dewasa, namun meningkat di lebih dari 80%
pada anak-anak, walaupun nilai rata-rata (sekitar 160 mm LCS) adalah sama untuk kedua
populasi usia tersebut. Secara ringkas, peningkatan tekanan intrakranial terjadi lebih sering
pada anak-anak dan lebih mungkin berkembang pada tahap selanjutnya dari malaria serebral.
Tidak terdapat bukti bahwa terapi farmakologis untuk edema, seperti kortikosteroid dosis
tinggi atau manitol, dapat bermanfaat. Malahan, sebuah penelitian baru-baru ini pada orang
dewasa dengan malaria serebral di India menunjukkan bahwa pemberian mannitol sebagai
terapi adjuvan dapat memperpanjang durasi koma dan meningkatkan angka kematian.

Pada beberapa pasien koma mungkin tetap berlangsung selama berjam-jam atau berhari-hari
setelah sekuestrasi serebral telah dibersihkan, namun pemulihan neurologis total biasa terjadi.
Gangguan transien terhadap transportasi axoplasmik merupakan penyebab untuk koma yang
sepenuhnya reversibel dan ketidaksadaran persisten setelah klirens parasit. Selain itu, setelah
pecahnya skizon, membran eritrosit dan pigmen malaria residu dapat tetap menempel pada
endotel vaskular selama berhari-hari dan memberikan stimulus aktivasi lanjutan. Pada orang
dewasa, sekuele neurologis jarang didapatkan (yaitu pada <3% kasus), namun pada anak-
anak yang telah sembuh dari malaria serebral, sebanyak 3-15% pasien, terutama pasien
dengan hipoglikemia, anemia berat, kejang berlarut-larut dan koma dalam, mengalami defisit
neurologis sisa saat mereka kembali sadar. Selain itu, terjadinya hemiplegia, cerebral palsy,
kebutaan kortikal, tuli dan gangguan kognisi dan pembelajaran (semua dengan durasi yang
bervariasi) juga telah dilaporkan (lihat Bagian 3). Sekitar 10% anak-anak yang sembuh dari
malaria serebral memiliki defisit bahasa yang persisten. Kejadian epilepsi meningkat dan
harapan hidup menurun pada pasien tersebut. Perbedaan antara kondisi patologis
mikrovaskular dengan kondisi stroke pembuluh darah besar yang menyebabkan defisit
neurologis pada malaria serebral, masih belum dapat dijelaskan sepenuhnya.

Anemia berat terjadi paling sering pada anak kecil di daerah dengan transmisi sedang dan
tinggi. Anemia diakibatkan oleh peningkatan pembuangan eritrosit tak terinfeksi oleh limpa
dan destruksi eritrosit pada skizogoni parasit, ditambah dengan eritropoiesis yang tidak
efektif. Anemia berat seringkali merupakan akibat dari infeksi berulang yang tidak
memberikan cukup waktu bagi sumsum tulang untuk pulih. Pada malaria berat, terjadi
penurunan deformabilitias pada eritrosit yang terinfeksi dan tidak terinfeksi, serta
peningkatan klirens limpa. Anemia berkembang dengan cepat, dan transfusi sering
dibutuhkan. Kelainan koagulasi ringan juga umum terjadi pada malaria falciparum, dan
trombositopenia sering terjadi dan bisa menjadi sangat parah pada malaria berat (jumlah
trombosit normal merupakan tantangan untuk diagnosis malaria), namun perdarahan yang
signifikan dengan bukti koagulasi intravaskular diseminata jarang terjadi. Haematemesis dari
ulserasi atau erosi gastrik akut juga jarang terjadi.

Asidosis merupakan penyebab penting kematian akibat malaria berat dan diakibatkan oleh
akumulasi asam organik termasuk asam laktat. Kondisi ini dapat diperberat dengan adanya
ketoasidosis pada anak-anak atau gagal ginjal akut pada orang dewasa. Pernapasan asidosis,
penyebab utama gangguan pernafasan, merupakan tanda prognosis buruk pada malaria.
Kondisi ini sering diikuti oleh kegagalan sirkulasi yang refrakter terhadap resusitasi cairan
atau obat-obatan inotropik dan pada akhirnya menjadi henti napas. Kadar bikarbonat atau
laktat plasma merupakan salah satu faktor prognosis biokimiawi terbaik untuk memprediksi
kematian pada malaria berat karena kadar senyawa ini meningkat sebanding dengan tingkat
keparahan penyakit (lihat Bagian 10). Asidosis laktat disebabkan oleh kombinasi glikolisis
anaerob pada jaringan dimana parasit tersekuestrasi berinteraksi dengan aliran sirkulasi
mikro, oleh produksi laktat oleh parasit malaria, dan oleh kegagalan pembersihan laktat oleh
hepar dan ginjal. Meskipun hipovolemia telah dianggap berkontribusi terhadap terjadinya
hiperlaktatemia, penelitian terbaru masih meragukan peranannya dalam menyebabkan
asidosis.

Hipoglikemia sering dikaitkan dengan asidosis laktat dan prognosis yang buruk. Kondisi ini
merupakan masalah khusus pada anak-anak dan wanita hamil. Hipoglikemia diakibatkan oleh
kegagalan glukoneogenesis hati dikombinasikan dengan peningkatan konsumsi glukosa oleh
jaringan host karena demam (akibat glikolisis anaerob) dan dalam jumlah yang lebih sedikit,
oleh parasit malaria. Hipoglikemia hiperinsulinemia dapat terjadi karena pengobatan dengan
kina dan sangat umum terjadi pada wanita hamil. Kina merupakan stimulator kuat sekresi
insulin pankreas. Hipoglikemia hiperinsulinemia sering terjadi setelah pengobatan dan bisa
berulang meskipun glukosa telah diberikan.

Edema paru. Sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) merupakan komplikasi yang
ditakuti pada pasien malaria falciparum berat dewasa, dan bisa juga terjadi pada malaria
vivax akut. Peningkatan permeabilitas kapiler yang signifikan terjadi setelah dimulainya
pengobatan antimalaria pada sepertiga pasien. Seperti pada ARDS yang terjadi pada penyakit
lain, patogenesis sindrom ini tidak sepenuhnya dipahami, walaupun peningkatan
permeabilitas kapiler atau kerusakan endotel yang dimediasi oleh peradangan, adalah
karakteristik yang utama. Pada pasein malaria berat, fungsi membran alveolar-kapiler
terganggu secara signifikan dan semakin memburuk sepanjang pengobatan, dan adanya
respons inflamasi yang terjadi setelah terapi diberikan tampaknya merupakan penyebab dari
ARDS yang terjadi setelah memulai terapi antimalaria. Peranan dari sekuestrasi parasit dalam
mikrovaskuler paru masih tidak jelas. Sekuestrasi pulmoner bisa terjadi pada P. falciparum.
Pengelolaan cairan harus dilakukan hati-hati. Pemberian cairan intravena dalam jumlah besar
dan cepat mungkin bisa mematikan. Jika ventilasi mekanis tidak tersedia, mortalitas ARDS
melebihi 80% pada malaria falciparum, namun bahkan dengan tersedianya ventilasi mekanik,
angka kematian melebihi 50% pada kebanyakan kasus. ARDS pada malaria vivax memiliki
mortalitas yang jauh lebih rendah, dan biasanya terjadi kegagalan dari satu organ(lihat Bagian
10).

Cedera Ginjal Akut merupakan ciri khas malaria berat. Gagal ginjal oligurik sering terjadi
pada pasien malaria falciparum berat dewasa, namun jarang terjadi pada anak-anak. Kondisi
ini tampak secara klinis dan patologis sebagai nekrosis tubular akut. Hipertensi dan
proteinuria yang signifikan tidak pernah terjadi. Patogenesisnya masih belum jelas, namun
penurunan aliran mikrosirkulasi dan inflamasi tampaknya turut berkontribusi. Gagal ginjal
akut dapat terjadi bersama dengan disfungsi organ multipel (dengan kematian yang tinggi)
atau terjadi setelah manifestasi klinis lainnya telah sembuh. Pada pasien yang telah sembuh,
aliran urin kembali normal dalam 4 hari, dan kadar kreatinin serum kembali ke nilai normal
dalam rata-rata 17 hari. Dilakukannya hemofiltrasi dini atau dialisis memberikan prognosis
yang lebih baik, terutama pada gagal ginjal hiperkatabolik akut. Meskipun berbagai kelainan
glomerulus telah dilaporkan terkait dengan malaria, gambaran klinis, sedimen urin, dan
riwayat alamiah penyakit cedera ginjal akut tidak menunjukkan adanya glomerulonefritis
yang signifikan.

Ikterus berat berkaitan dengan infeksi P. falciparum; kondisi ini lebih sering terjadi pada
orang dewasa daripada anak-anak, dan merupakan hasil dari kombinasi hemolisis, cedera
hepatosit dan kolestasis. Ikterus sering disertai dengan kerusakan ginjal. Pada malaria berat,
terdapat penurunan aliran darah hepar dan gangguan glukoneogenesis hepar. Disfungsi hepar
berkontribusi terhadap terjadinya hipoglikemia, asidosis metabolik dan metabolisme obat
yang terganggu.

Interaksi dengan infeksi bakteri dan HIV / AIDS. Bakteremia, terutama oleh bakteri gram
negatif, dapat memperburuk malaria berat, terutama pada anak-anak. Anak-anak Afrika
dengan "malaria berat yang terbukti dari apusan darah" memiliki prevalensi bakteremia
sebesar 4,6-7,8%. Karena kultur darah memiliki sensitivitas yang terbatas, maka jumlah
sebenarnya anak-anak dengan malaria yang memiliki septikemia bakterial bisa dua kali lebih
tinggi. Malaria Falciparum diperkirakan menyebabkan lebih dari setengah kasus penyakit
bakteri invasif pada anak-anak yang tinggal di daerah malaria endemik. Vakuola pencernaan
pada plasmodium, yang mengandung pigmen malaria, secara cepat difagositosis oleh
granulosit polimorfonuklear sehingga menyebabkan kelelahan neutrofil fungsional. Kondisi
ini membuat aktivitas mikrobisida neutrofil menjadi tumpul dan mungkin berkontribusi pada
peningkatan kerentanan pasien malaria berat terhadap infeksi bakteri invasif. Penghambatan
terhadap ledakan jumlah neutrofil oksidatif karena induksi oleh hem oksigenase, serta
penurunan kadar nitrat oksida, suatu mediator utama dari anti-Salmonella, diperkirakan dapat
meningkatkan risiko bakteriemia pada malaria. Peningkatan translokasi bakteri melintasi
lapisan dinding usus juga bisa turut berkontribusi.

Terdapat kesalahan diagnosis yang signifikan untuk malaria berat pada anak-anak yang
menderita sepsis berat (septikemia, pneumonia, meningitis) dan parasitemia insidental. Hal
ini telah menimbulkan bias pada penelitian klinis dan interpretasi patologis. Konsentrasi
PfHRP2 plasma, yang dapat digunakan untuk memperkirakan jumlah parasit P. falciparum
tersekuesterisasi, dapat digunakan untuk membedakan antara malaria berat dan penyakit
demam lainnya dengan parasitemia insidental. Malaria dapat mempercepat penularan dan
perkembangan penyakit HIV, sebaliknya, infeksi HIV dapat meningkatkan kejadian malaria
klinis, malaria berat dan kematian terkait malaria pada orang dewasa dengan status kekebalan
yang memburuk. Pada anak-anak dengan malaria falciparum berat, HIV/AIDS dapat
meningkatkan tingkat keparahan penyakit, jumlah komplikasi dan mortalitas.

Faktor Host Lainnya

Berbagai kelainan sel darah merah yang diwariskan dapat memberikan perlindungan relatif
terhadap perkembangan malaria berat, dan terdapat bukti kuat bahwa malaria telah menjadi
penyebab langsung keberlangsungan evolusioner dari kelainan eritrosit tersebut. Distribusi
geografis penyakit sickle cell, defisiensi hemoglobin C dan E, ovalositosis, talasemia dan
glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) sesuai dengan distribusi malaria, sebelum adanya
upaya pengendalian malaria, yang menunjukkan bahwa kelainan genetik ini memberikan
keuntungan bagi kelangsungan hidup pada malaria. Individu yang memiliki gen sel sabit
homozigot mengalami hemoglobinopati sehingga menurunkan angka harapan hidup,
sedangkan individu dengan sel sabit heterozigot tidak menderita hemoglobinopati dan selain
itu, terlindung dari malaria berat. Efek klinis yang kontras ini telah menghasilkan
'keseimbangan polimorfisme' selama evolusi. Terdapat beberapa mekanisme protektif
terhadap malaria yang telah teridentifikasi, antara lain: penurunan pertumbuhan parasit pada
tekanan oksigen yang rendah (Hb AS), penurunan sitoadheren (Hb AC, CC, AS),
berkurangnya invasi (ovalositosis), berkurangnya kepadatan parasit (kekurangan G6PD) dan
penurunan multiplikasi pada kepadatan yang tinggi (HbAE). Mekanisme yang mendasari
telah dikaji secara rinci untuk HbAS dan HbS. Pada sel darah merah terinfeksi yang memiliki
haemoglobin ini, terjadi gangguan pertukaran PfEMP1 dan protein lainnya di permukaan sel
darah merah, menyebabkan terbentuknya knob yang menyimpang sehingga menyebabkan
berkurangnya sitoadheren dari eritrosit yang terinfeksi. Sebagian besar haemoglobinopati
dikaitkan dengan penurunan risiko malaria berat, namun HbAS juga dikaitkan dengan
penurunan risiko malaria nonkomplikata.
Bagian 9: Diagnosis klinis dan laboratorium malaria berat

Diagnosis klinis

Malaria berat secara klinis mirip dengan penyakit demam berat lainnya. Oleh karena itu,
diagnosis klinisnya memiliki spesifitas yang rendah. Setiap sindrom klinis malaria berat
(misalnya koma, anemia berat, asidosis) dapat disebabkan oleh penyebab lain (misalnya
meningitis, penyakit sickle cell, septikemia). Diagnosis parasitologis yang positif tidak
menyelesaikan masalah diagnostik ini, terutama di daerah dengan transmisi tinggi, dimana
parasitemia asimtomatik umum terjadi dan dapat ditemukan secara insidental pada penyakit
berat lainnya.

Karena diagnosis malaria yang terlewatkan dapat berakibat fatal, maka seorang wisatawan
yang mengalami demam berat yang tinggal di daerah endemis malaria dalam 2 bulan
sebelumnya harus dianggap menderita malaria kecuali jika terbukti sebaliknya. Demikian
pula, pada pasien yang tinggal di negara-negara endemik yang mengalami demam, malaria
harus selalu dicurigai.

Di negara-negara dimana malaria umum terjadi, overdiagnosis merupakan kemungkinan lain,


yang mengalihkan perhatian dari penyebab infeksi lain pada penyakit demam berat.
Overdiagnosis malaria telah terbukti berkontribusi terhadap kematian pasien. Overdiagnosis
biasanya disebabkan oleh pengabaian apusan darah yang negatif atau kegagalan untuk
mendapatkan apusan darah atau uji diagnostik cepat (RDT).

Diagnosis parasitologis harus dibuat bila memungkinkan, namun hubungan adanya


parasitaemia dengan penyakit yang sedang terjadi harus selalu dipertimbangkan dengan
cermat. JIka fasilitas diagnostik tidak tersedia, pengobatan antimalaria tidak boleh ditunda
jika pasien sakit berat, dan terapi tersebut harus dimulai berdasarkan kecurigaan klinis,
sementara itu diagnosis lainnya juga harus dipertimbangkan.

Diagnosis parasitologis

Pengamatan mikroskopik tetap menjadi baku standar untuk diagnosis malaria falciparum,
namun ini memerlukan tersedianya mikroskop yang baik, keterampilan teknis yang memadai,
reagen yang berkualitas baik dan slide yang bersih. Kualitas diagnosis mikroskopik sangat
bervariasi di rumah sakit di sub-Sahara Afrika.

Apusan darah tepi. Malaria didiagnosis dengan pemeriksaan apusan darah tebal dan tipis
yang diwarnai dengan pewarna supravital. Pewarnaan ini bisanya dilakukan dengan metode
Wright, Field atau Giemsa. Apusan darah tipis lebih cepat didapat, memungkinkan
perhitungan yang akurat pada kepadatan parasit yang tinggi, dan memungkinkan penilaian
prognostik berdasarkan stadium perkembangan parasit dan penilaian proporsi neutrofil yang
mengandung pigmen malaria. Pada apusan tebal, dimana sebagian besar sel darah merah
saling menumpuk dan lisis dalam prosedur pewarnaan, parasitaemia yang rendah sekitar 30-
50 / l dapat dideteksi.
Pemeriksaan apusan darah tepi yang dapat dipercaya memerlukan ketepatan teknis yang baik
dalam pembuatan slide darah, penanganan dan pewarnaannya, dan bergantung pada kualitas
optik dari mikroskop dan pencahayaan, serta kompetensi, kecermatan dan ketepatan waktu
dari petugas yang mengerjakannya. Kesalahan yang umum terjadi mencakup artefak
(misalnya presipitasi zat pewarna) yang salah ditafsirkan sebagai parasit, celah Maurer yang
sulit dibedakan dengan bintik Schuffner (menyebabkan P. falciparum salah didiagnosis
sebagai P. vivax), infeksi Babesia dan Bartonella yang dikira malaria dan gametosit muda P.
falciparum yang dikira P. vivax. Di asia tenggara, P. knowlesi stadium cincin mungkin salah
dikira sebagai P. falciparum, dan trofozoit P. knowlesi matang mungkin bisa dikira P.
malaria.

Pada P. vivax, P. ovale dan P. malaria, semua stadium perkembangan parasit dapat dilihat
pada apusan darah tepi, sedangkan pada infeksi P. falciparum, yang biasanya terlihat hanya
parasit pada 24 jam pertama dari siklus hidup aseksual (Gambar 23 dan Tabel 8 dan 9).
Stadium seksual (gametosit) juga dapat terlihat namun tidak menunjukkan adanya infeksi
akut, karena periode pematangan dan pembersihan jauh lebih lambat daripada stadium
aseksual.

Pasien malaria non-komplikata, tanpa adanya gejala klinis yang berat, rata-rata memiliki
parasitemia perifer yang lebih rendah daripada pasien malaria berat. Sebagai contoh, suatu
penelitian di Thailand melaporkan parasitemia rata-rata sebesar 62.574/l (50.095-78.144/l)
pada pasien malaria non-komplikata yang dirawat inap, sedangkan pada pasien malaria berat
didapatkan sebesar 206.395/l (156.458-272.332 / l). Namun, pada kelompok pasien
malaria berat, parasitemia perifer sangat bervariasi dan merupakan prediktor lemah untuk
mortalitas pada malaria falciparum. Hal ini disebabkan karena stadium parasit yang kurang
patogenik ikut dihitung pada apusan darah tepi, sedangkan eritrosit yang terinfeksi parasit
matur tersekuesterisasi, yang lebih patogenik, tidak terlihat. Sebagai akibat dari sekuestrasi,
dua hasil perhitungan jumlah parasit yang sama dapat memiliki perbedaan 100 kali lipat pada
biomassa parasit tersekuestrasi. Oleh karena itu petugas medis tidak boleh merasa tenang jika
hasil laboratorium melaporkan jumlah parasit yang rendah tapi pasien menunjukkan gejala
penyakit berat. Meskipun pasien malaria berat dapat memiliki jumlah parasit yang rendah,
jumlah parasit yang tinggi tanpa adanya tanda atau gejala penyakit yang berat dikaitkan
dengan peningkatan risiko. Di daerah transmisi rendah, apusan darah tepi yang menunjukkan
parasit sebesar 4% (sekitar 150.000/l) tanpa tanda-tanda penyakit berat dikaitkan dengan
mortalitas sebesar 3%.

Di daerah transmisi tinggi, anak-anak dapat mentolerir tingkat parasitemia yang lebih tinggi
tanpa mengalami gejala yang berat, dan parasitemia yang rendah dapat dideteksi pada
sebagian besar anak yang asimtomatik. Terdapat kemungkinan yang lebih tinggi bahwa
malaria merupakan penyebab dari penyakit demam berat tersebut jika didapatkan parasitemia
yang lebih tinggi. Sebuah penelitian di Kenya melaporkan bahwa di antara anak-anak kurang
dari 2 tahun dengan penyakit berat dan parasit yang lebih dari 2.500 /l, kemungkinan bahwa
malaria merupakan penyebabnya mencapai 85% di daerah transmisi sedang dan rendah, dan
sebesar 61% di daerah transmisi tinggi. Pada anak-anak dengan malaria serebral,
parasitaemia yang melebihi 1.000.000/l secara signifikan terkait dengan hasil akhir yang
fatal. Protein kaya histidin 2 (PfHRP2) dan pigmen malaria yang difagositosis oleh monosit
dibersihkan lebih lambat daripada parasit malaria dan mengindikasikan adanya infeksi baru
pada pasien dengan parasit negatif, yang merupakan kasus yang jarang terjadi pada pasien
yang telah diobati dengan obat antimalaria sebelum masuk ke rumah sakit.

Menurut teori, pasien terinfeksi yang semua parasitnya berada pada stadium akhir
perkembangan eritrositik sehingga semua parasit tersebut telah tersekuestrasi dalam
mikrosirkulasi, maka pemeriksaan apusan darahnya akan memberikan hasil yang negatif.
Meskipun teori ini telah sering diajukan, kejadiannya belum pernah ditemukan dengan pasti
pada pasien malaria berat yang tidak diobati. Apusan darah negatif pada pasien yang tidak
diobati membuat malaria menjadi diagnosis yang sangat tidak mungkin.

Penyebab hasil yang negatif pada apusan darah pasien malaria berat, antara lain

- Pengobatan yang baru diberikan, terutama dengan terapi yang mengandung artemisinin
- Pemeriksaan apusan darah yang tidak memadai - kualitas slide, durasi pemeriksaan,
keahlian pemeriksa (Gambar 24)
- Ketergantungan pada apusan tipis dan kegagalan untuk memeriksa film tebal
- Identifikasi parasit non-falciparum, yang menyebabkan kegagalan mencari P. falciparum
secara lebih jauh

Jika masih terdapat keraguan, tes harus diulang setiap 12 jam selama 48 jam. Jumlah parasit
dapat berfluktuasi secara luas pada 24 jam pertama pengobatan dan mungkin akan meningkat
secara mengkhawatirkan meskipun telah diberikan obat antimalaria yang memadai. Terdapat
hubungan antara eritrosit yang terinfeksi plasmodium bentuk cincin dan eritrosit terinfeksi
yang tersekuesterisasi, yang merupakan fungsi dari stadium perkembangan (sinkronisitas)
dan, pada tingkat yang lebih kecil, dari stadium replikasi parasit. Mungkin terdapat perbedaan
yang luas antara jumlah eritrosit terinfeksi yang beredar di sirkulasi dengan jumlah eritrosit
yang tersekuesterisasi, dan perubahan yang cepat dapat diprediksi dalam infeksi yang
tersinkronisasi. Pemeriksaan mikroskopik dengan pewarnaan fluoresen buffy coat (analisis
buffy coat kuantitatif atau QBC) memiliki sensitivitas yang lebih tinggi untuk mendeteksi
jumlah parasityang rendah, namun hanya sedikit mikroskop yang familiar dengan metode ini.

Tes diagnostik cepat (RDT).

Dibandingkan dengan pemeriksaan mikroskopik, tes diagnostik cepat malaria (RDTs) tidak
memerlukan pelatihan ekstensif atau peralatan yang terpelihara dengan baik. Tes ini semakin
banyak dipakai untuk diagnosis malaria.

RDT malaria merupakan uji imunokromatografi yang mendeteksi adanya antigen malaria
(paling sering PfHRP2/plasmodium falciparum histidine-rich-protein 2), atau enzim laktat
dehidrogenase plasmodium (pLDH) pada setetes darah. Kekurangan dari RDT sampai saat ini
adalah bahwa uji tidak dapat memberikan hasil secara kuantitatif. Tes berbasis PfHRP2 dapat
tetap positif hingga sebulan setelah infeksi P. falciparum, sementara tes pLDH positif hanya
bila terdapat parasit hidup dalam darah.
Karena PfHRP2 dapat tetap berada dalam sirkulasi selama beberapa minggu setelah parasit
dibersihkan dari sirkuasi, maka terdapat kekhawatiran bahwa RDT berbasis PfHRP2
memiliki spesifisitas yang terbatas, terutama di daerah dengan transmisi yang kuat dan
frekuensi infeksi yang tinggi. Dalam percobaan besar yang mengevaluasi RDT untuk
diagnosis malaria falciparum berat pada anak-anak Afrika, dengan pemeriksaan mikroskopik
sebagai referensi, sensitivitas uji PfHRP2 adalah sebesar 94%, namun spesifisitasnya hanya
71%. Sensitivitas dan spesifisitas tes pLDH adalah 88%, namun sensitivitas uji pLDH sangat
buruk untuk kepadatan parasit <1000/l. RDT memiliki kualitas yang lebih baik
dibandingkan pembacaan apusan darah rutin di laboratorium rumah sakit klinis.

Pada pasien malaria falciparum berat yang telah menerima obat antimalaria sebelum datang
ke RS sehingga memiliki apusan darah yang negatif, RDT berbasis PfHRP2 masih akan
positif dan dapat mengkonfirmasi diagnosis malaria.

Nilai diagnostik dari antigen PfHRP2 perlu terus dipantau. Gen PfHRP2 sangat polimorfik,
dengan delesi seluruh gen telah dilaporkan pada isolat laboratorium dan lapangan, dan hal ini
berpotensi mempengaruhi ekspresi protein, yang mengurangi sensitivitas RDT berbasis
PfHRP2. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini yang mengevaluasi variasi urutan gen
tersebut pada anak-anak dengan malaria berat di Afrika, tidak didapatkan delesi pada gen
PfHRP2 pada pasien dengan konsentrasi PfHRP2 yang rendah, dan variasi urutan gen tidak
menyebabkan bias pada pengukuran konsentrasi PfHRP2 plasma.

Penyakit yang disebabkan oleh malaria pada daerah transmisi tinggi

Di daerah dengan transmisi tinggi (sub-Sahara Afrika), prevalensi parasitemia yang tinggi di
daerah tersebut dapat menghambat diagnosis 'malaria serebral'. Hasil apusan darah yang
positif pada anak demam yang koma tidak cukup cukup untuk mengeksklusi kemungkinan
diagnosa yang lain. Bakteremia dapat terjadi pada 20% pasien tersebut dan berhubungan
dengan usia muda dan anemia berat.

Dari hasil otopsi pada 31 jenazah pasien anak-anak dengan malaria serebral yang apusan
darahnya positif, 24 pasien didapatkan memiliki sekuestrasi intraserebral tanpa adanya
penyebab kematian lainnya, sementara 7 (23%) tidak memiliki sekuestrasi namun memiliki
alternatif penyebab kematian lainnya. Dari hasil oftalmoskopi pada 24 pasien tersebut saat
masih hidup, didapatkan retinopati malaria pada 23 pasien dengan sekuestrasi intraserebral,
dan pada 7 pasien sisanya tidak didapatkan retinopati tersebut, hal ini menunjukkan bahwa
retinopati sangat terkait dengan malaria serebral dan dapat berfungsi sebagai kriteria
diagnostik tambahan. Sensitivitas temuan ini adalah sebesar 96% pada anak-anak Malawi dan
sekitar 63% pada orang dewasa Asia.

PfHRP2 dilepaskan ke kompartemen plasma pada saat skizon pecah, dan kadarnya dalam
plasma dapat digunakan untuk mengukur total biomassa parasit. Konsentrasi PfHRP2 plasma
telah terbukti dapat digunakan untuk membedakan pasien anak malaria falciparum berat di
daerah transmisi tinggi yang memiliki apusan darah positif dengan pasien demam berat yang
bukan disebabkan oleh malaria. Pasien dengan apusan positif dan kadar PfHRP2 plasma yang
rendah mencerminkan anak-anak dengan biomassa parasit tersekuesterisasi sehingga
kemungkinan besar penyabab penyakitnya bukanlah malaria. Pemodelan data dari suatu
penelitian besar terhadap malaria akut yang didiagnosis secara klinis menunjukkan bahwa
probabilitas penyakit terkait malaria turun di bawah 50% jika kadar PfHRP2 plasma <174 ng
/ ml. Uji cepat PfHRP2 semikuantitatif dengan cut-off yang ketat, jika bisa dikembangkan,
akan menjadi alat klinis yang berguna, dan mendorong dokter untuk mencari diagnosis
alternatif untuk kadar PfHRP2 yang rendah.

PfHRP2 dilepaskan ke kompartemen plasma pada saat skizon pecah, dan kadarnya dalam
plasma dapat digunakan untuk mengukur total biomassa parasit. Konsentrasi PfHRP2 plasma
telah terbukti dapat digunakan untuk membedakan pasien anak malaria falciparum berat di
daerah transmisi tinggi yang memiliki apusan darah positif dengan pasien demam berat yang
bukan disebabkan oleh malaria. Pasien dengan apusan positif dan kadar PfHRP2 plasma yang
rendah mencerminkan anak-anak dengan biomassa parasit tersekuesterisasi sehingga
kemungkinan besar penyabab penyakitnya bukanlah malaria. Pemodelan data dari suatu
penelitian besar terhadap malaria akut yang didiagnosis secara klinis menunjukkan bahwa
probabilitas penyakit terkait malaria turun di bawah 50% jika kadar PfHRP2 plasma <174 ng
/ ml. Uji cepat PfHRP2 semikuantitatif dengan cut-off yang ketat, jika bisa dikembangkan,
akan menjadi alat klinis yang berguna, dan mendorong dokter untuk mencari diagnosis
alternatif untuk kadar PfHRP2 yang rendah.

Pada pasien anak-anak di Afrika yang memiliki apusan darah positif, kepadatan parasit di
darah perifer juga dapat digunakan untuk menentukan penyakit yang disebabkan malaria.
Sebuah penelitian oleh Bejon menemukan bahwa definisi kasus untuk malaria berat dapat
dikembangkan dengan menentukan ambang batas untuk jumlah parasit (2500/l di Kenya),
dan dengan mengeksklusi anak dengan meningitis, infeksi saluran pernapasan bagian bawah
(didiagnosis oleh dokter), bakteriemia dan gastroenteritis dengan dehidrasi berat, tapi tidak
dengan mengeksklusi anak dengan HIV atau malnutrisi. Tentu saja, hal ini membutuhkan
penghitungan parasit yang akurat. Kriteria ini berguna untuk memilih pasien yang akan
disertakan dalam uji klinis dengan kemungkinan ketepatan diagnosis malaria yang lebih
tinggi, namun karena spesifisitasnya yang terbatas, kriteria ini kurang dapat digunakan untuk
perawatan pasien secara individu.

Bila memungkinkan, kultur darah harus dilakukan pada anak Afrika yang mengalami
penyakit demam berat, bahkan jika apusan darah perifer telah menunjukkan adanya parasit
malaria. Kultur aerob pada umumnya cukup untuk mendeteksi patogen yang paling sering
menyebabkan bakteremia. Hasil kultur darah yang positif telah dilaporkan pada 4.6-12,6%
anak-anak Afrika dengan malaria falciparum berat dengan apusan darah positif. Kultur darah
memiliki sensitivitas yang rendah untuk mendeteksi bakteriemia, dan dengan demikian,
prevalensi bakteremia yang sebenarnya kemungkinan dua kali lebih tinggi dari prevalensi
kultur yang positif. Kultur sumsum tulang (1 ml) lebih sensitif daripada kultur darah untuk
pemulihan dari Salmonella typhi pada tifoid. Patogen yang umum didapatkan antara lain
spesies Salmonella non-tifoidal, S. pneumoniae, E. coli, S. aureus, streptokokus Grup A dan
streptokokus Grup B pada bayi.

Tes lainnya
Tes HIV

Malaria berat pada pasien dengan koinfeksi HIV memiliki jumlah parasit yang lebih tinggi,
komplikasi dan komorbiditas yang lebih banyak, dan angka kematian yang lebih tinggi
daripada malaria berat pada pasien yang tidak terinfeksi HIV. Mengidentifikasi infeksi HIV
mendorong pencarian patogen tambahan yang lebih luas dan infeksi oportunistik saat
pemulihan

Pungsi lumbal

Apakah pungsi lumbal (LP) sebaiknya dilakukan secara rutin dalam evaluasi pasien dengan
parasitemia P. falciparum dan penurunan kesadaran? Para ahli memiliki pendapat yang
berbeda-beda mengenai apakah LP harus dilakukan saat awal masuk RS. Sebagian besar ahli
setuju bahwa LP dikontraindikasikan jika terdapat pola pernapasan ireguler atau jika ada
papilledema, namun jika tidak, LP aman untuk dilakukan. LP dilakukan untuk menyingkirkan
kondisi alternatif atau tambahan yang dapat diobati secara spesifik seperti ensefalitis Herpes
simpleks dan meningitis kriptokokus, tuberkulosis dan bakterial. Beberapa penelitian telah
mengevaluasi secara khusus manfaat dari LP untuk diagnosis pada kondisi tersebut. Jika
diagnosisnya meragukan, maka LP harus dilakukan. Beberapa dokter lebih memilih untuk
menunda LP sampai kesadaran pasien pulih sambil memberikan antibiotik yang sesuai
dengan protokol lokal untuk meningitis.

Penilaian stadium perkembangan parasit pada apusan tipis

Apusan tipis yang mengandung parasit P. falciparum dapat digunakan untuk menilai stadium
perkembangan parasit dengan menggunakan kriteria dari Silamut et al., yang membagi siklus
perkembangan parasit menjadi 8 stadium berdasarkan morfologi sitoplasma, kemunculan
pigmen malaria dan jumlah nukleus (Gambar 23). Skizon biasanya tidak terlihat pada apusan
darah tepi pada infeksi P. falciparum, namun bisa muncul pada penyakit yang berat.

Penilaian stadium perkembangan parasit pada apusan tebal

Hal ini lebih sulit dilakukan dibandingkan pada apusan tipis. Biasanya, parasit terlihat padat
dan stadiumnya sulit diidentifikasi. Metode ini dapat digunakan untuk parasitaemia rendah
(<0,1% atau 1/1000 rbc) atau untuk slide yang hanya memiliki apusan tebal. Apusan darah
tebal yang mengandung parasit P. falciparum dapat digunakan untuk menilai stadium parasit
dengan menggunakan kriteria yang dimodifikasi dari Silamut et al. yang membagi parasit
menjadi tiga stadium aseksual dan satu stadium seksual (gametosit) berdasarkan morfologi
sitoplasma, kemunculan pigmen malaria dan jumlah nukleus.
Bagian 10: Pengelolaan malaria berat

Pendahuluan

Karena malaria berat berpotensi mempengaruhi beberapa sistem organ, perawatan umum dan
terapi suportif sangatlah penting.

Pada malaria berat, pemberian obat antimalaria yang efektif, yang sebaiknya diberikan
melalui jalur parenteral, sangatlah penting. Artesunat merupakan obat yang terpilih.

Kemoterapi dibahas di Bagian 11. Bagian ini memberikan rekomendasi untuk perawatan
suportif dan asuhan keperawatan serta untuk pengobatan penyakit komorbid. Rekomendasi
tersebut sedapat mungkin didasarkan pada bukti (evidence based). Bila penelitian spesifik
mengenai malaria berat belum dilakukan, beberapa strategi pengobatan diekstrapolasikan dari
pedoman 'surviving sepsis campaign'.

Pemeriksaan klinis.

Dari pemeriksaan fisik secara menyeluruh sering ditemukan informasi penting selain yang
diperoleh dengan pemantauan alat, teknologi pencitraan dan tes laboratorium. Pemeriksaan
harus dilakukan secara sistematis dan fungsi organ vital harus diperiksa secara berkala,
termasuk penilaian tingkat kesadaran (Glasgow Coma Score / Blantyre Coma Score), adanya
kejang (yang bisa subtle), laju pernafasan dan upaya nafas (work of breathing), tekanan
darah, denyut nadi, perfusi perifer dan output urin. Pemeriksaan klinis harus dilakukan
beberapa kali sehari - setidaknya setiap 6 jam, tapi sebaiknya lebih sering jika terjadi
ketidakstabilan, bila ada perubahan pada kondisi pasien dan saat awal masuk RS.
Hipoglikemia harus selalu dipertimbangkan saat pasien mengalami kejang, gangguan
perilaku atau penurunan kesadaran, dan glukosa darah harus dipantau setidaknya setiap 6 jam
pada semua pasien koma. Kekhawatiran anggota keluarga tentang pasien selalu menjadi
alasan untuk menilai ulang pasien dengan hati-hati.

Pemantauan pasien

Bila tersedia, pengawasan dengan monitor yang terus menerus harus dilakukan dan nilai
batas tanda bahaya harus ditentukan dengan benar. Alat monitor memungkinkan
dilakukannya pengawasan terus menerus terhadap tanda vital pasien dan mengurangi beban
kerja tenaga kesehatan. Namun, monitor tidak akan pernah bisa menggantikan tenaga
kesehatan berpengalaman atau pemeriksaan klinis berulang. Staf unit perawatan intensif
harus terbiasa dengan monitor dan teknologinya. Tampaknya perlu untuk memusatkan
perhatian pada beberapa parameter dasar seperti denyut jantung (sebaiknya diukur dengan
elektrokardiografi), tekanan darah (umumnya diukur secara tidak invasif pada kondisi sumber
daya yang terbatas), laju pernafasan (biasanya dengan metode impedansi) dan saturasi
oksigen (pulse oximetry). Batas tanda bahaya yang ditetapkan dengan terlalu bebas dapat
membahayakan pasien dengan menunda identifikasi adanya perubahan, sedangkan batas yang
ditetapkan terlalu ketat dapat menyebabkan penyimpangan pengukuran pelaporan yang
terlalu banyak dan akan men'desensitisasi' staf medis terhadap tanda bahaya yang benar-benar
penting. Bila fasilitas ini tidak tersedia, pengawasan secara teratur terhadap laju pernapasan,
upaya napas (work of breathing), saturasi oksigen (jika terdapat alat pulse oximeter), detak
jantung, tekanan darah dan tingkat kesadaran harus diprioritaskan. Pada setiap tinjauan klinis,
patensi kanula intravena, lokasi akses, dan laju serta volume cairan intravena harus diperiksa.

Dokumentasi data

Catatan medis yang mengandung informasi tentang data demografi, alergi, riwayat medis dan
perjalanan penyakit saat ini harus disimpan untuk setiap pasien. Tanda-tanda vital harus
didokumentasikan secara teratur pada formulir rekam medis tersendiri agar memungkinkan
penilaian cepat terhadap perjalanan penyakit dan untuk menginterpretasikan perubahan pada
kondisi pasien. Tergantung pada fase penyakit, tanda-tanda vital harus didokumentasikan
pada interval 1 jam pada pasien yang tidak stabil hingga setiap 6 jam pada pasien yang sudah
stabil. Suhu tubuh, perfusi perifer dan keseimbangan cairan harus dicatat setidaknya satu kali
per shift jaga, namun bisa lebih sering bila tidak normal. Jika terjadi perburukan, sangat
penting untuk tidak hanya mengobati gejala (misalnya mengobati kejang, menstabilkan
fungsi hemodinamik dan/atau pernafasan), tetapi juga untuk mengidentifikasi kemungkinan
penyebab yang mendasarinya. Penyebab penting dan umum yang mendasari kondisi pasien
malaria berat yang memburuk atau tidak stabil secara terus menerus adalah hipoglikemia
berulang, kejang, resusitasi cairan yang tidak adekuat atau berlebihan, septikemia bersamaan
dan terjadinya ALI/ARDS atau cedera ginjal akut dengan gangguan metabolik.

Kolaborasi yang baik antara semua dokter dan perawat dengan serah terima pada pergantian
shift yang menyampaikan semua informasi penting merupakan hal sangat krusial. Ketaatan
terhadap protokol standar yang disesuaikan dengan kondisi lokal, dapat meningkatkan
kualitas dan kelengkapan aliran informasi. Definisi yang jelas dari target harian untuk setiap
pasien menggunakan 'formulir target harian' akan menolong petugas medis untuk memahami
target pengobatan pada hari itu dan memperpendek lama perawatan di unit intensif. Jika
terjadi keadaan darurat, nyawa pasien dapat terselamatkan dengan adanya obat dan peralatan
esensial yang segera tersedia. Obat dan peralatan tersebut harus selalu tersedia dan siap
dipakai di setiap bangsal dimana pasien yang sakit berat dirawat.

Transfer Pasien

Bila terdapat keterbatasansumber daya, transfer pasien ke unit dengan fasilitas yang lebih
tinggi dapat menyelamatkan nyawa pasien. Namun, risiko transfer harus dipertimbangkan
secara cermat dan dibandingkan dengan manfaatnya. Bila memungkinkan, pasien yang
dipindahkan harus didampingi oleh dokter atau staf medis berpengalaman lainnya.

Kondisi umum pada pasien dengan malaria berat yang menjadi indikasi untuk mentransfer
pasien ke fasilitas perawatan tingkat tinggi antara lain:

Terjadinya insufisiensi pernafasan yang memerlukan intubasi dan ventilasi mekanis,

Cedera ginjal akut yang memerlukan terapi penggantian ginjal,

Ketidakstabilan hemodinamik yang membutuhkan obat vasoaktif dan pemantauan


hemodinamik.
Di berbagai negara endemis malaria, pasien malaria serebral yang tidak memiliki keterlibatan
organ lain sering dirawat di tempat yang hanya mempunyai fasilitas dasar. Meskipun tidak
tersedia alat monitor, angka kematian pada kondisi ini bisa rendah.

Tindakan pencegahan kebersihan

Angka infeksi yang didapat di rumah sakit di negara berpenghasilan rendah dan menengah
adalah sebesar 3-5 kali lebih tinggi daripada standar internasional, dan infeksi ini
meningkatkan lama waktu perawatan, biaya perawatan, morbiditas dan mortalitas. Dua pilar
penting dalam pencegahan infeksi di rumah sakit adalah kebersihan tangan yang baik dan
tindakan aseptik selama prosedur invasif dengan pasien. Tangan petugas medis merupakan
media utama dalam mentransmisikan bakteri dari satu pasien ke pasien lainnya, dan mencuci
tangan sebelum dan sesudah kontak dengan setiap pasien sangat penting untuk mengurangi
infeksi silang di rumah sakit. Program edukasi untuk menerapkan kebersihan tangan dan
teknik mencuci tangan yang benar telah menurunkan angka infeksi yang didapat di rumah
sakit. Prosedur invasif dapat meningkatkan risiko infeksi, namun risiko ini dapat
diminimalkan dengan menerapkan tindakan pencegahan dengan disinfeksi kulit
menggunakan klorheksidin atau alkohol daripada dengan desinfektan berbasis yodium. Yang
tidak kalah penting adalah penggunaan duk steril, disinfeksi tangan, dan memakai topi bedah,
masker bedah, sarung tangan dan gaun steril. Situs akses vena harus sering diperiksa. Kateter
urin (Foley) harus dilepas bila tidak diperlukan lagi, karena hal ini dikaitkan dengan
penurunan angka infeksi saluran kencing terkait kateter.

Profilaksis ulkus peptikum

Pada pasien dewasa, profilaksis ulkus peptikum harus dipertimbangkan. Tidak terdapat
penelitian yang dilakukan secara khusus pada pasien dengan malaria berat, namun profilaksis
ulkus peptikum terbukti efektif dalam mengurangi perdarahan gastrointestinal bagian atas
pada pasien ICU. Profilaksis ulkus peptikum dapat diberikan dengan menggunakan H2
blocker seperti ranitidine atau inhibitor pompa proton seperti omeprazol

Profilaksis trombosis vena dalam.

Pada pasien dewasa, profilaksis trombosis vena dalam harus dipertimbangkan, walaupun
risiko trombosis pada pasien malaria berat belum dievaluasi sampai saat ini. Telah lama
diasumsikan bahwa pada kondisi sumber daya yang terbatas, terdapat prevalensi trombosis
vena dalam yang rendah, dan dengan demikian, profilaksis rutin dengan antitrombotik tidak
diindikasikan. Namun, penelitian-penelitian lainnya menunjukkan adanya morbiditas dan
mortalitas yang signifikan terkait dengan trombosis vena dalam pada kondisi tersebut. Studi
yang besar di Nigeria mengemukakan bahwa sepsis dan imobilitas berkepanjangan (> 4 hari)
merupakan faktor risiko trombosis vena dalam. Tentunya, masih diperlukan lebih banyak
informasi. Pemberian heparin berat molekul rendah secara subkutan merupakan profilaksis
DVT yang lebih disukai. Dalam kondisi dimana heparin tidak tersedia, penggunakan stoking
antitrombotik atau perban elastis dapat diaplikasikan pada kedua kaki. Penting untuk
memeriksa pemasangan perban elastis yang benar karena pemasangan perban yang tidak rata
dapat menimbulkan trombosis.
Mobilisasi. Bed rest dan imobilisasi yang berkepanjangan dapat menyebabkan berbagai
dampak yang tidak diinginkan, termasuk atrofi otot, kelemahan yang berkepanjangan,
gangguan pernafasan, disfungsi otonom, hipovolemia, kelumpuhan gastrointestinal,
trombosis vena dalam dan delirium. Mobilisasi dini dapat mencegah atau mengatasi dampak
ini dan memfasilitasi terjadinya pemulihan. Begitu pasien stabil, mobilisasi di dalam dan di
luar tempat tidur harus didorong secara aktif.

Penanganan suportif khusus

Penanganan pasien malaria serebral yang tidak sadar. Pada pasien malaria berat yang
mengalami koma, penyebab alternatif dari penurunan kesadaran harus selalu
dipertimbangkan, termasuk hipoglikemia, meningitis, syok septik, keadaan post-iktal setelah
kejang demam (jauh lebih sering terjadi pada anak-anak) dan penggunaan obat penenang.
Pasien dewasa atau anak yang lebih tua yang tidak sadar harus dirawat dengan posisi lateral.
Untuk mencegah rasa sakit akibat tekanan, posisi pasien perlu diubah setidaknya setiap 2
jam. Pada orang dewasa, saluran napas orofaringeal (Guedel) dapat digunakan jika posisi
lateral saja tidak dapat mempertahankan patensi jalan nafas. Ketidakmampuan pasien untuk
membersihkan jalan nafas dikaitkan dengan risiko aspirasi air liur atau isi lambung yang
tinggi. Pasien malaria berat dengan penurunan kesadaran sering muntah. Jika memungkinkan
dan aman, pasien koma harus diintubasi untuk melindungi jalan napas dan memungkinkan
ventilasi mekanik. Prosedur ini perlu dilakukan dengan cepat dan efisien karena ancaman
gagal napas dan hiperkalemia transien karena prosedur intubasi yang sulit dapat
meningkatkan tekanan intrakranial lebih lanjut. Di rumah sakit tanpa akses ventilasi,
penyisipan pipa nasogastrik dan suction berkala dapat melindungi dari terjadinya aspirasi
pada pasien yang tidak dapat menjaga saluran napasnya (lihat di bawah). Kebersihan mulut
(penyikatan dan pembersihan gigi dengan antiseptik oral setidaknya dua kali sehari),
pengisapan sekret orofaringeal berulang dan elevasi kepala (juga di posisi lateral) dapat
membantu mencegah pneumonia yang didapat di rumah sakit. Pipa nasogastrik harus
dipasang, dan isi perut perlu disedot untuk mengurangi risiko pneumonia aspirasi. Pemberian
nutrisi enteral melalui tabung nasogastrik pada akhirnya akan diperlukan, namun pada pasien
dewasa yang tidak diintubasi sebaiknya tidak dimulai sebelum 60 jam sejak masuk RS,
karena pemberian makanan melalui pipa nasogastrik yang terlalu dini membawa risiko 33%
terjadinya pneumonia aspirasi. Jika pipa nasogastrik dibutuhkan setelah 60 jam tersebut,
posisi pipa ini harus diperiksa (dengan X-foto, atau dengan auskultasi bolus udara yang
dimasukkan melalui pipa nasogastrik), dan kepala harus dielevasi 15 derajat. Pada pasien
dewasa dengan koma yang berkepanjangan, kemungkinan pemberian nutrisi adalah dengan
makanan lunak 100 ml setiap 4 jam dan menilai retensi lambung sesaat sebelum pemberian
makanan berikutnya. Jika tidak ada retensi lambung, jumlah makanan dapat ditingkatkan
secara bertahap sampai 300 ml setiap 4 jam, yaitu sekitar 2000 kkal per hari. Jika terdapat
retensi lambung yanng melebihi 200 ml, makanan harus dihentikan dan diberi obat
prokinetik, misalnya supositoria metoklopramid 20 mg, tiga kali sehari. Metoklopramid dapat
memiliki efek samping ekstrapiramidal. Cisaprid dan domperidon tidak lagi
direkomendasikan karena potensi kardiotoksisitasnya (pemanjangan QTc). Mata harus
diirigasi dengan larutan fisiologis atau air mata buatan (metil selulosa) dan kelopak mata
ditutup dengan bantalan.

Pada orang dewasa, kateter uretra (Foley) harus dipasang dan output urin dicatat secara
akurat.

Jika tersedia, pemeriksaan CT-scan atau MRI sebaiknya dilakukan pada pasien dengan
penurunan kesadaran dan munculnya gejala neurologis baru termasuk lateralisasi (jika tidak
terdapat hipoglikemia), untuk membedakan pendarahan intraserebral dari peningkatan
tekanan intrakranial, edema serebral dan herniasi serebral/meduler. Tidak terdapat bukti yang
mendukung penggunaan manitol dalam pengobatan tekanan intrakranial yang meningkat
pada pasien malaria serebral. Dalam percobaan yang melibatkan 156 anak-anak di Uganda,
manitol dosis tunggal tidak memberikan perbaikan klinis yang signifikan pada malaria
serebral dibandingkan dengan plasebo. Meskipun dapat mengendalikan tekanan intrakranial
pada pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial menengah, manitol tidak mencegah
terjadinya hipertensi intrakranial tak terkontrol pada pasien dengan hipertensi intrakranial
berat. Pada orang dewasa, manitol tidak disarankan, karena dapat memperpanjang waktu
pemulihan dari koma dan bisa meningkatkan angka kematian. Pada kedua kelompok tersebut,
deksametason tidak dapat memberikan perbaikan, meringankan koma atau memperbaiki
kelangsungan hidup, walaupun ukuran sampel tersebut relatif kecil untuk dapat memberikan
kesimpulan definitif.

Pengobatan kejang. Lebih dari 80% pasien anak-anak mengalami kejang umum saat masuk
RS dan kejang ini berulang pada 60% pasien anak-anak selama rawat inap; sebanyak 30%
mengalami status epileptikus. Sebaliknya, kejang terjadi pada kurang dari 20% pasien
malaria serebral dewasa. Pneumonia aspirasi merupakan komplikasi langsung yang sering
terjadi, sementara kejang berulang merupakan faktor risiko dari sekuele neurologis. Pada
anak-anak, kejang sering menyebabkan koma atau diikuti oleh kemunduran neurologis.
Hipoglikemia harus selalu disingkirkan sebagai faktor penyebab, dan hipertermia juga bisa
menjadi pemicu. Dalam suatu percobaan acak pada orang dewasa, kejang dicegah dengan
natrium fenobarbital 3,5 mg/kg intramuskular dosis tunggal. Dosis yang lebih tinggi dianggap
perlu untuk profilaksis kejang pada anak-anak. Namun, suatu percobaan acak besar pada
anak-anak di Kenya yang tidak memiliki akses terhadap ventilasi mekanis mengemukakan
bahwa profilaksis dengan fenobarbital (fenobarbiton) dosis 20 mg / kg dapat meningkatkan
angka kematian, mungkin disebabkan oleh depresi pernapasan. Hal ini sangat mungkin
terjadi jika obat tersebut dikombinasikan dengan benzodiazepin dosis ganda. Fosfitoin (setara
fenitoin 20 mg/kgBB), yang memiliki efek depresi napas yang lebih ringan, tidak dapat
mencegah kejang secara efektif. Dalam kedua penelitian tersebut, profilaksis kejang tidak
terkait dengan perbaikan keluaran neurologis atau kognitif. Dengan demikian, profilaksis
kejang rutin saat ini tidak dianjurkan pada pasien malaria serebral. Episode kejang harus
dikontrol dengan benzodiazepin (diazepam, midozalam atau lorazepam) yang diberikan
secara lambat melalui injeksi intravena. Emulsi diazepam bersifat kurang iritatif terhadap
vena.
Pada orang dewasa, dosis diazepam intravena adalah 10 mg, dan dosis lorazepam adalah 4
mg. Pada anak-anak, diazepam intravena 0,3 mg/kgBB atau lorazepam 0,1 mg/kgBB
diberikan sebagai injeksi bolus lambat selama 2 menit. Jika akses intravena tidak tersedia,
diazepam

dapat diberikan secara intrarektal (0,5 mg/kgBB) walaupun penyerapan dari rektum mungkin
tidak menentu dan kejang berulang lebih sering terjadi. Lorazepam dan midazolam dapat
diberikan dengan rute bukal, sublingual atau intranasal. Benzodiazepin intravena dapat
diulang jika kejang tidak berhenti setelah 10 menit. Alternatifnya adalah paraldehida, 0,2
mg/kgBB, diberikan dengan injeksi intramuskular (atau 0,4 mg/kgBB intrarektal) dengan
menggunakan spuit kaca karena paraldehida dapat diserap ke permukaan plastik. Spuit plastik
sekali pakai bisa digunakan jika injeksi diberikan segera setelah paraldehida diambil dan
spuit tidak pernah digunakan kembali. Diazepam dosis ganda dapat menyebabkan depresi
pernafasan berat dan karenanya harus dihindari kecuali jika terdapat alat pendukung
pernafasan. Pemantauan pernapasan penting dilakukan pada pasien koma yang mendapat
benzodiazepin. Pada pasien dengan kejang berulang atau yang kejangnya tidak berhenti
dengan 2 dosis benzodiazepin (atau satu dosis masing-masing benzodiazepin dan paraldehid)
yang diberikan dengan selang 10 menit, harus dipertimbangkan mengalami status epileptikus
dan diberi fenitoin intravena pada dosis muatan18 mg/kg dalam 20 menit dan harus diikuti
dengan dosis rumatan 5 mg/kg/hari selama 48 jam. Fenobarbital dengan dosis muatan 15
mg/kgBB dan dosis rumatan 4-8 mg/kg/hari selama 48 jam, dapat digunakan sebagai
pengganti fenitoin. Karena fenobarbital merupakan depresan napas yang kuat, dan
penggunaannya untuk profilaksis berkaitan dengan peningkatan mortalitas, maka pemantauan
pernafasan sangat penting dilakukan pada pasien ini. Alat pendukung pernapasan (intubasi,
ventilasi, anestesi umum) mungkin diperlukan, terutama jika diberikan fenobarbital atau
kejang bersifat refrakter terhadap pengobatan.

Pengobatan kejang pada malaria berat

Diazepam intravena (0,3 mg/kg - maksimum 10 mg- yang lebih disukai sebagai emulsi yang
kurang bersifat iritati) atau injeksi bolus lambat lorazepam (0,1 mg / kg-maksimum 4 mg)
selama 2 menit.
Jika akses intravena tidak tersedia, diazepam dapat diberikan secara intrarektal (0,5
mg/kgBB), dan lorazepam dan midazolam dapat diberikan oleh rute bukal, sublingual atau
intranasal.
Kejang berulang meskipun benzodiazepin telah diberikan mungkin memerlukan fenitoin
parenteral atau fenobarbiton dan sebaiknya disertai dukungan ventilasi buatan. Fenobarbiton
dapat menyebabkan depresi pernafasan yang mematikan, sehingga pemantauan pernafasan
dengan hati-hati sangatlah penting.

Manajemen syok. Definisi syok bervariasi antara satu pedoman dengan pedoman lainnya
serta antara orang dewasa dan anak-anak.

Dewasa. Syok adalah adanya hipotensi (tekanan darah sistolik <80 mmHg) dengan bukti
gangguan perfusi perifer.
Syok terkompensasi pada anak. Tanda klinis dari adanya gangguan perfusi (mencakup 2 atau
lebih hal berikut: CRT yang memanjang 3 s, nadi yang lemah, takikardia berat dan akral
dingin) dengan tekanan darah yang normal.

Syok dekompensasi. Satu atau lebih karakteristik di atas disertai tekanan darah yang rendah
(tekanan sistolik <70 mmHg). Meskipun terdapat perbedaan pendapat mengenai hubungan
patologis antara hipovolemia dan kontribusinya terhadap terjadinya asidosis dan kematian
pada malaria berat, saat ini telah disepakati bahwa pemberian cairan loading cepat pada
pasien malaria berat dapat berbahaya. Pada anak-anak dengan malaria berat (didefinisikan
oleh gangguan kesadaran atau pernapasan dalam), tanda-tanda syok hipovolemik
terkompensasi terjadi pada 57% kasus (kematian di rumah sakit sebesar 18%), hipotensi pada
13% (kematian sebesar 26%), dan dehidrasi berat pada 6% (kematian sebesar 28%). Studi
pada anak-anak di Kenya menunjukkan bahwa tekanan vena sentral (CVP) yang rendah
ditemukan pada banyak pasien anak-anak dengan asidosis metabolik dengan gangguan
perfusi. Studi tersebut juga melaporkan terjadinya peningkatan CVP ke nilai normalnya (7-10
mmH2O) dengan pemberian bolus cairan isotonik 20-40 ml/kg. Terdapat bukti bahwa
pemberian resusitasi cairan juga dapat menghasilkan perbaikan pada gangguan miokard
ringan dan kolapsibilitas vena kava inferior. Temuan ini dilanjutkan dengan serangkaian
percobaan klinis fase II yang membandingkan berbagai koloid dengan NaCl 0,9%, dengan
hasil bahwa anak-anak yang menerima bolus albumin lebih mengalami perbaikan
dibandingkan dengan cairan lainnya. Studi ini kemudian diperluas ke dalam uji coba
terkontrol acak pragmatik (uji coba FEAST) di 6 senter di Afrika Timur. Anak-anak dengan
infeksi berat (karena malaria maupun infeksi lainnya) dengan perfusi perifer yang terganggu
dan telah diberikan terapi cairan dasar standar, dikelompokkan secara acak menjadi
kelompok yang mendapat bolus garam fisiologis 20-40 ml, bolus albumin 5% 20-40 ml, atau
tidak mendapat bolus. Percobaan dihentikan lebih awal karena terjadi peningkatan angka
kematian pada kelompok yang mendapat bolus. Kematian dalam 48-jam secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok yang menerima bolus (10,6%) dibandingkan kelompok kontrol
(7,3%) - risiko relatif (RR) untuk kelompok bolus dibanding kontrol 1,45 (95% CI 1,13-1,86)
(P = 0.003). Anak yang mendapat resusitasi cairan lebih cenderung mengalami perbaikan dari
syok setelah 1 jam dibandingkan kontrol, tapi hal ini tidak mencerminkan adanya
peningkatan pada kelangsungan hidup. Kolaps kardiovaskular tampaknya menjadi penyebab
utama dari kematian tersebut. Pada subkelompok dengan malaria P. falciparum, angka
kematian pada kelompok bolus lebih tinggi 51%, yaitu 9,2% pada kelompok intervensi
dibandingkan 5,8% pada kelompok kontrol [(RR 1,51 (1,17-1,95)] Hipotensi sedang (tekanan
sistolik 50-75 mmHg pada usia <12 bulan; atau 60-75 mmHg pada usia 12 bulan-5 tahun;
atau 70-85 mmHg pada usia >5 tahun) juga dikaitkan dengan peningkatan mortalitas pada
kelompok intervensi. Tanda-tanda dehidrasi berat juga berkaitan dengan peningkatan
outcome yang buruk pada kelompok bolus (21%) dibandingkan kelompok kontrol (13%),
juga untuk asidosis laktik (> 5 mM); 20,5% pada kelompok bolus dan 15% pada kelompok
kontrol.

Cairan pada malaria berat


Berikut ini adalah panduan umum untuk terapi penggantian cairan, namun setiap pasien
memerlukan penilaian tersendiri mengenai kebutuhan cairan mereka. Hipoglikemia, yang
sangat umum terjadi pada anak-anak dan wanita hamil, harus segera dikoreksi. Kemudian,
rekomendasi ini harus disesuaikan dengan kebutuhan individu.
Anak-anak: Defisit cairan dikoreksi selama 3-4 jam dengan NaCl 0,9% 3-5 ml/kg/jam,
dilanjut rumatan dekstrosa 5% (2-3 ml/kg/jam). Jika larutan NaCl0,45%/D5% tersedia, maka
larutan ini lebih disukai untuk cairan resusitasi awal.
Dewasa: Dimulai dengan NaCl 0,9% 3-5 ml/kg/jam selama 6 jam pertama dengan penilaian
tanda vital yang sering. Kemudian dievaluasi kembali dan pada sebagian besar kasus diganti
ke rumatan 500 ml cairan dekstrosa 5% dan NaCl 0,9% (2-3 ml/kg/jam).
JANGAN gunakan koloid. Pada hipoglikemia refrakter atau berulang, setelah koreksi glukosa
dengan dekstrosa hipertonik (0,3-0,4 g/kg) periksalah apakah jalur infusnya paten dan laju
cairan infusnya benar, atau hentikan transfusi darah dan berikan dekstrosa 5%. Terkadang,
infus dekstrosa 10% mungkin perlu diberikan untuk rumatan setelah koreksi hipoglikemia.
Larutan dekstrosa 10% dapat dibuat dengan melarutkan glukosa 50% (biasanya 50 ml) dalam
450-500 ml dekstrosa 5%

Penanganan syok dan dehidrasi pada anak-anak dengan malaria berat

Bolus cairan (resusitasi cairan) tidak boleh diberikan pada anak dengan malaria berat
termasuk anak yang memiliki hipotensi sedang, dehidrasi berat atau asidosis metabolik.
Dehidrasi berat harus diperbaiki perlahan; laju dan volume optimal yang direkomendasikan
oleh Pedoman IMCI adalah 5 ml/kg/jam dengan evaluasi klinis yang sering (lihat kotak di
atas). Asidosis dan syok harus ditangani dengan terapi terapi rumatan (lihat bagian di bawah).

Cairan rumatan

Untuk anak-anak yang tidak dapat minum (termasuk anak-anak dengan penurunan kesadaran,
distress pernapasan, syok dan/atau muntah), cairan rumatan yang mengandung dekstrosa 5%
harus diberikan dengan kecepatan 3-4 ml/kg/jam sampai anak bisa minum. Anak-anak
dengan malaria berat membutuhkan glukosa secara terus-menerus untuk mencegah
hipoglikemia, dan garam fisiologis untuk mengembalikan volume sirkulasi dan mengganti
cairan ekstraselular yang hilang secara perlahan. Hipoglikemia yang dicurigai atau
terkonfirmasi harus dikoreksi terlebih dahulu dengan bolus glukosa 20% (2 ml/kg selama 10
menit) atau jika glukosa 20% tidak tersedia, dapat diberikan glukosa 50%(1 ml / kg selama
10 menit). Jika infus NaCl 0.9% telah dimulai, dekstrosa dapat disuntikkan ke dalam pipa
infus karena dekstrosa hipertonik bersifat sklerosan. Idealnya, resusitasi awal harus dimulai
dengan campuran NaCl 0,45% dan dekstrosa 5%, tapi cairan ini sering tidak tersedia. Dua
larutan kristaloid yang tersedia secara luas adalah NaCl 0,9%, dan dekstrosa 5%, dimana
defisit cairan harus dikoreksi dengan NaCl 0,9% dengan kecepatan 3-5 ml/kg/jam selama 3-4
jam. Kemudian, infus dapat diganti dekstrosa 5% (laju infus: 2-3 ml/kg/jam) sebagai cairan
rumatan sampai pasien bisa minum. Pemberian cairan intravena harus dipantau secara hati-
hati untuk memastikan bahwa jalur intravena tersebut tetap paten dan laju pemberian
cairannya benar.

Terapi cairan pada pasien malaria berat dewasa


Pada pasien malaria falciparum berat dewasa yang tidak diintubasi, resusitasi cairan yang
optimal sulit dilakukan. Sebagai aturan umum, pepatah lama yang mengatakan 'jagalah
pasien di sisi kering' masih berlaku untuk sebagian besar kasus.

Misalnya, pada percobaan pragmatik besar terhadap malaria berat, SEAQUAMAT 2005,
sebesar 84% pasien tidak datang dengan syok dekompensasi (didefinisikan sebagai tekanan
darah rendah dengan ekstremitas dingin), dan dengan demikian, manajemen cairan bersifat
konservatif. Terapi cairan pada pasien dewasa dengan malaria berat harus disesuaikan secara
individual, karena kebutuhan intravaskular dapat sangat bervariasi antar-individu dan
terjadinya kebocoran kapiler paru tidak dapat diprediksi. Sebuah penelitian pada pasien
malaria berat dewasa mengenai resusitasi cairan yang menargetkan indeks volume diastolik
akhir global pada jantung kanan (GEDI' yang dinilai dengan pemantauan PiCCO invasif)
melaporkan bahwa diperlukan volume infus antara 2-7 liter untuk mencapai target tersebut.
Defisit cairan ini harus diperbaiki secara perlahan. Bahaya dari koreksi defisit volume yang
dilakukan terlalu cepat adalah bahwa sekitar sepertiga pasien akan mengalami edema paru
sebagai varian dari sindrom distress pernafasan akut (acute respiratory distress
syndrome/ARDS), walaupun pasien telah dipantau secara invasif. ARDS sering berkembang
setelah dimulainya pengobatan antimalaria, terlepas dari strategi resusitasi cairan yang
diikuti. Begitu pasien mengalami ARDS, yang ditandai dengan kebocoran kapiler paru yang
signifikan, terapi cairan yang radikal akan memperburuk edema paru dan insufisiensi
pernafasan. Pada saat awal masuk RS, sulit untuk mengidentifikasi mana pasien yang
kemudian akan mengalami ARDS saat dirawat. Selain berpotensi menyebabkan terjadinya
edema paru, optimalisasi status pengisian intravaskular hanya dapat memperbaiki perfusi
jaringan secara sebagian, mungkin karena sekuestrasi sel darah merah yang terinfeksi di
sirkulasi mikro, secara kuantitatif merupakan penyebab gangguan perfusi yang lebih penting.
Tekanan darah tetap normal pada sebagian besar pasien malaria berat, yang merupakan
alasan untuk pengelolaan cairan yang terbatas.

Namun, membiarkan pasien pada kondisi dehidrasi berat juga berbahaya, karena mengurangi
perfusi jaringan dan meningkatkan risiko cedera ginjal akut (AKI) dari nekrosis tubular ginjal
akut. Dengan pengetahuan saat ini, sulit untuk menyediakan panduan yang lebih konkret
untuk pengelolaan cairan daripada menggunakan panduan umum untuk 'menjaga pasien
(sedikit) kering'. Pengukuran CVP secara invasif atau pengukuran JVP pada pemeriksaan
fisik merupakan tindakan pengukuran status pengisian intravaskular yang tidak akurat pada
pasien malaria berat. Pengukuran CVP atau JVP, bersamaan dengan penilaian turgor kulit,
membran mukosa, dan lain-lain, hanya dapat memberikan indikasi global mengenai status
pengisian intravaskular. Berdasarkan pendapat ahli, manajemen cairan berikut telah
disarankan.

Namun, membiarkan pasien pada kondisi dehidrasi berat juga berbahaya, karena dapat
menurunkan perfusi jaringan dan meningkatkan risiko terjadinya cedera ginjal akut (AKI)
akibat nekrosis tubular ginjal akut. Dengan pengetahuan saat ini, sulit untuk membuat
panduan yang lebih konkret untuk pengelolaan cairan daripada menggunakan panduan umum
yaitu 'menjaga pasien di sisi kering'. Pengukuran CVP secara invasif atau pengukuran JVP
dengan pemeriksaan fisik merupakan tidak dapat menilai status pengisian intravaskular
dengan akurat pada pasien malaria berat. Pengukuran CVP atau JVP, bersamaan dengan
penilaian turgor kulit, membran mukosa, dan lain-lain, hanya dapat memberikan indikasi
global mengenai status pengisian intravaskular. Berdasarkan pendapat ahli, manajemen
cairan berikut telah disarankan.

Jika pemantauan invasif tidak tersedia, serta intubasi dan ventilasi mekanik sulit atau tidak
bisa dilakukan, maka untuk pasien yang tidak syok, tidak memiliki tanda dehidrasi berat, dan
tidak anuria saat datang ke RS, direkomendasikan untuk memulai resusitasi dengan NaCl
fisiologis 3-5 ml/kg/jam (250 ml/jam pada pasien 50 kg) selama 6 jam pertama masuk (total
18-30 ml/kg) dan juga memeriksa adanya krepitasi di basal paru atau peningkatan kerja
pernapasan setiap 2 jam. Setelah ini, status cairan pasien harus dinilai, dan pemberian cairan
lebih lanjut harus disesuaikan dengan kebutuhan pasien (lihat Kotak). Tidak terdapat bukti
adanya manfaat dan terdapat beberapa bukti adanya kerugian dari penggunaan koloid dalam
resusitasi. Bila pasien mengalami dehidrasi berat saat masuk RS dengan output urin <0,5
ml/kg/jam (25 ml/jam pada pasien berbobot rata-rata 50 kg), yang hanya mungkin dinilai bila
kateer urin dipasang in situ, pemberian cairan awal bisa lebih radikal dan dimulai dengan 10
ml/kg/jam (atau 500 ml/jam pada pasien 50 kg) selama 2 jam pertama, lalu dievaluasi ulang
termasuk dengan auskultasi dada dan pengamatan output urin. Jika masih terdapat diuresis
lebih dari 0,5 ml/kg/jam, tidak terdapat kenaikan laju pernafasan atau kerja nafas, dan tidak
terdapat krepitasi dada yang menandakan edema paru, maka 1 liter cairan lagi dapat diberikan
selama 4 jam (5 ml/kg/jam selama 4 jam).

Terapi cairan dan obat vasopresin pada pasien malaria dewasa dengan syok

Syok hemodinamik terjadi pada sebagian kecil pasien malaria berat dewasa (sekitar 16%
kasus) dan petugas medis harus mengeksplorasi kemungkinan penyebab dari ketidakstabilan
kardiovaskular tersebut (misalnya sepsis bakteri yang terjadi bersamaan atau, lebih jarang
lagi, perdarahan gastrointestinal atau ruptur limpa). Pada kasus syok hemodinamik yang tidak
disebabkan oleh perdarahan, pasien harus dikelola sesuai dengan pedoman 'surviving sepsis'.
Telah dibuat revisi dari pedoman ini yang disesuaikan untuk kondisi dengan sumber yang
terbatas. Infus cepat NaCl normal (0,9% b/v) sebesar 20 ml/kg dianjurkan untuk terus-
menerus disesuaikan dengan respons pasien. Pemberian cairan tersebut mungkin perlu
diulangi. Setelah perfusi yang memadai tercapai, infus harus dihentikan, karena cairan
berlebih dapat memicu terjadinya edema paru. Beberapa pasien dewasa mungkin
memerlukan beberapa liter cairan selama 24-48 jam pertama untuk mempertahankan tekanan
darah yang adekuat. Jika pasien tidak memberikan respons yang cepat terhadap terapi cairan,
obat vasopresif harus dimulai. Meskipun bukti yang ada masih terbatas, norepinephrine
(noradrenalin) lebih disukai daripada dopamin atau epinefrin (adrenalin) yang sebaiknya
diberikan melalui kateter vena sentral. Adrenalin dapat memperparah asidosis laktat pada
pasien dengan malaria berat. Jika kateter vena sentral tidak tersedia atau staf medis tidak
memiliki pengalaman yang mencukupi untuk mengelola kateter tersebut, maka kanula vena
perifer yang sebaiknya ditempatkan pada pembuluh darah besar, dapat digunakan sebagai
alternatif. Penting untuk memeriksa lokasi infus secara teratur untuk menilai adanya tanda
ekstravasasi obat, karena hal ini dapat menyebabkan nekrosis kulit yang signifikan.
Norepinefrin (noradrenalin) atau dopamin harus diberikan terus menerus menggunakan
syringe pump atau infus. Bila syringe pump tidak tersedia atau pemadaman listrik sering
terjadi, dopamin dapat diencerkan dengan larutan kristaloid (250 mg dalam 500 ml) dan
diinfuskan dengan menggunakan alat regulator tetesan atau micro-infusion set. Dosis obat ini
harus disesuaikan dengan respon klinis sehingga pada pasien yang membutuhkan obat
vasopresif, tekanan darah dan denyut jantung harus sering diukur. Karena syok jarang terjadi
pada pasien malaria berat dewasa dan dapat mengindikasikan adanya sepsis bakteri yang
terjadi bersamaan, antibiotik spektrum luas perlu untuk segera diberikan, dengan sebelumnya
mengambil sampel darah untuk kultur jika terdapat laboratorium mikrobiologi.

Penatalaksanaan asidosis metabolik

Asidosis metabolik berat adalah karakteristik yang sering ditemukan pada pasien malaria
falciparum berat dewasa dan anak-anak, dan memiliki signifikansi prognostik yang kuat
untuk terjadinya kematian. Laktat merupakan asam yang berperan utama dalam
menyebabkan asidosis, meskipun asam lain juga dapat berperan penting. Penyebab paling
penting dari asidosis laktat adalah penyumbatan mikrovaskular melalui sekuestrasi eritrosit
yang terinfeksi dalam mikrosirkulasi. Syok hipovolemik, hipoglikemia dan kejang juga dapat
turut berkontribusi. Pengelolaanya harus menargetkan etiologi dari kondisi tersebut,
mengoptimalkan status cairan, dan mengoreksi hipotensi. Terapi dengan artesunat parenteral
dapat membantu mengendalikan asidosis karena terbunuhnya parasit dan sekuestrasi lebih
lanjut berkurang. Infus bikarbonat umumnya tidak direkomendasikan dan hanya
diindikasikan jika pH darah turun di bawah 7,10 karena pada pH ini fungsi miokard dan
fungsi vital lainnya terancam gagal dan hepar menjadi produsen satu-satunya dari asam
laktat. Uji klinis pada pasien sepsis dengan pH darah di atas 7,10 belum menunjukkan efek
yang menguntungkan dari pemberian infus bikarbonat, malahan terdapat kemungkinan efek
samping dari bikarbonat tersebut, antara lain: peningkatan produksi laktat hepar (mungkin
melalui peningkatan pCO2 intraselular hepar); penurunan pH otak dan intraselular (melalui
pembentukan pCO2 dari bikarbonat dan transfer CO2 melintasi sawar darah otak dan
membran sel yang lebih cepat dibandingkan ion HCO3); dan risiko kelebihan natrium, karena
bikarbonat diberikan sebagai garam natrium. Pada pasien dengan sepsis bakterial, sebuah
konsensus merekomendasikan pemberian infus bikarbonat jika pH darah 7,10 dengan dosis
1-2 meq/kg/jam (sesuai dengan 1 ampul yang mengandung 100 meq HCO3 pada pasien 50
kg), diberikan lebih dari 1-2 jam. Pemberian infus yang lebih cepat berisiko menurunkan pH
otak dan intraseluler melalui produksi CO2. Rekomendasi ini juga dapat diterapkan pada
pasien dengan malaria berat.

Pengobatan anemia berat terkait malaria

Untuk transfusi darah, masalah mengenai keamanan darah, suplai yang memadai, akses yang
merata dan penggunaannya secara rasional masih menjadi tantangan utama di seluruh daerah
endemik malaria. WHO memperkirakan kebutuhan darah untuk negara-negara di wilayah
Afrika adalah sebesar 10-20 unit per 1000 penduduk per tahun yang dibandingkan dengan
rata-rata 3,4 unit darah yang didonasikan per 1000 penduduk untuk daerah endemik malaria
di sub-Sahara Afrika. Untuk anemia karena penyebab lain pada orang dewasa (jika tidak
terdapat infark miokard akut atau angina tidak stabil) dan anak-anak, pembatasan pemberian
transfusi darah yang diindikasikan hanya jika Hb kurang dari 7 g / dl paling tidak sama
efektifnya dengan, dan mungkin lebih efektif dibandingkan pemberian transfusi yang lebih
bebas. Selama dekade terakhir, kapasitas layanan transfusi untuk memenuhi kebutuhan darah
di negara-negara endemik malaria telah meningkat pesat karena adanya penurunan tajam dari
intensitas penularan malaria sehingga mengurangi jumlah rawat inap anak-anak dengan
malaria, dan secara tidak langsung menurunkan penggunaan layanan transfusi darah.
Walaupun demikian, hasil akhir dari penyakit malaria pada anak-anak yang mengalami
anemia malaria berat tetap sama. Studi klinis di Kenya telah menunjukkan bahwa anemia
sangat berat (Hb <4 g / dl) secara independen terkait dengan kematian (OR = 2,5), demikian
juga dengan anemia berat (Hb <5 g / dl) yang memiliki komplikasi penurunan kesadaran (OR
= 7,4) atau distres pernapasan (OR = 4,1). Terdapat angka kematian yang tinggi pada anak-
anak dengan anemia malaria berat yang terjadi dalam 48 jam setelah masuk RS, dengan 25-
50% terjadi dalam waktu 6 jam.

Rekomendasi untuk transfusi darah

Transfusi darah pada anak dengan malaria berat. Untuk mencegah penggunaan produk darah
yang berlebihan, WHO menganjurkan sebuah kebijakan transfusi konservatif (WHO 2005b),
dengan memasukkan whole blood (20 ml / kg) atau PRC (10 ml / kg) pada semua anak
dengan Hb <4 g / dl. Anak dengan <5 g / dl membutuhkan transfusi jika mereka mengalami
gangguan pernapasan atau ketidakstabilan kardiovaskular. Hal tersebut merupakan kebijakan
umum. Namun, anak-anak dengan malaria berat atau jumlah parasit yang tinggi dan Hb <5
g/dl biasanya akan mengalami penurunan hemoglobin yang lebih lanjut, sehingga pada
akhirnya diperlukan transfusi. Dengan demikian, batas transfusi yang dianjurkan pada
malaria berat adalah 5 g/dl dan bukan 4 g/dl untuk anak-anak di daerah dengan transmisi
sedang atau tinggi. Tidak terdapat bukti yang mendukung pemberian furosemid dan/atau
digoksin pada anak-anak dengan anemia berat terkait malaria - penelitian menunjukkan
bahwa anak-anak dengan komplikasi ini biasanya memiliki tanda-tanda hipovolemia dan
bukan kegagalan miokardium.

Indikasi transfusi darah pada malaria berat


Di daerah dengan transmisi sedang sampai tinggi, seperti di sebagian besar sub-Sahara
Afrika, anak-anak harus mendapat transfusi jika kadar hemoglobin turun di bawah 5
g/dl.Untuk orang dewasa dan anak-anak di tempat lain, pasien harus ditransfusi jika kadar
hemoglobin turun di bawah 7 g/dl.

Transfusi darah pada pasien malaria berat dewasa. Di negara-negara yang memiliki
persediaan darah yang bebas antigen, yaitu sebanyak >10 unit per 1000 penduduk per tahun,
transfusi harus dipertimbangkan jika terdapat penurunan hemoglobin menjadi 7 g/dl pada
pasien normohidrasi. Dengan adanya jumlah parasit yang tinggi, transfusi dapat diberikan
pada kadar hemoglobin yang lebih tinggi karena diperkiran akan terjadi penurunan
hemoglobin yang lebih lanjut dengan hilangnya eritrosit yang terinfeksi dan peningkatan
kecepatan pembuangan eritrosit yang tidak terinfeksi. Pada pasien yang memiliki gejala
anemia berat (dispnea, nyeri dada, syok, gagal jantung, kelemahan ekstrim), ambang batas
kadar hemoglobin untuk pemberian transfusi juga harus lebih tinggi. Penggunaan transfusi
sebaiknya dibatasi pada daerah dengan prevalensi HIV yang tinggi dan fasilitas untuk
skrining tidak memadai karena dikhawatirkan terjadi kekurangan persediaan darah transfusi
atau terjadinya penularan infeksi lewat darah transfusi. Pada pasien dengan anemia kronis
yang mendahului episode malaria akut akut, hemoglobin yang rendah seringkali lebih dapat
ditolerir dengan baik. Ambang batas absolut dimana transfusi darah diindikasikan adalah
kadar hemoglobin <5 g/dl atau hematokrit <15%, walaupun belum terdapat penelitian formal
pada pasien malaria berat dewasa untuk mendukung rekomendasi ini.

PRC yang telah dicross-matched, atau whole blood jika PRC tersebut tidak tersedia,
sebaiknya diberikan. Transfusi harus dipantau dengan hati-hati, dan pada pasien dengan
anemia berat, laju pernapasan harus sering dipantau dan lapangan paru harus diperiksa
apakah terdapat krepitasi untuk mendeteksi adanya edema pulmoner hipervolemik. Jika
diduga terjadi overload cairan, furosemid intravena (dosis 40 mg pada pasien dewasa dengan
fungsi ginjal normal) harus diberikan, namun furosemid tidak boleh menjadi obat standar bila
pasien mendapat transfusi darah. Pada pasien dengan overload cairan, anemia paling baik
dikoreksi dengan transfusi tukar. Banyak pasien yang mengalami perbaikan setelah transfusi,
namun transfusi berulang mungkin diperlukan jika terdapat hemolisis abnormal pada eritrosit
darah donor. Suplementasi besi dan asam folat mungkin diperlukan jika pasien dapat
mengkonsumsi obat oral, terutama pada pasien hamil dan pada pasien yang mungkin juga
menderita anemia karena cacing tambang (dalam hal ini terapi antihelmintik juga
diindikasikan).

Transfusi tukar. Transfusi tukar (exhange transfusion/ET) pertama kali dilaporkan sebagai
terapi tambahan untuk pengobatan malaria berat pada tahun 1974. Telah diterbitkan sejumlah
laporan, berdasarkan rangkaian kasus kecil, yang menganjurkan penggunaan ET sebagai
pengobatan suportif pada malaria berat. Baru-baru ini, terapi dengan transfusi tukar eritrosit
juga telah dianjurkan. Sebagian besar studi tersebut memiliki rancangan penelitian yang
buruk termasuk penggunaan kelompok kontrol historis, kontrol dari berbagai pusat atau
kurangnya keseragaman dalam mendefinisikan malaria berat, sehingga membuat interpretasi
dan penyeragaman menjadi sulit dilakukan. Meskipun ET telah dianjurkan untuk digunakan
pada pasien dewasa di ICU dengan hiperparasitaemia (>10%), terdapat bukti bahwa ET
mungkin tidak memberikan hasil yang lebih baik. Munculnya artemisinin dalam pengobatan
malaria berat, yang secara khusus menargetkan hiperparasitaemia, membuat peranan
prosedur invasif yang berpotensi tidak aman ini menjadi lebih dipertanyakan. Sebuah meta-
analisis terhadap 8 studi komparatif dan sebuah studi case-control besar tidak menemukan
adanya hubungan antara transfusi tukar dan peningkatan kelangsungan hidup (OR 0,84; 95%
CI 0,44-1,60).

Walaupun demikian, secara teoritis terdapat sejumlah keuntungan dari transfusi tukar, antara
lain: menyediakan sel merah baru sehingga meningkatkan total aliran sel darah merah yang
bersirkulasi; membuang plasma yang mengandung kadar sitokin yang tinggi dan zat aktif
fisiologis lainnya; dan menyediakan plasma segar dari darah donor yang dapat memperbaiki
adanya defisiensi (misalnya fibrinogen). Transfusi tukar bisa dipertimbangkan sebagai terapi
tambahan pada pasien dengan asidosis persisten dan/atau gangguan multiorgan yang tidak
responsif terhadap pengobatan lini pertama, atau pada anak-anak dengan penyakit sickle cell,
karena eritrosit yang mengandung HbS cenderung menjadi lebih kaku jika berada di bawah
tekanan, sehingga prognosis pada kelompok ini menjadi lebih terjaga. Manfaat transfusi tukar
atau transfusi tukar eritrosit harus dianggap masih eksperimental sampai tersedia data lebih
lanjut.

Pengelolaan hemoglobinuria dan demam blackwater. Pada pasien dengan hemoglobinuria,


antimalaria dosis penuh penting untuk dilanjutkan pada pasien yang terbukti malaria,
meskipun terdapat kemungkinan adanya hubungan antara obat ini dengan terjadinya
hemolisis. Transfusi darah segar atau PRC harus ditujukan untuk menjaga nilai hematokrit di
atas 20%, sementara kelebihan cairan dihindari dengan memantau laju pernapasan dan
memeriksa adanya krepitasi dada. Cross-matching mungkin sulit untuk dilakukan. Pasien
harus diawasi secara ketat. Untuk mencegah terjadinya cedera ginjal akut, pasien dengan
hemoglobinuria perlu dijaga agar terhidrasi secara adekuat untuk mempertahankan output
urin. Alkalinisasi dengan infus bikarbonat tampaknya bermanfaat pada pasien ini, namun hal
ini belum pernah diteliti. Alkalinisasi urin dapat dilakukan dengan memberikan dekstrosa 5%
yang telah ditambah dengan 100-150 meq/l natrium bikarbonat.

Penanganan cedera ginjal akut (AKI) pada orang dewasa dengan malaria berat. Gagal ginjal
pada malaria berat jauh lebih sering terjadi pada pasien dewasa dibandingkan pada anak-
anak, meskipun pada anak-anak peningkatan kadar urea darah saat masuk RS juga memiliki
nilai prognosis yang signifikan. Gagal ginjal akut pada malaria berat biasanya disertai dengan
oliguria, namun pada sekitar sepertiga kasus tidak didapatkan oliguria. Pada pasien yang
tidak oligurik, volume urin tidak mencerminkan nilai laju filtrasi glomerulus, yang
merupakan penentu fungsi ginjal, oleh karena itu pemantauan output urin pada pasien ini
tidak dapat digunakan untuk mendeteksi penurunan fungsi ginjal. Konsentrasi kreatinin
serum atau plasma harus selalu diukur saat awal masuk RS dan kemudian diulang setiap hari
jika kadar kreatinin serum >2 mg/dl (>177 lM). Nilai kadar urea darah atau nitrogen urea
darah (BUN) lebih rentan mengalami bias karena beberapa faktor seperti hidrasi dan status
metabolik pasien. Oliguria didefinisikan sebagai output urin kurang dari 0,5 ml/ kg/jam yang
dihitung dengan kateter Foley insitu, yang sebanding dengan 25 ml/jam pada pasien berbobot
rata 50 kg. Pasien yang mengalami oliguria dan dehidrasi secara klinis harus mendapat
rehidrasi dengan NaCl 0,9% 10 ml/kg/jam (atau 500 ml/jam pada pasien berbobot 50 kg)
selama 2 jam pertama (total 1000 ml). Untuk mencegah kelebihan cairan, laju pernafasan,
auskultasi paru dan pengukuran tekanan vena jugularis dan oksimetri, jika tersedia, serta
tekanan vena sentral harus diukur setelah setiap 200 ml cairan selesai diberikan. Jika kateter
vena sentral tersedia, nilai CVP antara 0 dan +5 cm direkomendasikan, walaupun keakuratan
CVP sebagai ukuran status cairan telah dipertanyakan baru-baru ini.

Diuretik pada pasien oligurik. Diuretik loop sering digunakan pada AKI, yang ditujukan
untuk mengubah gagal ginjal oligurik menjadi gagal ginjal non-oligurik. Diuretik loop yang
paling sering digunakan adalah furosemid (frusemid). Jika tidak terdapat output urin setelah
terapi penggantian cairan, dosis intravena furosemid dapat diberikan, awalnya sebanyak 40
mg kemudian dosisnya ditingkatkan menjadi 100 mg, 200 mg dan 400 mg dengan selang
waktu setengah jam. Oliguria yang menetap setelah pemberian furosemid mendukung
diagnosis gagal ginjal akut, sehingga terapi penggantian ginjal harus mulai dipersiapkan. Jika
terapi penggantian cairan dan furosemid gagal untuk mengembalikan diuresis, maka cairan
intravena perlu dibatasi (500 ml per hari tapi bisa lebih jika pasien banyak berkeringat) untuk
menghindari overhidrasi dan edema paru. Pemberian cairan yang berlebihan merupakan salah
satu kesalahan pengelolaan malaria akut yang paling sering terjadi.

Setelah diagnosis gagal ginjal akut ditegakkan, diuretik loop tidak memiliki manfaat yang
lebih lanjut, seperti yang telah ditunjukkan pada AKI dengan penyebab non-malaria. Dalam
suatu uji klinis pada 338 pasien yang memerlukan cuci darah (tanpa malaria), penggunaan
diuretik loop dosis tinggi tidak menghasilkan peningkatan pada kelangsungan hidup pasien,
tingkat pemulihan ginjal, jumlah terapi dialisis yang diperlukan atau lamanya dialisis,
meskipun terjadi peningkatan output urin. Diuretik loop dosis tinggi dikaitkan dengan
peningkatan risiko ototoksisitas.

Dopamin pada pasien gagal ginjal. Dopamin juga telah digunakan untuk mengobati gagal
ginjal akut. Obat vasoaktif ini dapat meningkatkan laju filtrasi glomerulus (GFR) dan
ekskresi natrium dan air melalui efeknya terhadap aliran darah ke ginjal dan fungsi ginjal.
Efek ini terlihat pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, tetapi pada malaria berat
dengan gangguan ginjal, dopamin dapat meningkatkan aliran darah ginjal namun tidak
meningkatkan pengiriman oksigen ke ginjal. Pada pasien dengan disfungsi ginjal awal
(kreatinin serum >2 mg/dl atau output urin <0,5 ml/kg/jam), dopamin tidak menurunkan
kadar kreatinin serum puncak berikutnya atau mengurangi kebutuhan akan terapi penggantian
ginjal (RSM). Hal ini dikonfirmasi dalam meta-analisis yang menilai efektivitas dopamin
dalam menghentikan perkembangan AKI, mengurangi kebutuhan akan RRT, atau kematian
karena AKI. Oleh karena itu, dopamin dosis rendah saat ini tidak memiliki manfaat dalam
pengobatan atau pencegahan AKI terutama pada malaria.

AKI yang terkait dengan malaria sangat sulit ditangani dibandingkan dengan kebanyakan
AKI lainnya, karena adanya kondisi hiperkatabolik dan disfungsi multiorgan yang terjadi
bersamaan (koma, disfungsi hati, dll.). Untuk menghindari perburukan kondisi yang cepat,
jika terdapat indikasi untuk terapi penggantian ginjal (RRT), maka RRT sebaiknya dimulai
dalam 2 jam jika memungkinkan. Indikasi yang tepat untuk memulai RRT pada pasien
malaria dengan AKI belum didefinisikan dengan baik. Dalam sebuah percobaan multisenter
prospektif yang melibatkan 54 ICU di 23 negara, waktu pemberian RRT dikelompokkan
menjadi 'awal' atau 'lambat' dengan didasarkan pada nilai median dari kadar urea darah pada
saat RRT dimulai. Berdasarkan jarak dari waktu masuk ICU, pemberian RRT juga
dikelompokkan menjadi 'awal' (<2 hari), 'tertunda' (2-5 hari) atau 'lambat' (> 5 hari).
Terbedaan perbedaan mortalitas yang signifikan antara kelompok-kelompok tersebut.
Namun, kelompok RRT 'lambat' yang berdasarkan jarak dari waktu masuk ICU (yang
mungkin mencerminkan AKI yang sudah berlangsung lama) dikaitkan dengan angka
kematian yang lebih tinggi. Secara keseluruhan, pemberian RRT yang terlambat dikaitkan
dengan durasi RRT yang lebih lama dan ketergantungan dialisis yang lebih besar serta lama
perawatan di rumah sakit yang lebih panjang.

Indikasi umum terkini untuk RRT pada AKI (tidak spesifik untuk malaria) adalah sebagai
berikut
Oliguria (output urin <200 ml / 12 jam)
Anuria (output urin 0-50 ml / 12 jam)
[Urea]> 35 mM
[Kreatinine]> 400 lM
[K +]> 6,5 mM atau naik dengan cepat
Edema paru yang tidak responsif terhadap diuretik
Asidosis metabolik yang tidak terkompensasi (pH <7.1)
[Na +] <110 mM dan> 160 mM
Jika terdapat satu kriteria di atas, RRT harus dipertimbangkan.
Jika terdapat 2 kriteria di atas, terapi penggantian ginjal sangat dianjurkan.

Karena AKI sering berkembang dengan cepat pada fase akut malaria berat dan sering disertai
dengan asidosis metabolik berat, maka RRT harus dilakukan lebih awal dalam perjalanan
penyakit tersebut. Indikator yang sensitif untuk kebutuhan dialisis meliputi anuria, asidosis
metabolik berat, kadar laktat darah arteri >4 mM dan kadar kreatinin plasma atau serum yang
meningkat cepat (>2,5-3 mg/dl/hari atau 220-265 uM). Sebaliknya, beberapa pasien dapat
mengeluarkan urin dalam jumlah cukup untuk menjaga keseimbangan cairan tubuhnya.
Kadar kreatinin serum dapat meningkat perlahan, sementara gejala lain dari malaria berat
hilang. Jika tidak terdapat indikasi lain untuk dialisis, pasien dapat dikelola secara
konservatif, namun mereka memerlukan penilaian yang berkala. Penentuan waktu untuk
memulai RRT dapat memainkan peran penting dalam menentukan keluaran akhir pada
pasien. Dokter harus menilai perubahan fungsi ginjal (BUN, kreatinin serum, kalium) dan
memutuskan dimulainya RRT sedini mungkin, daripada menunggu gagal ginjal total terjadi.

Jika memungkinkan, pasien dengan gagal ginjal akut yang terkonfirmasi harus dirujuk ke unit
perawatan intensif atau pusat RRT karena asuhan keperawatan yang ketat pada pasien ini
sangat dibutuhkan. Hemofiltrasi atau hemodialisis lebih unggul dibandingkan dialisis
peritoneal, tetapi jika dialisis peritoneal merupakan pilihan satu-satunya, maka sejumlah
besar dialisat (50-60 l/hari) perlu dipersiapkan. Keseimbangan cairan yang positif setelah
terjadinya AKI sangat berkaitan dengan terjadinya kematian. Cairan intravena harus dibatasi
sehingga nilai CVP dipertahankan antara 0 dan +5 cmH2O, dan berat badan turun sekitar 0,5
kg/hari. Pemberian cairan yang berlebihan merupakan salah satu kesalahan pengobatan yang
paling umum terjadi dan dapat menyebabkan komplikasi mematikan seperti edema paru.
Selagi RRT dipersiapkan, pasien dengan hiperkalemia yang sangat berat (>7 mM atau dengan
perubahan pada EKG) harus segera dikoreksi dengan (i) kalsium intravena, (ii) glukosa
ditambah insulin atau (iii) natrium bikarbonat intravena. Kalsium dan bikarbonat tidak boleh
dicampur, karena kalsium karbonat dapat mengendap.

Hemofiltrasi veno-venosus kontinyu (continuous veno-venous haemofiltration/CVVHF).


Dalam sebuah penelitian di tahun 2002, CVVHF terbukti lebih unggul daripada dialisis
peritoneal dan dapat menurunkan mortalitas secara signifikan pada pasien AKI terkait infeksi
di Vietnam. Dari 70 pasien, sebanyak 48 pasien menderita gagal ginjal terkait malaria, dan
angka kematian berkurang dari 47% menjadi 15%. Hemofiltrasi dapat memperbaiki asidosis
dan azotemia dengan lebih cepat dan lebih lengkap dibandingkan dialisis peritoneal dan
dikaitkan dengan durasi pengobatan yang lebih singkat (44 jam dibandingkan 88 jam). Terapi
ini juga memiliki biaya yang lebih murah. Hemofiltrasi terbukti sangat efektif pada asidosis
metabolik berat. Tidak terdapat perbedaan antara hemodialisis dan hemofiltrasi pada malaria
akut. Pada gagal ginjal akut karena penyebab non-malaria, suatu penelitian terkontrol acak
multisenter di Prancis membandingkan penggunaan membran polimer dengan buffer berbasis
bikarbonat pada terapi dengan hemodialisis intermiten dan pengganti ginjal kontinyu. Pada
360 pasien yang terlibat dalam penelitian ini, tidak didapatkan angka kelangsungan hidup
yang berbeda pada kedua kelompok tersebut (32% banding 33%). Bukti yang ada saat ini
tidak lebih mendukung terapi penggantian ginjal yang kontinyu dibandingkan terapi
intermiten untuk pengobatan AKI. Pada dialisis membran, penggunaan membran
biokompatibel dapat menurunkan reaksi imun tetapi tidak secara konsisten memperbaiki
keluaran akhir dari AKI. Untuk dialisat dan cairan hemofiltrasi, sebuah penelitian baru-baru
ini menunjukkan bahwa cairan bikarbonat dapat menyebabkan penurunan laktat dan
pemulihan yang lebih cepat dari kelebihan basa selama terapi CRRT, namun secara umum
tidak terdapat perbaikan dalam mengendalikan asidosis. Sebagai konsekuensinya, saat ini
penggunaan buffer bikarbonat lebih disukai.

Dialisis peritoneal

Saat dialisis diindikasikan, penyisipan kateter peritoneal harus dilakukan di ruangan operasi
dengan kondisi steril. Volume pertukaran dialisat adalah 1500-2000 ml dengan siklus 60
menit: aliran masuk 10 menit, waktu tinggal 30 menit, dan aliran keluar 20 menit. Prosedur
ini dapat dimodifikasi pada setiap individu jika diperlukan: durasi pertukaran dialisat (periode
waktu tinggal yang standar atau lebih pendek) harus diatur berdasarkan hasil pemeriksaan
biokimiawi, dan kelebihan cairan harus dikelola dengan menggunakan dialisat yang
mengandung kadar glukosa yang tinggi (ini juga merupakan cara yang sangat baik untuk
mengendalikan hipoglikemia). Kalium klorida (2 - 4 mM) harus ditambahkan ke larutan
dialisis baik jika pasien mengalami hipokalemi atau normokalemia. Heparin (200 U) biasanya
ditambahkan ke setiap 1 liter cairan dialisis untuk mencegah penyumbatan kateter oleh
gumpalan fibrin. Durasi setiap sesi dialisis bergantung pada output urin pasien, kadar
kreatinin plasma, dan tahap dari penyakit ini, dimana durasi tersebut dapat bervariasi dari 26
sampai 82 jam. Status klinis harian, parameter biokimiawi (elektrolit, urea darah dan
kreatinin) dan keseimbangan cairan 24 jam perlu dinilai. Dialisis peritoneal harus dihentikan
saat variabel-variabel ini kembali ke kisaran normal, dan output urin di atas 400 ml / hari.
Namun, 30% pasien dialisis memerlukan dialisis berulang. Komplikasi jarang terjadi, dan
infeksi merupakan komplikasi yang paling umum. Jika cairan dialisis menjadi keruh, hitung
jumlah sel, pewarnaan Gram dan kultur cairan peritoneal harus dilakukan, dan antibiotik
harus diberikan melalui rute intraperitoneal dan sistemik. Hasil pewarnaan Gram dari cairan
peritoneal konsentrat harus dijadian panduan dalam memilih antibiotik awal selama
menunggu hasil kultur. Di Brasil, sebuah penelitian acak prospektif yang membandingkan
hemodialisis intermiten harian (IHD) dengan dialisis peritoneal (PD) pada 120 pasien AKI,
tidak didapatkan adanya perbedaan pada kelangsungan atau pemulihan fungsi ginjal pada
kedua kelompok tersebut, namun angka kematian pada kedua kelompok didapatkan sangat
tinggi (> 50%). Dalam sebuah penelitian terbaru dari India terhadap pasien malaria dan AKI,
mortalitasnya mencapai 20% pada pasien yang mendapat dialisis peritoneal dan 36% pada
pasien yang mendapat hemodialisis.

Sayangnya, fasilitas untuk hemofiltrasi atau hemodialisis jarang tersedia di daerah terpencil.
Oleh karena itu, dialisis peritoneal masih merupakan pilihan utama di negara berkembang
untuk malaria. Terapi ini dapat mengurangi insidensi hipoglikemia terkait malaria dan
menghindari risiko penggunaan antikoagulan parenteral. Dosis awal obat antimalaria tidak
harus dikurangi pada pasien dengan gagal ginjal. Dosis artemisinin dan turunannya tidak
perlu diubah pada gagal ginjal. Dosis kina harus dikurangi setelah 2 hari pada pasien dengan
gagal ginjal. Klirens tambahan oleh hemodialisis dan dialisis peritoneal terhadap obat
antimalaria kuinolin hanya meningkat sedikit dan tidak mempengaruhi jadwal pemberian
obat.

Prognosis. Tanpa dialisis, kematian terjadi dengan cepat pada 50-75% pasien dengan gagal
ginjal akut. Jika komplikasi dapat diatasi dengan dialisis, fungsi ginjal pasien akan kembali
normal dalam beberapa minggu. Pasien anuria memiliki prognosis yang lebih buruk untuk
kematian maupun tingkat pemulihan fungsi ginjal. Secara keseluruhan, angka kematian pada
malaria berat dengan disfungsi ginjal yang memerlukan dialisis adalah sekitar 25%; kematian
dikaitkan secara signifikan dengan anuria, perjalanan penyakit yang cepat, keterlibatan
berbagai organ dan jumlat parasit dalam darah yang tinggi. Pada serangkaian penelitian di
Vietnam, pada sebagian besar pasien yang meninggal saat dialisis didapatkan bahwa pasien
tersebut datang terlambat ke rumah sakit atau terlambat diberikan dialisis. Pemulihan fungsi
ginjal tidak terkait dengan kepadatan parasit atau hemoglobinuria. Waktu yang diperlukan
hingga output urin mencapai 20 ml/kg/hari adalah 4 hari (0-19 hari), dan kadar kreatinin
serum akan kembali normal dalam waktu rata-rata 176 hari.

Pengelolaan sepsis yang terjadi bersamaan (untuk manajemen cairan: lihat paragraf
sebelumnya). Malaria berat merupakan faktor risiko terjadinya infeksi bakteri invasif seperti
pneumonia atau bakteremia, walaupun pada orang dewasa infeksi bakteri invasif lebih jarang
terjadi dibandingkan pada anak-anak. Pasien dengan apusan darah positif untuk P. falciparum
yang datang gejala infeksi bakteri berat (meningitis, malnutrisi atau pneumonia berat) harus
mendapat antibiotik parenteral bersama dengan obat antimalaria. Jika terjadi sepsis berat atau
syok septik, pedoman 'surviving sepsis' harus diikuti, pedoman ini telah disesuaikan untuk
dapat digunakan pada kondisi sumber daya yang terbatas. Pada anak-anak Afrika dengan
malaria berat, persentase hasil kultur darah darah yang positif adalah sebesar 5,4 - 12%, dan
jenis bakteri yang menginfeksi tidak dapat dibedakan dari pemeriksaan klinis atau dengan uji
laboratorium dasar. Malaria falciparum tampaknya mencakup lebih dari setengah penyakit
bakteri invasif pada anak-anak yang tinggal di daerah malaria endemik. Bakteri yang sering
ditemukan antara lain spesies Salmonella non-typhoidal, S. pneumoniae, E. coli, S. aureus,
streptokokus Grup A dan pada bayi, streptokokus Grup B. Karena kultur darah memiliki
sensitivitas yang rendah, kejadian infeksi yang sebenarnya kemungkinan mencapai 10-20%.
Sebagian besar penelitian (tapi tidak semua) melaporkan mortalitas yang lebih tinggi pada
anak-anak dengan infeksi bakteri invasif yang terjadi bersamaan. Rekomendasi umum yang
dapat disimpulkan dari data ini adalah bahwa semua anak dengan malaria berat di daerah
transmisi sedang dan tinggi harus diberikan antibiotik spektrum luas disamping obat
antimalaria. Jika memungkinkan, kultur darah harus dilakukan sebelum dimulainya terapi
antibiotik: hasil positif dapat dijadikan panduan memilih antibiotik, namun hasil yang negatif
tidak menyingkirkan adanya bakteriemia, dan terapi lanjutan harus diberikan sesuai indikasi
klinis. Regimen antibiotik disesuaikan dengan pedoman rumah sakit setempat, dan pola
kerentanan antimikroba yang berlaku, namun dapat mencakup kombinasi
ampisilin/gentamisin, ko-amoxiclav, kloramfenikol atau seftriakson.

Antibiotik pada malaria berat


Semua anak yang mengalami malaria berat di daerah dengan transmisi sedang dan tinggi
harus diberi antibiotik spektrum luas disamping obat antimalaria.

Penatalaksanaan distress pernapasan dan hipoksia

Penatalaksanaan umum untuk distress pernafasan pada pasien malaria berat. Distress
pernapasan terjadi pada 25% pasien malaria falciparum berat dewasa. Etiologinya beragam,
termasuk kompensasi pernafasan terhadap adanya asidosis metabolik, edema paru non
kardiogenik (ARDS - jarang terjadi pada anak-anak), pneumonia yang terjadi bersamaan
(termasuk pneumonia aspirasi) atau anemia berat. Penyebab ini harus dibedakan, karena
pengelolaannya berbeda. Pemeriksaan fisik membantu membedakan pernapasan Kussmaul
yang terkait dengan asidosis metabolik, mendeteksi edema paru dan mengidentifikasi pucat
berat. Namun, jika memungkinkan, pemeriksaan diagnostik tambahan perlu dilakukan,
termasuk oksimetri, hitung darah lengkap dan biokimia dasar, dan X-foto dada. Tanda klinis
hipoksemia (misalnya sianosis) bisa terjadi belakangan (misalnya bila saturasi oksigen turun
sampai <80%) dan mungkin sulit dikenali pada pasien berkulit gelap. Tanda klinis distress
pernapasan (dispnea, peningkatan kerja pernapasan) mencerminkan adanya perubahan
mekanika pernafasan dan mungkin bukan merupakan ukuran terjadinya hipoksemia yang
dapat dipercaya. Pemantauan pasien malaria berat dengan oksimeter sangat dianjurkan.
Pasien yang mengalami hipoksemia harus mendapat oksigen untuk mencapai saturasi
oksigen> 90%, sesegera mungkin. Jika tidak terdapat oksimeter, oksigen harus diberikan
secara empiris pada semua pasien malaria berat dengan gangguan pernapasan.

Tergantung pada kondisi pasien, oksigen dari beragam sumber bisa diberikan. Konsentrator
oksigen biasanya menyediakan laju aliran hingga 4-6 lpm dan sesuai untuk pasien anak-anak
dengan sepsis dan pasien dewasa dengan hipoksemia ringan. Penggunaan konsentrator
oksigen dianjurkan di daerah dengan pasokan listrik yang stabil. Pada daerah dimana
pemadaman listrik sering terjadi, tabung oksigen harus tersedia sebagai sumber oksigen
cadangan. Jika diperlukan laju aliran oksigen >6 lpm, bisa digunakan tabung oksigen atau
oksigen dari sistem gas medis rumah sakit, jika tersedia. Sebagai alternatif, dua konsentrator
oksigen dapat dikombinasikan dengan konektor 'Y'. Dengan mengingat bahwa pasien
hipoksemia berat (yang memiliki toleransi minimal terhadap gangguan pada suplai oksigen)
biasanya memerlukan aliran oksigen yang tinggi, persediaan oksigen yang cukup harus
dipastikan. Aliran oksigen yang tinggi menyebabkan pengosongan tabung oksigen yang lebih
cepat.
Pengelolaan ARDS terkait malaria pada pasien malaria berat dewasa. ALI/ARDS mungkin
ditemukan saat awal pasien datang ke RS tapi sering juga terjadi kemudian dalam beberapa
hari selama pengobatan berlangsung saat jumlah parasit sedang menurun. Malaria serebral
dan malaria pada kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko ARDS. Pengobatan ARDS
karena malaria tidak berbeda secara mendasar dengan ARDS karena infeksi lain dan telah
dikaji di beberapa tempat lain. Ventilasi mekanis seringkali sulit dilakukan pada paru-paru
yang sakit berat. Pengembangan paru sangat menurun dan tidak merata, rasio
ventilasi/perfusi tidak seimbang, dan difusi gas terganggu. Ventilasi pelindung paru
mencakup antara lain pemasangan ventilasi tekanan pendukung dengan positive end-
expiratory pressure (PEEP), pencegahan volume tidal yang tinggi (6 mg/kg) dan periode
tekanan oksigen inspirasi yang lama. Hiperkapnia tidak boleh dibiarkan terjadi karena kondisi
ini dapat memperburuk peningkatan tekanan intrakranial dan udem otak akibat peningkatan
volume darah intravaskular dari sel darah merah yang tersekuestrasi. Untuk alasan yang
sama, intubasi harus yang dimasukkan dengan cepat untuk mencegah hiperkapnia dengan
kenaikan tekanan intrakranial selanjutnya.

Pengelolaan pernapasan yang baik juga penting, dengan ballooning dan suction yang
dilakukan dengan segera, serta prosedur recruitment yang tepat. Pembalikan rasio
inspirasi/ekspirasi diindikasikan pada hipoksemia yang refrakter. Menempatkan pasien dalam
posisi telungkup dapat memperbaiki oksigenasi secara dramatis, dan percobaan baru-baru ini
telah menunjukkan bahwa posisi telungkup yang cepat dilakukan dan diterapkan pada waktu
yang lama pada pasien dengan ARDS berat dapat mengurangi angka kematian pada hari ke
28 dan hari ke 90. Beberapa studi kasus melaporkan keberhasilan pengobatan dengan
ventilasi tekanan positif non-invasif pada pasien dengan ARDS terkait malaria vivax, namun
gagal pada 16 dari 32 pasien falciparum. Ventilasi tersebut hanya diindikasikan untuk
gangguan pernafasan yang lebih ringan.

Pengendalian kadar glukosa

Hipoglikemia merupakan komplikasi yang sering terjadi pada malaria falciparum berat.
Insidensinya lebih rendah pada pasien dewasa dibandingkan pada anak-anak. Terapi kina
merupakan faktor risiko terjadinya hipoglikemia, karena kina dapat merangsang produksi
insulin pankreas. Namun, sebagian besar anak yang mengalami hipoglikemia belum
mendapat terapi kina apapun. Faktor risiko lainnya antara lain: kehamilan, malnutrisi dan
penyakit hati kronis. Kadar glukosa darah harus segera diperiksa pada pasien dengan
penurunan kesadaran. Jika pemeriksaan glukosa darah segera tidak tersedia, untuk pasien
dengan penurunan kesadaran, harus diduga adanya hipoglikemia dan diberikan glukosa
intravena. Setelah mulai dirawat, glukosa darah pada pasien malaria serebral harus diperiksa
secara berkala, minimal setiap 6 jam. Namun pada pasien yang sadar penuh, terjadinya
penurunan kesadaran tidak dapat digunakan sebagai indikator terjadinya hipoglikemia.
Pemantauan skor koma berkala memungkinkan terdeteksinya penurunan kesadaran yang
mendadak, dan penurunan kesadaran ini menjadi indikasi untuk segera memeriksa kadar
glukosa darah. Penghentian infus dekstrosa intravena telah dikaitkan dengan kekambuhan
hipoglikemia, terutama pada anak-anak yang tidak dapat meminum cairan per oral, sehingga
glukosa darah harus diperiksa dan dipantau dengan hati-hati pada kasus ini. Glukosa darah
juga harus diperiksa jika terjadi kejang atau asidosis metabolik. Hipoglikemia (<2,2 mM)
harus segera dikoreksi, karena dapat menyebabkan kerusakan otak yang ireversibel dan
dikaitkan dengan adanya defisit neurologis sisa setelah pasien sembuh. Pengobatan
hipoglikemia dengan bolus glukosa 20% 2 ml (0,4 g) per kg selama 10 menit, atau jika
glukosa 20% tidak tersedia, dapat digunakan glukosa 50%, 1 ml (0,5 g) per kg lebih dari 10
menit. Setelah itu, kadar glukosa darah harus sering diperiksa (setidaknya setiap jam), karena
dapat terjadi hipoglikemia rebound. Tujuannya adalah untuk menjaga konsentrasi glukosa
darah > 4 mM (>70 mg / dl) dengan menyediakan sumber glukosa yang memadai. Pada
pasien dewasa yang sakit kritis, kontrol glukosa yang ketat, yang mencakup koreksi terhadap
hiperglikemia derajat sedang dengan terapi insulin, tidak direkomendasikan.

Pengobatan hipoglikemia
Berikan bolus intravena 20% glukosa, 2 ml per kg lebih dari 10 menit.
Jika glukosa 20% tidak tersedia berikan glukosa 50%, 1 ml per kg lebih dari 10 menit,
sebaiknya menggunakan alat piggyback yang diberi bersamaan dengan cairan infus intravena.
Setelah itu kadar glukosa darah harus sering diperiksa (setidaknya setiap jam), karena sering
terjadi hipoglikemia rebound. Rumatan dengan dekstrosa 10% mungkin diperlukan.

Pengelolaan disfungsi hati. Ikterus berat sering terjadi pada pasien malaria berat dewasa,
namun disfungsi hati berat jarang dan tidak memerlukan perhatian khusus. Ikterus jarang
terjadi pada anak-anak dengan malaria berat, namun ikterus dikaitkan dengan prognosis yang
buruk. Biotransformasi hepatik terganggu secara signifikan, sehingga klirens obat secara
metabolik menurun pada malaria berat.

Pengelolaan gangguan perdarahan. Trombositopenia selalu terjadi pada pasien malaria berat,
namun komplikasi perdarahan jarang terjadi. Jika terjadi gangguan perdarahan, koagulasi
intravaskular diseminata (DIC) harus dicurigai, dan dapat menjadi indikasi adanya sepsis
bakterial yang terjadi bersamaan. Antibiotik seharusnya diresepkan pada semua anak dengan
malaria berat di daerah dengan transmisi malaria sedang atau tinggi. Terapi heparin dosis
rendah, antitrombin atau Protein C rekombinan teraktivasi tidak lagi direkomendasikan untuk
pengobatan DIC, demikian juga dengan penggunaan plasma beku segar untuk memperbaiki
kelainan pembekuan yang ditemukan pada uji laboratorium kecuali terdapat perdarahan. Jika
tersedia, trombosit dapat diberikan bila jumlah trombosit <5000/mm3 (5 x 109 / l) terlepas
dari adanya perdarahan, atau jika terjadi perdarahan dan jumlah trombosit kurang dari
30.000/mm3 (30x109/l).

Pengobatan hiperpireksia. Pasien dengan malaria berat seringkali memiliki suhu tubuh yang
tinggi (>38 C), yang membuat pasien merasa tidak nyaman, memperparah dehidrasi, dan
dapat menyebabkan gangguan kesadaran dan kejang. Parasetamol merupakan antipiretik yang
efektif dan murah. Dosis untuk pasien dewasa adalah 1000 mg (atau 15 mg/kg) setiap 6 jam
(dosis maksimum harian 4000 mg), diberikan secara oral atau melalui pipa nasogastrik
(seperti tablet atau suspensi bubuk yang memiliki bioavailabilitas yang baik). Pada anak usia
3-6 bulan, dosisnya 60 mg, usia 6-24 bulan 120 mg, usia 2 -4 tahun 180 mg, usia 4 -8 tahun
250 mg, usia 8 -10 tahun 375 mg, dan usia 10 -12 tahun 500 mg - semua diberikan setiap 6
jam. Dosis per rektal, sebagai supositoria parasetamol, sama dengan dosis oral dan dapat
digunakan pada pasien muntah, namun waktu untuk mencapai kadar maksimum dalam
plasma dan nilai kadar plasma keseluruhan (AUC) dari rute ini lebih rendah daripada
pemberian oral. Sediaan parasetamol intramuskular juga tersedia, namun belum ada data
yang adekuat mengenai farmakokinetika rute pemberian ini pada pasien dengan penurunan
perfusi perifer, dimana bioavailabilitas relatif pada paracetamol intramuskular kemungkinan
menurun. Baru-baru ini, sediaan untuk pemberian intravena telah tersedia, namun belum
tersedia secara luas di negara-negara endemik malaria. Aspirin dan agen antiinflamasi
nonsteroid (NSAID) juga efektif, namun berisiko menyebabkan pendarahan gastrointestinal
dan dapat mengganggu fungsi ginjal pada pasien dengan hipovolemia. Pada anak-anak
demam, penggunaan salisilat atau NSAID dapat menyebabkan sindrom Reye, sehingga obat
ini seharusnya tidak digunakan. Selain diberi obat antipiretik, pakaian dilepas, diberi kompres
hangat dan pengipasan dapat dilakukan untuk menurunkan suhu tubuh, walaupun berbeda
dengan pasien anak-anak, cara ini belum dinilai efektivitasnya pada orang dewasa.

Penilaian darurat dan penanganan malaria berat pada anak-anak

Sama seperti pada anak-anak sakit lainnya, penanganan awal seorang anak yang dugaan
malaria berat harus didasarkan pada penilaian triase yang cepat dan terstruktur, yang
bertujuan untuk mengidentifikasi tanda-tanda darurat dan prioritas. Triase, Penilaian, dan
Penanganan Darurat WHO (Emergency Triage, Assessment and Treatment/ETAT)
menganjurkan untuk memprioritaskan kasus-kasus dengan tanda-tanda darurat yang
teridentifikasi dari penilaian ABCD (jalan nafas/pernapasan/sirkulasi/dehidrasi dan tingkat
kesadaran). Anak-anak dengan malaria berat dapat memiliki tanda-tanda kegawatan antara
lain: gangguan jalan napas (kejang/koma dalam); perubahan pola napas; gangguan peredaran
darah atau status hidrasi dan/atau gangguan kesadaran. Komplikasi ini harus segera ditangani,
sambil mengkonfirmasi diagnosis malaria.

Pengelolaan koma dan kejang

Tatalaksana umum dan suportif untuk koma sama dengan tatalaksana untuk kejang sehingga
hal ini akan dijelaskan bersamaan. Manajemen awal harus mencakup pemeliharaan jalan
nafas, dukungan pernapasan dan koreksi hipoksia dan hipoglikemia dengan segera hipoksia
merupakan kelainan metabolik yang dapat menyebabkan penurunan kesadaran atau kejang.
Jika anak tidak bernafas atau mengalami kesulitan dalam menjaga jalan napas, gunakan
Guedel dan berikan dukungan pernapasan jangka pendek menggunakan ventilasi dengan
sungkup dan bagging. Dalam mengelola jalan napas pada anak yang kejang, jangan mencoba
memasukkan apapun ke mulut agar tetap terbuka. Setelah stabil, letakkan anak yang tidak
sadar pada posisi pemulihan untuk mencegah terjadinya aspirasi dan jika memungkinkan
masukkan pipa nasogastrik untuk mengosongkan isi perut. Perawatan umum dan pemantauan
berkala sangat penting, termasuk mengubah posisi anak yang tidak sadar setiap 2 jam,
memperhatikan titik tekanan dan perawatan mulut dan mata (WHO 2005a). Bagi pasien yang
mengalami koma berkepanjangan, pemberian nutrisi melalui pipa nasogastrik harus
direncanakan. Infeksi SSP lainnya atau perdarahan intrakranial harus dipertimbangkan
sebagai diagnosis alternatif, terutama pada anak dengan kekakuan leher atau fontanella yang
menonjol.
Bagian 11: Obat antimalaria untuk malaria berat

Artesunat turunan artemisinin sekarang sudah disetujui sebagai obat pilihan untuk malaria
berat. Uji klinis acak terbesar yang pernah dilakukan pada pasien malaria falciparum berat
telah menunjukkan adanya penurunan angka kematian yang sangat signifikan dengan
pengobatan artesunat intravena atau intramuskular dibandingkan dengan kina parenteral.
Penurunan angka kematian ini tidak dengan risiko peningkatan defisit neurologis, sebaliknya,
hanya terdapat sedikit sekuele neurologis pada penerima artesunat. Selain itu, pengobatan
dengan artesunat terbukti lebih aman dan lebih sederhana untuk digunakan dibandingkan obat
'baku standar' sebelumnya dan terbukti sangat menghemat biaya.

Turunan artemisinin

Berbagai turunan artemisinin telah digunakan dalam pengobatan malaria berat. Obat ini
mencakup artemeter, artemisinin (rektal), artemotil (arteether) dan artesunat. Obat-obat ini
memiliki sifat farmakodinamik intrinsik yang serupa satu dengan lainnya. Obat artemeter dan
artemotil turunan eter 2-3 kali lipat kurang aktif dibandingkan dihidroartemisinin, metabolit
utamanya, dan juga dibandingkan metabolit utama artesunat. Eter juga dimetabolisme pada
tingkat yang lebih rendah, dan pada malaria falciparum berat, konsentrasi senyawa induk obat
ini mendominasi. Sebaliknya, artesunat dihidrolisis dengan cepat dan hampir seluruhnya
menjadi dihidroartemisinin, yang memberikan efek antimalaria utama. Eter merupakan
senyawa larut lemak yang tidak dapat larut dalam air, sehingga diformulasikan dalam minyak
untuk injeksi intramuskular. Senyawa ini diserap secara perlahan dan tidak menentu setelah
diberikan secara intramuskular pada pasien malaria berat, sedangkan artesunat memiliki
bioavilabilitas yang baik segera setelah diinjeksikan secara intravena dan diserap dengan
cepat dan efisien setelah injeksi intramuskular. Keunggulan farmakologis ini mungkin
merupakan faktor yang memberikan keunggulan klinis dari artesunat parenteral dibandingkan
artemeter pada malaria berat.

Artesunat dibandingkan kina. Percobaan acak yang membandingkan artesunat dan kuinin di
Asia Tenggara menunjukkan bukti nyata mengenai manfaat artesunat untuk menurunkan
mortalitas. Dalam uji coba multisenter terbesar di wilayah ini, yaitu studi SEAQUAMAT,
yang melibatkan 1.461 pasien (termasuk 202 anak <15 tahun), angka kematian berkurang
sebesar 34,7% (95% CI = 18,5 sampai 47,6%; P = 0,0002) pada kelompok artesunat
dibandingkan kelompok kina. Hasil tersebut dan hasil penelitian yang lebih kecil lainnya
secara konsisten menunjukkan bahwa artesunat merupakan obat yang paling unggul untuk
pasien malaria berat dewasa. Percobaan AQUAMAT merupakan perbandingan multisenter
mengenai artesunat parenteral dan kina parenteral pada malaria berat, yang mengikutsertakan
5.425 anak-anak <15 tahun di seluruh Afrika. Terdapat angka kematian 22,5% lebih rendah
(95% CI = 8,1 sampai) pada penerima artesunat dibandingkan kina (P = 0,022). Kejang,
koma, dan hipoglikemia yang terjadi setelah dirawat di rumah sakit juga berkurang secara
signifikan. Yang penting, tidak terdapat perbedaan signifikan pada angka kejadian sekuele
neurologis berat pada penelitian ini. Sebuah meta-analisis terhadap semua percobaan yang
membandingkan mortalitas pada penerima artesunat dan kuinin menunjukkan rasio odds 0,69
(95% CI = 0,57 sampai 0,69) yang mendukung penggunaan artesunat (P <0,00001) (Gambar
7). Artesunat parenteral juga merupakan pengobatan pilihan untuk anak-anak dengan malaria
berat. Keunggulan artesunat dibandingkan kinin mungkin disebabkan karena obat ini
membunuh dan membuang parasit malaria fase cincin dengan lebih cepat dari peredaran
darah, sehingga mencegah terjadinya sekuestrasi dan penyumbatan mikrovaskuler. Tingginya
risiko hipoglikemia berat dan hiperinsulinemia akibat terapi kina, yang terlihat pada anak-
anak yang lebih tua dan terutama pada wanita hamil, merupakan kerugian dari penggunaan
kuinin.

Artemeter dibandingkan kina. Dari suatu meta-analisis terhadap 1919 pasien yang terlibat
dalam percobaan terkontrol acak mengenai artemeter dan kina, didapatkan bahwa angka
kematian pada penerima artemeter adalah sebesar 14% dibandingkan dengan 17% pada
penerima kina (P = 0,08). Kombinasi 'keluaran yang buruk' yaitu kematian ditambah dengan
terjadinya sekuel neurologis secara signifikan lebih jarang terjadi pada kelompok artemeter
[rasio odds 0,77 (95% CI 0,62 sampai 0,96), P = 0,02]. Pada pasien malaria berat, angka
kematian pada penerima artemeter secara signifikan lebih rendah daripada pada penerima
kina, sedangkan pada anak-anak Afrika, tidak terdapat perbedaan angka kematian yang
signifikan.

Artesunat rektal. Risiko kematian akibat malaria berat paling sering terjadi dalam 24 jam
pertama. Di daerah endemik malaria, malaria berat biasanya dicurigai di lokasi pedesaan atau
daerah terpencil, di mana perawatan parenteral tidak dapat diberikan. Rujukan ke faskes yang
memiliki terapi parenteral mungkin dapat mengakibatkan penundaan atau 'waktu rujukan'
yang cukup lama. Selama waktu penundaan ini, pasien bisa memburuk dan bahkan
meninggal. Dalam uji coba acak terkontrol plasebo multisenter yang sangat besar, dosis
tunggal artesunat per rektal yang diberikan pada faskes primer sebagai pengobatan pra-
rujukan dapat mengurangi risiko kematian atau kecacatan pada anak-anak yang lebih muda
sebesar 25%, namun angka kematian didapatkan lebih tinggi pada kelompok anak-anak yang
leibh tua dan orang dewasa. Manfaat dari artesunat per rektal paling besar didapatkan pada
kasus pasien anak yang membutuhkan waktu lebih dari 6 jam untuk mencapai fasilitas
kesehatan. Sementara masih terdapat keraguan untuk pasien dewasa, artesunat per rektal pra-
rujukan direkomendasikan saat ini hanya untuk anak-anak usia kurang dari 6 tahun.

Jika rujukan tidak mungkin dilakukan, obat per rektal tersebut harus dilanjutkan sampai
pasien dapat minum obat secara per oral. (Dalam situasi ini, rujukan harus tetap diupayakan -
pengulangan pemberian artesunat per rektal bukanlah pengobatan yang memuaskan untuk
kasus yang dicurigai malaria). Pemberian obat turunan artemisinin dengan rute per rektal
sebagai pengobatan pra-rujukan telah disetujui sebagai pengobatan yang layak dan dapat
diterima di tingkat masyarakat.

Terlepas dari peningkatan angka kematian yang tidak dapat dijelaskan pada pasien dewasa
dan anak-anak yang lebih tua yang menerima artesunat rektal, penelitian-penelitian tersebut
menunjukkan hasil yang sama. Hasil tersebut menunjukkan dengan tegas bahwa artesunat
adalah obat terbaik untuk pengobatan malaria berat pada semua pasien. Artemeteradalah
pilihan kedua; karena walaupun memiliki aktivitas antimalaria yang sebanding,
penyerapannya yang tidak menentu setelah injeksi intramuskular terutama pada pasien yang
syok sehingga menyebabkan konsentrasi plasma dari obat ini yang tidak memadai. Kuinin
sekarang merupakan pilihan ketiga. Untuk perawatan pra-rujukan, pasien dengan malaria
berat, atau mereka yang tidak dapat minum obat per oral dengan baik, artesunat parenteral
(intramuskular) juga merupakan obat pilihan. Jika suntikan tidak dapat diberikan, maka
artesunat rektal dindikasikan pada anak kecil, tapi tidak pada anak yang lebih tua (> 6 tahun)
dan orang dewasa sampai terdapat bukti keamanan yang lebih lanjut.

Pengobatan malaria berat


Artesunat (i.v. or i.m.) 2,4 mg/kg* segera diberikan, kemudian pada jam ke 12 dan 24
dilanjut setiap hari sampai obat oral dapat dikonsumsi dengan andal. Untuk anak berbobot
<20 kg dosis artesunat parenteral adalah 3 mg / kg.
Jika tidak tersedia:
Artemeter i.m. 3,2 mg/kg segera diberikan, lalu diikuti 1,6 mg/kg setiap hari
Jika tidak tersedia:
Kina dihidroklorida (20 mg garam/kg) dengan infus intravena lambat selama 4 jam atau
dengan injeksi intramuskuler dibagi dua pada kedua anterior paha, dilanjut dengan 10 mg
garam/kg 8 jam.
*Anak-anak yang lebih muda membutuhkan dosis yang lebih tinggi untuk mencapai paparan
yang setara dengan orang dewasa - lihat Tabel 10

Terapi medikamentosa

Malaria berat merupakan suatu keadaan gawat darurat. Setelah penilaian klinis yang cepat
dan konfirmasi diagnosis, pengobatan antimalaria parenteral dosis penuh harus dimulai tanpa
ditunda dengan obat antimalaria efektif yang tersedia. Artesunat (i.v. atau i.m.) adalah obat
pilihan utama, artemeter(i.m.) adalah pilihan kedua, dan kina (i.v atau i.m.) adalah pilihan
ketiga.

Artesunat harus diberikan dalam dosis 2,4-3 mg/kgBB sebaiknya melalui jalur intravena atau
injeksi intramuskular saat awal masuk RS (waktu = 0 jam), kemudian pada 12 jam dan 24
jam, kemudian satu kali sehari sampai pasien dapat minum obat per oral dengan baik.
Karena anak membutuhkan dosis yang lebih tinggi untuk mencapai paparan yang setara
terhadap orang dewasa (Gambar 26, Tabel 10), direkomendasikan pemberian artesunat
parenteral dengan dosis 3 mg/kg untuk pasien <20 kg, dan 2,4 mg/kg untuk pasien yang lebih
berat. Sejumlah uji klinis besar telah dilakukan menggunakan satu sediaan artesunat, dimana
bubuk asam artesunat yang telah dikeringkan dilarutkan terlebih dahulu dalam 1 ml natrium
bikarbonate 5%, dan larutan ini kemudian diencerkan dengan dekstrosa 5% atau NaCl 0,9%
dan diberikan melalui injeksi intravena atau intramuskular. Sifat farmakologis, terutama
bioavailabilitas metabolit aktif DHA, ditemukan serupa untuk artesunat i.m. dan i.v.,
sedangkan untuk artesunat rektal perlu diberikan dosis empat kali lipat lebih tinggi untuk
mencapai bioavailabilitas yang serupa. Saat ini sediaan lainnya sedang dikembangkan. Dosis
ini tidak perlu diubah pada gangguan ginjal, disfungsi hati, pra perawatan, dan orang tua.
Ketidakpastian mengenai profil keamanan artemisinin pada janin yang sedang berkembang
masih kalah dengan manfaat obat ini untuk menyelamatkan nyawa pasien dan profil
keamanan yang lebih baik pada kehamilan.
Artemeter3,2 mg/kg BB harus diberikankan melalui injeksi intramuskular di paha anterior
saat awal pasien masuk RS kemudian dilanjut 1,6 mg/kgBB setiap hari sampai pasien dapat
minum obat oral dengan baik. Dosis ini tidak perlu diubah pada gangguan ginjal, disfungsi
hati, pretreatment, bayi, anak-anak dan orang tua. Terapi intramuskular diserap sangat lambat
pada pasien dengan malaria akut dan juga memiliki variabilitas yang besar pada anak-anak
dengan malaria berat. Regimen yang umum direkomendasikan untuk artemotil intramuskular
(obat ini hanya tersedia di India) adalah dengan dosis awal yang lebih besar yaitu 4,8 mg/kg
diikuti dengan dosis rumatan 1,6 mg/kgBB setiap hari, sampai pasien dapat minum obat per
oral dengan baik.

Kuinin dihidroklorida 20 mg garam/kgBB diberikan saat pasien masuk RS (infus i.v. dalam 4
jam atau injeksi i.m. dosis terbagi - 10 mg garam/kg diberikan ke masing-masing paha
anterior). Kemudian dilanjutkan dengan 10 mg/kg BB setiap 8 jam. Laju infus intravena tidak
boleh melebihi 5 mg garam/kgBB per jam.

Terapi lanjutan. Antimalaria parenteral untuk pengobatan malaria berat harus diberikan
minimal selama 24 jam (terlepas dari kemampuan pasien untuk mentoleransi pengobatan oral
sebelumnya). Terapi ini harus dilanjutkan dengan pengobatan antimalaria oral lengkap,
setelah pasien dapat mentolerir terapi oral. Pilihan yang telah direkomendasikan sebelumnya
untuk tindak lanjut pengobatan oral adalah sebagai berikut (WHO 2010a):
artemeterditambah lumefantrin
artesunat ditambah amodiakuin
dihidroartemisinin ditambah piperaquin
artesunat plus sulfadoksin-pirimetamin
artesunat plus klindamisin atau doksisiklin *
kina ditambah klindamisin atau doksisiklin

Sebagian besar negara memiliki pengobatan lini pertama mereka sendiri untuk malaria non-
komplikata - pengobatan tersebut harus diberikan secara lengkap sebagai terapi lanjutan
setelah terapi parenteral awal diberikan. Perlu diperhatikan bahwa meflokuin harus dihindari
sebagai komponen terapi lanjutan pada pasien dengan gangguan kesadaran, karena adanya
peningkatan kejadian komplikasi neuropsikiatrik yang terkait dengan meflokuin setelah
pasien sembuh dari malaria serebral.

*Doksisiklin lebih disukai dibandingkan tetrasiklin lainnya karena bisa diberikan sekali
sehari dan tidak terakumulasi pada gagal ginjal. Bila tersedia, doksisiklin harus diganti
dengan klindamisin pada anak-anak kurang dari 7 tahun dan wanita hamil karena doksisiklin
tidak boleh diberikan pada kelompok ini.