Anda di halaman 1dari 33

MAKALAH KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT


ANTIBIOTIK

OLEH KELOMPOK V :

SINTA JULIANTI

UMI RATNASARI

CICI KAMILA SARY

RULY SULASMIN

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS PANCASAKTI

MAKASSAR

2015
KATA PENGANTAR

Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Panyayang, Kami

panjatkan puja dan puji syukur atas kehadirat-Nya, yang telah melimpahkan rahmat, hidayah,

dan inayah-Nya kepada kami, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah kimia medisinal

dengan judul HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT ANTIBIOTIK.

Adapun makalah ini telah kami usahakan semaksimal mungkin dan tentunya dengan

bantuan dari banyak pihak, sehingga dapat memperlancar proses pembuatan makalah ini. Oleh

sebab itu, kami juga ingin menyampaikan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua

pihak yang telah membantu kami dalam pembuatan makalah ini.

Terlepas dari semua itu, kami menyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan baik

dari segi susunan kalimat maupun tata bahasanya. Oleh karena itu dengan tangan terbuka kami

menerima segala saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat memperbaiki makalah ini.

Akhir kata kami berharap makalah ini dapat berguna dalam rangka menambah wawasan

serta pengetahuan kita mengenai antibiotik.

Makassar, 28 November 2015

Kelompok V
DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i

KATA PENGANTAR ................................................................................... ii

DAFTAR ISI................................................................................................... iii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang .............................................................................. 1


B. Tujuan ........................................................................................... 1

BAB II PEMBAHASAN

A. Uraian Tentang Antibiotika ........................................................... 2


B. Antibiotika -Laktam ..................................................................... 4
C. Turunan Amfenikol ........................................................................ 13
D. Turunan Tetrasiklin ........................................................................ 14
E. Antibiotika Turunan Aminoglikosida ............................................ 17
F. Antibiotika Turunan Makrolida .................................................... 19
G. Antibiotika Turunan Polipeptida.................................................... 20
H. Antibiotika Turunan Linkosamida ................................................ 20
I. Antibiotika Polien ......................................................................... 22
J. Turunan Ansamisin ....................................................................... 22
K. Turunan Antrasiklin ...................................................................... 23

BAB V PENUTUP
A. Kesimpulan...................................................................................... 23

DAFTAR PUSTAKA
BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kimia medisinal menurut batasan Taylor dan Kennewell (1981) adalah studi

kimiawi senyawa atau obat yang dapat menberikan efek menguntungkan dalam sistem

kehidupan, yang melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas

biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek

terapetikobat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

Akar dari ilmu ini terletak pada banyak cabang dari ilmu kimia dan biologi. Kimia

medisinal digunakan untuk memahami dan menjelaskan secara biokimia dari transpor dan

mekanisme kerja obat. Sebagai dasar adalah mencoba menetapkan hubungan struktur

kimia dan aktivitas biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik melalui

sifat-sifat fisik dan kereaktifan kimia senyawa obat.

Setelah ilmu pengetahuan makin berkembang, didapatkan bahwa struktur kimia

obat ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat dan terlihat bahwa unit-unit struktur atau

gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya.

B. Tujuan

Untuk mengetahui hubungan struktur dan aktivitas dari beberapa obat antibiotik.
BAB II

PEMBAHASAN

Untuk mencari hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan

terutama dengan mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis yang tertentu

pula. Sifat-sifat kimia fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan

aktivitas biologis obat, oleh karena :

1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai

reseptor. Disini sifat kimia fisika berperan dalam proses penyerapan dan distribusi obat

sehingga kadar obat pada waktu mencapai reseptor cukup besar.

2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat

berinteraksi dengan reseptor biologis. Oleh karena itu sifat kimia fisika obat harus

menunjang orientasi khas molekul pada permukaan reseptor.

Sifat kimia fisika penting yang berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain

adalah ionisasi, ikatan hidrogen, pembentukkan kelat, potensial redoks dan aktivitas permukaan.

A. URAIAN TENTANG ANTIBIOTIKA

Antibiotika adalah senyawa kimia khas yang dihasilkan atau diturunkan oleh

organisme hidup, termasuk struktur analognya yang dibuat secara sintetik, yang dalam kadar

rendah mampu menghambat proses penting dalam kehidupan satu spesis atau lebih

mikroorganisme.

Antibiotik yang digunakan untuk membasmi mikroba, khususnya penyebab infeksi

pada manusia, harus memiliki sifat toksisitas selektif yang setinggi mungkin, artinya

antibiotik tersebut haruslah bersifat sangat toksik untuk mikroba, tetapi relatif tidak toksik
untuk inang/hospes. Berdasarkan sifat toksisitas selektif, ada antibiotik yang bersifat

menghambat pertumbuhan mikroba, dikenal sebagai aktivitas bakteriostatik, dan ada yang

bersifat membunuh mikroba, dikenal sebagai aktivitas bakterisid. Antibiotik tertentu

aktivitasnya dapat meningkat dari bakteriostatik menjadi bakterisid bila kadar antibiotiknya

ditingkatkan melebihi kadar hambat minimal.

Antibiotika daoat dikelompokkan berdasarkan tempat kerja, spektrum aktivitas dan

struktur kimianya.

1. Penggolongan antibiotika berdasarkan tempat kerjanya

Tempat kerja Proses yang dihambat Antibiotika Tipe aktivitas

- Penisilin Bakterisid
- Sefalosporin Bakterisid
Dinding sel Biosintesis peptidoglikan - Basitrasin Bakterisid
- Vankomisin Bakterisid
- Sikloserin Bakterisid

- Nistatin Fungisid
Fungsi dan integritas
Membran sel - Amfoterisin Fungisid
membran sel
- Polimiksin B Bakterisid
-
- Biosintesi ADN Mitomisin Fansidal (Antikanker)
- Biosintesis mARN Rifampisin Bakterisid
Asam nukleat
- Biosintesis ADN dan Griseovulfin Fungisid
mARN
Ribosom

- Sub unit 30 S - Biosintesis protein - Aminosiklitol Bakterisid


prokariotik - Tetrasiklin Bakteriostatik
- Sub unit 50 S - Biosintesis protein - Amfenikol Bakteriostatik
prokariotik - Makrolida Bakteriostatik
- Linkosamida Bakteriostatik
- Biosintesis protein
- Sub unit 60 S - Glutarimid Fungisid
eukariotik - Asam fusidat Bakterisid
2. Penggolongan antibiotika berdasarkan spektrum aktivitasnya

a. Antibiotika dengan spektrum luas, efektif terhadap Gram-positif maupun Gram-negatif.

Contoh : turunan tetrasiklin, turunan amfenikol, turunan aminoglikosida, turunan

makrolida, rifampisin, beberapa turunan penisilin seperti ampisilin, amoksisilin,

bakampisilin, karbenisilin, hetasilin, pivampisilin, sulbenisilin, dan tikarsilin, dan sebagian

besar turunan sefalosporin.

b. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-positif.

Contoh : basitrasin, eritromisin, sebagian besar turunan penisilin seperti benzilpenisilin,

penisilin G prokain, penisilin V, fenetisilin K, metisilin Na, nafsilin Na, Oksasilin Na,

kloksasilin Na, dikloksasilin Na dan floksasilin Na, turunan linkosamida, asam fusidat dan

beberapa turunan sefalosporin.

c. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-negatif.

Contoh : kolistin, polimiksin B sulfat dan sulfomisin.

d. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap Mycobacteriae (antituberkulosis).

Contoh : streptomisin, kanamisin, sikloserin, rifampisin, viomisin dan kapreomisin.

e. Antibiotika yang aktif trhadap jamur (antijamur).

Contoh : griseovulvin dan antibiotika polien seperti nistatin, amfoterisin B.

f. Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma (antikanker).

Contoh : aktinomisin, bleomisin, daunorubisin, doksorubisin, mitomisin dan mitramisin.

Berdasarkan struktur kimianya antibiotika dibagi menjadi sepuluh kelompok yaitu

antibiotika -laktam (turunan penisilin, sefalosporin dan -laktam nonklasik), turunan

amfenikol, turunan tetrasiklin, aminoglikosida, antibiotika makrolida, antibiotika polipeptida,

linkosamida, antibiotika polien, turunan ansamisin dan turunan antraksilin.


B. ANTIBIOTIKA -LAKTAM

Antibiotik yang strukturnya mengandung cincin -laktam, banyak dikembangkan

untuk pengobatan infeksi bakteri. Pada tingkat molekul, mekanisme kerja antibiotika

turunan -laktam adalah ditunjukkan oleh serangan nukleofil dari gugus hidroksil serin

enzim transpeptidase pada karbonil karbon cincin -laktam yang bermuatan positif, sehingga

terjadi hambatan biosintesis peptidoglikan. Akibatnya dinding sel menjadi lemah, dan

karena tekanan turgor dari dalam, dinding sel akan pecah atau lisis sehingga bakteri

mengalami kematian.

Antibiotika -laktam hanya dapat membunuh bakteri pada fase pertumbuhan dan

tidak dapat mempengaruhi bakteri yang dalam bentuk tidak aktif atau persisten. Ini

merupakan alasan mengapa pemberian penisilin, suatu bakterisid, bersama-sama dengan

senyawa bakteriostatik, seperti turunan amfenikol, sulfonamida atau tetrasiklin, menjadi

tidak rasional.

Antibiotika -laktam dibagi menjadi dua kelompok yaitu penisilin dan sefalosporin.

1. Turunan Penisilin

Struktur umum

Penisilin yang digunakan dalam pengobatan terbagi dalam Penisilin alami dan

Penisilin semisintetik. Penisilin semisintetik diperoleh dengan cara mengubah struktur

kimia Penisilin alam atau dengan cara sintesis dari inti Penisilin.
Melalui modifikasi molekul telah dibuat turunan penisilin baru dengan sifat yang

lebih baik dibanding penisilin alami. Sifat-sifat tersebut antara lain adalah :

a. Penisilin yang tahan asam, yaitu karena ada gugus penarik elektron, misalnya gugus

fenoksi, yang terikat pada rantai samping amino. Gugus tersebut mencegah

penataulangan penisilin menjadi asam penilat, yang terjadi dalam suasana asam.

b. Penisilin yang kebal terhadap -laktamase, yaitu karena ada gugus meruah (bulky)

pada rantai samping amino, misalnya cincin aromatik yang pada kedudukan orto

mengandung gugus halogen atau metoksi.

c. Penisilin yang tahan terhadap asam lambung atau kebal terhadap -laktamase, yaitu

karena ada gugus meruah dan bersifat penarik elektron pada rantai samping amino.

d. Penisilin dengan spektrum luas, yaitu karena ada gugus hidrofil, seperti NH2, COOH

atau SO3H pada rantai samping amino, sehingga penembusan obat melalui pori

saluran protein membran terluar bakteri Gram-negatif menjadi lebih besar.

e. Penisilin yang bekerja sebagai pra-obat, didapat melalui beberapa cara sebagai

berikut :

- Membuat bentik garamnya ;

- Menutupi gugus amino bebas, misalnya yang terdapat pada struktur ampisilin,

dengan membentuk gugus amida yang mudah diurai kembali pada in-vivo ;

- Membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat atom C3.

Pada pra-obat harus ada keseimbangan pada sifat lipofil yang menentukan

penyerapan pada saluran cerna, da sifat hidrifil yang diperlukan untuk melarutkan

pra-obat dalam cairan saluran cerna.


Penisilin yang banyak digunakan secara luas diantaranya adalah ampisilin dan

amoksisilin. Ampisilin adalah antibiotik dengan spektrum luas, tahan asam tetapi tidak tahan

terhadap enzim penisilinase. Bentuk D-isomer lebih aktif dibanding L-isomer. Penyerapan

obat dalam saluran cerna cukup baik ( 40%) dan akan meningkat dengan adanya makanan.

Obat terikat oleh protein plasma 20%. Kadar darah maksimalnya dicapai dalam 5 menit

setelah injeksi intravena, 1 jam setelah injeksi intramuskular dan 2 jam setelah pemberian

oral. Waktu paruhnya 0,5-1 jam. Demikian pula dengan amoksisilin yang juga merupakan

antibiotik dengan spektrum luas, tahan asam tetapi tidak tahan terhadap enzim penisilinase,

tetapi terdapat beberapa keuntungan dibanding ampisilin, yaitu penyerapan obat dalam

saluran cerna lebih sempurna, sehingga kadar darah dalam plasma dan cairan seni lebih tinggi,

serta adanya makanan tidak mempengaruhi penyerapan obat. Kadar darah maksimalnya

dicapai dalam 1 jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh 1 jam.

Efek samping penggunaan turunan penisilin antara lain adalah reaksi alergi (insiden

18%) yang kadang-kadang dapat bersifat fatal. Reaksi alergi tersebut disebabkan penisilin

dapat mengasilasi protein tertentu serum dalam tubuh, membentuk penisiloil protein yang

merupakan suatu protein asing (antigen) yang merangsang pembentukkan antibodi. Efek

samping lain adalah gangguan saluran cerna, hematologis dan gangguan keseimbangan

elektrolit.

2. Turunan Sefalosporin

Pada awalnya, turunan sefalosporin didapatkan sebagai hasil isolasi ekstrak jamur

Cephalosporium acremonium. Dari jamur ini dapat diisolasi tiga antibiotika, diantaranya

adalah cefalosporin C. Dari senyawa inilah kemudian dilakukan modifikasi molekul untuk

mendapatkan turunan sefalosporin yang digunakan sekarang ini.


Turunan sefalosporin adalah antibiotika -laktam yang mempunyai dasar struktur

mirip dengan penisilin, yaitu cincin -laktam-dihidrotiazin (sefem), mengandung dua pusat

atom asimetrik sehingga dapat membentuk empat senyawa optis-aktif. Stereokimia isomer

sefalosporin alami digambarkan sebagai berikut :

Turunan sefalosporin adalah senyawa bakterisid dengan indeks terapetik (batas

keamanan) tinggi, efektif untuk pengobatan infeksi Staphylococcus sp. Dan Streptococcus sp.

Yang telah kebal terhadap Penisilin, E. coli, dan P. mirabilis dan digunakan secara luas untuk

pencegahan infeksi selama dan sesudah pembedahan.

Hubungan Struktur dan Aktivitas

1. Pada umumnya turunan sefalosporin berbeda pada gugus-gugus yang terikat pada posisi 7

atau 3 dari cincin sefem. Modifikasi subtituen pada C-3 untuk mendapatkan sifat kimia

fisika yang dikehendaki, sedangkan modifikasi pada C-7 untuk mengubah spektrum

aktivitas.

2. Adanya gugus pendorong elektro pada posisi 3 meningkatkan resonansi enaminsehingga

kereaktifan cincin -laktam terhadap sisi aktif pada substrat D-alanin-D-alanin dalam

biosintesis peptidoglikan meningkat, akibatnya aktivitas antibakterinya juga meningkat.


3. Aktivitas biologis sangat tergantung pada rantai samping yang terikat pada posisi 7,

substitusi gugus metoksi pada posisi 7, seperti pada sefamisin, meningkatkan ketahanan

senyawa terhadap serangan -laktamase.

4. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan atom O menghasilkan

oksasefamisin atau oksasefem. Turunan baru tersebut yang didapatkan melalui sintesis

total, menunjukkan adanya spektrum antibakteri yang lebih luas.

Turunan sefalosporin berdasarkan sistem generasi dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu :

1. Sefalosporin generasi pertama

Struktur umum

Turunan ini taha terhadap -laktamase luar sel yang dihasilkan oleh S. aureus tetapi

tidak tahan bila dihasilkan oleh bakteri Gram-negatif. Waktu paruh eliminasinya relatif

pendek dan kemampuan untuk menembus cairan serebrospinal rendah.

Contoh : sefadroksil, sefazolin, sefasetril, sefaleksin, sefaloridin, sefalotin Na, sefapirin dan

sefradin.

2. Sefalosporin generasi kedua


Struktur umum

Spektrum antibakterinya hampir sama dengan generasi pertama, tetapi secara umum

turunan ini lebih aktif terhadap bakteri Gram-negatif enterik. Waktu paruh eliminasinya relatif

sama dengan generasi pertama tetapi kemampuan menembus cairan serebrospinal lebih baik.

Contoh : sefaklor, sefamandol, sefamandol nafat, sefotetan di-Na, sefbuperazon, sefmetazol,

sefoksitin, sefuroksim Na dan sefuroksim aksetil.

3. Sefalosporin generasi ketiga


Struktur umum

Spektrum antibakterinya lebih luas dibanding generasi sebelumnya. Secara umum

turunan ini aktif terhadap bakteri Gram-negatif yang telah kebal, lebih tahan terhadap -

laktamase, tetapi kurang aktif terhadap bakteri Gram-positif.

Contoh : sefmenoksim HCl, sefiksim, sefidizim, sefotaksim Na, sefotiam, sefpimizol,

sefsulodin dan moksalaktam.


Efek samping yang umum adalah reaksi hipersensitivitas seperti urtikaria, eosinofilia

dan demam, tetapi jarang yang fatal. Efek samping lain adalah leukopenia, neutropenia,

trombositopenia, gangguan saluran cerna, perubahan fungsi ginjal dan hati, kandidiasis dan

suprainfeksi enterococcus. Sefalosporin yang mengandung rantai samping metiltiotetrazol

menimbulkan hipoprotrombinemia karena dapat menekan pertumbuhan flora saluran cerna

sehingga biosintesis vitamin K menurun.

3. Turunan -laktam Nonklasik

-laktam nonklasik adalah antibiotika yang mengandung cincin -laktam yang

kadang-kadang bergabung dengan cincin lain yang terdiri dari 5 atau 6 atom. Dibandingkan

dengan turunan penisiin atau sefalosporin, strukturnya mempunyai gambaran dasar yang

berbeda, demikian pula sifat biologisnya.

-laktam nonklasik dibagi menjadi 5 kelompok yaitu turunan asam

amidinopenisilanat, turunan asam penisilanat, karbapenem, oksapenem dan -laktam

monosiklik.

a. Turunan Asam Amidinopenisilanat

Struktur turunan asam amidinopenisilanat berhubungan dengan penisilin.

Aktivitasnya terhadap bakteri Gram-positif dan Pseudomonas sp. rendah, tetapi cukup

efektif terhadap bakteri Gram-negatif, termasuk Enterobacteriaceae. Kombinasi dengan

antibiotika -laktam lain menunjukkan efek sinergis, karena turunan ini terikat oleh

protein bakteri yang berbeda dengan -laktam klasik.

Contoh : amdinosilin, bakmesilinam dan pivmesilinam.


Struktur umum

b. Turunan Asam Penisilanat

Turunan ini didapat dari hasil modifikasi 6-APA dan digunakan sebagai

penghambat enzim -laktamase. Biasanya diberikan dalam bentuk kombinasi dengan -

laktam klasik seperti ampisilin atau amoksisilin.

Contoh : sulbaktam, pivsulbaktam dan sultamisilin.

Struktur umum

c. Turunan Karbapenem

Karbapenem adalah analog penisilin alami, yaitu atom S pada cincin tiazolidin

diganti dengan ikatan rangkap dan gugus metilen. Karbapenem mengandung atom S
tidak dalam cincin tetapi terikat oleh atom C3. Aktivitas antibakterinya tergantung pada

tegangan cincin dan efek elektronik dari ikatan rangkap yang berdekatan.

Contoh : asparenomisin, karpetimisin C dan D, imipenem dan asam olivanat.

Struktur umum

d. Turunan Oksapenem

Contoh : asam klavulanat.

Asam klavulanat mempunyai aktivitas antibakteri rendah tetapi sangat aktif

sebagai deaktivator -laktamase yang dihasilkan oleh bakteri yang kebal terhadap

penisilin atau sefalosporin. Asam klavulanat digunakan dalam bentuk kombinasi dengan

turunan penisilin untuk memperpanjang efek antibakterinya.

Struktur asam klavulanat

e. Turunan -laktam Monosiklik

Contoh : nokarsidin A, astreonam dan sulfazesin.

Nokarsidin A dihasilkan oleh Nicordia uniformis, mengandung gugus oksimino

dalam bentuk konfigurasi sin dan rantai samping D-3-amino-3-karboksipropil yang


berperan terhadap aktivitas antibakterinya. Tidak adanya gugus dan rantai samping

tersebut menyebabkan senyawa kehilangan aktivitasnya.

Struktur nokarsidin A

Astreonam adalah turunan monobaktam yang mempunyai stabilitas tinggi

terhadap -laktamase. Adanya gugus sulfamat yang bersifat elektronegatif kuat dan gugus

hidrofil lain meningkatkan aktivitas cincin -laktam. Pemasukan gugus 4-metil

meningkatkan stabilitas terhadap -laktamase.

Struktur astreonam

Sulfazesin adalah turunan monobaktam yang efektif terhadap bakteri Gram-

negatif terutama Enterobacteriaceae, sedangkan aktivitas terhadap Gram-positif rendah.

Adanya gugus -metoksi meningkatkan stabilitas terhadap -laktamase tetapi

menurunkan stabilitas terhadap hidrolosis kimia.


Struktur sulfazesin

C. TURUNAN AMFENIKOL

Turunan amfenikol adalah antibiotika yang terdiri dari kloramfenikol dan senyawa

sintetik analognya. Merupakan senya bakteriostatik dengan spektrum luas, bersifat mudah

larut dalam lemak sehingga mudah menembus sel bakteri.

Struktur umum turunan amfenikol

Contoh : kloramfenikol dan tiamfenikol

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja antibakteri turunan amfenikol adalah dengan menghambat

biosintesis protein pada siklus pemanjangan rantai asam amino, yaitu dengan menghambat
pembentukkan ikatan peptida. Setelah menembus sel bakteri, turunan amfenikol mengikat

subunit ribosom 50-S secara terpulihkan, menghambat enzim peptidil transferase sehingga

mencegah penambahan asam amino pada rantai peptida. Akibatnya terjadi hambatan

pembentukkan ikatan peptida dan biosintesis protein, dan hal ini terjadi selama antibiotika

tetap terikat oleh ribosom.

Hubungan struktur dan aktivitas

1. Modifikasi pada cincin benzen :

a. p-Nitrobenzen dapat diganti dengan bifenil, 4-brombifenil atau 4-metil bifenil tanpa

kehilangan aktivitas antibakteri secara bermakna.

b. Penggantian gugus fenil dengan gugus aromatik atau siklik lain seperti sikloheksil,

furil, naftil, piridil, kuinolil dan tienil menghilangkan aktivitas.

c. Penggantian gugus nitro dengan gugus penarik elektron kuat seperti asetil

(setofenikol) atau metilsulfonil (tiamfenikol), senyawa tetap aktif sebagai antibakteri.

Penggantian dengan subtituen lain seperti CN, CONH2, halogen, NH2, NHR,

NHCH2R, N(CH3)2, OH, SO2R, SO2NHR atau gugus heterosiklik menghilangkan

aktivitas karena terjadi perubahan-perubahan keelektronegatifan, volume molekul dan

sistem tipe p-kuinoid.

d. Pemindahan gugus nitro ke posisi orto atau meta juga menurunkan aktivitas

antibakeri.

2. Rantai samping asli sangat penting untuk aktivitas antibakteri. Peningkatan ukuran rantai

menyebabkan penurunan aktivitas.

3. Stereokimia sangat berperan untuk aktivitas antibakteri. Karena kloramfenikol

mempunyai dua pusat kiral, maka dapat membentuk empat isomer yaitu (-)treo, (+)treo, (-
)eritro dan (+)eritro. Dari keempat isomer tersebut yang aktif sebagai antibakteri hanyalah

isomer D-(-)treo.

4. Penggantian dua gugus hidroksil, perluasan atau pemendekkan gugus CH2OH ujung dan

subtitusi atom H pada C2 menghilangkan aktivitas antibakteri.

5. Penggantian atom dikloro dengan dibromo menurunkan kekuatan antibakteri, sedangkan

penggantian dengan gugus CF3 dapat meningkatkan aktivitas (1,7 kali) terhadap E. coli.

D. TURUNAN TETRASIKLIN

Tetrasiklin merupakan turunan oktahidronaftasen yang terbentuk oleh gabungan empat

buah cincin. Stereokimianya sangat kompleks karena mempunyai 5 atau 6 pusat atom C

asimetrik.

Tetrasiklin bersifat amfoter karena mengandung gugus-gugus yang bersifat asam,

seperti gugus hidroksil, dan basa seperti gugus dimetilamino. Dengan asam kuat tetrasiklin

dapat membentuk garam asam yang mudah larut dalam air dan cukup stabil, melalui protoma

gugus dimetilamino pada C-4. Garam basanya yang dibentuk dengan basa kuat seperti NaOH,

KOH atau Ca(OH)2 tidak stabil dalam larutan air. Tetrasiklin mengandung gugugugus yang

dapat membentuk ikatan hidrogen intramolekul dan dapat membentuk kompleks dengan

garam-garam Ca, Fe atau Mg. Oleh karena itu tetrasiklin tidak boleh diberikan bersama-sama

dengan susu, antasida, obat anti anemia dan lain-lain sediaan yang mengandung garam-garam

diatas.

Pada larutan dengan pH 2-6 tetrasiklin mengalami epimerisasi pada atom C-4,

membentuk epitetrasiklin yang mempunyai aktivitas antibakteri lebih rendah 5% aktivitas

tetrasiklin.
Struktur tetrasiklin

Mekanisme kerja

Turunan tetrasiklin adalah senyawa bakteriostatik dengan spektrum antibakteri luas

dan pada kadar tinggi bersifat bakterisid. Karena mempunyai sifat pembentuk kelat, diduga

aktivitas antibakterinya disebabkan oleh kemamuan untuk menghilangkan ion-ion loga-logam

yang penting bagi kehidupan bakteri, seperti ion Mg. Kemungkinan lain, pembentukan kelat

tersebut memudahkan pengangkutan tetrasiklin menuju ke sisi kerjanya.

Tempat kerja turunan tetrasiklin adalah pada ribosom bakteri. Turunan ini mencapai

sasaran melalui dua proses, yaitu :

1. Difusi pasif melalui pori hidrofil pada membran terluar sel. Doksisiklin dan minosiklin

mempunyai kelarutan dalam lemak tinggi, sehingga secara langsung dapat melalui lemak

membran ;

2. Sistem pengangkutan aktif yang tergantung energi. Pompa dari semua turunan tetrasiklin

adalah melalui membran sitoplasma terdalam, kemungkinan dengan bantuan pembawa

protein periplasma.

Di dalam sel bakteri, tetrasilklin mengikat secara khas dan terpulihkan ribosom 30-S,

menghambat jalan masuk aminoasil-tARN ke tempat aseptor A pada kompleks mARN-

ribosom, menghalangi penggabungan asam amino ke rantai peptida dan menyebabkan


hambatan sintesis protein. Lebih tepatnya tetrasiklin menghambat interaksi kodon-antikodon

pada tempat A dari subunit ribosom yang terkecil, yaitu 30-S atau 40-S dan hal ini dapat

menjelaskan mengapa tetrasiklin bersifat kurang selektif dan menimbulkan efek samping

yang relatif rendah. Sifat penghambatan turunan tetrasiklin berhubungan dengan struktur

elektronuik yang melibatkan secara langsung interaksi atom C-6 dan gugus fenoldiketon

dengan sisi reseptor.

Hubungan struktur aktivitas

1. Gugus farmakofor dengan aktivitas biologis penuh adalah senyawa semisintetik sansiklin

karena mengandung struktur yang dibutuhkan untuk pembentukan kelat dan dipandang

mempunyai peran penting pada pengangkutan turunan tetrasilin ke dalam sel bakteri dan

penghambatan biosintesa protein di dalam sel.

2. Pengaturan linier dari empat cincin adalah persyaratan ubtuk dapat menimbulkan aktivitas

biologis. Konfigurasi pusat kiral pada C-4, C-4a dan C-12a sangat penting untuk aktivitas.

Konfigurasi pada C-5a dan C-6a kemungkinan dapat berubah-ubah. Sistem fenol diketon pada

cincin BCD adalah planar dan penting untuk aktivitas, sedangkan cincin AB dapat mengalami

perubahan bentuk konformasi. Penambahan atau pengurangan jumlah cincin dan pembukaan

cincin menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas.

3. Adanya dua sistem elektron yang berbeda (gugus kromofor fenoldiketon dan

trikarbonilmetan) cukup penting untuk aktivitas bakteri. Perluasan atau pengurangan gugus

kromofor menyebabkan penurunan atau hilangnya aktivitas. Substituen yang dapat

meningkatkan kemampuan donor elektron dari gugus fenoldiketon akan meningkatkan

aktivitas.
4. Adanya gugus 4-dimetilamino penting untuk pembentkan ion Zwitter untuk distribusi

optimum dalam tubuh dan untuk aktivitas in vivo.

5. Pada gugus 2-karbonamid, hanya gugus karbonil yang penting untuk aktivitas.

6. Daerah hidrofob dari C-3 sampai C-9 dapat diubah dengan cara yang bbervariasi, asal tidak

mempengaruhi bentuk konformasi esensialnya. Modifikasi pada C-6 dan C-7 menghasilkan

turunan yang mempunyai stabilitas kimia yang lebih besar, memperbaiki sifat farmakokinetik

dan meningkatkan aktivitas antibakteri.

Turunan tertrasiklin dibagi menjadi beberapa kelompok yaitu :

- Tetrasiklin alami : tetrasiklin, klortetrasiklin, oksitetrasiklin dan demeklosiklin.

- Tetrasiklin semisintetik : sansiklin, doksisiklin, metasiklin dan minosiklin.

- Bentuk laten (pra-obat) tetrasiklin.

- Produk manipulasi molekul tetrasiklin : eritromisin, kafsiklin, penisiklin dan kolimesiklin.

Efek samping yang dapat ditimbulkan antara lain gangguan saluran cerna, gangguan

ginjal dan kerusakan hati bila diberikan dalam dosis berlebih. Tidak boleh diberikan kepada

wanita hamil dan anak dibawah usia 8 tahun karena bersifat teratogenik dan dapat menekan

pertumbuhan tulang. Selain itu turunan ini juga dapat menyebabkan warna kekuningan pada

gigi yang bersifat tetap karena dapat membentuk kelat dengan kalsium fosfat dalam struktur

tulang dan gigi.

E. TURUNAN AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida adalah antibiotika dengan struktur kimia yang bervariasi,

mengandung basa deoksistreptamin atau streptidin dan gula amino 3-aminoglukosa, 6-

aminoglukosa, 2,6 diaminoglukosa, garosamin, D-glukosamin, L-N-metilglukosamin,

neosamin dan purpurosamin. Pada umumnya merupakan senyawa bakterisid, dapat


menghambat pertumbuhan bakteri Gram-positif dan Gram-negatif serta efektif terhadap

mikobakterri. Dalam bentuk garam sulfat untuk hidroklorida bersifat mudah larut dalam air.

Tidak diserap oleh saluran cerna sehingga untuk pemakaian sistematik tidak dapat diberikan

secara oral dan harus diberikan secara parenteral, biasanya melalui injeksi intramuskular.

Turunan aminoglikosida yang sering digunakan antara lain adalah streptomisin,

kanamisin, gentamisin, neomisin, tobramisin, amikasin, netilmisin, dibekasin dan

spektinomisin.

Hubungan struktur dan aktivitas

Pada umumnya turunan aminoglikosida mengandung tiga cincin yang dihubungakan

melalui jembatan eter. Sebagai contoh adalah strutur kanamisin.

1. Modifikasi pada cincin I

Cincin I sangat penting untuk aktivitas oleh karena merupakan sasaran utama

dalam penginaktifkan enzim bakteri dan menenntukan karateristik luas spektrum

antibakteri.
- Gugus-gugus amino pada 6 dan 2 berhubungan dengan kekuatan antibakteri.

Kanmisin A yang mengandung kedua gugus tersebut lebih aktif dibandng kanamisin

B (6-amino, 2-hidroksil) atau kanamisin C (6-hidroksil, 2-amino).

- Metilasi pada posisi C-6 menyebabakan senyawa tahan terhadap proses asetilasi

enzimatik dari gugus 6-amino tanpa menurunkan aktivitas antibakteri secara

bermakna.

- Hilangnya gugus 3hidroksil atau 4-hidroksil atau keduanya tdak menurunkan

kemampuan anti bakteri kanamisin. Gentamisin, netilmisin, dan sisomisin tidak

mengandung gugus tersebut, sehingga tidak diinaktifkan oleh enzim fosfotranferase,

tetapi kemampuan antiiotik untuk mengikat ribosom bakteri berkurang.

2. Modifikasipada pada cincin II

Cincin II sangat sensitif terhadap perubahan struktur, modifikasi gugus fungsional

akan menghilangkan aktivitas antibakteri, kecuali :

- Asetilasi pada gugus I-amino dari kanamisin. Menghasilkan amikasin, tidak

menyebabkan hilangnya aktivitas.

- N-etilasi dari sisomisin, menghasilkan netilmisin, memperpanjang masa kerja

senyawa induk karena tahan terhadap penginaktifkan oleh beberapa enzim endogen.

- Hilangnya atom O dari gugus 5-hidroksil sisomisin, mengasilkan 5-deoksisisomisin,

menyebabkan senyawa tahan terhadap enzim yang mengasetilasi gugus 3-amino.

3. Modifikasi pada cincin III

Gugus fungsional pada cincin III dapat diganti tanpa menimbulkan penurunan

aktivitas yang bermakna.


Turunan aminoglikosida adalah antibiotika dengan spektrum luas, efektif terhadap

basil Gram-negatif seperti E. coli, Enterobacter sp., Klebsiella sp., Proteus sp., salmonella

sp., Shigella sp. Serratia sp. Beberpa diantaranya seperti streptomisin dan kanamisin efektif

terhadap Mycobacterium tuberculosis.

Pada pengobatan infeksi tertentu, turunan aminoglikosida sering dikmbinasi dengan

antibiotika -laktan karena :

1. Mempunyai efek sinergis;

2. Dapat mencegah ketahanan yang mendadak;

3. Dapat memperluas spectrum antibakteri.

Contoh : kombinasi penisilin G dengan strptomisin.

Turunn amino glikosida menimbulakn toksisitas pada kedua cabang saraf cranial VIII

dan kemungkinan dapat menyebabkan ketulian yang tak terpulihkan. Efek samping lain

adalah nefrotoksik, pemblok saraf otot, reaksi alergi, kelinan darah dan menimbulakn

suprainfeksi.

F. ANTIBIOTIKA TURUNAN MAKROLIDA

Makrolida merupakan kelompok obat antibiotik yang aktivitasnya disebabkan

karena keberadaan cincin makrolida, cincin lakton besar yang berikatan dengan satu atau

lebih gula deoksi, biasanya kladinose dan desosamine. Cincin laktonnya biasanya tersusun

dari 14-, 15-, atau 16- atom.

Antibiotik makrolida digunakan untuk menyembuhkan infeksi yang disebabkan

oleh bakteri-bakteri Gram-positif seperti Streptococcus, Pnemoniae dan Haemophilus

influenzae. Penggunaannya merupakan pilihan pertama pada infeksi paru-paru. Digunakan

untuk mengobati infeksi saluran nafas bagian atas seperti infeksi tenggorokan dan infeksi
telinga, infeksi saluran nafas bagian bawah seperti pneumonia, untuk infeksi kulit dan

jaringan lunak, untuk sifilis, dan efektif untuk penyakit legionnaire (penyakit yang ditularkan

oleh serdadu sewaan). Sering pula digunakan untuk pasien yang alergi terhadap penisilin.

Spektrum antimikrobial makrolida sedikit lebih luas dibandingkan penisilin.

Contoh : eritromisin, oleandomisin, spiramisin, roksitromisin dan azithromisin.

Karakteristik makrolida :

1. Cinicin lakton sangat besar, biasanya mengandung 12 17 atom;

2. Gugus keton;

3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin lakton;

4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton;

5. Gugus dimetilamino pada residu gula, yang menyebabkan sifat basis dari senyawa dan

kemungkinan untuk dibuat bentuk garamnya.

Mekanisme kerja

Turunan makrolida, seperti eritromisin adalah senyawa bakteriostatik dan hanya

efektif pada mikroorganisme yang aktif membelah. Turunan ini mengikat secara

takterpulihkan subunit ribosom 50-S bakteri atau dekat dengan donor P sehingga memblok

ikatan tRNA dengan tempat tersebut dan mencegah translokasi peptida-peptida dari tempat

aseptor A ke tempat donor P, pengikatan ini hanya terjadi bila subunit 50-S bebas dari

molekul tRNA yang berhubungan dengan rantai peptida nasen sehingga yang diblok hanyalah

sintesis homopeptida polimer tinggi, sedang peptida-peptida kecil tetap diproses secara

normal.

Efek samoing relatif rendah antara lain gangguan saluran cerna yang ringan (sakit

kepala, mual, pusing dan diare) dan reaksi alergi.


G. ANTIBIOTIKA TURUNAN POLIPEPTIDA

Antibiotik polipeptida mempunyai struktur sangat kompleks, mengandung

polipeptida yang biasa membentuk suatu siklik. Sumber utama turunan antibiotika ini adalah

Bacillus sp. dan Strptomyces sp. Turunan ni mempunyai karateristik tertentu yang unik bila

dibandingkan dengan peptide hewan atau tanaman alam, yaitu :

1. Sebagian besar mikroorganisme yang mensintesis antibiotika polipeptia menghasilakan

banyak senyawa yang gugus-gugus kimianya saling berhubungan, daripada substansi

tunggal.

2. Antibiotika peptida yang sama dapat dihasilakan oleh mikroorganisme dengan

taksonomi yang berbeda.

3. Banyak dari antibiotik polipeptida mengandung lemak selain asam amino, yang tidak

terdapat pada peptida hewan atau tanaman alam.

4. Aktivitas antibakteri antibiotika polipeptida secara langsung berhubungan dengan

struktur kimianaya. Sedikit modifikasi kimia menghasilkan perubahan yang nyata dasi

sifat biologis.

5. Antibotika peptida yang strukturnya bervariasi kemungkinan menghambat

pertumbuahan bakteri melalui mekanisme kerja yang sama.

Penggunaan antibiotika polipeptida terbatas karena menimbulkan toksisitas yang

besar terutama pada ginjal. Berdasarkan sifatnya antibiotika polipeptida dibedakan dalam

tiga kelompok, yaitu :

1. Antibiotika yang bersifat asam, mengandung gugus karboksilat bebas dan menunjukan

bagian srtuktur yang nonosiklik.


2. Antibiotic yang bersifat basa, mengandung gugus amino bebas dan juga menunjukan

bagian stuktur yang nonsiklik.

3. Antibiotika yang bersifat netral, tidak mempunyai gugus karboksilat dan amino bebas,

karena strukturnya dalam bentuk siklik, atau gugus reaktif diatas dinetrlkanmelalui

formilasi.

Antibiotika polipeptida pada umumnya mempunyai spektrum sempit, contoh

gramisidin hanya aktif terhadap bakteri Gram-positif sedangkan polimiksin hanya aktif

terhadap bakteri Gram-negatif.

Mekanisme kerja

Beberapa antibiotika polipeptida, seperti tirotrisin, polimiksin B dan kolistin

merupakan molekul yang amfililik, mengandung gugus-gugus lipofil dan hidrofil yang

terpisah. Bentuk siklik dan gugus-gugus yang bersifat basa cukup berperan dalam

menunjang aktivitas antibakteri.

Antibiotika polipeptida dapat menyebabkan ketidakteraturan struktur membran

sitoplasma dan kehilangan fungsinya sebagai rintangan permeabel, sehingga ion-ion yang

secara normal ada dalam sel akan keluar dan menyebabkan bakteri mengalami kematian.

Gramisidin dapat membentuk saluran transmembran (pori), dimana ion-ion

keluar masuk secara difusi melalui pori yang berbeda sehingga membran kehilangan

fungsinya sebagai rintangan yang permeabel.

Basitrasin adalah bakteriolitik hanya pada fase pertumbuhan bakteri. Senyawa ini

dapat secara langsung menghambat enzim peptidoglikan sintetase dan menyebabkan

hambatan pembentukkan dinding sel bakteri sehingga bakteri mengalami kematian.


H. ANTIBIOTIKA TURUNAN LINKOSAMIDA

Turunan linkosamida adalah antibiotika yang mengandung sulfur, dikarakterisasi

oleh 4-alkil asam pipekolat atau asam higrat yang terikat pada alkil 6-amino--

tiooktopiranosida melalui sambungan amida. Turunan ini mengandung gugus yang bersifat

basa, yaitu N-pirolidin atau N-piperidin, dan dapat membentuk garam yang mudah larut

dalam air.

Contoh : linkosamin HCl dan klindamisin HCl.

Mekanisme kerja

Turunan linkosamida adalah senyawa bakteriostatik, tetapi pada kadar yang tinggi

bersifat bakterisid. Efektif terhadap banyak coccus dari Gram-positif dan bakteri anaerob,

Gram-negatif yang patogen. Turunan linkosamida dapat mengikat secara kuat ribosom

subunit 50-S bakteri dan menghambat reaksi enzim peptidil transferase sehingga mencegah

pembentukan ikatan peptida dan menghambat sintesis protein bakteri.

Turunan linkosamida menimbulkan efek samping antibiotik-associated pseudomembranous

colitis (AAPMC) dengan gejala-gejala diare, nyeri abdominal, demam, tinja berlendir dan

ada darah, yang kadang-kadang bersifat fatal. AAPMC disebabkan oleh toksin yang

dikeluarka oleh Clostridium difficile yang telah kebal terhadap klindamisin. Oleh karena itu

turunan linkosamida hanya digunakan bila ada indikasi yang jelas. Efek samping lain dari

turunan linkosamida adalah mual, pusing dan alergi.

I. ANTIBIOTIKA POLIEN

Antibiotika polien diproduksi oleh Streptomyces sp., dikarakterisasi oleh adanya

cincin besar yang mengandung lakton dan ikatan rangkap terkonjugasi. Antibiotika polien

tidak mempunyai aktivitas antibakteri atau antiriketsia, tetapi aktif terhadap jamur dan yeast.
Contoh antibiotika polien yang banyak digunakan sebagai antijamur adalah amfoterisin B,

kandisidin dan nistatin.

J. TURUNAN ANSAMISIN

Turunan ansamisin pada umumnya dihasilkan oleh Streptomyces sp., dikarakterisasi

oleh adanya struktur siklik yang mengandung gugus aromatik dan jembatan makrosiklik

alifatik panjang, yang dinamakan ansa diantara posisi dua aromatik yang tidak saling

berdekatan. Pada umumnya turunan ansamisin menimbulkan toksisitas tinggi dan hanya satu

yang digunakan dalam klinik, yaitu rifampisin.

Rifampisin mengandung 17 anggota rantai ansa, dan mempunyai spektrum

antibakteri yang luas dan pada umumnya digunakan sebagai obat antituberkulosis.

K. TURUNAN ANTRASIKLIN

Turunan antrasiklin adalah antibiotika turunan antrasiklinon, pada umumnya

tertrasiklik dan dihasilkan oleh Streptomyces sp. Mengandung gula pada konfigurasi L yang

terikat pada gugus 7-hidroksil antrasiklinon melalui ikatan glikosodik. Antrasiklinon adalah

aglikon yang mengandung kromofor antrakuinon dalam rangka hidrokarbon yang linier,

mirip dengan tetrasiklin. Perbedaab struktur diantara turunan antrasiklin adalah pada jumlah

dan posisi gugus hidroksil fenol, derajat oksidasi dari dua atom C rantai samping pada posisi

9 dan adanya ester asam karboksilat pada posisi 10.

Pada umumnya turunan antrasiklin digunakan sebagai obat antikanker. Contohnya

daunorubisin HCl, doksorubisin HCl, epirubisin dan plikamisin (mitramisin).


BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

1. Efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya. Sifat-sifat kimia

fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat.

Sifat kimia fisika penting yang berhubungan dengan aktivitas biologis antara lain adalah

ionisasi, ikatan hidrogen, pembentukkan kelat, potensial redoks dan aktivitas permukaan.

2. Dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat

diberikan sampai terjadinya respon biologis. Hubungan struktur aktivitas merupakan

bagian penting rancangan obat dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas

yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, serta toksisitas atau efek samping yang

lebih rendah.

3. Tidak semua antibiotika ampuh terhadap bakteri tertentu. Setiap antibiotika mempunyai

daya bunuh terhadap bakteri yang berbeda-beda. Karena itu, antibiotika harus dipilih

dengan seksama.
DAFTAR PUSTAKA

Gunawan, Sulistia G. 2009. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Universitas Indonesia : Jakarta

Siswandono dan Bambang Soekardjo. 1995. Kimia Medisinal. Airlangga University Press :
Surabaya

www.antibiotik-poltekes.kemenkes-ri.pdf

Anda mungkin juga menyukai