Pptidos bioactivos como alternativa coadyuvante para la prevencin o

control de la hipertensin.

Jorge Esteban Rodrguez Letrado, Luz Adriana Ruz Quincha, Luisa Fernanda Torres
Laiton, Omar Danilo Ortiz Beltrn, Jhon Sebastin Marn Ortegon.*

* Estudiantes de Nutricin y Diettica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Semillero de

Investigacin en compuestos bioactivos de los alimentos, impacto en la salud.

Resumen

Con el paso de los aos, el aumento en la incidencia de la hipertensin en el mundo ha

incrementado el inters por encontrar soluciones alternativas o coadyuvantes en el
tratamiento o prevencin de esta afeccin. Una de las opciones exploradas es la utilizacin
de pptidos obtenidos de alimentos de origen animal, marino o vegetal. Estos pptidos se
caracterizan por su gran variabilidad en cuanto a estructura se refiere, modificando con esto
su actividad biolgica para disminuir las cifras de tensin arterial (IC50). Se han realizado
diferentes pruebas para incorporar estos pptidos en distintos tipos de alimentos, donde el
principal reto es lograr obtener caractersticas organolpticas adecuadas que no interfieran
con su potencial benfico. Esta revisin busca entonces analizar diferentes estudios
realizados en pptidos bioactivos como alternativa de apoyo en la prevencin y control de la
hipertensin, as como tambin, describir algunas de las formas utilizadas para su
aislamiento e implementacin en alimentos.

1. Introduccin

En el ltimo decenio las enfermedades del sistema circulatorio (enfermedades isqumicas

del corazn, enfermedades cerebrovasculares e hipertensin), han significado a nivel
mundial y en Colombia una de las principales causas de muerte en la poblacin tanto en
hombres como en mujeres. A nivel mundial segn la OMS, desde 2008 se presentan
alrededor de 9,4 millones de muertes por ao y en Colombia, de acuerdo con el Anlisis de
Situacin de Salud 2015 (ASIS) realizado por el Ministerio de Salud, la hipertensin arterial
ocupa el tercer lugar en cuanto a casos de mortalidad dentro de este grupo de
enfermedades, un valor cercano al 10% del total de muertes, cifra que ha ido aumentando
en aproximadamente 2 muertes ms al ao por cada 100.000 habitantes durante los aos
2010-2015 (OMS, 2013) (Min. Salud, 2015). Es por esta razn que surge la necesidad de
encontrar alternativas que contribuyan a su prevencin y control.

Una de estas alternativas, considerada novedosa para la prevencin y manejo de la

hipertensin, tiene que ver con el uso de compuestos bioactivos de los alimentos, cuyo
objetivo consiste en ejercer un efecto especfico beneficioso en las funciones corporales de
los individuos produciendo mejoras en su salud. Dentro de los diferentes tipos de
compuestos bioactivos trabajados hasta la fecha para el tratamiento de la hipertensin se
ha hecho gran hincapi en la utilizacin de pptidos obtenidos de diferentes tipos de

1
alimentos con funcin antihipertensiva, cuyo efecto est regulado mediante el mecanismo
Renina-Angiotensina-Aldosterona (Imagen 1).

El presente artculo tiene como objetivo abordar algunas de las ms recientes

investigaciones orientadas a la sntesis, aislamiento, utilizacin y mecanismo de accin de
pptidos provenientes de alimentos de origen animal, vegetal u organismos marinos con
accin inhibitoria sobre la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA).

Imagen 1. Mecanismo Renina-Angiotensina-Aldosterona. (Fuente: Elaboracin propia)

2. Pptidos con accin inhibitoria sobre la ACE

2.1. Pptidos provenientes de alimentos de origen animal

Como se mencion anteriormente, la inhibicin de la enzima convertidora de angiotensina

(ECA) es el principal objetivo de los pptidos antihipertensivos derivados de los alimentos,
al ser clave en la regulacin de la presin sangunea y la homeostasis de los electrolitos; su
inhibicin previene la vasoconstriccin que se genera por la angiotensina II pues
potencializa la vasodilatacin. En todos los estudios realizados a nivel mundial para
identificar la efectividad de un pptido, uno de los factores que se analiza al igual que en los
medicamentos es su Capacidad de Inhibicin (IC50), el cual mide la media (50%) de
concentracin de la sustancia para inhibir un proceso biolgico determinado. De acuerdo a
esto, dentro de los pptidos bioactivos de origen animal con capacidad antihipertensiva
trabajados hasta la fecha, los que presentan mayor capacidad de inhibicin son aquellos
extrados del huevo y de msculo esqueltico porcino (Tabla 1), los cuales varan de
acuerdo a su estructura y al mtodo de extraccin, tal como se ver ms adelante. Por otra
parte, cabe destacar que el alimento en donde se han identificado la mayor cantidad de
pptidos con accin inhibitoria sobre (ECA) y en donde se han realizado ms pruebas de
funcionalidad es la leche, ya sea de vaca o bfalo (Yun Lee et al, 2017).

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Tabla 1. Capacidad inhibitoria de pptidos provenientes de alimentos de origen animal sobre
ECA.

El estudio de (Garcia et al, 2015), que corresponde a uno de los estudios donde se evala
el potencial efecto antihipertensivo de pptidos, encontr que en un modelo animal de ratas
Wistar con hipertensin inducida por angiotensina I o hipertensin inducida por angiotensina
II, el heptapptido (Asp-Pro-Tyr-Lys-Leu-Arg-Pro) demostr un efecto en la reduccin In
Vitro de la (ECA); el pptido se administr de manera oral a 10mg/kg por intubacin
gstrica. La presin arterial sistlica (PAS) se midi en las ratas previo al uso de este
pptido, y luego se midi a las 1,5 horas, 3 horas y 24 horas despus de su ingesta,
teniendo como control positivo de referencia el Captopril (medicamento de referencia en el
tratamiento de la hipertensin) a 10mg/kg. Se demostr que en las ratas inducidas a un
incremento de la (PAS) mediante un aumento de la angiotensina I, el pptido (Asp-Pro-Tyr-
Lys-Leu-Arg-Pro) logro un efecto de disminucin luego de 1,5 horas de la toma,
mantenindose estable hasta las 3 horas, y volviendo al estado hipertensor a las 24 horas,
sin embargo, este pptido no demostr tener efectos en las ratas no inducidas
(normotensas). En este mismo estudio tambin se observ que dicho pptido puede mejorar
su modesta capacidad inhibitoria al unirse con un pptido de mayor capacidad (IC50), como
por ejemplo algn derivado de la carne de cerdo (Garcia et al, 2015).

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 2.2. Pptidos provenientes de alimentos u organismos marinos

En cuanto a las especies marinas, se ha encontrado gran cantidad de estudios sobre

pptidos inhibitorios de la (ECA) aislados de protenas provenientes de la espina dorsal del
atn, de carne de tiburn, almejas y calamares como el Sepia Officinalis (Balti, 2013). De
este ltimo organismo se han registrado 14 pptidos aislados con potencial antiinflamatorio,
dentro de los cuales resaltan tres pptidos con potencial inhibidor para (ECA): (Val-Glu-Leu-
Tyr-Pro), (Glu-Lys-Ser-Tyr-Glu-Leu-Pro) y (Ala-Phe-Val-Gly-Tyr-Val-Leu-Pro). Al ser
pptidos hallados en organismos marinos con potencial uso en el desarrollo de alimentos
funcionales debe evaluarse su resistencia y estabilidad a variables como la temperatura, el
pH y capacidad de soportar las condiciones del sistema gastrointestinal y sus enzimas. De
acuerdo con estas condiciones el pptido (Val-Glu-Leu-Tyr-Pro) demostr una estabilidad In
Vitro a enzimas gstricas como la pepsina, tripsina y quimiotripsina (Balti, 2013).

Este pptido tiene la capacidad de inhibir a la molcula (ECA) sin necesidad de unin con el
sitio activo de la (ECA) o en sus sitios remotos. Su efecto antihipertensivo se evalu
mediante cambios en la presin arterial sistlica y diastlica en ratas SHR durante 24 horas.
De esta manera se pudo identificar el decremento que logr el pptido en la presin arterial
sistlica a intervalos de 2, 4, 6 y 8 horas luego de su administracin, en comparacin al
patrn de referencia Captopril, cuyo efecto se dio 4 horas luego de la ingesta. Si bien se
determin que la actividad antihipertensiva del pptido (Val-Glu-Leu-Tyr-Pro) fue ms dbil
que la del Captopril, se debe resaltar su potencial para usar como coadyuvante en el
tratamiento y la prevencin de la hipertensin, teniendo en cuenta que son pptidos
pequeos, (dipptidos y tripptidos), fcilmente absorbidos en su forma ms intacta en el
intestino humano, sin ningn tipo de contraindicaciones para la salud (Balti, 2013).

De los pptidos estudiados hasta el momento, se han identificado un grupo de estos con
gran capacidad de inhibicin (IC50) provenientes de la especie de peces denominada
Trevally, en donde la estructura primaria se destaca por ser bastante corta (Tabla 2).

Tabla 2. Capacidad inhibitoria de pptidos provenientes de alimentos de origen marino sobre

ECA.

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 2.3. Pptidos provenientes de alimentos de origen vegetal y su
biodisponibilidad

- En Canola
En investigaciones previas empleando Canola, se busc determinar cul es la estabilidad
de los pptidos (Leu-Tyr), (Arg-Ala-Leu-Pro) y (Thr-Phe) provenientes de una protena
aislada de este alimento, en clulas CACO-2 y determinar su funcin antihipertensiva. Al ser
ingeridos por va oral, estos pptidos deben ser absorbidos en el tracto gastrointestinal
hacia la circulacin sangunea, sin presentarse ningn tipo de degradacin que afecte con
ello su capacidad antihipertensiva. Los resultados indicaron que hubo una degradacin
proteoltica durante el transporte a travs del modelo de clulas intestinales, reduciendo la
cantidad de pptidos intactos y con ello provocando una disminucin en la concentracin del
pptido. Por otra parte, con el pptido (Leu-Tyr) se observaron mejores resultados
asegurando de esta forma la factibilidad de que este pptido llegue al torrente sanguneo y
a los sitios diana para ejercer su actividad inhibitoria (Yang et al., 2017).

- En Algas
La Chlamydomonas reinhardtii es un alga unicelular recientemente investigada por poseer
el pptido (Val-Leu-Pro-Val-Pro), el cual tiene actividad inhibidora de (ECA). Se ha descrito
que este pptido no es susceptible a la hidrlisis enzimtica producida en las clulas del
tracto gastrointestinal. En este estudio (2) se desarroll una cepa transplastmica de C.
reinhardtii que acumula este pptido en el cloroplasto, aumentando su concentracin. Esta
cepa modificada fue introducida por va intragstrica a ratas hipertensas y su dosis fue
calculada segn su peso. Los resultados de esta investigacin concluyeron que la presin
arterial de las ratas en estudio se redujo considerablemente (Ochoa-Mndez et al., 2016).

- En leguminosas
En particular, las protenas de almacenamiento de leguminosas son fuentes abundantes de
pptidos bioactivos que han sido utilizados como materias primas para la produccin de
hidrolizados de protenas con efectos antihipertensivos. Sin embargo, la identificacin de los
pptidos responsables de la funcin biolgica es todava limitada. Se han estado realizando
investigaciones en el campo de la produccin, tales como la seleccin de enzimas
proteolticas que faciliten la produccin de fragmentos activos a partir de las protenas de
diferentes tipos de leguminosas.

Por otra parte, se han hecho investigaciones para la identificacin de pptidos activos en
lentejas (Vicilin, Convicilin y Legumin), mostrando doble actividad antioxidante e inhibidora
de (ECA. La inhibicin de la (ECA) se basa en la formacin de enlaces de hidrgeno entre
los residuos C-terminales de los pptidos de lenteja y los residuos del sitio cataltico (ECA).
La caracterizacin de los pptidos y el establecer una relacin entre la estructura y la
actividad antioxidante / antihipertensiva de los pptidos de lentejas abre nuevas
oportunidades a la industria alimentaria para la aplicacin de hidrolizados de protenas de
lentejas como ingredientes para el desarrollo de alimentos funcionales. (Garca-mora et al.,
2017).

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 - En tubrculos
De los estudios realizados con aislados de protena provenientes de tubrculos, la papa ha
sido uno de los ms ampliamente estudiados en sus diferentes especies, y se ha observado
que la protena aislada de este alimento aumenta la inhibicin de la (ECA) in vitro,
identificando que proporciona pptidos de mayor (IC50) entre los alimentos de origen
vegetal (Tabla 3). Se han obtenido pptidos inhibidores de la (ECA) por autolisis, ya que
ofrece posibilidades para simplificar el proceso de produccin y reducir los costos. La
autolisis es inducida a muestras de papa con ligeras modificaciones de temperatura y
procesos de centrifugacin. Los resultados obtenidos en estas investigaciones han
concluido que a partir de protenas presentes en la papa pueden sintetizarse inhibidores de
ACE. (Mkinen, Streng, Bach, Laine, & Pihlanto, 2016).

Tabla 3. Capacidad inhibitoria de pptidos provenientes de alimentos origen marino sobre

ECA.

3. Mecanismo inhibitorio de la ECA y correlacin estructura peptdica efecto de

inhibicin

Mencionados ya la gran variedad de pptidos identificados en los diferentes tipos de

alimentos tanto de origen animal, marino y vegetal, es importante destacar que a pesar de
que cada uno vara en su estructura molecular y por esta razn en su capacidad inhibitoria,
todos llevan a cabo el mismo proceso de inhibicin en la Enzima Convertidora de
Angiotensina (ECA). Para comprender dicho proceso es de tener en cuenta que (ECA) es
por s misma un polipptido con funcin cataltica cuya estructura est compuesta por
alrededor de 1306 aminocidos cada uno con una funcin especial en la enzima (Protein
Data Bank, 2006). Dentro de su sitio activo, (ECA) posee una estructura peptdica con dos
sitios catalticos: N-terminal y C-terminal, donde los pptidos inhibidores en general cumplen
con la funcin de unirse al C-terminal, mientras que nicamente los pptidos en cuya
estructura hay aminocidos hidrofbicos (Ala-Val-Leu-Ile-Gly-Pro-Tyr-Thr-Phe) tienen la
capacidad de atar y bloquear al N-terminal, el cual permite llevar a cabo la accin cataltica
de manera completa y de esta forma unirse a la enzima evitando su unin con el sustrato
(Inhibicin competitiva) (Imgen 2); esto explica por qu en la estructura de todos los
pptidos inhibitorios identificados el ltimo aminocido de la cadena es hidrofbico (Wang,
Shen, Feng, He, & Wang, 2008).

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Esta peculiar caracterstica dada en todos los pptidos con efecto inhibitorio no es una
simple casualidad. El hecho de que en un pptido haya un aminocido hidrofbico ms
puede alterar su Capacidad Inhibitoria (IC50) de forma positiva, as como tambin, puede
afectar de forma negativa si hay uno menos. Aunque los aminocidos hidrofbicos por
naturaleza no son capaces de aumentar la solubilidad de la estructura en fase acuosa, su
objetivo principal es el de mejorar la solubilidad del pptido en condiciones lipdicas en la
membrana celular, interactuando de esta forma con el sitio activo de (ECA), para finalmente
lograr ejercer una potente actividad inhibitoria.

Por otro lado, existe tambin otra variable que define la (IC50) de un pptido y esta es su
tamao. Se ha comprobado que a un menor nmero de aminocidos (2 a 12) formadores
del pptido, mayor ser su (IC50) puesto que ser ms fcil para el lumen intestinal a travs
de su borde en cepillo pasar la estructura peptdica a las clulas sanguneas en un menor
tiempo (Imagen 3).

Imagen 2. Ejemplo de inhibicin competitiva en ECA. (Fuente: Elaboracin propia)

Imagen 3. Fcil absorcin de pequeos pptidos a travs del lumen intestinal. (Fuente:
Elaboracin propia)

4. Obtencin y produccin de pptidos con accin inhibitoria de la ECA

Actualmente existen tres formas estudiadas para obtener pptidos con actividad inhibitoria,
ests son mediante digestin gastrointestinal (forma natural), mediante fermentacin y
procesos de maduracin y a travs de hidrlisis enzimtica.

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Como bien se conoce, todo nutriente en este caso, como protenas y pptidos, son
susceptibles de hidrlisis en las diferentes etapas durante la digestin gastrointestinal; este
proceso es llevado a cabo por diferentes enzimas como pepsina, tripsina, quimiotripsina y
peptidasas en la superficie de las clulas epiteliales, liberando de esta forma pptidos de
diferentes longitudes, unos con accin directa en el tracto gastrointestinal y otros a
diferentes blancos u objetivos como lo son las clulas sanguneas (Shimizu, 2004).

La actividad de estos pptidos depende tambin de la etapa previa al consumo y al contacto

con las enzimas digestivas, es decir a los mtodos de coccin que se tengan para cada tipo
de alimento (Shimizu, 2004).

El mtodo de fermentacin ha sido utilizado en gran medida en la hidrlisis de protenas

lcteas principalmente las casenas. Para esto se han utilizado diferentes tipos de
microorganismos, por ejemplo el Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbrueckii ssp.
bulgaricus, Lactococcus lactis ssp. diacetylactis, L. lactis ssp. cremoris, y el Streptococcus
salivarius ssp, obteniendo de ellos pptidos con una alta capacidad inhibitoria. Aunque cabe
agregar tambin el uso de otros microorganismos como el Bacillus subtilis en productos a
base de soya con un resultado de inhibicin menos potente (Hernndez, 2010).

En cuanto a la extraccin por hidrlisis enzimtica se han utilizado enzimas

gastrointestinales como la pepsina, tripsina y quimiotripsina con el fin de obtener de manera
ms especfica los pptidos y poder realizar posibles combinaciones para mejorar su
potencial inhibidor. Este tipo de extraccin ha sido de gran inters para las industrias de
alimentos en los ltimos aos con lo que se espera un gran avance cientfico en este
aspecto.

5. Incorporacin en productos alimenticios

En el proceso de incorporacin de algunos pptidos considerados viables en diferentes

tipos de alimentos, se ha tenido como obstculo el tema de las caractersticas
organolpticas, observando que no han sido las ideales para las personas en las
evaluaciones organolpticas realizadas. En dichas evaluaciones se han identificado dos
inconvenientes como lo son el sabor amargo (debido posiblemente a los aminocidos
hidrofbicos que componen los pptidos) y el bajo pH que tienen, situacin que puede traer
problemas para las personas en condiciones de salud especiales y para lo cual se han
planteado soluciones que podran ser de gran ayuda en la elaboracin del alimento. Un
ejemplo de esto es la implementacin de sustancias como el glutamato monosdico, cido
glutamylglutmico, ciclodextrinas, encapsulacin o adicin de fosfolpidos y lisofosfolpidos,
sin embargo, es de sumo cuidado establecer la concentracin adecuada de estas
sustancias con el fin de no interferir en la calidad de los pptidos incorporados y por lo tanto
de su capacidad inhibitoria (Hernndez, 2010).

Otro aspecto importante que se debe tener en cuenta, es el almacenamiento de los

alimentos producidos tanto en el tipo de envase o empaque utilizado como de la
temperatura en la que estar almacenado. Se ha comprobado en diversos estudios que los
lcteos son los alimentos ms vulnerables en este aspecto, siendo ms susceptibles a la
hidrolisis de la cadena polipeptidica, por lo cual es importante establecer un mejor momento

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dentro del proceso de produccin para incorporar el pptido (no necesariamente en la
preparacin del producto lcteo), para lo cual diversos autores proponen que sea al final de
dicho proceso (Paul M, Somkuti GA, 2009).

6. Conclusiones

La Capacidad Inhibitoria (IC50) de los pptidos identificados con accin sobre la Enzima
Convertidora de Angiotensina (ECA), est directamente relacionada con la estructura de
dicho pptido en donde se pueden especificar dos condiciones: tamao de la cadena
peptdica y cantidad de aminocidos hidrofbicos sobre hidroflicos, teniendo que a menor
tamao de la cadena, mayor es el (IC50), y si de estos aminocidos la mayora son
hidrofbicos este valor (IC50) ser an mayor porque su absorcin en el lumen intestinal se
dar de forma ms rpida, unindose as con el N-terminal del sitio activo de la (ECA) y
bloqueando de esta forma su accin, sin embargo, ya en el campo de aplicacin de la
industria de los alimentos se requieren condiciones especficas para mantener estas
bondades comprobadas y no perder el potencial inhibitorio. De igual manera, es un reto el
poder lograr alimentos funcionales con caractersticas organolpticas adecuadas para el
consumidor.

Como se pudo ver en los puntos anteriormente tratados, el inters por el estudio de
pptidos con funcin antihipertensiva y de potencial beneficio en otras enfermedades
crnicas no transmisibles va en aumento; la necesidad de tener al alcance alternativas en
los alimentos que a futuro puedan actuar en conjunto con otras alternativas para el
tratamiento o prevencin de estas afecciones y de riesgos asociados a patologas de tipo
crnico es un tema y un campo abierto que marca el camino hacia investigaciones ms
avanzadas y aplicables en este campo.

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