Atividade Antiulcerognica e Anticncer de

Produtos Naturais e de Sntese

Joo Ernesto de Carvalho
Diviso de Farmacologia e Toxicologia
CPQBA/Unicamp

Resumo
Este trabalho apresenta uma reviso sobre as aes antiulcerognicas e anticncer de
produtos naturais. Nos estudos em modelos de lcera gstrica foi comprovada a atividade
citoprotetora de extratos e princpios ativos obtidos do Rosmarinus officinalis (alecrim),
Artemisia annua, Maytenus ilicifolia (espinheira-santa), Luehea divaricata (aoita cavalo) e
das protenas do soro do leite. J os extratos e a cumarina obtidos da Mikania laevigata
(guaco), exerceram efeitos antiulcerognicos por inibio da secreo de cido clordrico.
Apesar de avaliar a atividade sobre o a fisiologia gstrica, a utilizao desse modelo
experimental possibilitou a comprovao do uso popular do guaco em problemas
respiratrios, pois, o mecanismo de ao que bloqueia a secreo estomacal tambm bloqueia
a secreo brnquica. Da mesma forma, a atividade antiulcerognica das protenas do soro do
leite, aumentando a produo de glutationa da mucosa gstrica, tambm permite a
extrapolao para o restante do organismo. A glutationa produzida praticamente em todo o
organismo tendo como funo a neutralizao de radicais livres e outras substncias txicas.
Diversos extratos, princpios ativos e produtos obtidos por sntese, tambm foram avaliados
em cultura de clulas tumorais humanas oriundas de cncer de: mama, mama resistente a
mltiplas drogas, rim, pulmo, prstata, clon, pele (melanoma) e de leuccitos (leucemia).
Comparativamente, os extratos obtidos de espcies vegetais do cerrado do Estado de So
Paulo apresentaram um ndice de positividade maior do que aqueles obtidos de espcies
amaznicas. Esse resultado corrobora com os estudos de qumica de produtos naturais, que j
demonstraram maior diversidade qumica das espcies do cerrado.

Palavras chave: produtos naturais, anticncer, antiulcerognicos, espcies vegetais, soro do

leite.

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Introduo

A utilizao de plantas como fonte de produtos teraputicos acompanha a histria da

humanidade e, apesar do enorme desenvolvimento da sntese qumica atualmente, 25% das
drogas prescritas no mundo so de origem vegetal. Entre 2001 e 2002 quase um quarto dos
frmacos mais vendidos no mundo eram obtidos diretamente ou derivados de fontes naturais
[1]. Trinta por cento das novas substncias qumicas descobertas entre 1981 e 2002 so
produtos naturais ou derivados desses. Outros 20% dessas novas molculas so produtos
sintetizados mimetizando estruturas encontradas na natureza [1,2].
Diversos fatores tm impulsionado a busca de novas drogas de origem vegetal: a
descoberta de drogas eficazes para o combate ao cncer; estudos sobre a biodiversidade e a
preservao das espcies; falta de acesso da maioria da populao aos medicamentos
modernos, fazendo com que vias alternativas mais baratas sejam oferecidas. Por outro lado, a
falta de informao e o mau uso dos medicamentos geralmente provocam o aparecimento de
reaes colaterais graves ou ento o insucesso do tratamento, causando descrena na sua
eficcia. Acompanhando esses fatos, houve o ressurgimento de algumas prticas alternativas
como: cromoterapia, florais, homeopatia, medicina chinesa, medicina ayurveda e outros, de
eficcia duvidosa e que, muitas vezes, prometem milagres sem ocorrncia de efeitos
colaterais. A falsa crena na absoluta segurana de uso dos fitoterpicos bastante
disseminada. H uma tendncia em acreditar que tudo o que existe na natureza foi feito para
satisfazer as necessidades humanas, no existindo riscos em seu consumo [3].
A pesquisa e produo de novos frmacos a partir de plantas envolvem diversos
campos do conhecimento e vrios mtodos de anlise. Geralmente tm incio com um
botnico, etnobotnico ou eclogo que coleta e identifica a planta. Essa coleta geralmente
realizada para plantas que podem ter algum composto ativo, pois esto relacionadas
taxonomicamente s espcies com compostos ativos j conhecidos ou que so utilizadas na
medicina popular de uma regio. Os fitoqumicos preparam os extratos dessa planta e
submetem esse material triagem biolgica em ensaios farmacolgicos. A presena de efeito
farmacolgico direciona o processo de isolamento do principio ativo atravs do
biomonitoramento pelos testes de atividade. Para a descoberta do mecanismo de ao desses
compostos a biologia molecular disponibiliza ferramentas que permitem determinar os stios
celulares e ou fisiolgicos envolvidos nesse processo. Isso demonstra que esse trabalho
necessariamente multidisciplinar e abrange todos os campos do conhecimento aqui citados
[1].

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Atividade antiulcerognica
Entre as diversas regies do organismo o estmago a que possui o ambiente mais
peculiar principalmente pela quantidade elevada de cido clordrico, que mantm o pH entre
0,9 e 2,0. Esse ambiente cido, alm de participar da digesto, desempenha um papel de
extrema importncia impedindo a entrada de muitos microrganismos e, portanto, protegendo o
organismo de agentes infecciosos. No entanto, isso faz com que a mucosa estomacal e
duodenal fique exposta ao do cido e da pepsina, responsveis pelo incio do processo de
digesto [4]. Em condies normais essa mucosa possui mecanismos que a defendem desses
agentes, alm de proteg-la contra agentes agressivos exgenos como etanol, drogas
antiinflamatrias e estresse. A produo de muco citoprotetor e bicarbonato criam uma
barreira que neutraliza a ao do cido sobre as clulas [5]. Essa peculiaridade faz com que o
controle da secreo, da digesto e da produo de fatores citoprotetores seja de extrema
complexidade, com a participao do sistema nervoso central, plexo mioentrico, sistema
nervoso autnomo, hormnios, neurotransmissores e autacides. Os neurnios entricos
secretam pelo menos uma dzia de neurotransmissores cujas funes, da maioria deles, no
so ainda totalmente conhecidas. Acetilcolina e a noradrenalina so os mais estudados e
provavelmente os mais influentes sobre esse sistema, onde o primeiro estimula suas funes
enquanto o outro diminui. A adrenalina liberada pela glndula adrenal tambm exerce efeitos
inibitrios sobre o trato gastrointestinal. Trifosfato de adenosina, serotonina, dopamina,
colecistocinina, substncia P, peptdeo intestinal vasoativo, somatostatina, leu-encefalina,
met-encefalina tambm so neutransmissores liberados pelo plexo mioentrico onde alguns
tm aes estimulantes e outros aes inibitrias [6].
A maioria dos hormnios e neurotransmissores que atuam no sistema digestivo
tambm possuem outras funes no organismo e, portanto, drogas que interagem com alguma
dessas substncias podem tambm exercer outras funes no organismo. Dessa forma,
modelos experimentais utilizando o sistema digestrio, ou partes dele, podem ser de grande
utilidade para a descoberta de novas drogas. Modelos experimentais de lcera gstrica e de
secreo estomacal tm custos relativamente baixos, pois necessitam basicamente de animais
de laboratrio e algumas drogas.
Diversos produtos obtidos de fontes naturais foram estudados, alguns princpios ativos
identificados, bem como o seu mecanismo de ao esclarecido. Uma das primeiras espcies
estudadas foi o Rosmarinus officinalis (alecrim). O extrato hidroalcolico (70%) dessa

3
espcie diminuiu o ndice de leses ulcerativas em modelos de lcera induzida por
indometacina, etanol e reserpina em ratos. Essa atividade antiulcerognica no foi mediada
pelas prostaglandinas e nem pelo xido ntrico. No entanto, aps o bloqueio dos grupos
sulfidrila no proteicos, presentes na mucosa gstrica, pela administrao de N-etilmaleimida,
esse extrato perdeu a atividade antiulcerognica. Esses resultados sugerem que o extrato
hidroalcolico de R. officinalis possui substncias que aumentam o contedo dos grupos
sulfidrila no proteicos da mucosa ou ento, atuam diretamente como antioxidantes [7].
A Artemisia annua uma espcie vegetal pertencente famlia Asteraceae (tribo
Anthemidea), encontrada em regies de clima temperado como na China e Sudeste Europeu.
Utilizada na Medicina Tradicional Chinesa no tratamento da malria, foi selecionada para
triagem de novas drogas antimalricas. Esse trabalho resultou no isolamento de um novo
princpio ativo, a artemisinina com atividade citotxica nas diversas espcies de Plasmodium.
At o momento, esto descritas na literatura cerca de 400 espcies do gnero Artemisia. Trinta
delas tiveram seus extratos avaliados em modelos experimentais de malria, porm somente
os extratos da A. apiecea reproduziram os efeitos obtidos com a A. annua. A artemisinina
tambm o princpio ativo da A. apiecea [8,9].
Alm da artemisinina, outras doze lactonas sesquiterpnicas destitudas de atividade
antimalrica, foram encontradas na Artemisia annua. Os diversos estudos fitoqumicos
revelaram ainda vinte e quatro sesquiterpenos, trinta e quatro flavonides, um esteride, dois
triterpenos, um diol de cadeia longa, dois acetilenos, quatro cumarinas e dois cromnios [8].
Outras espcies de Artemisia so utilizadas popularmente no tratamento de distrbios
do trato digestivo e da Artemisia douglasiana foram isoladas lactonas sesquiterpnicas com
atividade antiulcerognica [10]. Essas informaes estimularam o estudo da atividade
antiulcerognica dos extratos da Artemisia annua, cultivada no CPQBA.
O extrato bruto hidroalcolico dessa espcie inibiu o ndice de leses ulcerativas em
modelos de lcera induzida por antiinflamatrio (indometacina), etanol e estresse. Para
determinao do mecanismo de ao foram desenvolvidos modelos experimentais para
avaliao da participao do xido ntrico, grupamentos sulfidrila no proticos e
prostaglandinas. Da mesma forma, foram desenvolvidos modelos experimentais para
determinao da atividade sobre a secreo cida gstrica e sobre a produo de
mucocitoprotetor. Atravs desses mtodos, ficou estabelecido que o extrato bruto
hidroalcolico de A. annua possui atividade antiulcerognica por estimular a produo de
muco gastroprotetor, atravs do aumento dos nveis gstricos de prostaglandinas [9,11].

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 A purificao dos extratos, monitorada pelos testes de atividade, identificou a frao
rica em lactonas sesquiterpnicas como a responsvel pela atividade antiulcerognica. Da
mesma forma, a purificao dessa frao identificou como componentes majoritrios a
artemisinina, a dihidro-epideoxiartenuna b e a deoxiartemisinina. Dihidro-epideoxiartenuna
b e a deoxiartemisinina reproduziram os efeitos antilucerognicos observados com os extratos
brutos, tambm por aumento da produo de muco citoprotetor gstrico [12]. Com o
desenvolvimento de metodologia para doseamento da prostaglandina E2 da mucosa gstrica,
foi possvel avaliar a participao efetiva dessas substncias na atividade observada. Esses
experimentos revelaram que somente a dihidro-epideoxiartenuna b aumentou a produo de
prostaglandina E2 [13].
No modelo de ligadura do piloro, a dihidro-epideoxiartenuna b e a deoxiartemisinina
aumentaram a atividade pptica. No entanto somente a deoxiartemisinina reduziu a
concentrao hidrogeninica. Esses resultados tambm so sugestivos de aumento da
concentrao de prostaglandinas na mucosa gstrica, pois esto relacionadas tambm com o
aumento da liberao de pepsinognio e diminuio da concentrao de cido [13, 14].
Os resultados obtidos sobre a produo prostaglandinas estimularam a avaliao
desses princpios ativos em modelos de agregao plaquetria que diretamente influenciada
pelos derivados do cido araquidnico (prostaglandianas, lecotrienos, prostaciclinas e
troboxanos). Algumas substncias desse grupo, como as prostaciclinas, diminuem a agregao
plaquetria, aumentando o tempo de coagulao, enquanto outras, como o troboxano A2,
potenciam a coagulao [15]. Essas duas lactonas sesquiterpnicas (dihidro-epideoxiartenuna
b e a deoxiartemisinina) foram capazes de aumentar a agregao plaquetria induzida pelo
difosfato de adenosina, sugerindo ativao da cicloxigenase plaquetria que transforma o
cido araquidnico em tromboxano A2. Essa hiptese foi reforada quando essa atividade foi
antagonizada pela administrao prvia de indometacina que bloqueia a cicloxigenase [13].
Considerando que os derivados do cido araquidnico participam da resposta inflamatria,
desenvolvimento do cncer e na fisiologia do sistema cardiovascular, geniturinrio, nervoso
central e respiratrio [16], a seqncia desse trabalho poder indicar outros efeitos e
aplicaes para esses princpios ativos. Portanto, os trabalhos avaliando a influncia de
extratos e princpios ativos em modelos de lcera gstrica podem colaborar na identificao
de substncias potencialmente ativas em outros sistemas do organismo.
As plantas do gnero Mikania (Compositae) distribuem-se pelas regies tropicais da
frica, sia e Amrica do Sul (Argentina, Paraguai e Uruguai). No Brasil, ocorrem
principalmente nas regies sul e sudeste. So conhecidas popularmente como guaco ou guaco

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cheiroso e desenvolvem-se como trepadeira arbustiva, lenhosa, apresentando caule cilndrico
e ramoso. Florescem de agosto a outubro, sendo suas flores visitadas por Apis mellifera e
vrias espcies de Lepidoptera. O gnero Mikania possui cerca de 300 espcies, sendo que
somente 10% foram estudadas quimicamente [17]. As folhas das espcies deste gnero so
muito utilizadas pela medicina popular como antiasmticas, cicatrizantes, anti-reumticas e
antiofdicas [18, 19]. Xaropes, tinturas e infuses das folhas de diversas espcies de Mikania,
esto entre os fitoterpicos de uso popular mais freqente.
Os metablitos secundrios mais comuns neste gnero so cumarinas 2 [20],
diterpenos do tipo cauranos [21,22], lactonas sesquiterpnicas [23,24,25,26], triterpenos [27]
e flavonides [25], dentre outros. Alguns diterpenos do tipo caurano, como o cido
caurenico 3, apresentam atividade antimicrobiana [28], que pode estar relacionada com a
indicao popular do guaco no tratamento de afeces respiratrias [29]. Das partes areas
da M. glomerata Sprengel e da M. laevigata Shultz Bip., foram isolados compostos como
cumarina 2, cido caurenico 3 cido cinamoilgrandiflrico 4 e estigmasten-22-en-3-ol 5
[30,31].
A Mikania laevigata Schultz. Bip. (Compositae, tribo Eupatorieae) uma das espcies
desse gnero que vem sendo cultivada no CPQBA para diversos projetos. Estudos realizados
na Diviso de Qumica Farmacutica com o leo essencial de M. laevigata, revelaram a
presena de sesquiterpenos, como o (-)-espatulenol, o trans-cariofileno e o cubebeno. Os
testes de atividade em modelos de lcera revelaram que o extrato bruto hidroalcolico das
folhas de M. laevigata diminuiu o ndice de leses produzidas por indometacina, etanol,
estresse e reserpina, em ratos. Essa atividade antiulcerognica no mediada pelas
prostaglandinas, pelo xido ntrico e grupos sulfdrila no proticos. No entanto, o EB da M.
laevigata diminuiu tanto o volume como a concentrao hidrogeninica da secreo gstrica
[32].
A seqncia desse trabalho avaliou a influncia desse extrato sobre o aumento de
secreo cida induzida por diferentes secretagogos (histamina, pentagastrina e betanecol),
onde houve inibio somente da secreo provocada pelo betanecol. Portanto, os princpios
ativos desse extrato reduzem a secreo cida gstrica por bloqueio do receptor muscarnico
ou atravs de interao com um segundo mensageiro intracelular. A frao rica em cumarinas,
isolada desse extrato, reproduziu os efeitos sobre a secreo cida-gstrica. A cumarina do
guaco diminuiu o trnsito intestinal de forma semelhante atropina, confirmando a atividade
sobre o sistema nervoso parassimptico [32,33]. Essa inibio do parassimptico pode
tambm justificar o uso do guaco nos distrbios respiratrios, por diminuio da secreo e

6
relaxamento bronquial. Portanto, utilizando metodologia para avaliao em modelos de lcera
foi possvel justificar a utilizao popular do guaco.
As cumarinas isoladas do guaco pertencem a um grupo de substncias amplamente
distribudas na natureza que, entre diversos efeitos, possuem aes antiespasmdicas e
vasodilatadoras [34], que se correlacionam com os efeitos observados nesse trabalho.
A frao isenta de cumarinas, resultante do processo de purificao, apresentou
tambm atividade antiulcerognica, indicando a presena de outros princpios ativos. A
purificao dessa frao deu origem a uma frao rica em cidos caurenico e cupressnico
(FRA) e outra rica em steres (FRE), que reproduziram o efeito antiulcerognico. O estudo do
mecanismo de ao dessas fraes revelou que esses cidos no atuam por diminuio da
secreo cida-gstrica, nem pelo aumento de prostaglandinas e nem de xido ntrico. No
entanto, a alquilao dos grupos sulfidrila no proticos (glutationa) da mucosa gstrica,
inibiu a atividade antiulcerognica dessas fraes, sugerindo que o efeito gastroprotetor
conseqncia do aumento da produo de glutationa [33].
Dados da literatura relatam atividade mutagnica de alguns derivados do cido
caurenico, obtidos de outras espcies vegetais, bem como atividade citotxica, hemoltica,
embriotxica e antimicrobiana [28,35,36]. Esses trabalhos direcionaram o estudo para testes
de atividade em cultura de clulas tumorais e de fibroblastos. Tanto a FRA como a FRE
produziram morte de todas as linhagens, sem qualquer seletividade, revelando citotoxicidade
inespecfica. Esses resultados sugerem que a atividade antiulcerognica observada com essas
duas fraes conseqncia de uma ao citoprotetora, por adaptao a um estmulo lesivo. A
atividade dessas substncias induz a uma elevao da produo de glutationa pelas clulas
gstricas e hepticas, que neutraliza a sua ao citotxica. Portanto a atividade
antiulcerognica observada para as fraes FRA e FRE no conseqncia de um efeito
benfico, mas sim uma resposta do organismo a um agente lesivo.
Em modelos de lcera induzidos por indometacina e estresse, a infuso das folhas de
duas espcies de espinheira santa (Maytenus ilicifolia e M. aquifolia), utilizadas popularmente
no tratamento de lceras, gastrites, mas tambm, como abortiva por algumas populaes
indgenas do Paraguai [37] reduziu o ndice de leses ulcerativas [38]. Alguns autores
sugeriram que a atividade antiulcerognica produzida pelos triterpenos friedelina e
friedelanol, encontrados nessa espcie [34]. Com o objetivo de identificar os princpios
antiulcerognicos dessas espcies, foram isolados os dois triterpenos (friedelina e friedelanol)
para avaliao em modelos de lcera por indometacina. Nesse modelo diversas doses desses

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princpios ativos no provocaram diminuio do ndice de leses ulcerativas, descartando
essas substncias como as responsveis pela atividade antiulcerognica [39].
O trabalho teve prosseguimento com o objetivo de identificar os princpios ativos
responsveis pela atividade antiulcerognica. Dos diversos extratos brutos obtidos das folhas
de Maytenus ilicifolia, o hidroalcolico foi o que produziu maior inibio do ndice de leses
nos modelos de lcera utilizados. Desse extrato, diversas fraes e princpios ativos foram
avaliados e, atualmente, est sendo desenvolvido um trabalho de elucidao da estrutura
qumica das substncias envolvidas com a atividade antiulcerognica. Entre os diversos
princpios ativos da espinheira-santa, so encontrados compostos pertencentes ao grupo dos
polifenis, especialmente taninos. Extratos ricos em taninos so tradicionalmente utilizados
no tratamento de gastrites e lceras [40,41].
Extratos de outra espcie (Luehea divaricata Martus et Zuccarini), tambm rica em
polifenis, esto sendo avaliados em modelos de lcera gstrica. Conhecida popularmente
como aoita-cavalo a L. divaricata uma rvore pertencente famlia Tiliaceae, encontrada
em diversos estados do Brasil (So Paulo, Rio de Janeiro, Minas Gerias, Bahia, Gois e Mato
Grosso do Sul). As folhas so utilizadas popularmente no tratamento de disenteria, leucorria,
reumatismo, blenorragia e tumores, as flores para bronquite e as razes como depurativa. J as
cascas so utilizadas para acelerar a cicatrizao, no tratamento de acne, inflamaes e em
problemas do trato geniturinrio [42]. A utilizao popular como cicatrizante estimulou a
avaliao antiulcerognica do extrato hidroalcolico, obtido das cascas do caule dessa
espcie. A atividade antiulcerognica desse extrato est parcialmente relacionada ao aumento
da produo de grupos sulfidrila no proticos. Alm dessa atividade, foi observado que o
estmago dos animais tratados com o extrato apresenta uma camada aderida sua parede,
provavelmente como conseqncia da precipitao de protenas. A triagem fitoqumica desse
extrato revelou a presena de flavonides, taninos, antocianinas e triterpenos [42]. Tanaka e
colaboradores identificaram a presena de epicatequina entre os princpios ativos desse
extrato [43]. Dessa forma um teste comparativo entre uma frao rica em polifenis da L.
divaricata e a epigalocatequina galato isolada do ch verde (Camellia sinensis) foi realizado
em modelo de lcera por etanol. Nesse experimento ficou constatado que a epigalotcatequina
galato do ch verde produz o mesmo tipo de precipitado observado com os polifenis da L.
divaricata. A precipitao de protenas produzida por esses polifenis o fator responsvel
pela acelerao do processo cicatricial. Esse trabalho, portanto comprovou atravs dos
modelos de lcera o uso popular como cicatrizante das cascas da L. divaricata [42].

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 Diversas publicaes relatam efeitos anticancergenos, imunomoduladores,
antimicrobianos de protenas isoladas do soro de leite que, por terem uma elevada
concentrao de aminocidos sulfurados (cistena e metionina), provavelmente aumentam a
sntese de glutationa nas clulas [44]. A glutationa um dos principais agentes antioxidantes
do organismo, responsvel pela inativao de diversos produtos do metabolismo. Resultados
obtidos demonstraram que essas protenas possuem efeitos anitulcerognicos em modelos de
lcera induzidos por etanol e antiinflamatrios. Esse efeito antiulcerognico foi bloqueado
atravs do tratamento prvio dos animais com N-etimaleimida, bloqueador dos radicais
sulfidrila no proticos. Dessa forma, ficou demonstrada que a atividade antiulcerognica
dessas protenas pode ser conseqncia do aumento da sntese de glutationa na mucosa
gstrica. O tratamento prvio dos animais com sulfoximina de butionina (BSO) que inibe a
enzima -glutamilcistena sintase, responsvel pela sntese de glutationa, tambm reduziu o
efeito antiulcerognico [45]. Os hidrolisados desse soro, bem como sua frao de baixo peso
molecular, tambm reproduziram a atividade antiulcerognica mediada pelo aumento da
sntese de glutationa e de prostaglandinas [46].
A -lactalbumina e seus hidrolisados tambm apresentaram atividade antiulcerognica
sendo que, o hidrolisado de peso molecular acima de 1kDa estimulou a sntese de glutationa
enquanto o de peso molecular abaixo de 1kDa provocou aumento da sntese de
prostaglandinas [47].
Em cultura de clulas o concentrado de protenas do soro do leite no apresentou
toxicidade demonstrando nesse caso que, contrariamente ao observados com os cidos e
steres da Mikania laevigata, esse efeito benfico por aumentar a citoproteo da mucosa
contra agentes agressores. Esses trabalhos, utilizando modelos de lcera e secreo gstrica,
demonstraram a importncia da ingesto dessas protenas do soro do leite, que normalmente
so de pouca utilidade para a indstria alimentcia. A glutationa est presente em praticamente
todo organismo exercendo papel importante na neutralizao de agentes oxidantes que podem
provocar mutaes e cncer. Por isso, essas protenas podero entrar na composio de
alimentos com propriedades funcionais.
Foi avaliada atividade hipocolesterolmica de uma bebida base de soja e polpa de
pssegos. A introduo dessa bebida na alimentao diria de coelhos, que recebiam rao
com elevado teor de colesterol, reduziu a hipercolestrolemia e a formao de placas de
ateroma na aorta torcica [48].

9
Atividade anticncer
O cncer, na maioria dos pases desenvolvidos, se constitui na segunda causa de morte
da populao, superado somente pelas doenas do sistema cardiovascular. Segundo
estimativas da Organizao Mundial de Sade (OMS) surgem a cada ano nove milhes de
novos casos e cinco milhes de pessoas vo a bito em decorrncia do cncer. No entanto
esses ndices esto subestimados pelas dificuldades de notificao e registro dessa patologia
em muitos pases subdesenvolvidos. O aumento da incidncia de cncer , principalmente,
conseqncia do aumento da expectativa de vida da populao, pois o aparecimento dessa
patologia favorecido pelo envelhecimento do organismo [49]. Atualmente so conhecidos
mais de cem tipos de cncer, diferenciados pela etiologia, processo de evoluo e forma de
tratamento e, por isso, o cncer no pode mais ser considerado como uma nica patologia
[50,51].
A clula cancergena caracteriza-se pela perda de funo em conseqncia da ausncia
de diferenciao, proliferao incontrolada, invasividade dos tecidos adjacentes e metstase.
A origem dessa clula conseqncia de alteraes genticas que podem ser produzidas por
diversos mecanismos como a inativao de genes supressores de tumor, ativao de
oncogenes, inativao de genes responsveis pela apoptose e mutaes produzidas por
agentes qumicos, fsicos e biolgicos [52,53].

Nos ltimos cinqenta anos, a pesquisa de novas drogas anticncer introduziu na

teraputica cerca de 70 medicamentos e, quando se analisa a forma como essas drogas foram
obtidas, possvel indicar novos rumos para o desenvolvimento de mtodos de triagem de
substncias anticncer. Entre 1955 e 1975, a triagem de novas drogas anticncer foi realizada
somente atravs de modelos experimentais de leucemias murinas (L1210 e P388). Aps 1975,
a triagem passou a ser realizada em dois estgios. No primeiro estgio, as drogas eram
selecionadas atravs de modelo de leucemia murina (P388) e no segundo, as drogas passavam
por modelos utilizando animais imunodeficientes, com implante de clulas tumorais humanas.
Nessa segunda etapa eram utilizadas de quatro a oito linhagens humanas. Durante esse
perodo (1955 1985) foram avaliadas cerca de 600 mil substncias que resultaram na
maioria das drogas que hoje so utilizadas na quimioterapia anticncer [54,55,56,57].
A anlise dos resultados obtidos, pelos mtodos de triagem utilizados at 1985, revela
que as maiorias das drogas desenvolvidas so teis em tumores de crescimento rpido, como
as leucemias e linfomas. Realmente o sucesso da quimioterapia maior quando os tumores
pertencem ao sistema hematopoitico, enquanto que para os tumores slidos as alternativas
10
so muito escassas. Essa alta seletividade para leucemias e linfomas sugere que os mtodos
at ento utilizados foram tendenciosos, orientando a descoberta de agentes para essas
doenas, rovocando insuficincia de drogas para o tratamento de tumores slidos. Alm de
uma seleo tendenciosa, a triagem de drogas anticncer em modelos utilizando tumores
murinos, revelou que a transposio para o homem dos resultados obtidos em animais falhou
mais do que se poderia esperar. Dessa forma, ficou evidente a necessidade de modelos para a
triagem de drogas orientada para os tumores slidos e com metodologia utilizando clulas
originrias de cncer humano [54,58].
Com o aprimoramento da metodologia de cultura de clulas foi possvel o
desenvolvimento de diversas linhagens celulares oriundas de tumores humanos, que
possibilitaram o desenvolvimento da metodologia para triagem in vitro. Com esse objetivo, o
Instituto Nacional do Cncer dos Estados Unidos desenvolveu um painel de clulas
cancergenas que, atualmente, conta com 60 linhagens oriundas de oito tipos de tumores
slidos (pulmo, melanoma, mama, rim, clon, prstata, ovrio, crebro) e do sistema
hematopoitico (leucemia). Dessa maneira, essa metodologia permite a avaliao em diversos
tipos de clulas neoplsicas, possibilitando a descoberta de drogas com maior especificidade.
Outra vantagem dessa triagem a rapidez e eficincia do mtodo, que em apenas quatro dias
pode avaliar um nmero elevado de drogas [59,60,61]. Com isso, atualmente os mtodos de
triagem in vitro, utilizando-se da cultura de clulas tumorais humanas, so os mais utilizados
para a descoberta e desenvolvimento de novas drogas [62,63].
Os agentes hoje conhecidos com ao sobre o cncer podem ser classificados em dois
grupos. O primeiro constitudo por drogas que inibem a iniciao do processo carcinognico
e o segundo, por drogas que inibem a proliferao celular durante as fases de promoo e
progresso do cncer. Muitos agentes do primeiro grupo so encontrados em alimentos, como
os diterpenos do caf e os cidos sulfdicos do alho [64]. Outro exemplo clssico de
quimiopreveno (como denominada a ao desses agentes) o elevado consumo do ch
verde no oriente, cujos polifenis possuem atividade comprovada em diversos sistemas
fisiolgicos [65]. J os agentes supressores so os mais procurados para o desenvolvimento de
novos frmacos, pois atuam aps a instalao da doena [64].
Atualmente o tratamento tem baixa eficcia em virtude do mecanismo de ao que as
drogas supressoras possuem, inibindo o crescimento ou matando as clulas malignas. A maior
parte desses quimioterpicos so genotxicos, produzindo dano ao DNA e mutaes, que
podem induzir a formao outras clulas neoplsicas. Os princpios ativos mais procurados
so aqueles que induzem a apoptose, levando apenas clulas malignas morte [66].

11
 Como j salientado, as descobertas de novas drogas anticncer de origem vegetal tem
incentivado as pesquisas nessa rea. Um dos exemplos mais importantes o da Catharanthus
roseus, conhecida tambm como Vinca rosea, utilizada pela populao de Madagascar no
tratamento do diabetes. Durante os testes de atividade hipoglicemiante, os extratos dessa
espcie produziram granulocitopenia em conseqncia da supresso da medula ssea dos
animais, sugerindo avaliao em modelos de leucemias e linfomas. A confirmao da
atividade nesses modelos levou ao isolamento dos alcalides vimblastina e vincristina que,
atualmente, so de grande utilidade no tratamento de leucemias, linfomas e cncer testicular
[56,58,67]. Outra descoberta importante na rea de cncer foi o paclitaxel (Taxol), isolado da
casca do teixo (Taxus baccata e Taxus brevifolia), em 1971 [68]. Estudos clnicos revelaram
que essa substncia era capaz de regredir o cncer de mama e de ovrio, resistentes terapia
tradicional [69]. Como essa substncia teria que ser extrada de espcies que levam dcadas
para o seu crescimento, a introduo dessa droga na teraputica teve que esperar pelo
desenvolvimento da sntese qumica, de extrema complexidade, e pela descoberta de
precursores obtidos de fontes renovveis. Essas dificuldades adiaram a introduo do
paclitaxel e do docetaxel na teraputica para a dcada de 90 [56]. Alm do tratamento do
cncer de mama e ovrio, essas drogas esto sendo avaliadas no cncer de pulmo, esfago,
cabea e pescoo [58].
No final de 1940 foram isolados dois alcalides de espcies do gnero Podophyllum,
que eram utilizadas pelas populaes nativas da Amrica e da sia no tratamento do cncer
de pele e verrugas; no entanto os resultados experimentais com esses alcalides no foram
encorajadores. Mais tarde, foram obtidas por semi-sntese desses alcalides, a ectoposida e a
teniposida, cujos estudos experimentais permitiram a introduo dessas drogas na terapia do
cncer [56,58]. Atualmente 50% dos quimioterpicos utilizados para o tratamento do cncer
so provenientes, direta ou indiretamente, de fontes naturais, como plantas, microorganismos
e organismos marinhos [56].
Projetos de avaliao do potencial anticncer de espcies vegetais da Amaznia e do
Cerrado do Estado de So Paulo tm sido desenvolvidos. Embora esses projetos no tenham
sido planejados para comparar a atividade de extratos obtidos de plantas desses ecossistemas
(cerrado e floresta amaznica), os resultados mais significativos foram obtidos com as
espcies do cerrado. Nove espcies do cerrado do Estado de So Paulo foram selecionadas
para dar prosseguimento ao projeto. Essas espcies foram recoletadas para incio do trabalho
de fracionamento. Alguns princpios ativos foram isolados para determinao de suas
estruturas qumicas. Os testes em cultura de clulas tumorais humanas tambm esto

12
orientando a sntese de novos compostos qumicos e o trabalho de monitoramento da
produo de violacena por processo fermentativo da Chromobacterium violaceum [70].
A consolidao da metodologia in vitro para avaliao de espcies vegetais tem
permitido a avaliao de centenas de extratos, princpios ativos e substncias obtidas por
sntese. [43,71,72,73,74,75,76]. Atualmente as substncias selecionadas pelos testes em
cultura de clulas esto sendo avaliadas em modelos experimentais de cncer utilizando
animais de laboratrio

Durante o desenvolvimento desses trabalhos foi verificado que parte das linhagens
utilizadas expressam a enzima cicloxigenase 2, envolvida na sntese de prostaglandinas que,
alm de participarem ativamente da resposta inflamatria, estimulam o desenvolvimento
tumoral atravs da neoformao vascular [66]. Essa constatao possibilitou a utilizao dos
testes anticncer para o trabalho de isolamento e identificao de princpios ativos com
atividade antiinflamatria presentes na Cordia curassavica, Pterodon pubescens e
Plathymenia reticulata. Os trabalhos com a Cordia curassavica descartaram a artemetina
como princpio ativo antiinflamatrio dessa espcie sugerindo substncias de baixa polaridade
[77].

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Endereo para correspondncia

Diviso de Farmacologia e Toxicologia
CPQBA/Unicamp

Data de Recebimento: 10/08/2006

Data de Aprovao: 18/09/2006

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