Anda di halaman 1dari 11

BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Insidens dan keparahan infeksi jamur pada manusia meningkat dengan pesat dalam
beberapa tahun terakhir. Hal tersebut diduga terjadi akibat kemajuan dalam ilmu bedah, terapi
kanker, penggunaan kortikosteroid dan beberapa agen imunosupresif lainnya, perawatan kritis
serta peningkatan penggunaan anti-mikroba berspektrum luas dan epidemi HIV. Berbagai
perubahan kondisi tersebut telah menyebabkan terjadinya peningkatan jumlah pasien yang
berisiko mengalami infeksi jamur.1

Berbagai golongan obat antijamur telah mengalami revolusi melalui pengenalan obat azol
oral yang relatif tidak toksik serta ekinokandin yang terbukti cukup berhasil sebagai pengobatan
penyakit jamur. Obat-obatan ini memiliki beberapa mekanisme kerja dan spektrum kerja yang
lebih luas. Saat ini terapi kombinasi mulai dipikirkan dan formulasi baru berbagai agen lama mulai
tersedia. Namun munculnya organisme yang resisten terhadap azol dan peningkatan jumlah pasien
yang berisiko menderita infeksi jamur merupakan suatu tantangan baru dalam dunia medis.1

Resistensi terhadap mikrobia merupakan suatu fenomena biologis yang dapat berdampak
bagi kesehatan manusia. Resistensi tersebut tidak hanya terjadi pada bakteri namun juga pada fungi
patogen. Resistensi didefinisikan sebagai peristiwa terjadinya ketidakpekaan mikrobia terhadap
agen mikrobia. Resistensi antifungal merupakan salah satu penyebab terjadinya kegagalan
pengobatan klinis infeksi fungi selain oleh penyebab lain seperti imunitas pasien yang lemah,
bioavailibilitas obat yang rendah dan metabolism obat yang cepat.2

Obat antijamur yang saat ini tersedia dibagi dalam beberapa kelompok yaitu obat sistemik
(oral atau parenteral) untuk infeksi sistemik, obat oral untuk infeksi mukokutan, dan obat topikal
untuk infeksi mukokutan.1

1
1.2 Tujuan

Referat ini bertujuan untuk memberikan gambaran umum mengenai resistensi obat-

obatan antifungal serta terapi alternatif resistensi antifungal dan pencegahan resistensi

antifungal.

2
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Infeksi Jamur

Infeksi jamur dapat disebabkan oleh dua tipe mikro-organisme, yaitu patogen primer dan
patogen oportunistik. Patogen primer secara alami dapat menyebabkan infeksi pada populasi sehat.
Sedangkan patogen oportunistik meliputi organisme komensal pada populasi sehat yang dapat
membentuk kolonisasi infeksius pada tubuh manusia dalam kondisi tertentu, seperti
imunosupresi.3 Klasifikasi infeksi jamur dapat dilihat pada tabel berikut:

Infeksi Jamur Lokasi Infeksi Contoh Patogen


Superfisial Lapisan kulit paling luar dan rambut Malasseziasis
Cutaneous Epidermis bagian dalam dan kuku Dermatophytosis
Subcutaneous Dermis dan jaringan subkutan Sporotrichosis
Sistemik Oportunisitik Cryptococcosis,
Mucormycosis
Non-Oportunistik Histoplasmosis,
Blastomycosis,
Coccidiodomycosis
Tabel 1. Klasifikasi Infeksi Jamur4

2.2 Golongan Obat Antijamur

Klasifikasi obat-obatan antijamur secara umum dibagi menjadi:4

A. Obat Antijamur Sistemik


1. Antibiotik Polyenes: Amphotericin B
2. Derivat Azole:
a) Imidazole: Ketokonazole, Miconazole
b) Triazole: Fluconazole, Itraconazole, Voriconazole, Posaconazole, Ravuconazole
3. Ekinokandin: Capsofungin, Anidulafungin, Micafungin
4. Antimetabolit: Flucytosine (5-FC)
5. Nikkomycin

3
B. Obat Antijamur Topikal
1. Antibiotik Polyene: Amphotericin B, Nystatin, Hamycin, Natamycin (Pimaricin),
Rimocidin, Hitachimycin, Filipin
2. AzolesImidazole: Clotrimazole, Ketoconazole, Miconazole, Econazole, Butaconazole,
Oxiconazole, Sulconazole, Fenticonazole, Isoconazole, Bifonazole, Tiaconazol,
Terconazole
3. Lainnya: Tolnaftate, Undecyclinic acid, Povidone iodine, Triacetin, Gentian violet,
Sodium thiosulphate, Cicloporox olamine, Benzoic acid, Quinidochlor.

C. Obat Antijamur Sistemik untuk Infeksi Superfisial


1. Heterocyclic benzofurans: Corticofunvin, Griseofulvin
2. Allylamine: Terbinafine, Butenafine, Naftifine.

Berdasarkan target kerjanya, obat-obatan antijamur dibagi menjadi 3 kelompok besar,


yaitu:1,3,4

1. Antijamur yang bekerja pada membran sel jamur

A. Polyenes

Contoh obat dari golongan ini adalah Amfoterisin B dan Nistatin. Mekanisme kerja
amfoterisin B meliputi berikatan dengan ergosterol yang merupakan suatu sterol yang
dijumpai pada membran sel jamur dan mengubah permeabilitasnya dengan membentuk
pori-pori terkait-amfoterisin B pada membran sel. Adanya pori akan menyebabkan
kebocoran intrasel dan makromolekul, yang akan berujung pada kematian sel.1

B. Azol

Azol adalah senyawa sintetik yang dapat digolongkan menjadi imidazole atau
triazol menurut jumlah atom nitrogen dalam cincin azol. Generasi pertama antijamur
adalah imidazole (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol). Generasi berikutnya adalah
triazol (flukonazol, itrakonazol), serta derivat triazol yang paling baru (varikonazol,
ravukonazol, posakonazol, dan albakonazol). Aktivitas antijamur obat azol terjadi akibat
penurunan sintesis ergosterol melalui inhibisi enzim sitokrom P450 jamur yang akan
menyebabkan terhambatnya pertumbuhan jamur. Imidazol memiliki spesifitas yang lebih

4
rendah dibandingkan dengan triazol sehingga insidens interaksi obat dan efek sampingnya
lebih tinggi.1,3

C. Alilamin

Contoh dari golongan obat ini adalah Terbinafin. Obat ini umumnya digunakan
dalam terapi dermatofitosis, terutama onikomikosis. Terbinafin bersifat fungisidal.
Mekanisme kerja terbinafin adalah mengganggu biosintesis ergosterol dengan cara
menghambat enzim skualen epoksidase pada jamur. Hal tersebut akan menyebabkan
akumulasi sterol skualen, yang bersifat toksik terhadap organisme.1,3

2. Antijamur yang bekerja pada asam nukleat jamur

Flusitosin (5-FC) merupakan analog pirimidin larut-air. Mekanisme kerja obat ini
meliputi pengambilan obat oleh sel jamur melalui enzim sitosin permease. Obat ini akan
diubah dalam sel, pertama menjadi 5-fluorourasil kemudian menjadi 5-fluorodeoksiuridin
monofosfat (FdUMP) dan fluorouridin trifosfat (FUTP), yang masing-masing menghambat
sintesis DNA dan RNA.1,3

3. Antijamur yang bekerja pada dinding sel jamur

Contoh obat dari golongan ini adalah ekinokandin. Ekinokandin merupakan kelas
agen antijamur terbaru yang akan dikembangkan. Obat ini merupakan peptide siklik besar
yang terhubung dengan asam lemak rantai panjang. Caspofungin, micafungin, dan
anidulafungin merupakan agen-agen yang telah mendapatkan lisensi untuk kategori
antijamur ini. Agen-agen ini aktif terhadap candida dan aspergillus. Mekanisme kerja
ekinokandin meliputi bekerja pada tingkat dinding sel jamur dengan menghambat sintesis
(1-3) glukan, sehingga menimbulkan disrupsi dinding sel jamur dan kematian sel.1,3

4. Griseofulvin

Griseofulvin merupakan obat fungistatik yang sangat tidak larut dan berasal dari
spesies penisilum. Obat ini hanya digunakan pada terapi sistemik dermatofitosis.
Griseofulvin bekerja dengan cara merusak pembentukan spindel mitosis mikrotubulus
jamur sehingga mitosis berhenti pada stadium metafase.1,3

5
Terapi Antijamur Topikal1

a. Nistatin
Seperti amfoterisin B, nistatin merupakan makrolida polien. Nistatin saat ini
tersedia dalam bentuk krim, salep, supositoria, dan bentuk lain untuk digunakan pada
kulit dan membran mukosa. Nistatin aktif terhadap sebagian besar spesies candida dan
paling sering digunakan untuk menekan infeksi candida stempat. Beberapa indikasi
umum meliputi thrush di orofaring, kandidiasis vagina, dan infeksi candida
intertriginosa.

b. Azol Topikal
Dua azol topikal yang paling sering digunakan secara topikal meliputi klotrimazol
dan mikonazol; tersedia azol topikal lainnya. Keduanya tersedia sebagai obat bebas dan
sering digunakan untuk kandidiasis vulvovagina. Pada bentuk krim, kedua agen
digunakan untuk infeksi dermatofita, termasuk tinea korporis, tinea pedis, dan tinea
kruris. Ketokonazol dalam bentuk topikal dan sampo juga tersedia dan bermanfaat
dalam terapi dermatitis seboroik dan ptiriasis vesikolor.

c. Alilamin Topikal
Terbinafin dan naftifin adalah alilamin yang tersedia dalam bentuk krim topikal.
Keduanya efektif untuk terapi tinea kruris dan tinea korporis.

2.3 Definisi Resistensi Antifungal

Resistensi didefinisikan sebagai peristiwa terjadinya ketidakpekaan mikrobia


terhadap agen mikrobia.2 Resistensi antifungal didefinisikan sebagai adaptasi atau
penyesuaian sel jamur yang stabil, didapat sebagai akibat penggunaan obat antifungal,
sehingga mengakibatkan sensitivitas terhadap antijamur tersebut menurun dibandingkan
dengan keadaan normal.3 Resistensi antifungal dapat dideskripsikan menjadi dua tipe, yaitu
resistensi mikrobiologis dan resistensi klinis. Resistensi mikrobiologis didefinisikan
sebagai berkurangnya sensitivitas patogen fungi terhadap agen antifungal yang didapatkan

6
dari pengujian in-vitro, sedangkan resistensi klinis didefiniskan sebagai adanya infeksi
fungi persisten meskipun telah diberikan pengobatan antinfungal secara adekuat.5

Resistensi antifungal merupakan salah satu penyebab terjadinya kegagalan


pengobatan klinis infeksi fungi selain oleh penyebab lain seperti imunitas pasien yang
lemah, bioavailibilitas obat yang rendah dan metabolism obat yang cepat.2 Secara umum,
jamur dapat mengalami resistensi secara intrinsik terhadap obat-obat antijamur (resistensi
primer) atau resistensi dapat terjadi sebagai respons terhadap pajanan obat antijamur
selama pengobatan (resistensi sekunder).

2.4 Epidemiologi

Angka resistensi Candida spp. terhadap fluconazole dan voriconazole berkisar


antara 3-6% dan level resistensi tersebut konstan dalam dekade terakhir ini. Namun
terdapat adanya penelitian di India yang melaporkan tingkat resistensi Candida terhadap
panazole mencapai sekitar 10%. Peningkatan resistensi A. fumigatus terhadap triazole juga
didapatkan sebesar 6% di Inggris dan Belanda. Berbeda dengan golongan azol, resistensi
ekinokandin didapatkan dengan angka yang lebih sedikit berdasarkan suatu survei
epidemiologi yang telah dilakukan. Namun, sejak tahun 2005 didapatkan adanya beberapa
kasus mengenai munculnya infeksi setelah pemberian terapi ekinokandin pada pasien
AIDS dan leukemia myeloid akut. Prevalensi flucytosine terhadap jamur relatif rendah
dengan angka sekitar 2%. Namun untuk menghindari munculnya resistensi flucytosine,
preparat obat tersebut umumnya dikombinasi dengan amfoterisin B. Secara umum,
meskipun insidens resistensi antifungal masih cukup rendah, hal tersebut merupakan
masalah kesehatan yang cukup besar terutama pada manajemen pasien dengan resiko
tinggi.5

2.5 Etiologi

Terjadinya resistensi terhadap obat-obatan antifungal diakibatkan oleh adanya


faktor pejamu, obat, dan fungi. Faktor pejamu meliputi status imunitas pasien, derajat

7
keparahan penyakit, lokasi infeksi, serta kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi atau
menggunakan obat. Dari sisi faktor obat, penggunaan obat yang bersifat fungistatik akan
mempercepat terjadinya resistensi jika dibandingkan dengan obat fungisidal. Keberhasilan
pengobatan infeksi fungi juga ditentukan oleh dosis obat antifungi, kuantitas, frekuensi
serta jadwal pemberian. Sedangkan dari faktor fungi, beberapa hal dapat mempengaruhi
terjadinya resistensi seperti jenis spesies atau tipe sel dalam fungi yang dapat mengubah
efektivitas terapi. Beberapa fungi dari spesies Candida memiliki mekanisme switch
phenotypes, yang merupakan suatu kemampuan dimana terdapat beberapa morfologi
berbeda yang dapat berubah-ubah tergantung lokasi infeksi yang dapat meningkatkan
kemampuan beradaptasi terhadap lingkungan pejamu sehingga meningkatkan risiko
terjadinya resistensi. Beberapa jenis fungi juga mempunyai biofilm yang dapat
meyebabkan fungi memberikan respon yang kurang terhadap pemberian obat-obat
antifungi.3

2.6 Mekanisme Resistensi Obat Antifungal

A. Mekanisme Resistensi Polyenes


Penyebab terjadinya resistensi polyene adalah gangguan terhadap komposisi lipid
pada membran plasma. Pada hasil penelitian didapatkan strain yang resisten terhadap
polyene mengalami pengurangan ergosterol dibandingkan strain yang masih sensitif.
Kandungan ergosterol yang berkurang diakibatkan oleh adanya defek pada gen ERG3 yang
terlibat dalam biosintesis ergosterol. Kondisi tersebut akan menyebabkan penurunan
afinitas Amfoterisin B terhadap membran plasma. Resistensi terhadap polyene juga dapat
disebabkan oleh peningkatan aktivitas katalase bersamaan dengan penurunan suseptibilitas
terhadap kerusakan oksidatif. Selain itu, gangguan kandungan -1,3-D glucans pada
dinding sel fungi juga dapat mengakibatkan resistensi. Komponen tersebut berperan dalam
proses masuknya molekul besar seperti Amfoterisin B ke membran plasma.2,3

B. Mekanisme Resistensi Azole


Terdapat beberapa mekanisme resistensi terhadap obat golongan azole, yang meliputi:2,3
1. Overproduksi enzim target sehingga obat tidak menghambat reaksi biokimia secara
lengkap
8
2. Adanya perubahan pada target obat sehingga obat tidak dapat berikatan dengan target
3. Obat dipompa keluar oleh efflux pump
4. Jalan masuk obat terhalang pada tingkat membran sel atau dinding sel
5. Sel mempunyai jalur bypass yang dapat mengkompensasi hilangnya fungsi penghambatan
akibat aktivitas obat
6. Beberapa enzim jamur yang mengubah obat inaktif menjadi bentuk aktif terhambat
7. Sel mensekresi beberapa enzim ke medium ekstraseluler, yang mendegradasi obat.

C. Mekanisme Resistensi Flucytosine


Resistensi Fluccytosine (5-FC) diduga berkaitan dengan mutasi enzim uracil
phosphoribosyl transferase (Fur 1p) yang akan mempertahankan bentuk 5-fluorouracil
dari konversi menjadi 5-fluoridine. Pada isolat C. albicans yang resisten terhadap 5-FC
ditemukan bahwa resistensi berasosiasi dengan penurunan aktivitas uridin monophosphate
pyrophosphorylase.2,3

D. Mekanisme Resistensi Ekinokandin


Tiga senyawa antifungi, yaitu caspofungin, FK-463 dan VER-002 yang termasuk
dalam kelas antifungi ekinokandin bekerja dengan mempengaruhi biosintesis -1,3-D
glucans. -1,3-D glucan merupakan komponen pada dinding sel berbagai fungi. Terjadinya
resistensi echinocandin dalam genus Candida berasosiasi dengan point mutation pada dua
regio (HS1 dan HS2) gen FKS1 yang mengkode subunit katalitik dari -1,3-D glucan
synthase.2

E. Mekanisme Resistensi Griseofulvin


Resistensi terhadap griseofulvin disebabkan oleh dinding sel jamur yang terdiri
delapan lapisan, dengan lapisan bagian dalam bersifat longgar dan berlanjut ke sitoplasma.
Seluruh struktur di dalam sitoplasma mengandung satu hingga tiga lapisan pembungkus
yang utuh dan terdapat kromatin di dalam inti, sehingga meningkatkan resistensi
griseofulvin. Dinding sel yang tebal berlapis-lapis bertindak sebagai barier yang
bertanggung jawab terhadap impermeabilitas dinding sel jamur untuk griseofulvin.3

9
Tabel 2. Ringkasan Mekanisme Kerja dan Mekanisme Resistensi Obat Antifungal6

10
DAFTAR PUSTAKA

1. Katzung BG. 2010. Farmakologi Dasar & Klinik. Edisi 10. Jakarta: EGC
2. Candrasari DS. 2014. Kajian Molekuler Resistensi Candida albicans Terhadap Antifungi.
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas. Vol. 11(1). [online]. Available from: e-
journal.usd.ac.id/index.php/JFSK/article/view/69. [Accessed on: 5 September 2017]
3. Apsari AS dan Adiguna MS. 2013. Resistensi Antijamur dan Strategi Untuk Mengatasi.
MDVI. Vol. 40(2). [online]. Available from: www.perdoski.or.id [Accessed on: 5
September 2017]
4. Bharathisha BS, et al. 2014. Antifungal Pharmacology: A Review. Journal of
Pharmaceutics and Nanotechnology. Vol. 2(2). [online]. Available from: www.rroij.com
[Accessed on: 5 September 2017]
5. Chakrabarti A. 2011. Drug resistance in fungi an emerging problem. Regional Health
Forum. Vol. 15(1). [online]. Available from: www.searo.who.int [Accessed on: 5
September 2017]
6. Vandeputte P, et al. 2012. Antifungal Resistance and New Strategies to Control Fungal
Infections. International Journal of Microbiology. [online]. Available from:
www.hindawi.com/journals/ijmicro/2012/713687 [Accessed on: 5 September 2017]

11