Bagian 1: Epidemiologi Malaria Falciparum Berat

Bila seseorang telah terinfeksi dengan parasit plasmodium, berbagai dampak klinis dapat
terjadi, dalam urutan sebagai berikut: infeksi parasitemia asimtomatik penyakit tanpa
komplikasi Malaria berat lematian.

Terdapat banyak faktor yang mempengaruhi perjalanan penyakit malaria dan

progresivitasnya. Faktor-faktor tersebut meliputi: spesies parasit yang menginfeksi, tingkat
imunitas bawaan dan kekebalan host, dan waktu serta efektivitas obat.

Plasmodium falciparum merupakan penyebab utama malaria berat

Malaria berat dan fatal sebagian besar disebabkan oleh infeksi P. falciparum; pada bagian ini
dan di sebagian besar dokumen ini, kita akan membahas malaria berat yang disebabkan oleh
P. falciparum. Walaupun lebih jarang daripada P. falciparum, P. vivax dan P. knowlesi juga
dapat menyebabkan malaria berat dan kematian; infeksi ini dibahas secara terpisah pada
Bagian 13 dan 14.

Permasalahan dalam menentukan epidemiologi malaria berat

Untuk dapat mendeskripsikan tentang kejadian dan distribusi malaria berat secara akurat,
maka diperlukan identifikasi kasus. Namun terdapat beberapa faktor yang membuat
identifikasi ini menjadi rumit, antara lain: (i) Malaria paling sering didapatkan pada
masyarakat miskin dimana pelaksanaan program identifikasi, dokumentasi dan pelaporan
penyakit berjalan paling buruk. (ii) Sebagian besar penyakit malaria berat dan kematian
terjadi di rumah tanpa adanya upaya mencari bantuan medis: untuk anak di bawah usia 5
tahun, kejadiannya diperkirakan mencapai 90% di Gambia dan baru-baru ini di Zambia
sebesar 49%. Metode 'Otopsi verbal' telah digunakan untuk mengidentifikasi penyebab
kematian dalam survei di masyarakat, namun hanya memiliki keakuratan menengah untuk
mengidentifikasi malaria karena malaria berat tidak memiliki suatu karakteristik khas yang
membedakannya dari kondisi demam fatal lainnya tanpa adanya tes laboratorium. (iii)
Bahkan ketika kasus malaria berat telah didokumentasikan, masih terdapat kemungkinan
adanya kesalahan diagnosis atau terdapat kasus malaria lain yang diagnosisnya terlewatkan.
Perkiraan terakhir berdasarkan otopsi verbal menunjukkan bahwa terdapat angka kematian
yang signifikan akibat malaria pada pasien dewasa tua, namun data ini tidak berasal dari studi
di rumah sakit atau observasi klinis. Di daerah endemik, malaria berat jarang terjadi pada
orang tua. [Untuk pembahasan masalah diagnosis malaria, lihat Bagian 9]. Pendekatan
alternatif untuk menghitung kematian akibat malaria adalah dengan membuat asumsi
mengenai kontribusi penyakit malaria terhadap semua penyebab kematian berdasarkan data
yang berasal negara-negara yang memiliki sistem diagnostik dan pelaporan yang baik.
Pemodelan matematika kemudian digunakan untuk memprediksi bagaimana berbagai
indikator bisa mempengaruhi angka kematian malaria di berbagai negara.

Perkiraan ukuran dan distribusi kasus malaria berat

Data terbaru menunjukkan bahwa terdapat sekitar 627.000 kematian akibat malaria di seluruh
dunia pada tahun 2012 (WHO 2013). Kasus tersebut merupakan kematian yang secara
langsung disebabkan oleh malaria (malaria juga dapat mematikan secara tidak langsung
dengan mengurangi berat lahir dan melemahkan anak-anak dengan infeksi berulang) dan
biasanya akan didahului oleh penyakit yang berat. Dengan kurang dari setengah dari pasien
malaria berat yang dapat mencapai fasilitas kesehatan, dan dengan asumsi bahwa laju
fatalitas kasus (case fatality rate) dari malaria berat adalah sebesar 90% di rumah dan 20% di
rumah sakit, maka kejadian tahunan malaria berat diperkirakan mencapai sekitar 2 juta kasus.
Di daerah di mana transmisi P. falciparum sangat kuat dan stabil, malaria berat merupakan
penyakit utama pada anak-anak dari beberapa bulan pertama kehidupan sampai usia sekitar 5
tahun, yang kemudian menurun kejadiannya pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa
seiring berkembangnya imunitas spesifik yang didapat. Imunitas yang didapat akan
meningkatkan perlindungan terhadap malaria (meskipun tidak seluruhnya). Sekitar 90%
malaria berat dan fatal di dunia diperkirakan terjadi pada anak-anak muda di wilayah sub-
Sahara Afrika. Di daerah dengan endemisitas malaria yang rendah, malaria berat terjadi pada
orang dewasa dan anak-anak. Wisatawan dan pekerja dari luar daerah yang tidak memiliki
kekebalan terhadap malaria rentan untuk mengalami malaria berat, terlepas dari endemisitas
daerah di mana mereka berada. Penelitian intervensi skala besar terdahulu yang
menggunakan kelambu yang diberi insektisida (ITN) menunjukkan bahwa malaria
berkontribusi terhadap separuh dari semua kematian pada anak-anak usia 1 bulan - 5 tahun.
Terdapat sebuah tinjauan literatur sistematis yang kemudian menyimpulkan bahwa pada
tahun 2000, diperkirakan 545.000 (interval ketidakpastian: 105.000-1 750.000) anak-anak di
bawah usia 5 tahun di subSahara Afrika dirawat di rumah sakit karena malaria berat.

Perbedaan gambaran klinis malaria berat antara orang dewasa dan anak-anak

Terdapat perbedaan pola sindrom malaria berat antara anak-anak dan orang dewasa (lihat
Tabel 1). Terdapat ketidakpastian mengenai perbedaan ini terutama tentang usia individu
yang terkena atau mengenai karakteristik host, parasit, pola paparan atau ketersediaan
layanan kesehatan. Terdapat hanya sedikit data mengenai pola klinis dari penyakit ini pada
anak-anak di luar Afrika.

Membedakan pola sindrom malaria berat pada anak-anak Afrika berdasarkan

intensitas transmisi malaria

Studi pada rawat inap di berbagai daerah dengan transmisi malaria yang tinggi di Afrika telah
secara konsisten melaporkan bahwa usia rata-rata pasien malaria berbanding terbalik dengan
intensitas transmisinya. Pada populasi dengan tingkat inokulasi yang sangat tinggi sepanjang
tahun, anemia berat merupakan komplikasi dari infeksi P. falciparum yang paling sering
terjadi, terutama pada bayi dan anak-anak yang sangat muda, sementara di daerah dengan
transmisi yang lebih ringan atau musiman, malaria serebral pada anak yang lebih tua lebih
mendominasi. Pada penelitiannya, Reyburn dkk. Telah menggambarkan distribusi sindrom
malaria berat dan kematian pada 1984 pasien dengan malaria berat yang dirawat di 10 rumah
sakit di daerah dataran tinggi (ketinggian >1.200 m, intensitas transmisi P. falciparum sangat
rendah) sampai rendah (ketinggian <600 m, transmisi sangat intens) di bagian tenggara
Tanzania. Usia rata-rata terendah pasien malaria berat terdapat di daerah dengan transmisi
yang paling tinggi, di mana anemia berat mendominasi, dan usia tertinggi terdapat di daerah
dengan transmisi rendah, di mana malaria serebral mendominasi dan tingkat kematiannya
paling tinggi. Beberapa tinjauan sistematis terhadap artikel mengenai pola sindrom, usia dan
transmisi malaria juga telah mengkonfirmasi hal tersebut. Dalam sebuah penelitian di sebuah
rumah sakit di Kenya, terdapat penurunan kejadian malaria yang disertai dengan peningkatan
usia rata-rata pasien anak-anak dan oleh peningkatan rasio malaria serebral terhadap kasus
anemia berat dari 0,2 menjadi 1,0 antara tahun 1999 dan 2007. Peningkatan ini disebabkan
oleh penurunan insidensi anemia berat, bukan oleh peningkatan insidensi malaria serebral.

Dampak Upaya Pengendalian Malaria terhadap Insidensi dan Pola Malaria Berat

Perkiraan angka kematian karena malaria tahun 2009 (sebesar 781.000 kasus) dan tahun 2010
(sebesar 627.000 kasus) mencerminkan penurunan sebesar 985.000 kasus pada tahun 2000
(WHO2010). Peranan upaya pengendalian malaria dalam mengurangi kasus malaria belum
dapat diperkirakan, namun beberapa bukti menunjukkan adanya hubungan kausatif antara
upaya pengendalian vektor (ITN, insektisida) dan obat-obatan yang efektif (ACT) dengan
penurunan kematian. Kemungkinan hubungan kausatif ini tampaknya lebih tinggi bila
terdapat hubungan geografis yang kuat antara upaya pengendalian malaria dengan adanya
perbaikan, ketiadaan perubahan dari penyebab kematian lainnya, dan kekonsistenan dengan
prediksi mengenai kemungkinan dampak dari intervensi yang spesifik untuk malaria. Akachi
dan Atun memperkirakan bahwa peningkatan cakupan dengan ITN dan tindakan
penyemprotan dalam ruangan dapat mencegah sekitar 240.000 kematian anak di sub-Sahara
Afrika pada tahun 2002 dan 2008. Jumlah pasien rawat inap dan jumlah kematian, dengan
parasit yang berhasil teridentifikasi, merupakan indikator yang paling dapat dipercaya untuk
memprediksi insidensi malaria berat pada suatu populasi, dan penurunan tajam pada insidensi
ini telah tercatat di beberapa negara Afrika, terutama Sao Tome & Principe, Madagaskar,
Eritrea, Ethiopia, Zambia dan Zanzibar di Tanzania, pada tahun 2000-2009.

Penurunan signifikan dari morbiditas dan mortalitas malaria di Vietnam pada tahun 1990an
disebabkan oleh penyebaran artemisinin dan peningkatan akses terhadap pengobatan. Di
pulau Zanzibar, penyebaran ACT pada akhir tahun 2003 dikaitkan dengan penurunan angka
kematian akibat malaria selama 2 tahun ke depan sebesar 75% pada anak di bawah 5 tahun.
Pengendalian epidemi malaria pada tahun 1995-2000 di KwaZulu Natal dikaitkan dengan
penyebaran ACT dan penyemprotan residu dalam ruangan dengan menggunakan insektisida
yang efektif. Di beberapa negara di mana telah terdapat penurunan tajam dari jumlah kasus
dan kematian akibat malaria, telah terjadi peningkatan kembali dari jumlah kasus, hal ini
mungkin mencerminkan kurangnya sumber daya yang berkelanjutan untuk program
pengendalian malaria lokal. Di beberapa negara Afrika, tidak terdapat penurunan kasus
malaria berat atau fatal yang dapat terdeteksi. Pemantauan jumlah pasien rawat inap dan
kematian akibat malaria tetap merupakan metode yang penting untuk mengevaluasi dampak
upaya pengendalian terhadap kejadian malaria berat dan fatal selama beberapa dekade
mendatang, seiring dengan upaya yang dilakukan di seluruh dunia untuk mengeliminasi dan
pada akhirnya mengeradikasi malaria.

Bagian 2: Definisi Malaria Berat

Malaria berat menurut definisinya dikaitkan dengan angka kematian yang tinggi. Dari
perspektif klinis, terdapat suatu kontinuitas mulai dari malaria asimtomatik ke penyakit
malaria nonkomplikata hingga malaria berat dan kematian. Sebelum pengobatan ACT
tersedia secara luas, malaria falciparum non-komplikata dikaitkan dengan mortalitas sekitar
0,1% bila terdapat akses terhadap pengobatan antimalaria yang efektif. Dengan demikian, 1
dari 1000 pasien malaria falciparum non-komplikata akan memburuk dan meninggal
meskipun telah diobati. Dengan memburuknya resistensi dan/atau penundaan akses terhadap
obat yang efektif, mortalitas meningkat mendekati 1 dari 100 (1%). Kematian pada
pengobatan dengan ACT lebih rendah dari 0,1% karena artemisinin sangat efektif pada
kelompok pasien dengan jumlah trofozoit dalam darah yang tinggi, yang mungkin awalnya
tampak sakit ringan namun kemudian memburuk dengan cepat bersamaan dengan terjadinya
sekuestrasi eritrosit parasit yang luas. Kematian akibat P. knowlesi lebih tinggi, namun angka
kematian yang terkait dengan malaria lainnya jauh lebih rendah daripada malaria falciparum.
Terdapat pengecualian di pulau New Guinea, di mana terdapat transmisi yang tinggi dari P.
falciparum dan P. vivax, dan infeksi yang terjadi berulang-ulang telah menyebabkan anemia
berat.

Definisi Malaria Falciparum Berat

Pada pasien dengan parasitemia P. falciparum fase aseksual yang memiliki satu atau lebih
komponen klinis atau laboratorium seperti yang tercantum pada Tabel 1, tanpa adanya
penyebab lain dari gejala atau tanda tersebut, akan diklasifikasikan sebagai pasien malaria
berat. Banyak komponen pada Tabel 1 yang tidak independen. Belum diketahui dengan jelas
komponen mana yang memiliki nilai prognostik terkuat, dan tidak semua komponen bisa
direkam dengan mudah. Definisi inklusif untuk panduan manajemen klinis dijelaskan pada
Tabel 2 dan 3, dan definisi yang lebih spesifik mengenai malaria falciparum berat untuk
tujuan epidemiologi atau penelitian dijelaskan pada Tabel 4. Pada beberapa tahun terakhir,
beberapa skor prognosis telah dibuat baik untuk orang dewasa maupun untuk anak dengan
malaria berat. Dari hal tersebut terlihat bahwa dua penentu utama prognosis pada orang
dewasa dan anak-anak adalah tingkat kesadaran dan tingkat asidosis metabolik. Koma dinilai
secara klinis dengan skala koma, dan asidosis terlihat secara klinis dari laju dan kedalaman
pernapasan walaupun, jika memungkinkan, pengukuran kadar bikarbonat plasma, defisit basa
atau pengukuran laktat plasma merupakan cara yang lebih akurat.

Tabel 2. Garis besar klasifikasi klinis malaria berat pada anak-anak di daerah transmisi tinggi

Grup 1 Anak dengan prostrasi (prostrasi adalah ketidakmampuan untuk duduk tegak pada anak
yang sebelumnya dapat duduk, atau ketidakmampuan untuk minum pada anak
yang belum cukup umur untuk bisa duduk)
3 derajat keparahan berikut perlu dikenali:
Prostrasi tapi sadar penuh
Prostasi dengan gangguan kesadaran tapi tidak koma dalam
Koma (ketidakmampuan melokalisasi rangsang nyeri)
Distress pernapasan (napas asidosis):
Ringan nasal flaring persisten dan/atau retraksi interkostal ringan
Berat adanya retraksi subepigastrium dalam atau pernapasan asidosis
Syok terkompensasi atau dekompensasi (lihat definisi diatas)
Grup 2 Anak yang telah diterapi dengan antimalarial oral namun membutuhkan pengelolaan
degnan pengawasan ketat karena risiko terjadinya kemunduran klinis, namun
tidak menunjukkan cirri-ciri Grup 1*. Ini termasuk anak-anak dengan
karakteristik berikut:
Haemoglobin <5 g/dl or haematocrit < 15%
kejang 2 kali atau lebih dalam periode 24 jam
Haemoglobinuria (blackwater)
Ikterus
Grup 3 Anak-anak yang membutuhkan pengobatan parenteral karena muntah terus-menerus
namun tidak memiliki gambaran klinis atau laboratorium spesifik dari grup 1 atau
 2
*Jika pemeriksaan hitung jumlah parasit segera tersedia, parasitemia di atas 10% harus disertakan
dalam kelompok 2.
Anak-anak didefinisikan sebagai usia <12 tahun.

Tabel 3. Garis besar klasifikasi klinis malaria berat pada orang dewasa

Grup 1 Pasien dewasa yang berisiko tinggi meninggal mendadak yang membutuhkan
antimalaria parenteral dan terapi suportif yang sesuai
Pasien dewasa dengan prostrasi atau obtundasi (Prostrasi adalah ketidakmampuan
duduk atau minum).
Terdapat empat derajat keparahan:
- Prostrasi tapi sadar penuh
- Prostrasi gangguan kesadaran tapi tidak dalam koma dalam (GCS> 11)
- Kebingungan dan agitasi (GCS> 11)
- Koma (ketidakmampuan untuk melokalisasi stimulus nyeri) (GCS <11)
Distress pernapasan (pernafasan asidosis)
Ringan - nasal flaring persisten dan/atau retraksi interkosta ringan
Berat - adanya retraksi subepigastrial dalam atau pernapasan asidosis.
Syok (hipotensi: tekanan sistolik <80mmHg)
Anuria
Perdarahan gastrointestinal yang signifikan
Grup 2 Orang dewasa yang minum ACT oral namun memerlukan pengelolaan yang
pengawasan karena risiko terjadinya kemunduran klinis tapi tidak menunjukkan ciri
dari grup 1*. Kelompok ini meliputi orang dewasa dengan salah satu ciri berikut ini:
Hemoglobin <7 g/dl atau hematokrit <20%
Kejang 1x atau lebih dalam periode 24 jam
Haemoglobinuria (blackwater)
Ikterus

Grup 3 Orang dewasa yang membutuhkan perawatan parenteral karena muntah terus-menerus
tetapi tidak memiliki ciri klinis atau laboratorium spesifik dari grup 1 atau 2
*Jika pemeriksaan hitung jumlah parasit segera tersedia, parasitemia di atas 4% harus disertakan
dalam kelompok 2.

Tabel 4. Definisi epidemiologi dan penelitian dari malaria falciparum berat

Untuk tujuan epidemiologi dan penelitian, malaria berat didefinisikan sebagai satu atau lebih
karakteristik berikut, yang terjadi tanpa adanya penyebab alternatif yang dapat diidentifikasi, dan
dengan adanya parasitemia P.falciparum stadium aseksual:

Gangguan Skor Koma Glasgow <11 pada orang dewasa atau skor koma Blantyre <3 pada
kesadaran anak-anak
Asidosis Defisit basa > 8 meq/l atau, jika tidak tersedia, kadar bikarbonat plasma <15 mM
atau laktat plasma vena >5 mM. Asidosis berat bermanifestasi secara klinis
sebagai gangguan pernafasan - pernapasan cepat, dalam dan berat
Hipoglikemia Glukosa plasma atau darah <2.2 mM (<40 mg/dl)
Anemia malaria Kadar hemoglobin <5 g/dl atau hematokrit <15% pada anak <12 tahun (<7 g/dl
berat dan <20%, pada orang dewasa) bersama dengan jumlah parasit >10 000/l
Gangguan ginjal Kreatinin serum atau plasma > 265 lM (3 mg/dl) atau urea darah> 20 mM
(AKI)
Ikterus Bilirubin plasma atau serum >50 lM (3 mg/dl) bersama dengan hitung parasit
>100 000/ll
Edema Dengan konfirmasi pemeriksaan radiologis atau saturasi oksigen <92% dengan
pulmonum laju pernafasan> 30 / menit, seringkali dengan retraksi dada dan krepitasi pada
 auskultasi.
Perdarahan Termasuk pendarahan berulang atau berkepanjangan dari hidung, gusi, atau lokasi
signifikan pungsi vena; hematemesis atau melaena
Syok Syok terkompensasi didefinisikan sebagai kapiler isi ulang 3 s atau gradien suhu
pada kaki (anggota tubuh tengah sampai proksimal), namun tidak ada hipotensi.
Guncangan dekompensasi didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik <70 mmHg
pada anak-anak atau <80 mmHg pada orang dewasa dengan adanya bukti
gangguan perfusi (akral dingin atau CRT memanjang)
Hiperparasitemia Parasitaemia P. falciparum >10%

Pendekatan klinis terhadap penderita suspek malaria berat. Setiap pasien malaria yang tidak
dapat mengkonsumsi obat dengan baik dan memiliki bukti adanya disfungsi organ vital atau
memiliki jumlah parasit yang tinggi, memiliki risiko kematian yang lebih tinggi. Risiko
tersebut tepatnya bergantung pada jenis spesies parasit malaria, beratnya kelainan yang
terjadi, jumlah sistem yang terkena, umur, tingkat imunitas, penyakit pra-morbid dan
komorbid, dan akses terhadap pengobatan yang tepat. Pasien harus segera dinilai dan dirawat.
Pendekatan yang dapat digunakan untuk penilaian cepat dan pengklasifikasian pasien anak-
anak yang diduga malaria berat ditunjukkan pada Tabel 2 dan untuk orang dewasa pada Tabel
3. Pemeriksaan penunjang seperti jumlah parasit, hematokrit dan glukosa darah semuanya
dapat segera dilakukan, namun hasil pemeriksaan laboratorium lainnya, jika ada, mungkin
bisa diperoleh hanya setelah beberapa jam atau hari. Dimulainya pengobatan tidak harus
menunggu hasil pemeriksaan tersebut. Karena malaria berat berpotensi fatal, pasien dengan
risiko tinggi harus diberikan perawatan tingkat tertinggi yang tersedia. Dokter yang
menangani seharusnya tidak perlu terlalu mengkhawatirkan mengenai definisi; pasien yang
sakit berat membutuhkan perawatan suportif segera, dan jika diduga malaria berat,
pengobatan obat antimalaria parenteral harus dimulai tanpa penundaan. Singkatnya - jika
ragu, pasien sebaiknya diobati sebagai malaria berat

Pasien di daerah transmisi rendah yang memiliki jumlah parasit yang tinggi (> 4%) namun
tidak memiliki satupun indikator klinis atau laboratorium dari malaria berat, harus dipantau
secara ketat, sebaiknya di rumah sakit untuk hari pertama pengobatan. Meskipun pengobatan
per oral dengan obat turunan artemisinin sangat efektif, asalkan tidak ada muntah, namun jika
terdapat keraguan klinis, pengobatan harus dimulai dengan artesunate parenteral yang
dilanjutkan dengan ACT.

Gangguan kesadaran. Sebelum skala koma telah digunakan secara luas, istilah 'malaria
serebral' digunakan untuk pasien malaria yang tidak dapat dirangsang, yaitu tidak dapat
melokalisasi stimulus nyeri. Cara ini telah digantikan oleh skala koma Glasgow dengan skor
kurang dari 11 pada orang dewasa atau skor koma Blantyre kurang dari 3 pada anak-anak
yang belum dapat berbicara. Terdapat banyak pasien malaria yang mengalami pemulihan
kesadaran penuh setelah kejang, oleh karena itu penting untuk mengeksklusi koma post-iktal
transien. Pasien harus segera dinilai untuk menentukan pengelolaan klinis yang akan
dilakukan, namun untuk tujuan klasifikasi, malaria serebral didefinisikan sebagai koma yang
berlanjut selama > 1 jam setelah kejang, terlepas dari pemberian obat antikejang.

Skor koma Blantyre (Tabel 5) memerlukan standardisasi lokal yang cermat. Pemberian
stimulus nyeri harus dilakukan dengan hati-hati karena hal ini terasa tidak nyaman bagi
pasien dan pengujian berulang-ulang sebaiknya tidak dilakukan. Pengujian harus dimulai
dengan stimulus minimal, yang harus ditingkatkan hanya sampai titik dimana diperoleh
respon yang jelas. Respons lokalisasi harus dibedakan dari respons fleksi cepat. 'Tangisan
yang sesuai' juga sulit ditafsirkan, beberapa anak lebih tahan terhadap nyeri, dan kesesuaian
respon verbal perlu mempertimbangkan usia anak tersebut serta adanya respons dalam bentuk
lain. Untuk menguji gerakan mata tertentu sebaiknya dilakukan dengan meminta ibu pasien
untuk menggerakkan wajahnya melintasi lapangan penglihatan anak, karena anak tersebut
mungkin lebih tertarik untuk melihat wajah ibu dibandingkan wajah orang lain atau objek
lain.

Distres pernapasan (Napas asidosis). Pernapasan yang dalam, padat, berbunyi dan seringkali
cepat (pernapasan Kussmaul) dengan peningkatan pergerakan dada saat inspirasi dan
ekspirasi merupakan tanda pernapasan yang paling penting pada malaria berat. Pasien dengan
asidosis terkadang memiliki pernapasan yang dalam sehingga laju pernapasannya lambat.
Pada anak-anak, adanya napas cuping hidung dan retraksi interkostal dan retraksi epigastrium
harus diperhatikan.

Kejang. Kejang umum sering terjadi, terutama pada anak-anak dengan malaria berat.
Biasanya, kejang, terutama yang berulang, terjadi tanpa disadari (dengan pergerakan
ekstremitas yang minimal atau bahkan tidak ada), dan perlu diberikan perhatian lebih untuk
dapat mendeteksi gejala ringan seperti kedutan jari, gerakan mata menyentak berulang
dengan deviasi, peningkatan salivasi atau pola pernafasan abnormal.

Prostrasi adalah suatu kondisi kelemahan ekstrim sehingga pasien tidak mampu untuk duduk
tanpa bantuan , pada orang dewasa atau anak yang sebelumnya mampu untuk melakukannya.
Pada anak yang belum cukup umur untuk duduk, prostrasi didefinisikan sebagai
ketidakmampuan untuk menyusui. Prostrasi harus selalu dicatat secara langsung dan tidak
didasarkan pada anamnesis. Banyak pasien yang demam dan merasa tidak enak badan
memilih untuk berbarang, antau pada anak-anak lebih memilih untuk dibopong walaupun
sebenarnya masih mampu untuk duduk.

Syok. Syok terkompensasi didefinisikan sebagai CRT 3 detik atau terdapatnya gradien suhu
pada kaki (ekstremitas tengah hingga proksimal), namun tidak terdapat hipotensi setelah
diberi rehidrasi yang adekuat. Syok dekompensasi didefinisikan sebagai tekanan sistolik <70
mmHg pada anak dan <80 mmHg pada orang dewasa, dengan akral dingin (penilaian ini
dapat bervariasi menurut pemeriksa) dan CRT yang lama 3 detik, setelah dilakukan
rehidrasi yang adekuat. Pengukuran tekanan darah yang akurat pada anak kecil tergantung
pada ukuran manset sfigmomanometer yang sesuai.

Edema pulmonum perlu dicurigai pada setiap pasien yang mengalami takipnea (RR >
30x/menit), dispnea dan hipoksia (saturasi oksigen <92%) dengan adanya wheezing atau
krepitasi difus. Kondisi ini perlu dikonfirmasi secara radiologis. Perdarahan abnormal jarang
terjadi pada malaria berat dan dapat bermanifestasi sebagai pendarahan gusi, hidung, saluran
gastrointestinal atau pada tempat pungsi vena.

Ikterus. Kondisi ini terdeteksi secara klinis dengan pemeriksaan sklera dan/atau mukosa
mulut. Ikterus dapat terjadi pada orang dewasa dengan malaria non-komplikata sehingga
klasifikasi epidemiologis malaria ikterik yang tepat didefinisikan sebagai kombinasi dari
peningkatan kadar bilirubin plasma (> 50 lM atau 3 mg / dl) disertai dengan jumlah parasit
>100 000/l.

Anemia berat dicurigai jika ditemukan mukosa dan telapak tangan yang pucat dan
dikonfirmasi dengan pengukuran kadar hemoglobin atau hematokrit. Anemia berat
didefinisikan sebagai hemoglobin <5 g / dl atau hematokrit <15% pada anak-anak (usia <12
tahun) dan hemoglobin <7 g / dl atau hematokrit <20% pada orang dewasa. Perlu ditentukan
apakah sampel darah diambil dari tusukan jari atau vena. Sampel tusukan jari mungkin
menurunkan konsentrasi hemoglobin sebesar > 1 g / dl jika jari tangan diperas saat
pengambilan sampel darah. Anemia sering terjadi di daerah endemis malaria, terutama pada
anak kecil. Untuk membedakan anemia karena malaria dengan malaria yang kebetulan terjadi
bersamaan dengan infeksi malaria, dalam rangka mendapatkan klasifikasi epidemiologi yang
tepat, maka anemia berat didefinisikan sesuai pernyataan diatas ditambah dengan jumlah
parasi t>10000 / l. Anemia kronis sulit dibedakan dari anemia akut. Anemia berat kronis
sering terjadi pada daerah dengan transmisi malaria tinggi, dan daerah dengan prevalensi
infeksi cacing tambang yang tinggi, dan memiliki prognosis yang lebih baik daripada anemia
akut yang terkait dengan infeksi malaria akut.

Hipoglikemia merupakan konsentrasi glukosa darah atau plasma yang kurang dari 2,2 mM
(<40 mg / dl). Untuk tujuan skrining, rapid tes sangat berguna, namun keakuratannya
berkurang jika konsentrasi glukosa darah di bawah 3 mM dan dipengaruhi oleh nilai
hematokrit yang rendah. Untuk tujuan penelitian, hipoglikemia harus dikonfirmasi denga
sampel vena yang diukur dengan alat analisa glukosa.

Asidosis didefinisikan sebagai konsentrasi bikarbonat plasma <15 mM atau peningkatan basa
dibawah 8 meq / l. Tanpa pemeriksaan laboratorium, asidosis dapat disimpulkan dari adanya
pernapasan dalam dengan suara nafas yang jernih pada auskultasi. Hiperlaktatemia
didefinisikan sebagai kadar laktat darah plasma atau kadar laktat darah keseluruhan > 5 mM.

Kerusakan ginjal atau cedera ginjal akut tidak dapat didefinisikan dengan baik hanya dari
satu pengukuran saja. Perubahan nilai GFR akan lebih akurat, dan nilai ini digabungkan ke
dalam kriteria RIFLE dan AKIN, namun nilai GFR pasien sebelum sakit jarang tersedia di
daerah endemis malaria. Karena kebanyakan pasien dengan malaria berat adalah anak-anak
atau orang dewasa muda dengan fungsi ginjal pra-morbid yang normal, kreatinin plasma >
265 lM (3 mg / dl) digunakan sebagai kriteria malaria berat. Hal ini sesuai dengan GFR
sebesar <30 ml / menit pada pria dan <25 ml / menit pada wanita (kalkulator eGFR:
http://www.renal.org/egfrcalc untuk pasien berusia 18 tahun atau lebih). Kadar kreatinin
plasma ini berkorelasi dengan kadar urea darah sebesar 20 mM, nitrogen urea darah sebesar
57 mg/dl atau urea darah 122 mg/dl, walaupun pasien dengan malaria berat mungkin
mengalami kondisi hiperkatabolik dan dehidrasi yang dapat meningkatkan rasio urea /
kreatinin. Pada waktu lampau, cedera ginjal akut didefinisikan sebagai penurunan output urin
(<400 ml pada orang dewasa, <12 ml/kg/24 jam pada anak-anak) meskipun telah dilakukan
rehidrasi, namun metode ini kurang dapat digunakan karena memerlukan pemantauan dan
harus menunggu selama 24 jam. Gagal ginjal oligurik jarang menyebabkan komplikasi pada
malaria P.falciparum pada anak-anak. Kadar urea darah> 20 mM pada anak-anak atau orang
dewasa dengan malaria berat menandakan prognosis kelompok risiko tinggi dengan angka
kematian lebih dari 30%.
Hiperparasitaemia. Hubungan antara jumlah parasit dengan tingkat keparahan penyakit
bervariasi pada populasi dan kelompok umur yang berbeda, dan terdapat banyak perdebatan
mengenai apakah nilai ini perlu diikutsertakan dalam definisi derajat keparahan penyakit
malaria. Pada anak-anak di daerah dengan endemisitas yang tidak stabil, terdapat peningkatan
risiko kematian dengan adanya jumlah parasit sebesar 4% atau lebih (4% dari sel darah
merah mengandung parasit). Jumlah parasit sebesar 4% pada anak-anak yang tidak imun atau
orang dewasa harus dianggap sebagai indikator risiko tinggi yang memerlukan pengelolaan
dengan pengawasan ketat (Tabel 2 dan 3), namun kondisi ini tidak menggolongkan pasien ke
dalam malaria berat. Di daerah dengan endemisitas yang stabil, ambang batas jumlah parasit
harus berasal dari data lokal, namun jika tidak ada data lokal, parasitaemia > 10% tanpa
tanda-tanda penyakit berat seperti yang dijelaskan di atas mengindikasikan terjadinya malaria
berat.

Epidemiologi dan Definisi Penelitian dari Malaria Vivax Berat

Kriteria untuk malaria vivax berat sama dengan malaria falciparum baik pada orang dewasa
maupun anak-anak, namun tanpa adanya ambang batas jumlah parasit (dan tanpa kriteria
hiperparasitaemia) (lihat Bagian 13). Meskipun spesifisitas menjadi berkurang tanpa adanya
ambang batas jumlah parasit di darah, kepadatan parasit pada malaria vivax biasanya lebih
rendah dari P. falciparum (hampir selalu <2% dari sel darah merah total). Mekanisme
terjadinya penyakit berat mungkin berbeda dari malaria falciparum dan belum tentu terkait
dengan jumlah parasit. Pada infeksi P. vivax, terdapat peningkatan kehilangan sel darah
merah sebesar 4 sampai 5 kali lipat dari infeksi P. falciparum pada kepadatan parasit rendah,
jadi P. vivax dapat menyebabkan anemia berat pada kadar parasitemia yang lebih rendah.

Definisi Epidemiologis dan Penelitian dari Malaria Knowlesi Berat

Infeksi Plasmodium knowlesi memiliki risiko tiga kali lebih tinggi untuk menjadi malaria
berat dibandingkan dengan P. falciparum (Barber et al 2012). Risiko terjadinya malaria berat
28 kali lipat lebih besar dengan jumlah parasit> 100 000 / l dibandingkan dengan infeksi P.
falciparum dengan jumlah parasit yang sama. Semua manifestasi berat dari malaria
falciparum berat telah dilaporkan terjadi pada malaria knowlesi, kecuali kondisi koma (lihat
Bagian 14). Kriteria untuk malaria knowlesi berat sama dengan kriteria pada malaria
falciparum berat namun dengan ambang batas jumlah parasit yang lebih rendah untuk dapat
dikatakan hiperparasitaemia dan ikterus, yang antara lain sebagai berikut:
Hiperparasitemia P. knowlesi: kepadatan parasit > 100 000 / l
Ikterus dan kepadatan parasit> 20.000 / l

Setiap pasien dengan kepadatan parasit P. knowlesi> 20.000 / L perlu diawasi dengan sangat
ketat.
Bagian 4: Gambaran klinis malaria falciparum berat pada orang dewasa

Epidemiologi

Malaria berat paling sering disebabkan oleh P. falciparum, walaupun P. knowlesi dan P.
vivax juga dapat menyebabkan penyakit berat. Malaria berat mencerminkan ketidakmampuan
mekanisme imun penderita untuk mengendalikan infeksi sehingga kondisi ini terjadi pada
pasien yang tidak memiliki imunitas yang efektif terhadap malaria. Di daerah dengan
transmisi sedang dan tinggi yang stabil, malaria berat terjadi hanya pada masa kanak-kanak,
sedangkan di daerah dengan transmisi rendah yang tidak stabil, dan pada wisatawan yang
tidak memiliki imunitas terhadap malaria, malaria berat dapat terjadi pada usia berapapun.
Pada populasi tersebut, malaria berat paling sering terjadi pada pria muda (yang
mencerminkan risiko terkena paparan malaria yang lebih tinggi). Seperempat hingga
sepertiga kasus total terjadi pada perempuan. Pada kondisi penularan yang rendah, malaria
berat sangat mungkin terjadi dan sangat berbahaya pada kehamilan. Dalam beberapa kasus,
dapat terjadi epidemi dengan kematian yang sangat tinggi. Risiko malaria berat berkurang
pada beberapa kondisi hemoglobinopati, dan kelainan sel darah merah kongenital lainnya.
Karena pengobatan efektif untuk malaria nonkomplikata dapat mencegah progresivitas dari
penyakit ini, risiko malaria berat sebagian besar ditentukan oleh upaya mencari bantuan
medis dan oleh ketersediaan obat antimalaria tersebut.

Manifestasi klinis

Malaria falciparum akut tidak memiliki gejala atau tanda yang spesifik. Perjalanan penyakit
ini biasanya dimulai dengan malaise umum diikuti oleh sakit kepala, punggung dan
ekstremitas, pusing, anoreksia, nyeri perut yang tidak jelas, mual, muntah atau diare ringan.
Demam, yang mungkin mendahului atau yang terjadi kemudian, dapat bervariasi, dan
mungkin bisa menggigil. Demam menggigil lebih sering dikaitkan dengan infeksi P. vivax
atau P.ovale dibandingkan dengan malaria falciparum. Selain demam, tanda fisik yang bisa
ditemukan antara lain anemia, ikterus, hipotensi postural dan hepatosplenomegali setelah
beberapa hari. Pada orang dewasa, ciri-ciri penyakit berat biasanya muncul 3-7 hari setelah
gejala prodromal yang tidak spesifik ini, walaupun terkadang dilaporkan adanya pasien tanpa
kekebalan terhadap malaria yang meninggal dalam 24 jam sejak gejala pertama terjadi, dan
beberapa pasien dapat memburuk dengan cepat atau dengan kesadaran yang tidak kembali
pulih setelah terjadi kejang grand-mal. Agitasi atau kebingungan mungkin terjadi saat puncak
demam tapi merupakan pertanda buruk jika menetap dan sering merupakan tanda terjadinya
malaria serebral. Jika didapatkan bukti disfungsi organ vital maka kondisi pasien bisa
memburuk dengan cepat dalam beberapa jam. Gejala dan tanda klinis pada anak yang lebih
tua (>10 tahun) mirip dengan gejala dan tandapada orang dewasa.

Malaria serebral dan kelainan neurologis lainnya. Malaria serebral mengacu pada kondisi
koma yang sulit dibangunkan (Glasgow Coma Scale <11; lihat Bagian 2; definisi), dengan
terlebih dahulu mengeksklusi penyebab koma lainnya (lihat di bawah) (Tabel 6). Persentase
pasien dengan malaria berat yang mengalami malaria serebral bervariasi pada waktu dan
tempat yang berbeda. Di beberapa daerah tropis, malaria serebral merupakan manifestasi
klinis yang paling sering terjadi dan merupakan penyebab utama kematian pada orang dewasa
dengan malaria berat. Di Thailand dan Vietnam, selama 30 tahun terakhir, terdapat sekitar
50% dari kasus malaria falciparum berat yang mengalami malaria serebral, walaupun
persentasenya terus menurun. Sebaliknya, pada pasien malaria falciparum berat dewasa
Melanesia di Provinsi Sentral, Papua Nugini, hanya 17% yang menderita malaria serebral.
Walaupun infeksi P. vivax dikaitkan dengan disfungsi sistem saraf pusat, namun komayang
sulit dibangunkan jarang terjadi (lihat Bagian 13; malaria vivaks berat). Bagian ini mengacu
pada koma pada malaria falciparum berat.

Diagnosis malaria serebral. Di waktu lampau, pasien dengan sakit kepala, kaku leher,
mengantuk, agitasi, delirium, kejang demam, tanda neurologis fokal atau bahkan gangguan
perilaku sering digambarkan memiliki 'malaria serebral'. Dalam banyak kasus yang
dipublikasikan, tanda fokal dan sekuele neurologis bisa disebabkan oleh infeksi sistem saraf
pusat atau penyakit vaskular lainnya. Pada orang dewasa, demam tinggi saja tanpa
keterlibatan langsung sistem saraf pusat dapat menyebabkan gangguan kesadaran ringan yang
dapat disebut sebagai delirium, obtundasi, obnubilasi, konfusi dan psikosis. Pada pasien
demam dengan gangguan kesadaran, penting untuk menyingkirkan adanya ensefalopati
lainnya, terutama meningitis bakteri dan, jika mungkin, ensefalitisasi virus lokal yang sering
terjadi. Untuk membandingkan temuan klinis dan terapeutik, suatu definisi spesifik dari
'malaria serebral' telah dibuat (lihat Bagian 2; Definisi). Diagnosis malaria serebral
memerlukan bukti adanya infeksi malaria; yaitu ditemukannya P. falciparum fase aseksual
dalam apusan darah (atau secara kurang spesifik menggunakan rapid-test malaria P.
falciparum yang positif) dan Skor Koma Glasgow kurang dari 11. Koma yang tidak dapat
dibangunkan didefinisikan sebagai respon motorik yang tidak melokalisasi rangsang nyeri
dan respons verbal yang dianggap 'tidak bisa dipahami'. Tingkat ketidaksadaran ini dipilih
karena terdapat perbedaan yang jelas antara obtundasi atau mengantuk denga koma yang sulit
dibangunkan. Sementara itu, gangguan kesadaran yang lebih ringan sulit atau tidak dapat
dibedakan dengan gangguan kesadaran akibat demam. Pada beberapa pasien malaria serebral,
mata pasien terus terbuka, sehingga penilaian komponen mata pada Skala Koma Glasgow
terbatas penggunaannya pada kasus tersebut. Untuk membedakan malaria serebral dari koma
post-iktal transien, pada malaria penurunan kesadaran harus berlangsung setidaknya 1 jam
setelah kejang, meskipun pada beberapa pasien setelah kejang, keadaan post-iktal
berlangsung selama beberapa jam. Pada kasus fatal, diagnosis malaria serebral dapat
dikonfirmasi post mortem dengan menemukan kapiler serebral dan venula yang dipenuhi
eritrosit yang mengandung parasit P. falciparum dewasa matang (trofozoit atau skizon) pada
otopsi atau melalui nekropsi jarum otak. Jika pasien meninggal setelah beberapa hari
pengobatan, maka parasit mungkin sedikit atau tidak ada walaupun sering terdapat pigmen
residu (pigmen yang terjebak dalam membran sel darah merah sitoadheren).

Malaria serebral merupakan ensefalopati yang difus dan simetris. Tanda neurologis fokal
jarang ditemukan.

Koma. Malaria serebral dapat diawali dengan terjadinya kejang umum yang diikuti oleh
ketidaksadaran yang menetap atau tingkat kesadaran yang menurun secara bertahap (Tabel
6).

Meningismus. Kaku kuduk dan fotofobia merupakan gejala yang jarang terjadi, namun
kekakuan leher ringan kadang terjadi, dan postur hiperekstensi leher dan punggung dapat
terjadi pada orang dewasa dengan malaria berat.
Kelainan retina. Pemeriksaan funduskopi penting untuk dilakukan pada orang dewasa yang
tidak sadar, juga pada anak-anak, karena kelainan khas pada funduskopi dapat
mengkonfirmasi diagnosis malaria serebral. Selain itu, derajat retinopati memiliki nilai
prognostik. Kelainan retina ditemukan pada sebagian kecil pasien dengan malaria falciparum
non-komplikata (<5%), 20% pasien dengan malaria berat, 40% pasien dengan malaria
serebral dan 80% kasus fatal. Terdapat empat komponen retinopati malaria: pemutihan retina
(makula atau perifer), perubahan warna pada pembuluh (putih atau jingga), perdarahan retina
(terutama dengan bintik-bintik putih - menyerupai bintik Roth) dan papilledema (Gambar 6).
Dua ciri yang pertama ini khas untuk malaria falciparum berat (lihat Bagian 3, malaria berat
pada anak-anak).

Tanda neurologis lainnya. Refleks kornea dan bulu mata biasanya tetap normal kecuali pada
koma dalam. Pupil juga normal. Gangguan pada conjugate gaze sering terjadi, dan pada
orang dewasa sering ditemukan mata yang divergen dengan refleks okulsefalik ('doll's eye')
dan refleks okulovestibular (kalorik) yang normal. Spasme konvergensi yang menyiratkan
adanya lesi batang otak bagian atas, bobbing okuler sementara, nistagmus horizontal dan
vertikal dan palsi nervus VI telah dilaporkan namun jarang terjadi. Rahang yang terkatup kuat
dan gigi gemeretak (bruxism) sering terjadi pada malaria serebral. Gerakan sentakan rahang
(jaw jerk) mungkin terjadi secara cepat. Refleks mulut mencebil (pouting) biasanya muncul
dan mengindikasikan adanya 'pelepasan frontal', tapi refleks primitif lainnya, seperti refleks
grasping, hampir selalu tidak ditemukan. Refleks muntah biasanya tetap ada. Temuan
neurologis biasanya simetris. Refleks otot dan refleks tendon sering meningkat, namun bisa
bervariasi atau berkurang. Klonus pergelangan kaki dan kadang-kadang patella dapat
ditemukan dan respon plantar yang didapatkan biasanya ekstensi. Refleks abdomen dan
kremaster biasanya negatif dan merupakan tanda yang berguna untuk membedakan pasien
dewasa histeria dengan demam karena penyebab lain, dimana pada pasien tersebut refleks ini
biasanya berlangsung cepat.

Berbagai bentuk postur abnormal bisa ditemukan, baik terjadi secara spontan atau diinduksi
atau diperkuat oleh suatu rangsang yang cukup tertentu. Respon motorik abnormal ini
mencakup terjadinya respons fleksi abnormal pada lengan dengan ekstensi tungkai (rigiditas
dekortikasi) serta respons ekstensi abnormal pada lengan dan tungkai (rigiditas deserebrasi)
dengan atau tanpa opistotonus dan respon fleksi abnormal dari ekstremitas atas dan bawah.
Deviasi mata ke atas yang menetap, ekstensi leher, mulut mencebil (pouting) dan periode
pernapasan berisik (stertorous) dapat terjadi bersamaan. Postur ekstensor dapat terjadi pada
hipoglikemia dan normoglikemia dengan malaria serebral. Adanya gerakan spontan
mengindikasikan terjadinya koma ringan dan karena itu memberikan prognosis yang lebih
baik daripada imobilitas.

Kejang. Prevalensi terjadinya kejang pada pasien malaria serebral dewasa di Thailand dan
Vietnam telah turun dari 50% di tahun 1980an menjadi kurang dari 15% tanpa penjelasan
yang jelas (Tabel 3). Kejang yang terjadi biasanya kejang umum, namun kejang fokal
persisten atau Jacksonian juga telah ditemukan. Berbagai kelainan elektroensefalografik non-
spesifik telah dideskripsikan baik pada malaria non-komplikata maupun malaria serebral.

Pencitraan otak. CT scan dan MRI biasanya hanya tersedia di pusat kota, sedangkan malaria
serebral pada orang dewasa biasanya terjadi di daerah pedesaan. Jadi, laporan hasil pencitraan
biasanya berasal dari wisatawan atau kasus yang tidak biasa. CT scan otak pada orang
dewasa dengan malaria serebral sering menunjukkan adanya edema serebral. Edema serebral
terlihat pada sebagian kecil kasus dan mungkin merupakan suatu fenomena agonal. Lesi
fokal, yang menunjukkan adanya infark atau perdarahan, telah ditemukan. Dalam sebuah
penelitian prospektif terhadap hasil MRI otak, 22 dari 24 pasien dewasa dengan malaria
serebral di Thailand tidak memiliki bukti adanya edema serebral, namun MRI
mengungkapkan bahwa volume otak selama malaria serebral akut sedikit lebih besar daripada
selama fase penyembuhan. Perbedaan ini disebabkan oleh peningkatan volume darah
intracerebral. Dalam dua kasus fatal dimana bantuan ventilasi diperlukan, terdapat edema
otak pada satu kasus dan herniasi foramen magnum pada kasus lainnya. Pembengkakan otak,
infark korteks dan lesi substansia alba hiperintens, yang ditemukan pada 3 dari 12 pasien
malaria serebral, diinterpretasikan sebagai edema pembengkakan intravaskular dan
demielinisasi. Dari pencitraan T2-weighted dan sekuens FLAIR pada 3 pasien lainnya,
didapatkan adanya hiperintensitas fokal dalam substansia alba periventrikular bilateral,
korpus kallosum, subkorteks oksipital dan thalamus bilateral. Lesi lebih terlihat di splenium
corpus callosum.

Sekueleneurologis. Agitasi dan kebingungan dapat terjadi secara singkat ketika pasien
malaria serebral mulai pulih kesadaranannya, dan psikosis paranoid transien atau delirium
('psikosis reaktif singkat') kadang-kadang terjadi pada malaria akut. Di Vietnam, sindrom
neurologis pasca-malaria ditemukan pada 22 pasien, tiga di antaranya adalah anak-anak, 21
orang merupakan pasien yang telah sembuh dari malaria falciparum berat. Sebanyak 13
pasien mengalami gejala psikosis atau status konfusional akut, 6 pasien mengalami satu kali
atau lebih episode kejang umum, 2 pasien mengalami kejang umum yang diikuti oleh periode
kebingungan akut yang memanjang, dan 1 pasien mengalami tremor serebelum. Dalam suatu
uji coba acak, 4,4% (10/228) pasien malaria berat yang diobati dengan meflokuin mengalami
sindrom neurologis pasca-malaria, sementara 0,5% (1/210) pasien yang diobati dengan kina
mengalami sindrom tersebut; dengan risiko relatif 9,2 (95% CI 1,2-71,3, P = 0,012). Kasus
serupa telah dilaporkan terjadi pada beberapa kondisi yang berbeda. Berbagai kelainan
neurologis langka telah dilaporkan terjadi pada fase akut dari penyakit ini, antara lain:
psikosis, kebingungan, ataksia, palsi saraf kranial transien dan berbagai jenis tremor.

Sekuele neurologis yang jarang terjadi antara lain lesi saraf kranial, kejang fokal, tanda
ekstrapiramidal, ataksia dan koma yang berkepanjangan. Pada beberapa kasus, koma
berulang terjadi setelah pemulihan kesadaran, dan beberapa dari pasien ini mengalami
peningkatan kadar protein dan jumlah limfosit pada LCS nya yang menunjukkan adanya
suatu mekanisme patologi yang dimediasi oleh imunitas tubuh. Sekuele neurologis berikut
didapatkan pada 441 pasien malaria serebral dewasa di India: psikosis pada 15 pasien (5,1%),
ataksia serebelum pada 14 pasien (4,7%), hemiplegia pada 5 pasien (1,7%), kekakuan
ekstrapiramidal pada 5 pasien (5% 1,7%) dan neuropati perifer pada 3 pasien (1,0%), dan
kelumpuhan nervus VI pada 1 pasien (0,33%). Sebanyak 145 dari 441 pasien tersebut
meninggal dunia. Semua pasien yang bertahan telah mengalami pemulihan yang lengkap
pada follow up berikutnya.

Ataksia serebelum tertunda. Ataksia serebelum, tanpa adanya gangguan kesadaran atau
tanda-tanda malaria berat lainnya, telah ditemukan pada malaria falciparum, terutama di India
dan Sri Lanka, juga baru-baru ini di Sudan. Tiga atau empat minggu setelah mengalami
demam transien akibat malaria falciparum, pasien mengalami vertigo, ketidakseimbangan
saat berjalan, disartria, dan sakit kepala. Pada pemeriksaan, ditemukan tremor intensional,
ataksia gait, dismetria, disdiadokokinesis, nistagmus dan disartria serebelum. Gejala
berkembang hingga 2 minggu tapi kemudian sembuh total 3-16 minggu setelah onset (median
10 minggu).

Psikosis malaria. Adanya suatu 'psikosis malaria' spesifik masih diragukan. Namun, terdapat
banyak referensi, terutama dalam literatur yang lebih tua, mengenai berbagai manifestasi
psikiatrik yang dikaitkan dengan malaria, baik sebagai gejala serangan akut malaria atau
sebagai sekuele pada masa pemulihan, dan pada malaria berat maupun non- komplikata.
Laporan-laporan tersebut memiliki keterbatasan yaitu bahwa diagnosis malaria belum
terkonfirmasi dan penyebab lain dari gejala kejiwaan belum dapat disingkirkan, misalnya
karena efek samping obat antimalaria, seperti mepakrin, klorokuin, dan meflokuin. Faktor-
faktor lain yang terlibat dalam 'psikosis malaria' mencakup alkohol, putus alkohol, narkotika,
tekanan hidup atau layanan militer di negara-negara tropis dan hal tersebut dapat
memperburuk psikosis fungsional yang ada sebelumnya. Gejala psikiatriknya meliputi apati,
amnesia, depresi, depresi atipikal, psikosis akut, perubahan kepribadian, psikosis paranoid
dan waham, misalnya keyakinan bahwa anggota keluarga telah terbunuh. Pada malaria,
gejala-gejala ini jarang berlangsung lebih dari beberapa hari, hal ini membedakannya dari
gejala psikosis fungsional.

Anemia. Anemia merupakan konsekuensi yang tak terelakkan dari malaria berat. Pada saat
awal masuk RS, sekitar 10% pasien dewasa mengalami anemia berat (Hb <7 g / dl,
hematokrit <20%), dan 7% memiliki Hb <5 g / dl dan hematokrit <15% (Tabel 1). Anemia
dapat berkembang dengan sangat cepat. Dalam satu studi di Thailand, hematokrit turun di
bawah 20% pada sekitar 30% pasien dewasa. Derajat anemia berkorelasi dengan jumlah
parasit, skizon dalam darah, kadar bilirubin serum dan kreatinin total. Pada anak-anak,
anemia berat tanpa bukti adanya disfungsi organ vital memiliki prognosis yang baik dengan
angka kematian di bawah 5%. Oleh karena itu, pada beberapa penelitian besar, untuk definisi
malaria berat digunakan kriteria anemia yang lebih ketat, yakni hematokrit <20% bersama
dengan jumlah parasit> 100 000 / l. Hal ini berbeda dengan ambang batas parasitemia
sebesar 10 000/l yang disarankan dalam dokumen ini.

Hemoglobinuria dan Demam Blackwater. Gambaran klasik demam blackwater antara lain
hemolisis intravaskular berat dengan hemoglobinuria pada pasien dengan manifestasi berat
dari infeksi P. falciparum, seperti gagal ginjal, hipotensi dan koma, namun parasitemia jarang
atau tidak didapatkan , dan demam nya ringan atau tidak demam. Gejala khas dilaporkan
terjadi pada seorang pasien ekspatriat Eropa yang pernah tinggal di daerah endemik selama
beberapa bulan atau lebih, pernah mengalami serangan malaria sebelumnya dan
mengkonsumsi kina secara tidak teratur untuk profilaksis dan pengobatan. Gejala awal yang
terkait dengan serangan khas malaria antara lain sakit pinggang, rasa tidak nyaman pada
perut, kegelisahan, muntah, diare, poliuria diikuti oliguria dan urin berwarna merah atau
hitam gelap. Tanda-tanda yang dapat ditemukan antara lain hepatosplenomegali, anemia berat
dan ikterus. Respon hemolitik berlebihan tanpa hiperparasitaemia dikaitkan dengan lisis
eritrosit akibat reaksi imunitas terhadap kuinin. Namun, bukti langsung untuk hemolisis auto-
imun dalam kondisi ini masih belum meyakinkan. Meskipun bukti epidemiologi sangat
mengindikasikan adanya hubungan yang erat dengan penggunaan kina, mekanisme
patofisiologis untuk hal tersebut belum dapat diidentifikasi. Baru-baru ini, hemolisis
intravaskular dengan haemoglobinuria juga telah dilaporkan terjadi di Afrika di antara pasien
yang telah berulang kali menggunakan kina atau halofantrin untuk mengobati episode
demam. Hemolisis dan methemoglobinemia berat juga merupakan efek samping dari 8-
aminoquinolin yang sudah diketahui jauh sebelum defisiensi G6PD ditemukan 60 tahun yang
lalu. Karena defisiensi G6PD sering terjadi di seluruh daerah yang terkena malaria, dengan
frekuensi gen sebesar 5-15% (dapat mencapai 35% di beberapa daerah), hemolisis karena
oksidan merupakan penyebab penting dari demam blackwater yang tidak berkaitan dengan
malaria. Dalam sebuah penelitian pada 50 pasien dengan demam dan hemoglobinuria di
Vietnam, sepertiga pasien dilaporkan menderita malaria, dan kina telah dikonsumsi lebih dari
separuh pasien. Pada pasien-pasien ini, gejala yang sering terjadi adalah pucat, muntah, sakit
pinggang dan urinnya berwarna hitam/merah. Sejak dulu hingga akhir-akhir ini di Vietnam,
pasien sering mengobati dirinya sendiri dengan kina, namun seringkali menggunakan dosis
yang tidak memadai, hal serupa juga terjadi pada kasus demam blackwater yang pertama kali
terjadi di Afrika Barat. Dalam konteks pengobatan malaria berat, demam blackwater lebih
sering terjadi pada pasien yang diobati dengan artesunat atau artemeter dibandingkan pada
pasien yang diobati dengan kina. Tampaknya beberapa pasien malaria berat yang tidak
memiliki kelainan defisiensi enzim tersebut mengalami hemolisis yang cukup berat untuk
menyebabkan hemoglobinuria walaupun telah diberi obat antimalaria mana pun.

Haemolisis berat baru-baru ini dilaporkan terjadi setelah fase pemulihan dari malaria berat
pada pasien yang diobati dengan artesunat. Sebagian besar pasien ini mengalami
hiperparasitaemia, dan mekanisme terjadinya hemolisis disebabkan antara lain oleh
memendeknya masa hidup eritrosit yang terinfeksi.

Ikterus dan disfungsi hepar. Ikterus sering terjadi pada pasien malaria dewasa. Dalam sebuah
penelitian terhadap 390 pasien yang dirawat di rumah sakit karena malaria falciparum akut di
Thailand, sepertiga pasien (124) mengalami ikterus (kadar bilirubin> 3 mg / dl atau 57 M).
Pada malaria berat, lebih dari separuh pasien memiliki kadar bilirubin >3 mg/dl tersebut saat
awal masuk RS. Hiperbilirubinemia sebagian besar terdiri dari bilirubin tak terkonjugasi
(kombinasi antara hemolisis dan disfungsi hati). Ikterus berkaitan dengan malaria serebral,
gagal ginjal akut, edema paru, syok dan komplikasi berat lainnya. Pada orang dewasa di
Vietnam, 63% dari pasien dengan ginjal akut mengalami ikterus, sedangkan hanya 20%
pasien dengan ginjal normal yang mengalami ikterus. Selain ikterus, tanda-tanda disfungsi
hepar lain jarang ditemukan, walaupun gangguan fungsional yang terlihat dari penurunan
klirens obat antimalaria sering terjadi. Tanda klinis gagal hepar dengan ensefalopati
hepatikum (seperti asteriksis atau 'flap hepar') tidak pernah ditemukan kecuali jika terdapat
hepatitis virus yang bersamaan. Hepatosplenomegali merupakan kondisi yang umum
ditemukan pada semua jenis malaria, terutama pada anak kecil dan orang dewasa yang tidak
memiliki imunitas terhadap infeksi ini. Konsentrasi albumin serum yang rendah dan terus
menurun merupakan indeks penting dari disfungsi hepar sementara. Konsentrasi
aminotransferase aspartat dan alanin dapat meningkat hingga sepuluh kali lipat, namun
peningkatannya tidak setinggi hepatitis virus (Tabel 1). Konsentrasi 5-nukleotidase dan
gamma glutamil transpeptidase juga meningkat. Prothrombin time (PT) dan partial
tromboplastin time (PTT) mungkin agak memanjang terutama jika terjadi koagulopati.
Disfungsi hepar juga berkontribusi pada terjadinya asidosis laktat (karena menurunnya
klirens laktat), hipoglikemia (karena gangguan glukoneogenesis) dan perubahan pada
trigliserida, fosfolipid, asam lemak bebas, kolesterol, kolesterol teresterifikasi dan asam
lemak tak-teresterifikasi. Terkadang pasien malaria mengkonsumsi obat herbal hepatotoksik
yang dapat mengakibatkan disfungsi hepar dan hipoglikemia.

Disfungsi ginjal. Cedera ginjal akut sering terjadi pada malaria falciparum berat, dan pada
orang dewasa sering menyebabkan kematian. Meskipun bukti kerusakan ginjal bisa
ditemukan pada semua usia, gagal ginjal oligurik terjadi hampir hanya pada orang dewasa
dan anak-anak yang lebih tua. Gagal ginjal akut malaria dapat didefinisikan sebagai kadar
kreatinin serum> 265 lM (3 mg/dl) pada pasien yang memiliki Plasmodium falciparum fase
aseksual pada apusan darah tepinya. Kreatinin plasma memiliki nilai prognostik terbaik
mengenai outcome akhir dari penyakit tersebut dan mengenai kebutuhan akan terapi
penggantian ginjal.

Kelainan hemostatik, trombositopenia. Pada tahun 1970-an, perdarahan dilaporkan sering

terjadi pada malaria berat, namun rangkaian studi yang lebih besar baru-baru ini melaporkan
bahwa perdarahan hanya didapatkan pada 5% pasien saat awal datang ke fasilitas kesehatan.
Meskipun demikian, bukti laboratorium mengenai koagulasi teraktivasi sangat sering
didapatkan. Di Thailand, <10% pasien dewasa dengan malaria serebral menunjukkan
kecenderungan perdarahan yang jelas secara klinis dengan ciri-ciri terjadinya koagulasi
intravaskular diseminata. Terlihat adanya gusi berdarah, epistaksis, hematemesis, perdarahan
petechiae dan perdarahan subkonjungtiva. Jika terjadi, perdarahan biasanya berkaitan dengan
komplikasi ginjal, paru atau hepar dan berhubungan dengan trombositopenia berat dan
koagulopati. Perdarahan gastrointestinal yang berkaitan dengan stres dapat terjadi pada
pasien yang sakit berat. Trombositopenia merupakan ciri umum pada malaria falciparum dan
vivax dan bukan merupakan tanda beratnya penyakit walaupun trombositopenia berat
(<20.000/l) lebih sering terjadi pada malaria falciparum berat. Perubahan fungsi platelet
juga telah dilaporkan. Trombositopenia tidak berkaitan dengan indikator koagulasi lainnya
(waktu protrombin, waktu tromboplastin parsial) atau konsentrasi fibrinogen plasma.
Trombositopenia saja bukan merupakan indikasi terjadinya koagulasi intravaskular
diseminata dan biasanya tidak disertai dengan perdarahan. Fibrinogen plasma biasanya
berada pada kisaran normal atau sedikit meningkat walaupun degradasinya menjadi lebih
cepat, sehingga konsentrasi produk hasil degradasi fibrin biasanya sedikit meningkat. Output
urin 24 jam yang kurang dari 400 ml, meskipun telah dilakukan rehidrasi, merupakan indikasi
lainnya. Terdapat dua kategori pasien dengan gagal ginjal akut: pasien malaria akut akut
dengan disfungsi beberapa organ (penyakit fulminan yang membawa prognosis buruk) dan
pasien yang mengalami kerusakan ginjal progresif setelah berhasil mengobati infeksi
malarianya (yang prognosisnya baik, asalkan terapi penggantian ginjal tersedia). Kelompok
yang terakhir cenderung lebih anemis dan memiliki konsentrasi kreatinin serum yang lebih
tinggi saat awal masuk RS, yang mencerminkan durasi penyakit yang lebih lama sebelumnya.
Gagal ginjal akut pada malaria biasanya bersifat oligurik (<400 ml / hari), atau anurik (<50
ml / hari), namun output urin juga bisa normal atau meningkat. Kematian pada pasien dengan
gangguan ginjal meningkat kira-kira empat kali lebih tinggi dibandingkan pasien dengan
fungsi ginjal normal. Dalam uji coba SEAQUAMAT,didapatkan bahwa sebanyak 51 (38%)
dari 136 penerima artesunat dan 76 (52%) dari 146 penerima kina dengan gagal ginjal
akhirnya meninggal, sedangkan sebanyak 47 (9%) dari 525 penerima artesunat dan 65 (13%)
dari 501 penerima kina tidak mengalami gagal ginjal. Pasien dengan gagal ginjal lebih sering
mengalami asidosis, hipoglikemia dan ikterus, dan durasi koma secara signifikan lebih
panjang. Edema paru merupakan kondisi terminal yang sering terjadi.

Keseimbangan cairan. Beberapa pasien malaria falciparum berat yang tidak diobati
dilaporkan mengalami kondisi hipovolemia (tekanan vena jugularis rendah, hipotensi
postural, oliguria dengan urin pekat), dan mereka yang telah demam selama berhari-hari
dengan asupan air yang tidak memadai mengalami dehidrasi (turgor kulit berkurang). Pasien
lainnya tidak mengalami dehidrasi, dan pada beberapa kasus, pasien dirujuk dengan kondisi
rehidrasi intravena berlebih. Penilaian klinis, tekanan vena sentral dan pemantauan
hemodinamika invasif tidaklah akurat dalam memprediksi volume darah yang beredar dan
pengiriman oksigen ke jaringan, mungkin karena adanya penyumbatan pembuluh darah
mikro yang luas terjadi akibat sekuestrasi. Semua hal ini membuat pengelolaan keseimbangan
cairan menjadi sulit dilakukan pada pasien malaria berat.

Kelainan elektrolit. Hiponatremia ringan (Na 125-135 mM) umum terjadi pada malaria
falciparum dan sering disertai dengan osmolalitas plasma yang sedikit menurun. Kadar
hormon antidiuretik masih dalam batas normal. Sekitar 25% pasien malaria berat dewasa
yang dirawat memiliki kadar natrium plasma <130 mM, dan 25% pasien juga memiliki kadar
kalium plasma <3,5 mM, namun kadar yang sangat rendah jarang ditemukan. Keringat yang
berkepanjangan dan pengenceran darah karena pemberian larutan dekstrosa intravena dapat
menyebabkan deplesi garam. Hipokalsemia telah ditemukan pada pasien malaria falciparum
berat, namun berkaitan dengan terjadinya hipoalbuminemia. Di Thailand, dalam penelitian
cross-sectional terhadap 172 pasien dewasa dengan malaria falciparum akut, 36% pasien
dilaporkan mengalami hipokalsemia asimtomatik ringan (1,79-2,11 mM). Tidak terdapat
perbedaan antara kasus malaria berat dengan kasus malaria nonkomplikata. Namun, pada 6
dari 10 kasus yang diteliti secara prospektif, hipokalsemia dikaitkan dengan konsentrasi
parathormon yang rendah (<5,0 pM). Meskipun terjadinya hemolisis berkaitan dengan
malaria, hipofosfatemia (<0,80 mM) ditemukan pada 43% dari 172 pasien dan 11 pasien
(6%) memiliki nilai <0,30 mM. Hiperfosfatemia (> 1,45 mM) ditemukan pada 9% pasien.
Hipofosfatemia berat dapat menyebabkan gangguan fungsi otak, leukosit, dan platelet dan
hemolisis diperparah dengan pemberian glukosa dan oleh hiperininsulinemia yang diinduksi
oleh kuinin.

Edema paru. Kondisi ini merupakan hal yang mematikan dan merupakan manifestasi yang
fatal pada malaria falciparum berat pada orang dewasa, yang dapat terjadi secara tiba-tiba
setelah satu atau dua hari pengobatan. Beberapa kasus menunjukkan bukti adanya overload
cairan, dengan tekanan vena sentral atau tekanan baji arteri pulmonalis yang meningkat dan
keseimbangan cairan yang berlebih. Pasien lain juga mengalami edema paru dengan
keseimbangan cairan yang normal atau negatif dan dengan tekanan baji kapiler paru yang
normal atau menurun. Hal ini mengindikasikan adanya peningkatan permeabilitas kapiler
paru, dan edema paru yang terjadi pada malaria tampak menyerupai sindrom gangguan
pernafasan akut (ARDS). Pasien dengan malaria berat lebih rentan terhadap overload cairan
dan ARDS dibandingkan dengan pasien yang sepsis. Hiperparasitaemia, gagal ginjal, dan
kehamilan merupakan faktor predisposisi dari hal tersebut. Hipoglikemia dan asidosis
metabolik umumnya berkaitan dengan kondisi tersebut. Gejala awal yang mengindikasikan
adanya edema paru antara lain peningkatan laju pernafasan, yang mendahului adanya tanda-
tanda pada toraks lainnya. Tanpa fasilitas radiografi darurat yang baik, mungkin sulit untuk
membedakan edema paru akut dari aspirasi bronkopneumonia dan asidosis metabolik,
walaupun pada asidosis, auskultasi dada seringkali normal. Asidosis metabolik dan edema
paru juga bisa terjadi bersamaan. Meskipun edema paru dapat terjadi pada tahap akut dari
penyakit apa pun, pada penyakit malaria ini edema paru cenderung terjadi lebih lambat
dibandingkan gejala malaria akut lainnya. Hipoksia dapat menyebabkan kejang dan
penurunan kesadaran, dan pasien bisa meninggal dalam beberapa jam.

Kelainan kardiovaskular, syok ('malaria algid'). Tekanan darah pada pasien malaria biasanya
berada di batas bawah tekanan normal, walaupun kebanyakan pasien teraba hangat dan
memiliki perfusi yang baik. Sekitar 10% pasien dengan malaria berat secara klinis dianggap
mengalami syok. Hipotensi berat (tekanan darah sistolik kurang dari 80 mmHg (10,7 kPa)
dengan adanya ciri kegagalan sirkulasi darah (kulit dingin, lembab, sianotik, konstriksi
pembuluh darah perifer, CRT memanjang) terlihat pada pasien dengan edema paru, asidosis
metabolik, bakteremia (lihat di bawah) dan dapat terjadi setelah perdarahan gastrointestinal
atau ruptur limpa. Dehidrasi juga dapat menyebabkan hipotensi, dan beberapa pasien
mungkin mengalami dehidrasi berat, hipotensi dan oliguria karena mengalami demam tinggi
dan karena asupan cairan yang tidak memadai selama beberapa hari. Namun, kebanyakan
pasien dewasa dengan malaria berat tidak mengalami dehidrasi atau hipovolemia secara
signifikan, dan resusitasi cairan perlu dilakukan dengan hati-hati untuk menghindari
kelebihan cairan dan edema paru. Disfungsi miokardium, kegagalan ventrikel dan aritmia
jantung sangat jarang didapati pada pasien malaria berat, meskipun terjadi sekuestrasi
eritrosit yang terinfeksi parasit malaria pada pembuluh miokardium serta adanya berbagai
efek obat antimalaria terhadap jantung. Gambaran klinis 'malaria algid' (syok pada malaria
berat) menyerupai syok septik, dan memang, pada banyak pasien (tapi tidak semuanya),
terjadi bakteremia secara bersamaan.

Gangguan asam basa. Asidosis merupakan penyebab utama kematian pada malaria berat,
dan derajat asidosis merupakan indikator prognostik tunggal yang paling kuat. Pernapasan
asidosis (hiperventilasi, pernapasan Kussmaul) merupakan tanda prognostik yang buruk
walaupun harus dibedakan dari edema paru dan hiperventilasi neurogenik. Asidosis
metabolik dapat terjadi pada pasien yang sakit berat akibat penyumbatan sirkulasi mikro
beserta disfungsi hepar, syok atau gagal ginjal. Hiperlaktatemia dengan rasio laktat / piruvat
yang tinggi mengindikasikan adanya penyebab iskemik untuk asidosis laktat. Ion organik lain
yang tidak teridentifikasi juga berkontribusi terhadap kondisi ini. Secara klinis, tidak terdapat
perbedaan antara asidosis metabolik akibat penyumbatan sirkulasi mikro, disfungsi hepar,
dan kerusakan ginjal. Saat awal masuk RS, kadar laktat plasma mungkin tinggi karena
berbagai alasan termasuk karena kejang yang baru terjadi, dan kadar katekolamin yang sangat
tinggi, yang biasanya akan turun dengan cepat. Peningkatan kadar laktat plasma yang
persisten menandakan prognosis yang buruk, sedangkan penanganan yang cepat terhadap
hiperlaktataemia membawa prognosis yang baik. Jika memungkinkan, konsentrasi plasma
harus diperiksa 4 jam setelah masuk RS dan setelah dilakukan rehidrasi yang adekuat.

Gejala gastrointestinal. Mual, muntah (20-30% pasien), sakit perut, yang mungkin kolik dan
berat, dan diare (10-20% pasien), yang mungkin berair tanpa adanya sel darah atau lendir,
semuanya terjadi pada pasien malaria berat dewasa dan dapat menyebabkan kesalahan
diagnosis yaitu infeksi saluran cerna. Pasien yang secara konsisten memuntahkan tablet harus
dipindahkan ke tempat di mana pengobatan parenteral dapat diberikan kecuali tersedia obat
turunan artemisinin intrarektal.

Hipoglikemia. Hipoglikemia merupakan komplikasi penting pada malaria falciparum dan

pengobatannya. Seringkali hipoglikemia tidak terlihat secara klinis sehingga kadar glukosa
darah harus selalu diperiksa pada pasien yang sakit berat. Kejadian hipoglikemia saat awal
masuk RS telah menurun karena menurunnya penggunaan kina untuk pengobatan malaria.
Pada pasien yang sadar, hipoglikemia dapat timbul dengan gejala gelisah, sesak napas, rasa
kedinginan, takikardia dan kepala terasa ringan serta tanda-tanda overaktivitas otonom
(berkeringat, atau 'kutis anserinus'). Tanda yang lebih berat meliputi koma, kesadaran yang
memburuk, postur abnormal (rigiditas deserebrasi atau dekortikasi, kejang otot, mulut
mencucu/pouting, pernapasan stuntor dan opistotonos) serta kejang umum. Diagnosis
hipoglikemia bisa terlewatkan karena semua ciri klinis hipoglikemia juga merupakan ciri
khas malaria berat. Pada malaria berat, gejala-gejala hipoglikemia yang khas mungkin tidak
didapatkan sehingga diagnosisnya mungkin terabaikan. Berkeringat merupakan gejala yang
tidak selalu ada, pupil sering tidak melebar, pernapasannya mungkin bersifat siklik atau
berisik/stertorous dan dalam, dan mungkin terdapat postur tubuh dan lengan yang tidak
normal. Biasanya terdapat penurunan kesadaran. Setelah diobati dengan glukosa 50%
intravena, perbaikan klinis sangat bervariasi - mulai dari pola pernafasan yang tidak berubah
hingga perubahan pola napas dan perbaikan dari koma. Hipoglikemia dapat menimbulkan
komplikasi pada malaria dalam tiga kondisi yang mungkin saling tumpang tindih: pada
pasien dengan penyakit berat terutama anak kecil, pada wanita hamil dan pada pasien yang
diberi kina. Hiperinsulinemia yang disebabkan oleh kuinin merupakan penyebab umum
hipoglikemia terutama pada wanita hamil, dan hipoglikemia dalam konteks ini dapat berulang
seiring dengan pemberian glukosa yang merangsang hiperinsulinemia lebih lanjut.
Hipoglikemia sering terjadi selama pengobatan malaria dan lebih sering pada terjadi pasien
yang diobati dengan kina daripada yang diobati dengan artesunat atau artemeter.
Hipoglikemia yang tidak terkait dengan kina sering berkaitan dengan asidosis pada malaria
berat pada orang dewasa dan anak-anak dan memiliki prognosis yang buruk. Hal ini
merupakan akibat langsung dari proses perjalanan penyakit tersebut(glikolisis anaerobik -
efek Pasteur).

Komplikasi dan infeksi terkait. Infeksi berat dan mengancam jiwa lainnya dapat terjadi pada
pasien dengan malaria falciparum berat. Dalam beberapa kasus, terdapat infeksi penyulit:
misalnya, aspirasi bronkopneumonia pada pasien yang mengalami kejang umum; infeksi
saluran kencing pada pasien dengan kateter uretra yang menetap; ulkus decubitus yang
terinfeksi pada pasien dengan koma berkepanjangan; dan infeksi di sekitar kanula intravena.
Infeksi nosokomial merupakan penyebab penting kematian pada pasien yang sakit berat
selama beberapa hari. Dalam sebuah studi baru-baru ini di Vietnam pada sebuah fasilitas
perawatan intensif yang baik, infeksi nosokomial diperkirakan berkontribusi terhadap
kematian pada 12 dari 37 pasien yang meninggal dari 370 orang sampel dalam uji klinis yang
membandingkan pengobatan dengan artesunat dan artemeter. Bakteremia dapat terjadi
bersamaan dengan malaria falciparum berat tanpa adanya fokus infeksi yang jelas. Berbeda
dengan pada anak-anak di Afrika dimana besar organisme penyebabnya adalah bakteri
enterik, di Vietnam hanya satu kasus septikemia Gram-negatif yang terdeteksi pada 500
pasien malaria berat dewasa.
Leukositosis perifer. Jumlah leukosit total tetap normal pada sebagian besar pasien (median
8000 / l). Neutrofilia dapat terjadi pada malaria falciparum berat, bahkan tanpa adanya
infeksi bakteri sekunder yang terdeteksi. Sekitar 25% pasien memiliki jumlah leukosit total
saat masuk RS yang lebih dari 12.000/l. Leukositosis dikaitkan dengan prognosis buruk.
Terjadinya reaksi leukemoid juga telah dilaporkan.

Gangren perifer/rhabdomiolisis. Terdapat banyak laporan mengenai gangren perifer simetris

yang terjadi pada malaria akut, baik falciparum dan vivax. Banyak di antaranya terjadi
setelah pengobatan malaria falciparum berat, dan pada beberapa pasien terdapat adanya
koagulopati yang berkaitan. Mialgia umum, mioglobinuria dan bukti histologis nekrosis otot
rangka inflamatorik juga telah dilaporkan, namun kerusakan otot rangka yang cukup
signifikan untuk menyebabkan gagal ginjal tampaknya jarang terjadi. Bukti biokimia
kerusakan otot jauh lebih umum terjadi.

Outcome dan Indeks Prognostik pada Pasien Dewasa

Prognosis pada malaria berat ditentukan oleh jumlah sistem organ vital yang terlibat dan
tingkat keparahan disfungsi organ tersebut. Terdapat peningkatan angka kematian pada orang
tua dan wanita hamil. Sementara kualitas dari perawatan intensif juga merupakan faktor yang
menentukan outcome pada pasien, sejauh ini faktor yang paling penting adalah pengobatan
dengan obat antimalaria yang spesifik. Pengobatan harus diberikan sedini mungkin. Terdapat
penurunan angka kematian dengan pengobatan artesunat yaitu sebesar sepertiga lebih rendah
dibandingkan dengan kuinin pada pasien malaria berat dewasa. Terdapat banyak penelitian
yang mengkaji mengenai faktor prognostik. Terdapat perbedaan pada faktor prediktif pada
berbagai populasi pasien, sebagai contoh, kepadatan parasit merupakan penentu penting pada
malaria falciparum akut; namun pada malaria falciparum berat yang didefinisikan secara
ketat, kepadatan parasitemia memiliki nilai prognostik yang jauh lebih rendah.

Penundaan pemberian obat antimalaria merupakan faktor penentu utama pada perkembangan
penyakit ini, namun begitu telah terjadi malaria berat, prognosisnya tidak tergantung pada
durasi penyakit sebelumnya. Faktor anteseden yang berbahaya untuk terjadinya malaria
falciparum berat antara lain meliputi splenektomi, kehamilan, penggunaan kortikosteroid atau
obat sitotoksik, penurunan kekebalan tubuh, kurangnya paparan terhadap malaria sebelumnya
dan kekebalan tubuh yang tidak berfungsi dengan baik.

Indikator klinis. Setiap peningkatan derajat disfungsi sistem saraf pusat mengakibatkan
peningkatan angka kematian. Kebingungan, agitasi, obtundasi merupakan faktor risiko dari
hal tersebut. Dalam studi SEAQUAMAT yang besar (N = 1461, 563 dengan malaria
serebral), koma yang sulit dibangunkan atau malaria serebral (GCS <11) menyebabkan
mortalitas sebesar 37% pada pasien dewasa yang diobati dengan kina dan 30% pada pasien
yang diobati dengan artesunat. Pada kasus-kasus sebelumnya, pengobatan dengan kina
memiliki mortalitas yang lebih rendah - yaitu sekitar 20%. Hal ini disebabkan karena
kematian pada pasien koma sangat ditentukan oleh disfungsi organ vital lainnya. Pada pasien
dengan malaria serebral 'murni', yang tidak memiliki disfungsi organ vital lainnya, kasusnya
kematiannya adalah <10%. Agitasi yang sering disertai gaduh gelisah pada dewasa muda
sering mendahului progresivitas penyakit yang lebih cepat. Kejang-kejang sering terjadi pada
koma, namun walaupun terdapat pemulihan yang cepat, pasien kejang tersebut digolongkan
dalam kelompok berisiko tinggi pada daerah dengan transmisi rendah atau tidak stabil.
Namun, walaupun malaria serebral merupakan manifestasi yang berat yang sangat penting
dari malaria, pasien dari segala usia bisa meninggal tanpa adanya keterlibatan otak.

Selama tiga dekade terakhir di Vietnam dan Thailand, pola klinis malaria berat telah berubah.
Pada lebih dari dua dekade yang lalu, malaria serebral merupakan manifestasi malaria berat
yang dominan, sedangkan akhir-akhir ini kombinasi ikterus dan gagal ginjal lebih sering
terjadi. Kejadian kejang pada malaria serebral juga menurun dari 50% menjadi <20%.
Kelainan ginjal merupakan indikator tingkat keparahan penyakit, dan prognosis gagal ginjal
akut diperparah oleh adanya ikterus yang menetap. Prognosis malaria serebral sangat
memburuk jika terdapat gagal ginjal. Adanya asidosis atau uraemia menandakan stadium
lanjut dari penyakit ini. Oliguria atau anuria biasanya ada, tapi mungkin tidak
didokumentasikan. Pengukuran kadar urea atau kreatinin darah seringkali merupakan satu-
satunya metode yang dapat dilakukan untuk diagnosis. Pada orang dewasa, anemia berat
kurang menonjol dibanding pada anak-anak. Anemia berat tanpa adanya manifestasi malaria
berat lainnya memiliki prognosis yang baik, mungkin karena anemia tersebut sering
merupakan eksaserbasi anemia kronik, atau karena penyakit yang sudah berlangsung lama.

Untuk alasan ini, uji coba acak terbaru telah menggunakan ambang batas yang lebih ketat
(hematokrit <20% dan parasitaemia 100 000 / l) dibandingkan ambang batas yang masih
digunakan saat ini (yaitu batas parasitemia sebesar 10.000 / l) sebagai kriteria untuk malaria
falciparum berat. Terdapat banyak penelitian yang telah menekankan pentingnya asidosis
dalam menentukan prognosis, yang tampak sebagai pernapasan Kussmaul atau yang diukur
dari pH arteri, defisit basa, konsentrasi bikarbonat plasma, atau dari kadar laktat arteria, vena,
atau LCS. Pernapasan dalam yang cepat (mencerminkan asidosis, edema paru atau
pneumonia aspirasi) yang sering disebut distress pernapasan, menandakan kelompok pasien
yang berisiko tinggi meninggal karena malaria serebral. Gangguan pernapasan jenis ini
biasanya merupakan tanda akhir pada orang dewasa. Perdarahan yang signifikan dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian namun jarang terjadi. Adanya ikterus menandakan
prognosis buruk hanya jika disertai dengan bukti lain dari malaria berat.

Indeks laboratorium. Indikator laboratorium yang menunjukkan prognosis buruk antara lain
beban parasit (jumlah parasit, tahap perkembangan parasit, pigmen neutrofil), derajat
penyumbatan pembuluh darah mikro (laktat, bikarbonat) dan derajat disfungsi atau kerusakan
organ vital (urea, kreatinin, glukosa , bilirubin, transaminase, hemoglobin, jumlah trombosit).
Nilai prognostik dari jumlah parasit, sebagai ukuran beban parasit, bergantung pada usia dan
tingkat kekebalan tubuh pasien. Pada suatu studi lapangan di Malaya (wilayah dengan
transmisi malaria musiman yang relatif rendah) menunjukkan adanya hubungan antara
jumlah parasit dengan prognosis. Terdapat korelasi antara jumlah parasit dengan prognosis
dan peningkatan mortalitas yang signifikan dengan parasitemia yang lebih dari 2%. Pada
studi tersebut, kepadatan parasit yang lebih dari 500.000 / L dikaitkan dengan angka
kematian > 50%. Hubungan ini bervariasi menurut umur dan intensitas transmisi malaria di
daerah tersebut. Di daerah dengan transmisi yang lebih tinggi, angka kematian yang terkait
dengan jumlah parasit ini akan jauh lebih rendah. Pada pasien yang tidak memiliki imunitas
terhadap malaria, kepadatan parasit di atas 4% dianggap cukup berbahaya dan membutuhkan
perawatan dengan pengawasan ketat (Tabel 2 dan 3). Di daerah endemik, terdapat ambang
batas jumlah parasit yang lebih tinggi. Nilai prognostik dari jumlah parasit dapat ditingkatkan
dengan menilai tahap kematangan parasit yang ditemukan dalam apusan darah perifer;
prognosis memburuk jika apusan didominasi oleh tahap parasit yang lebih matang. Secara
umum, jika terdapat lebih dari 50% parasit perifer yang berada pada tahap cincin kecil (di
mana diameter nukleus kurang dari setengah diameter tepi sitoplasma), maka prognosisnya
relatif baik, sedangkan jika terdapat lebih dari 20% parasit yang mengandung pigmen (yaitu
trofozoit atau skizon matur), maka prognosisnya relatif buruk. Penilaian pigmen leukosit
polimorfonuklear perifer telah terbukti sebagai indikator prognostik yang cepat dan cukup
akurat pada pasien dewasa di Vietnam. Seperti pada anak-anak, studi terbaru pada orang
dewasa telah menunjukkan nilai prognostik dari kadar PfHRP2 plasma sebagai alternatif
untuk mengukur beban parasit. Kadar PfHRP2 ini memiliki nilai prediksi yang jauh lebih
baik daripada jumlah parasit. Beberapa skor prognosis telah dibuat dan karakteristik
kinerjanya telah dinilai. Skor ini berguna untuk assessmen cepat dan triase. Asidosis dan
malaria serebral (diukur sebagai Skor Koma Glasgow) merupakan prediktor utama dari hasil
akhir pada pasien.
Bagian 5: Malaria berat dalam kehamilan

Di daerah transmisi rendah, malaria falciparum merupakan penyebab penting dari kematian
ibu. Malaria berat pada kehamilan tua merupakan suatu kondisi yang berbahaya dan fulminan
dengan mortalitas ibu dan janin yang tinggi dan sangat sulit ditangani, serta membutuhkan
pengawasan ketat oleh dokter, dokter kandungan dan dokter anak. Terdapat peningkatan
angka kematian yang signifikan pada paruh kedua kehamilan dibandingkan dengan orang
dewasa yang tidak hamil, dan pada pengobatan dengan kina sering mencapai 50%. Sistem
kekebalan host yang menurun dan sekuestrasi parasit yang luas di plasenta tampaknya
berkontribusi terhadap peningkatan risiko tersebut. Malaria berat merupakan penyebab
penting dari terjadinya abortus, lahir mati, kelahiran prematur dan kematian janin. Pada
wisatawan yang berasal dari daerah non-endemik dan penduduk di daerah transmisi rendah
yang tidak memiliki kekebalan yang memadai terhadap malaria, kondisi kehamilan dapat
meningkatkan risiko infeksi P.falciparum yang berkembang menjadi malaria berat. Semua
manifestasi klinis yang terdapat pada pasien malaria dewasa yang tidak hamil dapat terjadi
pada pasien hamil, namun dua manifestasi berikut sangat sering terjadi: hipoglikemia dan
edema paru. Anemia pada malaria berat merupakan anemia terkait kehamilan yang sudah ada
sebelumnya. Distress janin cukup sering terjadi, dan terdapat angka kematian janin yang
tinggi. Setelah melahirkan, perdarahan post partum sering terjadi, dan terdapat risiko tinggi
terjadinya sepsis puerperal. Jika janin selamat, dapat terjadi retardasi pertumbuhan
intrauterin.

Hipoglikemia

Hipoglikemia merupakan manifestasi klinis yang sering terjadi pada malaria berat pada
kehamilan. Kina sangat berbahaya pada kehamilan karena menyebabkan hiperinsulinemia.
Pada waktu lampau, hipoglikemia terjadi selama pengobatan kina pada 50% wanita hamil
dengan malaria serebral. Artesunat dapat mengurangi angka kematian malaria berat pada
orang dewasa sebesar 35%, dan tidak menyebabkan hipoglikemia dan karena itu merupakan
obat terpilih pada semua trimester kehamilan (WHO 2010a). Hipoglikemia tampaknya
berkaitan dengan asidosis laktat pada malaria fulminan yang disertai disfungsi multi organ,
atau mungkin merupakan komplikasi yang berdiri sendiri. Hipoglikemia yang terjadi
mungkin asimtomatik atau mungkin menimbulkan gejala berkeringat, perubahan perilaku,
perubahan kesadaran atau kejang. Pada janin terdapat bradikardia atau tanda-tanda gawat
janin lainnya yang terkait. Hipoglikemia asimtomatik biasanya terjadi tanpa disadari, dan
efek nya terhadap SSP mungkin secara keliru dianggap disebabkan oleh penyakit malaria
tersebut. Hipoglikemia pada akhir kehamilan biasanya kambuh setelah dikoreksi dengan
terapi glukosa intravena.

Edema pulmonum akut

Pasien malaria falciparum berat yang sedang hamil sangat rentan mengalami edema paru
akut. Tanda pertama yang dapat ditemukan adalah peningkatan laju pernafasan, yang timbul
sebelum tanda lainnya. Dispnea dan hipoksia mungkin didapatkan saat awal masuk RS atau
terjadi secara tiba-tiba beberapa hari setelah dirawat. Edema paru akut sering terjadi segera
setelah melahirkan dan dapat terjadi kapan saja pada minggu pertama pascapersalinan. Pada
ibu hamil dengan anemia berat atau kelebihan cairan, edema paru akut dapat terjadi saat
proses melahirkan. Anemia berat dikaitkan dengan kematian ibu, peningkatan risiko
perdarahan post partum dan kematian perinatal.

Persalinan prematur

Malaria falciparum simtomatik biasanya menyebabkan kontraksi uterus dan hal ini bisa
memicu terjadinya persalinan prematur. Frekuensi dan intensitas kontraksi berhubungan
dengan tingginya demam. Distress janin biasa terjadi. Persalinan prematur yang terkait
dengan malaria berat memiliki prognosis yang buruk untuk janin tersebut.

Di daerah transmisi tinggi dan stabil, malaria berat atau malaria dengan komplikasi - kecuali
anemia berat - jarang terjadi pada ibu hamil, dan malaria jarang menjadi penyebab langsung
dari kematian ibu. Manifestasi utama dari malaria berat adalah anemia berat. Anemia ini
sering disebabkan oleh berbagai faktor dengan penurunan hematokrit yang disebabkan oleh
anemia terkait kehamilan, defisiensi zat besi dan nutrisi dan kadang defisiensi folat. Dengan
meningkatnya keberhasilan upaya pengendalian malaria, intensitas transmisi menurun dan hal
ini dapat menyebabkan peningkatan risiko terjadinya malaria berat pada ibu. Infeksi HIV dan
malaria saling bekerjasama dalam menimbulkan dampak yang berbahaya pada kehamilan.
Malaria berat dan adanya parasitemia pada plasenta saat persalinan dapat meningkatkan
risiko transmisi vertikal dari infeksi HIV. Menendez dkk. melakukan penelitian otopsi
prospektif pada Oktober 2002 dan Desember 2004 mengenai penyebab kematian ibu di
rumah sakit rujukan tersier di Maputo, Mozambik dan melaporakan bahwa 65 dari 139
wanita (46,8%) yang meninggal adalah HIV-positif. Malaria berat bertanggung jawab atas 14
(10,1%) kematian ibu.