Paper Ilmu Penyakit Dalam Hewan Besar

Nama : Devy Kartika Hadi

NIM : 1502101010150
Kelas : 2

DILATATION OF THE HEART

Kardiomiopati dilatasi, kelainan miokard yang ditandai dengan dilatasi ruang jantung
dan gangguan kontraksi sistolik, merupakan penyebab utama gagal jantung kongestif di
seluruh dunia. Meskipun ada kemajuan dalam terapi, mortalitas akibat kardiomiopati dilatasi
tetap tinggi. Kardiomiopati dilatasi dapat terjadi akibat penyakit arteri koroner, miokarditis,
atau penyakit sistemik tetapi juga dapat diakibatkan oleh gangguan (tiruan) utama dari
peralatan kontraktil myocyte, sitoskeleton, atau keduanya. Dasar seluler dan molekuler
kardiomiopati dilatasi primer tetap kurang dipahami.

Sekitar sepertiga dari kasus kardiomiopati dilatasi idiopatik diwariskan.4-6 Meskipun

kelainan ini dapat menular sebagai sifat resesif atau terkait-X, pewarisan dominan autosomal
paling sering terjadi dan menunjukkan variabilitas klinis dan heterogenitas genetik.
Kardiomiopati dilatasi dewasa, tanpa disertai penyakit konduksi atau kelainan otot skeletal,
telah dipetakan ke enam lokus, pada kromosom 9q13-q22,7 10q21-q23,8 1q32,9 2q31,10
2q11-q22,11 dan 15q14. Dari jumlah tersebut, hanya satu gen yang terkait dengan penyakit,
yang untuk aktin jantung (pada kromosom 15), telah diidentifikasi. Kardiomiopati dilatasi
sering disertai dengan penyakit sistem konduksi, dan lokus penyakit pada kromosom 3p22-
p2513 dan 1p1-q2114 telah diidentifikasi. Studi hubungan selanjutnya menunjukkan bahwa
lokus kromosom 1p1-q21 menyumbang sebagian kasus kasus kardiomiopati dilatasi dan
penyakit sistem konduksi (data yang tidak dipublikasikan).

Distrofi muskular Emery-Dreifuss menyebabkan timbulnya kontraksi siku, tendon

Achilles, dan otot postcervical di masa kanak-kanak, dengan pemborosan dan kelemahan
progresif otot secara perlahan dalam distribusi humeroperoneal. Pada masa dewasa, orang-
orang yang terkena dampak memiliki penyakit sistem konduksi, paling sering blok jantung;
dilatasi ventrikel kiri dan disfungsi kontraktil sangat jarang. Distrofi muskular Emery-
Dreifuss terjadi sebagai sifat X-linked, yang disebabkan oleh mutasi zamrud, atau sebagai
kelainan dominan autosomal yang diakibatkan oleh mutasi pada gen yang mengkodekan
lamin A dan C.

Seperti zamrud, lamin A dan C adalah komponen dari amplop nuklir namun berada di
lamina, struktur multimerik yang terkait dengan permukaan nukleoplasma membran inti
dalam. Protein yang sangat dilestarikan ini ditranskripsikan dari gen tunggal, LMNA
(selanjutnya disebut gen lamin A / C), yang dikodekan pada kromosom 1q21.2-q21.3. Lamin
secara struktural homolog dengan filamen intermediat lainnya dan terdiri dari pusat -rod
domain yang diapit oleh domain globular amino dan carboxyl. Pengulangan hidrofobik di
dalam batang utama mendorong pembentukan dimer coil-coil berumpan a-heliks, dan residu
yang dibebankan di sepanjang permukaan dimer coil-coil mempromosikan interaksi antara
pemotong batang, sehingga menghasilkan perakitan filamen yang kompleks. Lamins A, C,
dan B2 diekspresikan dalam berbagai jaringan, termasuk otot jantung dan tulang dewasa.
Mekanisme dimana mutasi lamin A / C menyebabkan distrofi muscular Emery-Dreifuss tidak
diketahui.
Berdasarkan lokasi kromosom gen lamin A / C dan fenotip kardiovaskular beberapa
orang dewasa dengan distrofi otot Emery-Dreifuss, kami berhipotesis bahwa mutasi yang
berbeda pada gen lamin A / C menyebabkan kardiomiopati dilatasi dan penyakit sistem
konduksi di tidak adanya miopati skeletal. Untuk menguji hipotesis ini, kami mengurutkan
gen lamin A / C pada probands dari 11 keluarga dan mengevaluasi anggota keluarga yang
terkena dampak untuk manifestasi klinis distrofi otot Emery-Dreifuss.

Dalam keluarga yang kita pelajari, mutasi lamin A / C menyebabkan kardiomiopati

dilatasi keluarga terkait dengan penyakit sistem konduksi. Cacat diidentifikasi pada 5 dari 11
keluarga yang terkena dampak, menunjukkan bahwa defek pada gen lamin A / C merupakan
penyebab utama fenotip klinis ini. Karena mutasi missense pada daerah ekor lamin A dan C
menyebabkan distrofi muskular Emery-Dreifuss dan mutasi batang menyebabkan penyakit
miokard yang terisolasi, kami menduga bahwa domain ini berpartisipasi dalam interaksi unik
pada otot rangka atau otot jantung. Data ini mendefinisikan peran penting biologi selaput nadi
dalam konduksi dan kontraksi jantung.

Penggandaan alternatif dari 12 ekson yang membentuk gen Lamin A / C menghasilkan

setidaknya empat jenis RNA yang berbeda yang mengkodekan protein yang terkait erat:
lamins A, A10, C, dan C2. Lamins A dan C dilatih dalam amplop nuklir dari banyak
jaringan, termasuk otot jantung dan kerangka. 566 asam amino pertama dari lamin A dan C
(dikodekan dalam ekson 1 sampai 10) adalah identik, sedangkan terminal karboksil peptida
ini berbeda panjangnya dan urutan asam amino.

Mutasi Arg571Ser, yang secara selektif mengubah terminal karboksil lamin C,

menyebabkan fenotipe jantung yang relatif lebih ringan daripada mutasi pada domain batang
gen lamin A / C dan penyakit subklinis yang mempengaruhi otot rangka. Meskipun anggota
keluarga A yang terkena tidak memiliki gejala otot rangka, beberapa memiliki peningkatan
kadar kreatin kinase serum, termasuk satu anggota keluarga tanpa gejala dengan genotipe
yang terkait dengan penyakit ini. Mutasi Arg571Ser hanya mempengaruhi isoform lamin C,
sedangkan cacat yang dijelaskan sebelumnya yang menyebabkan distrofi muscular Emery-
Dreifuss mengganggu baik isoform lamin A dan lamin C. Mungkin mutasi pada terminal
karboksil mengganggu stabilitas peptida atau mencegah perakitan filamen lamin, proses
polimerisasi dari kepala ke ekor. Keterlibatan otot selektif kemudian dapat mencerminkan
respons bergradasi terhadap kekurangan lamin C atau lamin A dan C. Sebagai alternatif,
ekspresi terbatas mutasi Arg571Ser pada lamin C atau fungsi lamin A yang berbeda dapat
menjelaskan disparitas keterlibatan otot skeletal.
Empat mutasi missense pada domain batang isoform lamin A dan C yang
menyebabkan penyakit jantung terisolasi diharapkan dapat berfungsi melalui mekanisme
negatif yang dominan. Substitusi asam amino yang mengubah muatan, hidrofobisitas, atau
keduanya harus mengganggu struktur batang -heliks, namun kerusakan tersebut tidak
mungkin berfungsi sebagai alel nol. Hipotesis ini didukung oleh temuan klinis: alel null
G1n6Stop22 menyebabkan dystrophy otot dominan Emery-Dreifuss autosomal dominan,
sedangkan defek pada domain batang gen Lamin A / C tidak ada konsekuensinya dalam hal
fungsi otot rangka. Anggota keluarga dengan mutasi missense pada domain batang gen
Lamin A / C memiliki kekuatan otot normal, morfologi otot normal, tidak ada kontraktur
sendi, dan tingkat kreatin kinase serum normal, namun memiliki penyakit jantung yang
ditandai dengan disfungsi sinus-nodus, atrioventrikular. -node disfungsi, atau keduanya dan
dilatasi kardiomiopati dengan onset di masa dewasa.

Meskipun gangguan irama jantung berkembang pada sebagian besar pasien dengan
distrofi otot Emery-Dreifuss, ditemukan perbedaan penting pada mereka yang memiliki
fenotip jantung yang disebabkan oleh mutasi pada domain batang gen lamin A / C. Cacat ini
sangat merasuk, dan pada dekade keempat kehidupan, mereka secara seragam menghasilkan
penyakit jantung dengan bradyarrhythmias dan takiaritmia yang hemodinamik (97 persen)
dan kejadian kematian mendadak (28 persen), kejadian tromboemboli (13 persen), dan Gagal
jantung kongestif (33 persen). Terlepas dari penyebab molekuler distrofi muskular Emery-
Dreifuss yang terdalam dan kardiomiopati dilatasi dengan penyakit sistem konduksi, kami
menyarankan bahwa ada nilai klinis dalam mengenali masing-masing sebagai entitas
penyakit yang berbeda.

Bagaimana kekurangan lamin menyebabkan penyakit jantung?

Lamin nuklir berkontribusi pada integritas struktural dari amplop nuklir dan
memberikan dukungan mekanis untuk nukleus. Molekul-molekul ini berinteraksi dengan
komponen nuklir. Dalam membagi sel, mereka memiliki peran dinamis dalam
pengorganisasian interphase chromatin dan perulangan membran nuklir selama mitosis. Pada
sel yang tidak terlihat, lamin dapat berpartisipasi dalam transduksi sinyal dengan menengahi
pergerakan molekuler antara sitoplasma dan nukleus. Oleh karena itu , satu kemungkinan
efek mutasi lamin mungkin merupakan gangguan fungsi nuklir, yang mengakibatkan
kematian sel.

Kehilangan miokard dapat menjelaskan temuan postmortem infiltrasi fibrofatty luas

pada sistem miokardium dan konduksi pada satu anggota Keluarga E, dan untuk itu
ditemukan pada otot rangka pasien dengan distrofi otot Emery-Dreifuss. Sebagai alternatif,
mutasi missense pada domain batang dari gen lamin A / C dapat mengubah interaksi dengan
protein sitoplasma (khususnya komponen filamen intermediate sarkomer, sitoskeleton
berbasis aktin, dan sarcolemma), beberapa di antaranya telah terlibat dalam kardiomiopati
dilatasi, meskipun interaksi langsung antara lamin A atau lamin C dan komponen ini belum
ditunjukkan sampai saat ini. Mendefinisikan bagaimana mutasi lamin mengubah biologi sel
jantung akhirnya harus meningkatkan pemahaman kita tentang patofisiologi kardiomiopati
dilatasi. Lebih cepat lagi, data ini melibatkan gen yang mengkode protein lamin lainnya dan
komponen terkait membran nuklir sebagai penyebab miopati jantung atau kerangka yang
terjadi dengan penyakit sistem konduksi.
 llustration of a Normal Heart vs. Heart with Dilated Cardiomyopathy

Dilated Cardiomyopathy picture

Referensi :

Diane Fatkin, M.D., Calum MacRae, M.D., Takeshi Sasaki, M.D., Matthew R. Wolff, M.D.,
Maurizio Porcu, M.D., Michael Frenneaux, M.D., John Atherton, M.B., B.S.,
Humberto J. Vidaillet, Jr., M.D., Serena Spudich, M.D., Umberto De Girolami,
M.D., J.G. Seidman, Ph.D., Francesco Muntoni, M.D., Gerry Mehle, B.Sc.,
Wendy Johnson, M.D., Barbara McDonough, R.N., and Christine E. Seidman,
M.D. 1999. Missense Mutations in the Rod Domain of the Lamin A/C Gene as
Causes of Dilated Cardiomyopathy and Conduction-System Disease. The New
England Journal of Medicine 341:1715-1724 DOI:
10.1056/NEJM199912023412302.