BAB I

PENDAHULUAN

Kelenjar prostat adalah salah satu organ genitalia pria yang terletak sebelah
inferior buli-buli dan melingkari uretra posterior. Bila mengalami pembesaran, organ
ini dapat menyumbat uretra pars prostatika dan menyebabkan terhambatnya
aliranurine keluar dari buli-buli. Bentuknya sebesar buah kenari denganberat normal
pada orang dewasa 20 gram. McNeal (1976) membagi kelenjar prostat dalam
beberapa zona, antara lain zona perifer, zona sentral, zona transisional,zona
fibromuskuler anterior, dan zona periuretra. Sebagian besar hiperplasia prostat
terdapat pada zona transisional; sedangkan pertumbuhan karsinoma prostat berasal
dari zona perifer.1
Pembesaran prostat benigna atau lebih dikenal sebagai BPH sering
diketemukan pada pria yang menapak usia lanjut. Istilah BPH atau benign prostatic
hyperplasia sebanarnya merupakan istilah histopatologis yaitu terdapat hiperplasia
sel-sel stroma dan sel-sel epitel kelenjar prostat. Hiperplasia prostat benigna ini dapat
dialami oleh sekitar 70% pria diatas usia 60 tahun. Angka ini akan meningkat
sehingga 90% pada pria berusia diatas 80 tahun.2
Pertumbuhan kelenjar ini sangat tergantung pada hormon testosterone, yang di
dalam sel kelenjar prostat, hormon ini akan dirubah menjadi metabolit aktif
dihidrotestosteron (DHT) dengan bantuan enzim 5-reduktase. Dihidrotestosteron
inilah yang secara langsung memacu m-RNA di dalam sel kelenjar prostat untuk
mensintesis protein growth factor yang memacu pertumbuhan dan proliferasi sel
kelenjar prostat.1,2
Banyak sekali faktor yang didugaberperan dalam proliferasi atau pertumbuhan
jinak kelenjar prostat.Pada dasarnya BPH tumbuh pada pria yang menginjak usia tua
dan masih mempunyai testis yang berfungsi normal menghasilkan testosteron.
Disamping itu pengaruh hormon lain seperti estrogen dan prolaktin.2

1
 Faktor-faktor yang disebutkan diatas mampu mempengaruhi sel-sel prostat
untuk mensintesis protein growth factor, yang selanjutnya protein inilah yang
berperan dalam memacu terjadinya proliferasi sel-sel kelenjar prostat.Faktor-faktor
yang mampu meningkatkan sintesis protein growth factor dikenal sebagai faktor
ekstrinsik sedangkan protein growth factor dikenal sebagai faktor instrinsik yang
menyebabkan hiperplasia kelenjar prostat.2
Terapi yang akan diberikan pada pasien tergantung pada tingkat keluhan pasien,
tergantung komplikasi yang terjadi, sarana yang tersedia, dan pilihan pasien. Di
berbagai daerah di Indonesia kemampuan melakukan diagnosis dan modalitas terapi
pasien BPH tidak sama karena perbedaan fasilitas dan sumber daya manusia di tiap-
tiap daerah.1,2

2
 BAB II
HIPERPLASIA PROSTAT BENIGNA

2.1. Anatomi Prostat

Kelenjar prostat adalah salah satu organ genitalia pria yang terletak di
sebelah inferior buli-buli dan membungkus uretra posterior. Prostat berbentuk
seperti pyramid terbalik dan merupakan organ kelenjar fibromuskuler yang
mengelilingi uretra pars prostatica. Bila mengalami pembesaran organ ini
menekan uretra pars prostatika dan menyebabkan terhambatnya aliran urin keluar
dari buli-buli. Prostat merupakan kelenjar aksesori terbesar pada pria; tebalnya
2 cm dan panjangnya 3 cm dengan lebarnya 4 cm, dan berat 20 gram.1,4

Histologi prostat 3

3
Kelenjar prostat terbagi atas 5 lobus :4
a. Lobus medius
b. Lobus lateralis (2 lobus)
c. Lobus anterior
d. Lobus posterior

Pada kelenjar prostat juga dibagi dalam 5 zona :

a. Zona Anterior atau Ventral .
Sesuai dengan lobus anterior, tidak punya kelenjar, terdiri atas stroma
fibromuskular. Zona ini meliputi sepertiga kelenjar prostat.
b. Zona Perifer
Sesuai dengan lobus lateral dan posterior, meliputi 70% massa kelenjar
prostat. Zona ini rentan terhadap inflamasi dan merupakan tempat asal karsinoma
terbanyak.
c. Zona Sentralis.
Lokasi terletak antara kedua duktus ejakulatorius, sesuai dengan lobus
tengah meliputi 25% massa glandular prostat.Zona ini resisten terhadap
inflamasi.
d. Zona Transisional.
Zona ini bersama-sama dengan kelenjar periuretra disebut juga sebagai
kelenjar preprostatik. Merupakan bagian terkecil dari prostat, yaitu kurang lebih
5% tetapi dapat melebar bersama jaringan stroma fibromuskular anterior menjadi
benign prostatic hyperpiasia (BPH).
e. Kelenjar-Kelenjar Periuretra
Bagian ini terdiri dari duktus-duktus kecil dan susunan sel-sel asinar abortif
tersebar sepanjang segmen uretra proksimal.

4
 Pembesaran prostat benigna menyebabkan penyempitan pada uretra
posterior yang dimana zona transisional yang berada berdekatan dengan uretra
yang tempat terjadinya penyempitan uretra posterior.1,4
Pertumbuhan kelenjar prostat sangat tergantung pada hormon testosteron,
yang didalam sel kelenjar prostat, hormon ini dapat dirubah menjadi metabolit
aktif yaitu dihidrotestosteron (DHT) dengan bntuan enzim 5-reduktase.
Dihidrotestosteron inilah yang secara langsung memacu mRNA di dalam sel
kelejar prostat untuk mensintesis growth factor yang memacu pertumbuhan dan
proliferasi sel kelenjar prostat.1

2.2 Etiologi

Hingga sekarang, penyebab BPH masih belum dapat diketahui secara pasti,
tetapi beberapa hipotesis menyebutkan bahwa BPH erat kaitannya dengan
peningkatan kadar dihidrotestosteron (DHT) dan proses penuaan. Beberapa
hipotesis yang diduga sebagai penyebab timbulnya hiperplasia prostat:1,2,4,9
1. Teori dihidrotestosteron
Pertumbuhan kelenjar prostat sangat tergantung pada hormon testosteron.
Dimana pada kelenjar prostat, hormon ini akan dirubah menjadi metabolit aktif
dihidrotestosteron (DHT) dengan bantuan enzim 5 reduktase. DHT inilah

5
yang secara langsung memicu m-RNA di dalam sel-sel kelenjar prostat untuk
mensintesis protein growth factor yang memacu pertumbuhan kelenjar prostat.
NADPH NADP
Testosterone dihirotestosteron
5 reduktase
Perubahan Testosteron menjadi Dihidrotesteron oleh enzim 5 reduktase

Pada berbagai penelitian, aktivitas enzim 5 reduktase dan jumlah

reseptor androgen lebih banyak pada BPH. Hal ini menyebabkan sel-sel
prostatmenjadi lebih sensitif terhadap DHT sehingga replikasi sel lebih banyak
terjadi dibandingkan dengan prostat normal.

Teori Dihidrotestosteron dalam Hiperplasia Prostat

2. Ketidakseimbangan antara estrogen-testosteron

Pada usia yang makin tua, kadar testosteron makin menurun, sedangkan
kadar estrogen relatif tetap, sehingga perbandingan estrogen : testosteron relatif
meningkat. Estrogen di dalam prostat berperan dalam terjadinya proliferasi sel-

6
sel kelenjar prostat dengan cara meningkatkan sensitivitas sel-sel prostat terhadap
rangsangan hormon androgen, meningkatkan jumlah reseptor androgen dan
menurunkan jumlah kematian sel-sel prostat (apoptosis). Akibatnya, dengan
testosteron yang menurun merangsang terbentuknya sel-sel baru, tetapi sel-sel
prostat yang telah ada mempunyai umur yang lebih panjang sehingga massa
prostat menjadi lebih besar.
3. Interaksi stroma-epitel
Cunha (1973) membuktikan bahwa diferensiasi dan pertumbuhan sel-sel
epitel prostat secara tidak langsung dikontrol oleh sel-sel stroma melalui suatu
mediator (growth factor). Setelah sel stroma mendapatkan stimulasi dari DHT
dan estradiol, sel-sel stroma mensintesis suatu growth factor yang selanjutnya
mempengaruhi sel stroma itu sendiri, yang menyebabkan terjadinya proliferasi
sel-sel epitel maupun stroma.

4. Berkurangnya kematian sel prostat

Apoptosis sel pada sel prostat adalah mekanisme fisiologik homeostatis
kelenjar prostat. Pada jaringan nomal, terdapat keseimbangan antara laju
proliferasi sel dengan kematian sel. Berkurangnya jumlah sel-sel prostat yang
apoptosis menyebabkan jumlah sel-sel prostat secara keseluruhan makin
meningkat sehingga mengakibatkan pertambahan massa prostat. Diduga
hormon androgen berperan dalam menghambat proses kematian sel karena
setelah dilakukan kastrasi, terjadi peningkatan aktivitas kematian sel kelenjar
prostat.

7
 5. Teori sel stem
Untuk mengganti sel-sel yang telah mengalami apoptosis, selalu dibentuk
sel-sel baru. Dalam kelenjar prostat dikenal suatu sel stem, yaitu sel yang
mempunyai kemampuan berproliferasi sangat ekstensif. Kehidupan sel ini
bergantung pada hormon androgen, dimana jika kadarnya menurun (misalnya
pada kastrasi), menyebabkan terjadinya apoptosis. Sehingga terjadinya proliferasi
sel-sel pada BPH diduga sebagai ketidaktepatan aktivitas sel stem sehingga
terjadi produksi yang berlebihan sel stroma maupun sel epitel.

2.3 Patofisiologi
Pembesaran prostat menyebabkan terjadinya penyempitan lumen uretra
pars prostatika dan menghambat aliran urin sehingga menyebabkan tingginya
tekanan intravesika. Untuk dapat mengeluarkan urin, buli-buli harus berkontraksi
lebih kuat guna melawan tahanan, menyebabkan terjadinya perubahan anatomik
buli-buli, yakni: hipertropi otot destrusor, trabekulasi, terbentuknya selula,
sakula, dan divertikel buli-buli. Perubahan struktur pada buli-buli tersebut
dirasakan sebagai keluhan pada saluran kemih bagian bawah atau Lower Urinary
Tract Symptoms (LUTS).1,2,5

8
 Tekanan intravesika yang tinggi diteruskan ke seluruh bagian buli-buli
tidak terkecuali pada kedua muara ureter. Tekanan pada kedua muara ureter ini
menimbulkan aliran balik dari buli-buli ke ureter atau terjadinya refluks
vesikoureter. Jika berlangsung terus akan mengakibatkan hidroureter,
hidronefrosis bahkan jatuh ke dalam gagal ginjal.5

2.4 Manifestasi Klinik

Gejala BPH umumnya disebut sebagai "gejala saluran kemih bagian
bawah" atau lower urinary tract symptoms (LUTS), dan ini dapat dibagi lagi
menjadi gejala obstruktif dan gejala iritatif. Gejala obstruktif termasuk perlu
waktu jika akan berkemih, terputus-putus, sulit keluar, menetes, dan penurunan
aliran kencing. Gejala iritatif meliputi frekuensi kencing yang lebih sering, tidak
dapat menahan kencing, dan kencing pada malam hari. Tingkat keparahan BPH
dapat diukur dengan menggunakan kuesioner International Prostate Symptom
Score (IPSS , yang meliputi tujuh pertanyaan tentang gejala kencing, pertanyaan
Quality-of-Life (QOL) yang menanyakan berapa banyak pasien terganggu oleh
gejala ini. Meskipun sebagian besar gejala dapat dikaitkan langsung dengan BPH
yang mengkonstriksi aliran kencing, sekitar 30% pria secara bersamaan memiliki
kandung kemih yang terlalu aktif atau overactive bladder (OAB). Orang-orang
ini karena itu akan memerlukan terapi untuk OAB selain pengobatan untuk
BPH.4

Gejala Benign Prostatic Hyperplasia (BPH)

9
Ertanyaan
Keluhan pada bulan Tidak <1> >5 15 kali > 15 kali Hampir selalu
terakhir sama sampai
sekali 15 kali
Adakah anda merasa 0
buli-buli tidak
kosong setelah
buang air kecil
Berapa kali anda 0 1 2 3 4 5
hendak buang air
kecil lagi dalam
waktu 2 jam setelah
buang air kecil
Berapa kali terjadi 0 1 2 3 4 5
air kencing berhenti
sewaktu buang air
kecil
Berapa kali anda 0 1 2 3 4 5
tidak dapat menahan
keinginan buang air
kecil
Berapa kali arus air 0 1 2 3 4 5
seni lemah sekali
sewaktu buang kecil
Berapa kali terjadi 0 1 2 3 4 5
anda mengalami
kesulitan memulai
buang air kecil
(harus mengejan)
Berapa kali anda 0 1 2 3 4 5
bangun untuk buang
air kacil di waktu
malam
Andaikata hal yang Sangat Cukup Biasa Agak Tidak Sangat tidak
anda alami sekarang senang senag saja tidak menyenangkan menyenangkan
akan tetap senang
berlangsung seumur
hidup, bagaimana
perasaan anda

Jumlah nilai :

0 = baik sekali

10
 1 = baik

2 = kurang baik

3 = kurang

4 = buruk

5 = buruk sekali

Dengan memakai skoring IPSS dapat ditentukan kapan seorang pasien memer-
lukan terapi. Sebagai patokan jika skoring >7 berarti pasien perlu mendapatkan terapi
medi-kamentosa atau terapi lain. Tujuan terapi medikamentosa adalah berusaha
untuk: (1) mengurangi resistensi otot polos prostat sebagai komponen dinamik atau
(2) mengurangi volume prostat sebagai komponen statik. Jenis obat yang digunakan
adalah :

1. Antagonis reseptor adrenergik-

Pengobatan dengan antagonis adrenergik bertujuan menghambat kontraksi
otot polos prostat sehingga mengurangi resistensi tonus leher buli-buli dan uretra.
Fenoksibenzamine adalah obat antagonis adrenergik- non selektif yang pertama
kali diketahui mampu memper-baiki laju pancaran miksi dan mengurangi keluhan
miksi. Namun obat ini tidak disenangi oleh pasien karena menyebab-kan
komplikasi sistemik yang tidak diharapkan, di antaranya adalah hipotensipostural
dan menyebabkan penyulit lain pada sistem kardiovaskuler.2,4,7
Diketemukannya obat antagonis adrenergik-1 dapat mengurangi penyulit
sistemik yang diakibatkan oleh efek hambatan pada-2 dari fenoksibenzamin.
Beberapa golongan obat antagonis adrenergik 1 yang selektif mempunyai durasi
obat yang pendek (short acting) diantaranya adalah prazosin yang diberikan dua
kali sehari, dan long acting yaitu, terazosin, doksazosin, dan tamsulosin yang
cukup diberikan sekali sehari. Dibandingkan dengan plasebo, antagonis

11
adrenergik- terbukti dapat memperbaiki gejala BPH, menurunkan keluhan BPH
yang mengganggu, meningkatkan kualitas hidup (QoL), dan meningkatkan
pancaran urine. Rata-rata obat golongan ini mampu memperbaiki skor gejala miksi
hingga 30-45% atau 4-6 poin skor IPSS dan Qmax hingga 15-30% dibandingkan
dengan sebelum terapi.6,7,8
Perbaikan gejala meliputi keluhan iritatif maupun keluhan obstruktif sudah
dirasakan sejak 48 jam setelah pemberian obat. Golongan obat ini dapat diberikan
dalam jangka waktu lama dan belum ada bukti-bukti terjadinya intoleransi dan
takhipilaksis sampai pemberian 6-12 bulan. Dibandingkan dengan inhibitor 5
reduktase,golongan antagonis adrenergik- lebih efektif dalam memperbaiki gejala
miksi yang ditunjukkan dalam peningkatan skor IPSS, dan laju pancaran urine.
Dibuktikan pula bahwa pemberian kombinasi antagonis adrenergik- dengan
finasteride tidak berbeda jika dibandingkan dengan pemberian antagonis
adrenergik- saja. Sebelum pemberian antagonis adrenergik- tidak perlu
memper-hatikan ukuran prostat serta memperhatikan kadar PSA; lain halnya
dengan sebelum pemberian inhibitor 5- reduktase. Berbagai jenis antagonis
adrenergik menunjukkan efek yang hampir sama dalam memperbaiki gejala
BPH. Meskipun mempunyai efektifitas yang hampir sama, namun masing-masing
mempunyai tolerabilitas dan efek terhadap sistem kardiovaskuler yang berbeda.
Efek terhadap sistem kardiovaskuler terlihat sebagai hipotensi postural, dizzines,
dan asthenia yang seringkali menyebabkan pasien menghentikan pengobatan.7
Doksazosin dan terazosin yang pada mulanya adalah suatu obat
antihipertensi terbukti dapat memperbaiki gejala BPH dan menurunkan tekanan
darah pasien BPH dengan hipertensi. Sebanyak 5-20% pasien mengeluh dizziness
setelah pemberian doksazosin maupun terazosin, < 5% setelah pemberian
tamsulosin, dan 3-10% setelah pemberian plasebo. Hipotensi postural terjadi pada
2-8% setelah pemberian doksazosin atau terazosin dan kurang lebih 1% setelah
pemberian tamsulosin atau plasebo. Dapat dipahami bahwa penyulit terhadap
sistem kardiovasuler tidak tampak nyata pada tamsulosin karena obat ini

12
 merupakan antagonis adrenergik yang superselektif, yaitu hanya bekerja pada
reseptor adrenergik-1. Penyulit lain yang dapat timbul adalah ejakulasi retrograd
yang dilaporkan banyak terjadi setelah pemakaian tamsulosin, yaitu 4,5-10%
dibandingkan dengan plasebo 0-1%13. Lepor menyebutkan bahwa efektifitas obat
golongan antagonis adrenergik- tergantung pada dosis yang diberikan, yaitu
makin tinggi dosis, efek yang diinginkan makin nyata, namun disamping itu
komplikasi yang timbul pada sistem kardiovaskuler semakin besar. Untuk itu
sebelum dilakukan terapi jangka panjang, dosis obat yang akan diberikan harus
disesuaikan dahulu dengan cara meningkatkannya secara perlahan-lahan (titrasi)
sehingga diperoleh dosis yang aman dan efektif.7,10
Dikatakan bahwa salah satu kelebihan dari golongan antagonis adrenergik-
1 (tamsulosin) adalah tidak perlu melakukan titrasi seperti golongan obat yang
lain. Tamsulosin masih tetap aman dan efektif walaupun diberikan hingga 6 tahun.

Alpha blockers untuk gejala benign prostatic hyperplasia (BPH)

2. Inhibitor 5 -redukstase inhibitor

Finasteride adalah obat inhibitor 5- reduktase pertama yang dipakai untuk
mengobati BPH. Obat ini bekerja dengan cara menghambat pembentukan
dihidrotestosteron (DHT) dari testosteron, yang dikatalisis oleh enzim 5 -

13
redukstase di dalam sel-sel prostat. Beberapa uji klinik menunjukkan bahwa obat
ini mampu menurunkan ukuran prostat hingga 20-30%,meningkatkan skor gejala
sampai 15% atau skor AUA hingga 3 poin, dan meningkatkan pancaran urine.
Efek maksimum finasteride dapat terlihat setelah 6 bulan. Pada penelitian yang
dilakukan oleh McConnell et al (1998) tentang efek finasteride terhadap pasien
BPH bergejala, didapatkan bahwa pemberian finasteride 5 mg perhari selama 4
tahun ternyata mampu menurunkan volume prostat, meningkatkan pancaran urine,
menurunkan kejadian retensi urine akut, dan menekan kemungkinan tindakan
pembedahan hingga 50%. Finasteride digunakan bila volume prostat >40 cm3.
Efek samping yang terjadi pada pemberian finasteride ini minimal, di antaranya
dapat terjadi impotensia, penurunan libido, ginekomastia, atau timbul bercak-
bercak kemerahan di kulit. Finasteride dapat menurunkan kadar PSA sampai 50%
dari harga yang semestinya sehingga perlu diperhitungkan pada deteksi dini
kanker prostat.5,7,10

Dua obat utama 5-ARIs adalah finasteride (Proscar) dan dutasteride

(Avodart). Finasteride menghambat isoenzim tipe 2, 5-alpha reductase, sedangkan
dutasteride menghambat isoenzim baik tipe 1 dan tipe 2. Dengan blokade ganda
ini, dutasteride menurunkan produksi DHT dalam prostat lebih dari 90%,
sedangkan finasteride menurunkan DHT sebanyak 70%. Akibatnya, dutasteride
mungkin memiliki aksi onset lebih cepat dibandingkan finasteride. Efek samping
5-ARI termasuk disfungsi ereksi (pada 5% -8% pasien), disfungsi ejakulasi (1% -
5%), penurunan libido (5%), dan efek samping yang jarang, ginekomastia (1%).
Dengan menyusutnya prostat, 5-ARIs telah digunakkan untuk mengatasi gejala
yang berhubungan dengan BPH dan untuk mengurangi risiko retensi urin dan
operasi yang berhubungan dengan BPH di masa depan. 5,7

14
 5-Alpha Reductase Inhibitor (5-ARI) untuk gejala benign prostatic hyperplasia
(BPH

Alpha blockers tidak mempengaruhi PSA dan tidak berpengaruh pada risiko
kanker prostat.Namun 5-ARIs menurunkan PSA sebesar 50% setelah 6 bulan
terapi. Misalnya,jika PSA pasien adalah 8 ng/mL sebelum inisiasi dengan 5-ARI,
kemudian setelah 4 sampai 6 bulan terapi, PSA akan berada pada rentang 4 ng/mL.
Sambil terus dengan 5-ARI nilai PSA harusnya tetap di sekitar level ini.Jika PSA
meningkat pada 5-ARI maka rujukan ke ahli urologi adalah wajib untuk
mengeliminasi perkembangan kanker prostat baru. Sementara pasien menerima 5-
ARI, prostat harus diperiksa dengan pemeriksaan colok dubur tahunan.5

3. Terapi Kombinasi

Studi telah menunjukkan manfaat dari terapi kombinasi dengan 5-ARIs dan
alpha blockers.Manfaat terbesar adalah pada pasien dengan pembesaran prostat, di
mana terapi kombinasi 5-ARI menyusutkan prostat dan alpha blockers
melemaskan otot polos prostat.Untuk pasien dengan prostat lebih kecil, alpha
blockers saja mungkin cukup untuk meringankan gejala saluran kemih. Dua studi
Landmark memberikan terapi kombinasi untuk BPH.5,7

MTOPS: The Medical Therapy of Prostate Symptoms (MTOPS) studi

percobaan Landmark membandingkanmonoterapi dengan alpha blockers
(doxazosin) atau 5-ARI (finasteride [Proscar]) dibandingkan terapi kombinasi
(doxazosin dan finasteride) untuk BPH. Penelitian ini mambagi pasien secara acak

15
menjadi empat kelompok perlakuan: alpha blockers (doxazosin) saja, 5-ARI
(finasteride) saja, terapi kombinasi, dan terapi placebo.5,7

Terapi kombinasi yang paling efektif, yaitu dengan syarat peningkatan laju
aliran, perbaikan skor gejala, berkurangnya risiko retensi urin akut, dan
berkurangnya kebutuhan untuk operasi.Volume prostat menurun pada pasien yang
menerima finasteride saja, dan pada pasien yang diobati dengan finasteride dan
alpha blockers. Pasien yang diterapi dengan alpha blockers saja atau dengan
plasebo memiliki volume prostat meningkat dari waktu ke waktu, dan tidak
mengurangi kebutuhan untuk operasi di masa depan terkait dengan BPH dan tidak
menurunkan risiko berkembangnya menjadi retensi urin akut.5

CombAT: The Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) studi ini

dirancang untuk menguji apakah kombinasi dutasteride dan tamsulosin lebih
efektif daripada monoterapi sendiri untuk meningkatkan gejala bagi pria dengan
BPH, atau untuk mencegah perkembangan BPH. Hasil 4 tahun dan hasil 2 tahun
menunjukkan bahwa ada peningkatan kualitas hidup dan peningkatan skor gejala
pada pria yang terbukti memiliki pembesaran prostat yang lebih besar dari 30 cc.
Ada juga pengurangan risiko relatif 66% pada onset retensi urin akut serta
kebutuhan untuk operasi, dibandingkan dengan pengobatan aktif dengan
tamsulosin.Dengan perbaikan pada terapi kombinasi, dalam banyak kasus laki-laki
dapat berhenti mengkonsumsi alpha blockers setelah 6 sampai 9 bulan. Setelah
menghentikan alphablockers sebagian besar orang masih mampu
mempertahankan respon bebas gejala. Jalyn, kapsul kombinasi dutasteride 0,5 mg
dan tamsulosin 0,4 mg telah disetujui untuk digunakan pada pria dengan gejala
BPH berdasarkan hasil studi dari percobaan CombAT.5,7

Beberapa uji klinis menunjukkan hasil yang lebih baik dengan terapi
kombinasi pada gejala hiperplasia prostat jinak. Salah satunya adalah studi
MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) yang membandingkan efek
jangka panjang terapi kombinasi dengan doxazosin plus finasteride dengan obat

16
tunggal saja. Hasil MTOPS menunjukkan bahwa terapi kombinasi lebih unggul
daripada monoterapi, yang secara signifikan mengurangi risiko perkembangan dan
kebutuhan pembedahan dalam jangka panjang.5
Telah diketahui dengan baik bahwa peradangan dan BPH hidup
berdampingan dalam spesimen prostatektomi. periode perkembangan dari lesi
kecil menjadi termanifestasi secara klinis. Dalam kedua penyakit prostat ini, ada
ketidakseimbangan antara pertumbuhan sel prostat dan apoptosis.
Ketidakseimbangan ini sangat kompleks dan dipengaruhi oleh lingkungan sekitar
prostat seperti faktor pertumbuhan, sitokin dan hormon steroid. Faktor-faktor ini
merangsang proliferasi dan meminimalkan apoptosis sel. Peran peradangan pada
penyakit prostat diakibatkan oleh adanya sel inflamasi di dalam prostat pada kasus
penyakit prostat. Di Silverio dkk. menunjukkan korelasi infiltrat inflamasi yang
lebih tinggi yang tampak pada volume prostat yang lebih besar dan lebih rentan
terhadap perkembangan.8
Terapi gabungan dengan meloxicam, penghambat COX-2 selektif, ditambah
tamsulosin hydrochloride menghasilkan perbaikan yang lebih baik dari gejala
hiperplasia jinak, nokturia dan kualitas tidur dibandingkan dengan tamsulosin
hydrochloride saja.8

meloxicam adalah obat anti-inflamasi non steroid dengan penghambatan

selektif cyclooxygenase-2 (COX2). Meskipun ada lebih banyak penelitian pada
kemoprevensi kanker prostat dengan COX-2, telah ditunjukkan bahwa ekspresi
COX-2 meningkat juga pada BPH dan sel otot polos prostat. Co-ekspresi protein
COX-1 dan COX-2 pada prostat manusia jinak dan ganas, dan induksi dan
ekspresi COX-2 yang signifikan secara signifikan juga dikaitkan dengan
tingkatpertumbuhan tumor. Penggunaan reguler obat anti-inflamasi nonsteroid
dikaitkan dengan penurunan kejadian kanker.Hasil saat ini memberikan dasar
untuk peran potensial inhibitor COX-2 dalam pencegahan dan pengobatan kanker
prostat. Meskipun ada hubungan yang kuat antara peradangan, COX-2, dan BPH,

17
 uji klinis yang mengevaluasi efek penghambat COX2 di LUTS dan BPH masih
sangat sedikit.7,8

4. Agen anti-muskarinik6,8,10

Mekanisme kerja: menghambat respon reseptor asetilkolin terhadap stimulus

parasimpatis. Penyumbatan reseptor semacam itu di kandung kemih
mengakibatkan penurunan kontraktilitas otot detrusor dan penurunan jumlah
kontraksi detrusor abnormal, sehingga mengurangi gejala penyimpanan frekuensi
dan urgensi kencing.

Efek : Agen anti-muskarinik Secara signifikan mengurangi frekuensi kencing,

urgensi dan inkontinensia yang mendesak di antara pria tanpa obstruksi prostat
yang signifikan.

Efek samping: Mulut kering, mata kering dan konstipasi adalah efek samping
agen anti-muskarinik yang lebih sering terlihat. Sebagian besar agen anti-
muskarinik melintasi sawar darah-otak, sehingga bisa menyebabkan perubahan
status mental, terutama di kalangan pasien lanjut usia. Tidak ada penelitian untuk
mendukung penggunaan agen anti-muskarinik yang berkepanjangan di antara pria
dengan obstruksi saluran kandung kemih.

Pertimbangan klinis: Pasien dengan gejala penyimpanan dan tidak ada

sumbatan kandung kemih yang signifikan dapat diobati dengan agen anti-
muskarinik saja. Terapi kombinasi dengan agen anti-muskarinik dan antagonis
alfa-1 dapat diresepkan untuk pasien dengan laju alir yang urin maksimum dan IPP
tingkat rendah. Kombinasi ini harus dihindari di antara pasien dengan obstruksi
kandung kemih, dapat diidentifikasi dengan high-grade IPP, menurunkan laju
aliran urin maksimum.

5. Penghambat 5-fosfodiesterase6,8,9,10

Mekanisme kerja: Mekanisme yang tepat dari inhibitor 5-phosphodiesterase

pada pengelolaan LUTS / BPH laki-laki belum sepenuhnya diketahui. Beberapa

18
 mekanisme yang mungkin termasuk relaksasi pada otot polos pada saluran kencing
bawah yang disebabkan oleh peningkatan guanosin monofosfat siklik,
penghambatan proses peradangan lokal, dan perbaikan aliran darah dan oksigenasi
ke saluran kencing bawah.

Efek: Sebagian besar penelitian menunjukkan perbaikan pada IPSS dan QOL,
namun tidak ada peningkatan yang signifikan pada Qmax. Hanya Tadalafil 5 mg
sehari yang telah disetujui untuk digunakan pada pria dengan LUTS oleh Otoritas
Ilmu Kesehatan Singapura dan Ilmu Kesehatan AS.

Efek samping: Jerawat, sakit kepala dan dispepsia. Tadalafil 5 mg

dikontraindikasikan pada pasien yang sudah mengkonsumsi nitrat atau antagonis
alfa, karena risiko hipotensi yang signifikan. Pertimbangan klinis: tadalafil 5 mg
setiap hari dapat dipertimbangkan untuk pria dengan disfungsi ereksi dengan
LUTS yang mengganggu (Stadium II BPH).

2.5 Komplikasi

Apabila BPH tidak di berikan tindakan konservatif dapat

menimbulkan komplikasi:

1. Inkontinensia Paradoks
2. Batu Kandung Kemih
3. Hematuria
4. Sistitis
5. Pielonefritis
6. Retensi Urin Akut Atau Kronik
7. hemorroid
8. Hernia
9. Hidronefrosis2.
Komplikasi yang pada pasien BPH yang melakukan tindakan operasi
tertutup: salah tindakan operasi tertutup pada pasien BPH adalah TUR

19
 yang merupakan Transurethral Resection of Prostate (TURP) adalah
operasi yang dilakukan dengan tujuan menghilangkan obstruksi di area
central prostat dengan menggunakan panas diatermi dan insersi kateter
sementara menuju kandung kemih untuk irigasi sisa jaringan yang
tereseksi. Salah satu komplikasinya adalah TURP syndrome. TURP
syndrome adalah sekumpulan gejala sistemik sebagai efek dari
penyerapan cairan irigasi yang terlalu banyak sehingga hal tersebut
mengganggu kestabilan kadar natrium tubuh, sementara natrium
memiliki peran vital dalam menjaga fungsi kerja saraf. Tanda dan
gejala tersebut adalah disorientasi, gangguan kesadaran, gangguan
pengelihatan, mual dan muntah, gangguan pola nafas, abnormalitas
nilai Capillary Refill Time, hiponatremia, anemia, nyeri kepala,
hipertensi, gangguan frekuensi nadi, suara paru ronchi, gangguan
kadar kalium, kadar ureum dan kreatinin yang tinggi dan edema kaki.
Kunci utama munculnya tanda dan gejala tersebut adalah ketika kadar
natrium dalam darah mulai berkurang (< 135 mmol/l) sementara kadar
normal dalam tubuh berkisar antara 135-145 mmol/l dan sindrom ini
bisa muncul pada 15 menit setelah reseksi dilakukan hingga lebih dari
24 jam post operasi5.
Komplikasi yang pada pasien BPH yang melakukan tindakan operasi
terbuka: Retropubic Atau Extravesical Prostatectomy Pada
prostatectomy retropubic dibuat insisi pada abdominal bawah tapi
kandung kemih tidak dibuka dapat menimbulkan komplikasi berupa
perdarahan, infeksi, osteitis pubis, trombosis. Suprapubic Atau
Tranvesical Prostatectomy Metode operasi terbuka, reseksi supra
pubic kelenjar prostat diangkat dari uretra lewat kandung kemih dapat
menimbulkan komplikasi berupa Striktura post operasi (uretra anterior

20
2 5 %, bladder neck stenosis 4%), Inkontinensia (<1%) ,
Perdarahan , Epididimo orchitis , Recurent (10 20%)5.

21
 BAB III

LAPORAN KASUS

A. IDENTITAS PASIEN
Nama : Tn. Usman Patta
Umur : 67 tahun
Jenis Kelamin : Laki-laki
Alamat : Morowali
Pekerjaan : Wiraswasta
Waktu masuk : 13 Oktober 2017
Ruangan : Teratai
Rumah Sakit : RSUD Undata

B. ANAMNESIS
Keluhan utama
BAK tersendat-sendat
Anamnesis terpimpin
pasien masuk rumah sakit dengan keluhan BAK tersendat-sendat sejak
kurang lebih 7 bulan yang lalu, Pasien mengeluh jika BAK selalu merasa tidak
puas, pada saat pasien ingin berkemih pasien selalu mengejan untuk
mengeluarkan kencing sehingga butuh waktu lama untuk mengeluarkan
kencing, pada saat buang air kecil urin yang keluar pancarannya lemah
sehingga urin yang keluar sedikit, pasien juga kadang merasa celana dalam
pasien basah karna urin yang merembes sedikit-sedikit tanpa dirasakan, pasien
BAK >10x sehari tetapi sedikit-sedikit, dan pada malam hari selalu terbangun
karena merasa ingin BAK, BAK pada malam hari >3x, BAK kadang disertai
nyeri perut bagian bawah disertai mual namun tidak ada muntah. BAK warna
biasa, darah (-), pusing (-), sakit kepala(-), demam (-), BAB lancar. Pasien tidak

22
 mengeluhkan BAB berdarah, juga menyangkal adanya benjolan yang keluar
masuk pada anus dan selangkangan.

Riwayat penyakit sebelumnya

Pasien mengaku pernah mengalami keluhan serupa namun pasien
membiarkannya. Hipertensi disangkal. Diabetes disangkal. Jantung disangkal.

Riwayat penyakit keluarga

Tidak ada yang menderita penyakit yang sama dalam keluarga.

Riwayat pengobatan
Pasien belum pernah berobat dan mengonsumsi obat sebelumnya saat
pasien berobat di Puskesmas.

C. PEMERIKSAAN FISIS
Status generalisata
Keadaan umum : Sakit Sedang
Kesadaran : GCS E4V5M6
Status gizi : Gizi baik
BB : 62 kg
TB : 150 cm
IMT : 25,1kg/m2 (normal)
Tanda vital
Tekanan darah : 110/80 mmHg
Nadi : 80 /menit, regular, kuat angkat
Respirasi : 20 /menit
Suhu axilla : 36,7C
Pemeriksaan kepala
Wajah : Tampak pucat (-), edema (-), efloresensi (-)

23
Bentuk : Normocephalus
Rambut : Warna hitam, distribusi normal, alopecia (-)
Deformitas : (-)
Mata : Konjungtiva : Anemis -/-
Sklera : Ikterus -/-
Pupil : Bentuk bulat, isokor, RCL +/+
Mulut : Bibir : Warna kesan normal
Lidah : Bentuk kesan normal, warna merah muda,
tremor (-), lidah kotor (-)
Tonsil : Ukuran T1/T1
Telinga : Secret (-)
Pemeriksaan leher
Kelenjar getah bening : Pembesaran (-), nyeri tekan (-)
Kelenjar tiroid : Pembesaran (-), nyeri tekan (-)
JVP : Peningkatan (-)
Massa : (-)
Thorax
Pemeriksaan Paru-Paru
Inspeksi : Ekspansi paru simetris bilateral kanan = kiri, retraksi
interkosta (-), jejas (-), bentuk normochest, jenis pernapasan
thoraco-abdominal, pola pernapasan kesan normal.
Palpasi : Ekspansi dada simetris, vocal fremitus normal kanan = kiri,
nyeri tekan (-)
Perkusi : sonor (+)
Auskultasi : Suara napas vesikuler di kedua lapang paru
Suara napas tambahan: Ronkhi (-/-),Whezzing (-/-).
Pemeriksaan Jantung
Inspeksi : Ictus cordis tidak tampak
Palpasi : Pulsasi ictus cordis teraba pada SIC V linea midclavicula

24
 sinistra
Perkusi : batas jantung normal
Auskultasi : Bunyi jantung S1 dan S2 murni reguler, bunyi tambahan (-).
Pemeriksaan Abdomen
Inspeksi : Tampak datar, kesan normal
Auskultasi : Bunyi peristaltik usus terdengar, frekuensi kesan normal.
Perkusi : Bunyi timpani (+). Pembesaran lien & hepar (-)
Palpasi : Nyeri tekan (-). Palpasi hepar dan lien tidak teraba.Palpasi
ginjal tidak teraba.
Genitalia

Pemeriksaan ekstremitas
Ekstremitas superior
Kulit : Warna kuning langsat kesan normal, edema (-/-), akral
hangat (+/+), fungsi sensorik normal, efloresensi (-/-).
Otot : Bentuk eutrofi, tonus normal, kekuatan otot 5/5
Sendi : ROM dalam batas normal
Ekstremitas inferior
Kulit : Warna kuning langsat kesan normal, edema (-/-), akral
hangat (+/+), fungsi sensorik normal, efloresensi (-/-).
Otot : Bentuk eutrofi, tonus normal, kekuatan otot 5/5
Sendi : ROM dalam batas normal
Status lokalis
Regio Costovertebra

- Inspeksi : Bentuk pinggang simetris, benjolan (-)

- Palpasi : Bimanual Ballotement ginjal (-)

- Perkusi : Nyeri Ketok (-)

25
 Regio Supra Pubis

- Inspeksi : Terdapat rambut pubis, tidak ada benjolan

- Palpasi : Nyeri Tekan (-), Nyeri Lepas (-), Defance Muscular (-

- Perkusi : Timpani

- Auskultasi : Bising Usus (+) Normal

Regio Genetalia Eksterna

- Inspeksi : Orifisium uretra eksterna baik

- Palpasi : Testis teraba dua buah, kanan dan kiri. Konsistensi

Kenyal.

Regio Anal

- Inspeksi : Bentuk Normal, benjolan(-)

- Rectal Toucher : Sfingter Ani Menjepit

Pada mukosa teraba massa yang konsistensinya

kenyal, permukaan sedikit tidak rata, batas tegas,
puncak agak sulit dicapai.

Tidak teraba nodul

- Handscoon : Darah, lendir dan feses tidak ada

D. PEMERIKSAAN PENUNJANG
a. Darah Rutin
RBC : 4,46 106/mm3 (4,50-6,50)
WBC : 5,4 103mm3 (4,0-10,0)

26
 HGB: 11,8 g/dL (13,0-17,0)
HCT: 37,1 % (40,0-54,0)
PLT: 256 103/mm3 (150-500)
b. Hasil USG
Hipertrofi prostat grade 3
c. Hasil Pemeriksaan PA
Makroskopik : 2 buah jaringan ukuran 2 x 1 cm dan 0,8 x 0,4 x 0,3,
putih kecoklatan padat.
Mikroskopik : sediaan jaringan menunjukkan proliferasi kelenjar-
kelenjar prostat sebagian berdilatasi kistik dilapisi epitel kuboid di sertai
proliferasi/hiperplasia sel basal beberapa lapis epitel, inti bulat oval,
vesikuler, nukeloli jarang, diantara stroma fibromuskuler
Kesimpulan : Basal Cell Hyperplasia Prostat.
E.RESUME
Pasien laki-laki usia 67 tahun masuk rumah sakit dengan keluhan miksi
tersendat- sendat sejak 7 bulan, tidak puas saat BAK, butuh waktu lama untuk
memulai miksi, urin merembes, nokturia >3 kali, BAB berdarah disangkal, benjolan
pada lipatan paha disangkal.

Pemeriksaan fisik:

TD : 110/80 mmHg

N : 80 x/menit

S : 36,7 C

R :20 x/menit

Rectal Toucher : Sfingter Ani Menjepit

Pada mukosa teraba massa yang konsistensinya

kenyal, permukaan sedikit tidak rata, batas tegas,
puncak agak sulit dicapai.

27
 Tidak teraba nodul

Handscoon : Darah, lendir dan feses tidak ada

Hasil USG Hipertrofi prostat grade 3

F. DIAGNOSIS KERJA
Benign Prostat Hyperplasia grade 3

G. DIAGNOSIS BANDING

-Striktur Uretra
-Karsinoma Prostat
-Prostatitis
H. RENCANA TATALAKSANA
Rencana tindakan Prostatectomy

I.PROGNOSIS

Dubia et bonam

FOLLOW UP

25 oktober S: nyeri post op (+), BAK dengan P:

2017 kateter, flatus (+), mual muntah (-) Infus futrolit 22 tpm
O: TD: 120/60 mmHg Cefuroxime 1 gr/12 jam
N: 84 x/menit Asam mefenamat 3 x 500
mg
R: 20x/menit
Ranitidin 2 x 150 mg
S: 36,7 C
Transamin 3 x 500 mg
A: Post Prostatektomi H1 e.c BPH
grade 3 Spooling kateter hingga
jernih
Diet lunak
26 oktober S: nyeri post op (+), BAK dengan P:
2017 kateter, flatus (+), mual muntah (-) Infus futrolit 22 tpm

28
 O: TD: 110/90 mmHg Cefuroxime 1 gr/12 jam
N: 76 x/menit Asam mefenamat 3 x 500
R: 20x/menit mg
S: 36,5 C Ranitidin 2 x 150 mg

A: Post Prostatektomi H2 e.c BPH Transamin 3 x 500 mg

Spooling kateter hingga
grade 3
jernih
Diet bebas

27 oktober S: nyeri post op (+) berkurang, BAK P:

2017 dengan kateter, flatus (+), mual Infus futrolit 22 tpm
muntah (-), BAK biasa Cefuroxime 1 gr/12 jam
O: TD: 120/90 mmHg Asam mefenamat 3 x 500
mg
N: 88 x/menit
Ranitidin 2 x 150 mg
R: 20x/menit
Transamin 3 x 500 mg
S: 36,5 C
Diet bebas
A: Post Prostatektomi H3 e.c BPH
grade 3

28 oktober S: nyeri post op (+) berkurang, BAK P:

2017 dengan kateter, flatus (+), mual Aff infus
muntah (-), BAB biasa Asam mefenamat 3 x 500
mg
O: TD: 120/80 mmHg
Ranitidin 2 x 150 mg
N: 80 x/menit
Cefadroxil 2x500 mg
R: 20x/menit
Rawat jalan dengan kateter
S: 36,5 C
A: Post Prostatektomi H4 e.c BPH
grade 3

29
30
 BAB IV

PEMBAHASAN

Pada kasus ini, diagnosis ditegakkan berdasarkan aloanamnesis dari pasien

langsung, serta dari pemeriksaan fisik yang dilakukan. Dari hasil anamnesis
didapatkan data bahwa pasien berjenis kelamin laki-laki berusia 67 tahun
(>50tahun) cenderung memiliki keluhan sulit berkemi/kemih tersendat-sendat,
tidak puas saat berkemih, nokturia, dan sering urin merembes. Sesuai dengan teori
bahwa Benign Prostat Hyperplasia terjadi pada usia >50 tahun. Gejala BPH
umumnya disebut sebagai "gejala saluran kemih bagian bawah" atau lower urinary
tract symptoms (LUTS), dan ini dapat dibagi lagi menjadi gejala obstruktif dan
gejala iritatif. Gejala obstruktif termasuk perlu waktu jika akan berkemih, terputus-
putus, sulit keluar, menetes, dan penurunan aliran kencing. Gejala iritatif meliputi
frekuensi kencing yang lebih sering, tidak dapat menahan kencing, dan kencing
pada malam hari.

Dari hasil pemeriksaan Rectal Toucher didapatkan Sfingter Ani Menjepit

Pada mukosa teraba massa yang konsistensinya kenyal, permukaan sedikit tidak
rata, batas tegas, puncak agak sulit dicapai. Tidak teraba nodul. Setelah jari
dikeluarkan pada hanscoon Darah, lendir dan feses tidak ada. Pada pemeriksaan
Abdomen dan pemeriksaan Thorax tidak nampak adanya kelainan.

Dari hasil pemeriksaan penunjang yang paling berperan adalah

pemeriksaan USG, dari hasil USG menunjukkan kesan adanya Hipertrofi
Prostat Grade 3. Untuk pemeriksaan darah rutin yang dilakukan untuk
RBC, HB, WBC, HCT dan PLT dalam batas normal. Tidak tampak adanya
tanda-tanda infeksi ataupun anemia. Dari hasil pemeriksaan Patologii
anatomi didapatkan hasil Makroskopik : 2 buah jaringan ukuran 2 x 1 cm
dan 0,8 x 0,4 x 0,3, putih kecoklatan padat.Mikroskopik : sediaan jaringan
menunjukkan proliferasi kelenjar-kelenjar prostat sebagian berdilatasi

31
kistik dilapisi epitel kuboid di sertai proliferasi/hiperplasia sel basal
beberapa lapis epitel, inti bulat oval, vesikuler, nukeloli jarang, diantara
stroma fibromuskuler. Kesimpulan : Basal Cell Hyperplasia Prostat.

Dari hasil anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang

yang telah dilakukan, dapat ditegakkan diagnosis pasien ini mengalami

Benign Prostate Hyperplasi, hal ini sudah sesuai dengan teori teori yang

telah dipaparkan.

Untuk penatalaksanaan dari Benign Prostate Hyperplasi adalah

dengan dilakukan tindakan operatif. Pada pasien ini dilakuian tindakan

Prostatectomy untuk mengatasi keluhan pasien, hal ini sudah sesuai dengan

teori.

32
 DAFTAR PUSTAKA

1. Purnomo.B.B.,Dasar-Dasar Urologi ed 3., Sagung Setyo., 2012.

2. Ikatan Ahli Urologi Indonesia: Pedoman Penatalaksanaan BPH di Indonesia.

[cited 07 april 2012] . Available from: http://www.iaui.or.id/info/guid.php. )
diakses 27 agustus 2017.

3. V.P.Eroschenko., Atlas Histologi Difiore ed 12., D. Dharmawan and N.

Yesdelita., Jakarta., EGC, 2015.

4. Citra.B.D., Benign Prostate Hyperplasia (BPH)., Faculty of Medicine-University

of Riau., Pekanbaru., 2009.

5. Kapoor Anil.,MD., Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) Management in The

Primary Care Setting., Departement of Urology McMaster University Juravinsky
Cancer Centre., Hamilton., Ontario., Canada., 2012.

6. Singapore Urological Association Male Lower Urinary Tract Symptoms/Benign

Prostatic Hyperplasia Guidelines Committee 2015Singapore Urological
Association Clinical Guidelines for Male Lower Urinary Tract
Symptoms/Benign Prostatic HyperplasiaSingapore Med J 2017; 58(8): 473-480
doi: 10.11622/smedj.2017082., diakses tanggal 28 agustus 2017.

7. Renfaan.WNR., Benign Prostatic Hyperplasia (Bph) Management In The Primary

Care Setting.,Journal Reading Februari 2017., Bagian Ilmu Bedah FK Pattimura.,
Ambon, 2017.
8. Gorgel.,SN.,etc.,The Effect of Combined Therapy with Tamsulosin Hydrochloride and
Meloxicam in Patients with Benign Prostatic Hyperplasia Symptoms and Impact on
Nocturia and Sleep Quality., Vol. 39 (5): 657-662, September - October, 2013 doi:
10.1590/S1677-5538.IBJU.2013.05.07., diakses tanggal 30 agustus 2017.

33
9. Pedoman Diagnosis dan Terapi., SMF Urologi Laboratorium Ilmu Bedah., FK
universitas Brawijaya, Malang., 2010.

10. Park Jun Hyun., Etc., Urinary Tract Symptoms (LUTS) Secondary to Benign
Prostatic Hyperplasia (BPH) and LUTS/BPH with Erectile Dysfunction in Asian
Men: A Systematic Review Focusing on Tadalafil., pISSN: 2287-4208 / eISSN:
2287-4690 World J Mens Health 2013 December 31(3): 193-207
http://dx.doi.org/10.5534/wjmh.2013.31.3.193., Korea., 2013. Di akses tanggal
30 agustus 2017.

34