& APLIKASINYA
PRESENTED BY:
Adi Yugatama, S.Farm., Apt.
Jurusan Farmasi FKIK
UNSOED
PRO DRUGS
CHEMICAL
ACTIVE DRUG
MODIFICATION
PRO DRUG
METABOLIC
TRANSFORMATION (INACTIVE)
NONTOXIC
ACTIVE DRUG
METABOLITES
SEJARAH
Obat yang dibuat melalui suatu pertalian bahan kimia yang labil
dengan molekul lain yang didesain sebagai promoiety.
Promoiety mengubah sifat fisika obat sehingga dapat meningkatkan
kelarutan obat dalam air atau lemak atau memberikan penghantaran
langsung pada daerah yang dituju.
Meningkatkan absorpsi
Mengurangi rasa sakit pada injeksi
Menghilangkan rasa yang tidak enak.
Mengurangi toksisitas
Menurunkan inaktivasi metabolit
Meningkatkan stabilitas kimia
Memperlama atau memperpendek aksi
Mechanism of Carrier linked
prodrug
11
Carrier linked prodrug to improve membrane permeability
E.g - Levodopa for Dopamine
HO HO
Decarboxylase
CO2H NH2
HO HO
NH2
Levodopa Dopamine
Dopamine Levodopa
Biasanya digunakan untuk Lipophilic prodrug dan dapat melewati
pengobatan penyakit Parkinson membran sel
Terlalu polar untuk melewati Dibawa melewati membran sel dengan
membran sel dan sawar darah otak protein pengangkut untuk asam amino
Didecarboksilasi di sel menjadi
dopamine
12
Prodrug to improve membrane permeability
Blood Brain
supply cells
H2N COOH
H2N COOH
Decaboxylase
L-Dopa
H2N
Dopamine
BLOOD BRAIN
BARRIER
13
Ex:
CHLORAMPHENICOL
Chloramphenicol kelarutan dalam airnya rendah.
Dapat menyebabkan sakit pada tempat injeksi.
Obat dapat mengendap dalam larutan dan dapat
berbahaya bagi jaringan tubuh.
Untuk mengatasi hal tersebut:
Penyiapan obat dengan meningkatkan kelarutannya
dalam solven yang akan digunakan.
Succinate ester dapat digunakan untuk meningkatkan
kelarutannya dalam air.
Aktivasi terjadi di plasma menjadi zat aktif dan
succinate ester.
Ester dikatalisis oleh keberadaan esterase di plasma.
CHLORAMPHENICOL
II. Bio precursor prodrugs
Tidak terdiri dari suatu ikatan temporer antara zat aktif dan suatu
carrier (pembawa) tetapi didesain dari modifikasi molekul dari
dasar zat aktif tersebut
Tipe aktivasi
Oxidasi (metode yang umum)
Reduksi
Phosphorilasi (Untuk agen antiviral)
Contoh Oksidasi
Nabumetone, merupakan suatu Non-steroid anti-
inflammatory prodrug digunakan untuk arthritis.
O
OH
series of oxidative
CH3
decaboxylation O
CH3O CH3O
OCOCH 3 NH C CH3
prodrug (Benorylate)
COOH
HO
+
OCOCH 3 NH COCH 3
Aspri n Paracetamol
Aplikasi Prodrug
A. Aplikasi Farmasetik:
-Memperbaiki rasa.
-Memperbaiki bau.
-Perubahan bentuk fisik untuk preparasi
sediaan solid.
-Mengurangi rasa sakit pada injeksi.
-Meningkatkan solubilitas obat dan
kecepatan disolusi.
B. Aplikasi farmakokinetika:
- Meningkatkan bioavailability
(lipofilisitas),
- Mencegah metabolisme presistemik,
- Memperlama durasi aksinya,
- Mengurangi toksisitas,
- Penghantaran obat tertarget.
Aplikasi Farmasetik
1) Memperbaiki rasa
Salah satu alasan rendahnya kepatuhan pasien
terutama anak-anak disebabkan karena rasa
pahit obat. Dua pendekatan yang digunakan
untuk memperbaiki rasa obat yang tidak enak:
1) Mengurangi solubilitas obat di saliva.
2) Menurunkan afinitas obat dengan reseptor rasa.
Dengan begitu rasa pahit obat dapat tidak terasa.
Prodrug with improved taste
CH3
H3C
N H HC Cl
C3H7 C NH HC
H
H O O
S CH3
H
HO HO
H O C (CH 2)14 CH 3
H O
2)Memperbaiki bau: -
Bau senyawa tergantung tekanan uap
cairan. Dengan tekanan uap yang tinggi
(dan titik didih rendah) dapat menyebabkan
bau yang tidak enak.
E.g. Ethyl mercaptan adalah salah satu
obat yang dapat menyebabkan bau pada
cairan pada titik didih 35C. Biasanya
untuk pengobatan lepra diubah menjadi
Phthalate ester.
COSC2H5
C2H5SH
COSC2H5
C2H5SH
COSC2H5
ethyl mercapto 1-3-diester1-3-diester
1-3-diester
NHCOCH 3
Trichloroethanol
P-Acetamidobenzoic acid
4) Mengurangi iritasi saluran
pencernaan :
Beberapa obat dapat menyebabkan
iritasi dan berbahaya bagi mukosa
lambung melalui kontak langsung,
meningkatkan rangsangan sekresi asam
atau menganggu lapisan mukosa. NSAID
terutama salisilat memiliki
kecenderungan tersebut menyebabkan
penurunan pH dan menginduksi
terjadinya ulkus.
Contoh desain prodrug untuk mengatasi problem tersebut:
C3H7 C NH C
O H
H
O
HO H SCH3
HO
OH
H O
H
P OH
O
Clindamycin 2-phosphate with increase aqueous
solubility means reduces the pain after injection.
6)Meningkatkan solubilitas dan kecepatan
disolusi obat:
Disolusi merupakan rate limiting step dalam
absorpsi dari obat yang kelarutan dalam air rendah
atau ketika formulasi sediaan parenteral atau
mata dari agen yang diinginkan.
Garam sodium succinate memiliki stabilitas kimia yang
rendah sehingga bentuk ester phosphat lebih disukai.
Prodrug glycoside & ester lysin dari benzodizepines dapat
larut dalam air. Seperti promoieties hidrofilik ketika
penggunaan parenteral lebih menguntungkan dibanding
larutan propylene glycol , dimana toksik dan menyakitkan.
N NH
SO2H
N H
O
Ribose
Jika lokasi target terlalu jauh dan memerlukan waktu yang lama
untuk distribusi obat dapat menyebabkan obat dieliminasi tanpa
mencapai lokasi yang diharapkan.
Brain targeting
Kidney targeting
Liver targeting
Virus targeting
Tumor targeting
Lymphatic targeting
Colon targeting
TARGETING TO BRAIN
Tetapi molekul besar, lebih larut dalam air dan ionik tidak
dapat melalui BBB.
Contoh: Progabide
GABA terlalu polar untuk melalui BBB sehingga tidak efektif
sebagai obat antikonvulsan.
Progabide merupakan obat lipofilik analog dari GABA dimana
dapat melalui BBB.
Kemudian pelepasan GABA di dalam otak dan
memperlihatkan aktivitas antikonvulsan.
OH
O
N PROGABIDE
F NH2
BBB O
CI
PROGABIDE H2N
OH
GABA
IN BRAIN
TARGETING TO COLON
Obat tertarget di colon dapat tercapai dengan
membuat prodrug polar.
cukup besar.
Reduksi azo dipengaruhi karena adanya koloni bakteri
anaerob yang mengkonversi sulfasalazine menjadi 5- ASA.
SULFASALAZINE 5- ASA
TARGETING TO NEOPLASTIC CELL
Pada sel neoplastik kecepatan poliferasinya tinggi,
sehingga aktivitas enzimatik dalam sel tersebut
biasanya tinggi pula.
aktif di ginjal.
Penelitian efek farmakologis pada manusia, gludopa