Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis percobaan acak terkontrol yang dipublikasikan

mengenai kombinasi clopidogrel dan aspirin dalam serangan iskemik transien atau stroke ringan.

Abstrak. Penggunaan agen antiplatelet pada pasien dengan stroke iskemik dianjurkan. Dalam
penelitian ini, kami membandingkan efikasi dan keamanan pengobatan clopidogrel plus aspirin (ASA)
dan ASA saja pada pasien dengan stroke ringan / transient ischemic attack (TIA). Penelitian acak
terkontrol (RCT) terhadap terapi Clop + ASA vs ASA pada pasien dengan stroke ringan / TIA
diidentifikasi melalui penelusuran bibliografi elektronik. Hasil utamanya adalah stroke rekuren,
sedangkan infark miokard (MI) serta mortalitas vaskular adalah hasil sekunder, dan kejadian
hemoragik utama adalah hasil keamanan. Analisis komparatif hasil biner dilakukan pada kelompok
perlakuan, dengan penggunaan model efek tetap dan pengukuran rasio risiko (95% CI). Lima
penelitian RCT yang melibatkan 9.527 pasien disertakan. Dibandingkan dengan kelompok dengan
perlakuan ASA, ada penurunan signifikan kejadian stroke berulang pada kelompok dengan Clop +
ASA (RR = 0,76, 95% CI = 0,67-0,87, P <0,0001), dan tidak ada peningkatan yang signifikan pada
kejadian mortalitas vaskular dan MI (RR = 1,08, 95% CI = 0,83-1,41, P = 0,56) dan tidak ada
perubahan signifikan pada kejadian perdarahan mayor (RR = 1,55, 95% CI = 0,72-3,36, P = 0,26). Oleh
karena itu, perawatan dengan Clop + ASA tampak aman sekaligus efektif untuk mengurangi
kekambuhan stroke. Selain itu, ini terkait dengan kecenderungan statistik yang tidak signifikan dalam
meningkatkan mortalitas vaskular, MI, dan kejadian perdarahan primer. Temuan ini perlu
dikonfirmasi dalam penelitian prospektif.

pengantar

Pada bulan Juni 2009, konsep transient ischemic attack (TIA) baru didefinisikan oleh American Heart
Association / American Stroke Association, sebagai episode singkat disfungsi neurologis yang
disebabkan oleh iskemia pada daerah otak fokus, atau retina, sumsum tulang belakang , tanpa
menyebabkan infark akut pada tubuh 1). Menurut penelitian sebelumnya, stroke ringan telah
didefinisikan sesuai dengan berbagai kriteria. Studi klinis tentang penggunaan stroke ringan <3 dari
skor National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) saat ini sebagai kriteria umum. Di Cina, ada 3
juta pasien baru dengan stroke onset setiap tahun, dimana 30% adalah stroke ringan (2,3). Selain itu,
2 juta individu didiagnosis dengan TIA (1,4). TIA / penderita stroke ringan berisiko tinggi mengalami
stroke berulang dan melumpuhkan serebral pada tahap awal. Studi telah menunjukkan bahwa
stroke memiliki tingkat kekambuhan 10-20% dalam 3 bulan dan biasanya terjadi dalam 2 hari
pertama setelah onset awal (5,6). Oleh karena itu, intervensi dini sangat penting untuk pasien stroke
TIA / minor.

Antiplatelet yang diambil pada tahap awal dapat mengurangi risiko kejadian iskemik. Pedoman
Amerika terbaru menyarankan untuk memakai dosis oral awal 325 mg aspirin (ASA) (kelas I; tingkat
bukti A dalam waktu 24-48 jam. Namun, khasiat clopidogrel (Clop) memerlukan studi lebih lanjut
(tingkat kelas IIb; Bukti pada C) (7) Pada tahun 2010, metodologi Hankey dan Eikelboom
menunjukkan bahwa pengobatan dengan Clop + ASA segera lebih efektif daripada pengobatan
dengan ASA saja, dan risiko perdarahan tidak meningkat secara signifikan saat stroke iskemik akut
dan pasien TIA pada risiko tertinggi stroke berulang (8).
Berdasarkan sistem Cochrane, penelitian ini bertujuan untuk mengeksplorasi keefektifan Clop + ASA
dalam penelitian klinis skala besar yang diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir untuk mencegah
kejadian vaskular iskemik utama dan untuk mengkarakterisasi risiko kejadian perdarahan potensial
yang terkait saat diambil lebih awal oleh TIA / minor stroke. pasien dengan rekurensi stroke berisiko
tinggi dan perdarahan berisiko rendah.

Bahan dan metode

Prosedur percobaan Sebagai tinjauan sistematis dan meta-analisis dari penelitian yang
dipublikasikan, tidak ada persetujuan pasien atau persetujuan etis yang diperlukan untuk penelitian
ini. Perancangan dan implementasi penelitian ini sesuai dengan kriteria Item Pelaporan yang Disukai
untuk Tinjauan Sistematik dan Analisis Meta-Analisis (PRISMA) (9).

Kriteria kelayakan. Penelitian yang memenuhi persyaratan di bawah ini termasuk dalam penelitian
ini: ) rancangan penelitian penelitian yang ditinjau adalah uji coba terkontrol secara acak (RCT);
) pasien: TIA / stroke minor yang berusia 18; ) intervensi: kelompok percobaan menerima Clop +
ASA, sementara kelompok kontrol menerima ASA saja; dan iv) hasil: kejadian stroke berulang,
mortalitas vaskular, infark miokard (MI), dan kejadian hemoragik utama.

Kriteria eksklusi untuk penelitian ini adalah: ) studi yang tidak dipublikasikan; ) studi tanpa
penilaian indeks pengukuran; ) studi dengan data yang hilang yang analisis statistiknya tidak dapat
dilakukan; dan ) berulang kali menerbitkan studi atau ulasan umum.

Strategi pencarian Database yang terdaftar seperti di bawah ini dicari secara independen oleh dua
peneliti J.T. dan M.Z.Z. (PubMed, Cochrane, EMBase, Medline, dan Web of Science) untuk
mengkonfirmasi studi yang memenuhi syarat. Kata kunci berikut digunakan: aspirin, terapi
antiplatelet, iskemia serebral, clopidogrel, stroke ringan, uji coba terkontrol secara acak dan
serangan iskemik transien. Penelitian skrining dilakukan pada teks lengkap yang disaring untuk
mengevaluasi kemungkinan uji coba yang memenuhi syarat.

Penelitian diputar dan diverifikasi secara independen sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi.
Judul dan abstrak pertama kali dikaji untuk mengecualikan penelitian yang tidak sesuai dengan
kriteria inklusi. Untuk studi yang berpotensi memenuhi syarat, skrining kedua dilakukan dengan
membaca keseluruhan teks. Setiap ketidaksetujuan diselesaikan oleh reviewer ketiga (CKH) melalui
konsultasi.

Pengambilan data dan pengukuran hasil. Lembar data ekstraksi yang diujicobakan digunakan dengan
informasi berikut meliputi: judul penelitian, jumlah pasien, usia rata-rata pasien, persentase pasien
laki-laki, mendapat dosis obat dari kelompok percobaan, mendapat dosis obat dari kelompok
kontrol, interval waktu dari timbulnya gejala memasuki studi, durasi pengobatan, dan persentase
pasien yang tidak menindaklanjuti.
Penyidik mengekstrak semua data dari laporan. Ketidaksepakatan diselesaikan melalui konsultasi.
Bila perlu, kami menghubungi pengarang yang sesuai melalui e-mail untuk mendapatkan data yang
akurat. Hasil utama meliputi stroke rekuren, dan MI dan mortalitas vaskular adalah hasil sekunder,
dan kejadian hemoragik utama adalah untuk hasil keamanan.

Evaluasi risiko bias dan penilaian terhadap kualitas penelitian yang disertakan. Dengan mengacu
pada versi 5.1.0 dari Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions, risiko bias dinilai
untuk penelitian ini (10). Setelah meninjau semua artikel yang disertakan, tingkat yang tidak jelas,
rendah atau tinggi ditugaskan ke bidang berikut: ) urutan acak; ) membutakan personil dan
peserta; ) penyembunyian alokasi; ) membutakan penilaian hasil; ) pelaporan selektif; dan )
data hasil tidak lengkap, dan sumber lainnya

dari bias

Penilaian kualitas penelitian dilakukan dengan menggunakan formulir GRADE (11). Bukti terbagi
dalam tingkat berikut: kualitas tinggi (kepercayaan diri kita terhadap perkiraan dampak tidak akan
mungkin berubah oleh penelitian lebih lanjut), kualitas sedang (kepercayaan kita terhadap perkiraan
dampak kemungkinan akan dapat berubah oleh penelitian lebih lanjut), kualitas rendah
(kepercayaan diri kita dalam perkiraan dampaknya sangat mungkin dapat diubah oleh penelitian
lebih lanjut), kualitas bukti yang sangat rendah (kita tetap tidak yakin akan perkiraan dampaknya).

Analisis statistik. Risiko relatif diperkirakan dengan interval kepercayaan 95% untuk hasil biner. I2
digunakan dalam tes homogenitas. I2 di atas 50% menyarankan heterogenitas yang signifikan dan
bahwa model efek acak diharapkan dapat digunakan, dan jika tidak, model efek tetap harus
digunakan (12). Bila terjadi heterogenitas yang signifikan, analisis sensitivitas digunakan untuk
mengidentifikasi sumber heterogenitas potensial. Jika sebuah penelitian disertakan dan total RR
berubah secara substansial, ini menyarankan bahwa penelitian tersebut memiliki bias yang besar
dan hasilnya harus ditafsirkan dengan hati-hati. Berdasarkan ukuran sampel, meta-analisis kumulatif
digunakan untuk mengevaluasi pengaruh studi mengutip dengan ukuran sampel yang besar pada
hasil yang digabungkan. Tes Egger dan corong Egger dilakukan untuk menilai bias publikasi dalam
penelitian yang disertakan (13). Hasil diasumsikan signifikan secara statistik bila P <0,05. RevMan 5.2
dan R 3.1.1 digunakan untuk melakukan analisis statistik.

Hasil

Pemilihan studi dan karakteristik mereka. Hasil pencarian dan penyaringan dari penelitian ini
ditunjukkan pada Gambar 1. Sebanyak 168 studi potensial yang relevan diperoleh melalui skrining
awal, sementara 131 penelitian dikeluarkan dengan membaca judul dan abstrak mereka. Isi
keseluruhan dari 37 studi yang tersisa ditinjau, dan 32 di antaranya dihilangkan (27 tidak sesuai
dengan kriteria, 3 adalah tinjauan sistematis, dan 2 tidak ada data). Lima penelitian RCT yang sesuai
dengan kriteria dipilih untuk analisis meta.

Karakteristik utama dari 5 penelitian RCT yang digunakan untuk meta-analisis ditunjukkan pada
Tabel I. Penelitian diterbitkan dari tahun 2005 sampai 2014; 3 dilakukan di Kanada, 1 di China, dan 1
di Inggris. Ukuran sampel berkisar antara 107 sampai 5.170 (jumlah sampel total adalah 9.527
kasus). Usia rata-rata pasien dalam 5 penelitian RCT ini adalah 62-68 tahun, dengan dominasi laki-
laki (53-69%). Durasi dari onset gejala yang dimasukkan ke dalam penelitian (mulai pengobatan)
berkisar antara 24 h sampai 3 bulan (tiga artikel dalam 72 jam; dua artikel dalam 3 bulan). Jangka
waktu pengobatan berkisar antara 7 hari sampai 3,5 tahun (tiga artikel dalam 3 bulan; dua artikel
dalam 3.5 tahun).

Risiko bias dan tingkat bukti. Risiko bias dari lima penelitian RCT tersebut ditunjukkan pada Gambar
2. Pembentukan urutan acak tidak jelas dalam kegagalan ASA dan Clop + ASA untuk reduksi emboli
pada stenosis karotis simtomatik karena penelitian ini hanya menggambarkan pengacakan dan
bukan proses urutan acak. generasi. Studi yang tersisa diasumsikan memiliki risiko bias rendah.

GRADE digunakan untuk mengevaluasi kualitas bukti dan tingkat yang direkomendasikan (Tabel II).
Hasilnya menunjukkan bahwa stroke berulang, MI, dan mortalitas vaskular adalah bukti kualitas
tinggi, sementara kejadian hemoragik utama adalah kualitas sedang.

Hasil utama: stroke rekuren. Kejadian stroke rekuren pada kelompok Clop + ASA adalah 8,38%,
sedangkan kejadian pada kelompok ASA adalah 10,99%. Dibandingkan dengan ASA, Clop + ASA
menghasilkan kejadian stroke berulang yang bermakna lebih rendah pada kelompok dengan TIA /
minor stroke (RR = 0,76, 95% CI = 0,67-0,87, P <0,0001, Gambar 3A). Tidak ada heterogenitas yang
terjadi antara kelompok uji coba dan kontrol (I2 = 19%). Garis regresi Egger (Gambar 3B) dibuat, dan
hipotesis nol diuji apakah garis regresi dicegat 0 atau tidak. Tidak ada bias yang disarankan dengan
penggunaan tes Egger (P untuk bias ternyata 0,72).

Meta-analisis kumulatif dilakukan berdasarkan ukuran sampel (Gambar 4). Efek pengobatan pada
awalnya besar, walaupun setelah menambahkan penelitian dengan ukuran sampel yang besar,
interval kepercayaan menyempit, dan efek pengobatannya menjadi lebih kecil dan stabil, walaupun
efek pengobatannya masih sangat signifikan (P <0,0001). Analisis ini menunjukkan bahwa penelitian
dengan ukuran sampel kecil mungkin melebih-lebihkan efek Clop + ASA dalam menurunkan stroke
berulang.

Hasil sekunder: infark miokard dan kematian vaskular. Kejadian MI dan mortalitas vaskular adalah
2,33% pada kelompok Clop + ASA dan 2,13% pada kelompok ASA. Dibandingkan dengan ASA,
kejadian MI dan mortalitas vaskular tidak meningkat secara bermakna pada kelompok dengan Clop +
ASA (RR = 1,08, 95% CI = 0,83-1,41, P = 0,56, Gambar 5A). Tidak ada heterogenitas yang terjadi
antara kelompok uji coba dan kontrol (I2 = 0%). Garis regresi Egger (Gambar 5B) dibuat dan tidak
menunjukkan bukti adanya bias publikasi dengan penggunaan uji Egger (nilai P untuk bias adalah
0,887).

Metadata analisis kumulatif dilakukan berdasarkan ukuran sampel (Gambar 6). Total RR pada
awalnya tidak stabil karena berfluktuasi antara nilai> 1.0 dan <1.0. Namun, setelah mengumpulkan
studi tambahan, total RR menjadi stabil dan interval kepercayaan menjadi sempit. Analisis ini
menunjukkan bahwa terapi kombinasi tidak meningkatkan kejadian mortalitas vaskular.
Hasil keamanan. Kejadian kejadian hemoragik utama adalah 0,33% pada kelompok Clop + ASA dan
0,21% pada kelompok ASA. Dibandingkan dengan ASA, kejadian kejadian hemoragik tidak meningkat
pada kelompok Clop + ASA (RR = 1,55, 95% CI = 0,72-3,36, P = 0,26, Gambar 7A).

Tidak ada heterogenitas yang terjadi antara kelompok uji coba dan kontrol (I2 = 0%). Garis regresi
Egger (Gambar 7B) diplot dan uji Egger tidak menyarankan adanya bias publikasi (nilai P untuk bias
adalah 0,9723).

Meta-analisis kumulatif dilakukan berdasarkan ukuran sampel (Gambar 8). Efek pengobatannya
besar di awal, meski setelah menambahkan penelitian dengan ukuran sampel yang besar, interval
kepercayaan menyempit, dan efek pengobatannya menjadi lebih kecil dan stabil. Analisis ini
menunjukkan bahwa terapi kombinasi tidak meningkatkan kejadian kejadian hemoragik mayor.

Diskusi

Dari dua meta-analisis yang relevan yang dipublikasikan pada tahun 2012, satu menunjukkan bahwa
terapi antiplatelet ganda dapat menurunkan kejadian stroke berulang dan kejadian vaskular
bersamaan dengan mortalitas total, tanpa meningkatkan risiko perdarahan bila dibandingkan
dengan terapi mono-antiplatelet untuk pasien stroke / TIA ( 19). Namun, meta analisis lain
menunjukkan hasil yang berlawanan, yaitu pasien dengan penyakit vaskular yang menggunakan Clop
+ ASA mungkin mengalami peningkatan risiko perdarahan fatal (20). Oleh karena itu, efek dari dua
obat antiplatelet saat digunakan dalam kombinasi memerlukan penelitian lebih lanjut. Karena
sejumlah besar hasil penelitian telah dilaporkan dalam beberapa tahun terakhir, kami mengevaluasi
keamanan dan kemanjuran pengobatan dengan Clop + ASA dibandingkan dengan ASA saja untuk
pasien stroke TIA / minor.

Hasil primer dan sekunder dari penelitian ini menunjukkan bahwa kejadian stroke berulang dapat
diturunkan secara bermakna dengan pengobatan Clop + ASA (RR = 0,76, 95% CI = 0,67-0,87, P
<0,0001), dan mortalitas MI dan vaskular adalah tidak berubah secara signifikan dengan perlakuan
semacam itu (RR = 1,08, 95% CI = 0,83-1,41, P = 0,56). Temuan ini tidak sesuai dengan hasil meta-
analisis sebelumnya (19,20). Rekaman ultrasonografi Transkranial Doppler memberikan bukti
pendukung dalam penelitian ini karena jumlah sinyal microembolic sebanding dengan stroke rekuren
dan risiko kejadian vaskular lainnya. Baik CARESS (16) dan Clop + ASA untuk pengurangan infark
(CLAIR) (21) menunjukkan bahwa dibandingkan dengan ASA saja, terapi kombinasi Clop + ASA secara
signifikan mengurangi sinyal microembolic. Oleh karena itu, risiko stroke berulang serta kejadian
vaskular lainnya dikurangi dengan terapi kombinasi juga.

Hasil keselamatan menunjukkan bahwa Clop + ASA tidak menyebabkan peningkatan risiko kejadian
perdarahan mayor (RR = 1,55, 95% CI = 0,72-3,36, P = 0,26). Kemungkinan alasan ketidakkonsistenan
dengan hasil penelitian lain meliputi: ) pemilihan pasien: populasi dalam penelitian ini adalah
pasien stroke TIA / minor yang menderita risiko tinggi kejadian iskemik berulang pada tahap awal
dan berisiko rendah terhadap pendarahan. Namun, beberapa penelitian lain termasuk jenis pasien
stroke atau pasien dengan patologi vaskular lainnya. Dengan demikian, potensi risiko pendarahan
pada pasien dari penelitian ini secara inheren lebih tinggi. ) Dosis dan durasi pengobatan: dalam
penelitian SPS3, dosis obat adalah 325 mg / hari dan durasi pengobatan adalah 3,5 tahun (18).
Parameter perawatan ini lebih besar dari pada penelitian lainnya, sehingga mungkin menyebabkan
peningkatan kejadian perdarahan mayor dalam hasil.
Menggabungkan Clop + ASA adalah terapi antiplatelet yang manjur. Oleh karena itu, perlu
menyeimbangkan efek terapeutiknya dengan potensi risiko hemoragik untuk mengoptimalkan
manfaat bagi pasien. Hasilnya menunjukkan bahwa mengkonsumsi Clop + ASA awal tampaknya
merupakan terapi yang aman dan efektif untuk pasien stroke TIA / minor. Kami percaya bahwa studi
POINT yang sedang berlangsung (22) di Amerika Serikat dan studi serupa lainnya mungkin
memberikan bukti untuk mendukung hipotesis kami di masa depan.

Penelitian ini memiliki keterbatasan sebagai berikut: ) karena terbatasnya jumlah penelitian di
bidang ini, analisis meta hanya mencakup lima studi, oleh karena itu, sulit untuk membuat
kesimpulan yang dapat diandalkan; ) hanya pasien dengan TIA / minor stroke dan terapi Clop +
ASA vs. ASA yang disertakan, dan akibatnya, cakupan yang sempit mungkin berdampak pada
kesimpulan dari ekstrapolasi; ) di antara pasien dalam studi yang disertakan, antara timbulnya
gejala sampai inklusi dalam penelitian masing-masing terjadi pada berbagai titik waktu. Waktu mulai
untuk pengobatan berkisar antara 24 jam sampai 3 bulan setelah gejala awal. Pengobatan dini dapat
menyebabkan prognosis membaik. Dengan demikian, perbedaan pada waktu mulai pengobatan
antara penelitian dapat mempengaruhi efek pengobatan akhir; dan ) dosis Clop + ASA dan waktu
pengobatan dalam studi yang disertakan sangat bervariasi. Karena dosis Clop + ASA yang lebih tinggi
yang diberikan untuk jangka waktu lama meningkatkan risiko komplikasi perdarahan, kisaran luas
dapat menyebabkan perbedaan hasil antara penelitian kami dan penelitian lainnya.

Kesimpulannya, penelitian di masa depan harus berfokus pada pencegahan: ) apakah terapi Clop +
ASA juga sesuai untuk jenis stroke iskemik lainnya; ) jendela perawatan yang tepat untuk pasien
stroke TIA / minor dengan Clop + ASA; dan ) dosis dan durasi pengobatan yang optimal dari Clop +
ASA untuk pasien dengan stroke TIA / minor baru-baru ini. Percobaan klinis skala besar di masa
depan dapat memberikan jawaban atas pertanyaan-pertanyaan ini dan membimbing pendekatan
berbasis bukti untuk pengobatan penyakit ini.

Ucapan Terima Kasih

Penelitian ini didukung oleh Proyek Penelitian dan Pengembangan Xiangyang pada tahun 2013
(201302) dan Proyek Penelitian Ilmiah Departemen Pendidikan Provinsi Hubei tahun 2014
(B2014051).