Manual Rotacin Opioides1ed2012

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[Handbook of opioid switching in cancer

patients]
Book January 2013
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18 authors, including:
Xavier Gmez-Batiste Jess Gonzlez-Barboteo

Catalan Institute of Oncology / University of V Catalan Institute of Oncology, L'Hospitalet d
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Maria Eugenia Lopez Romboli Josep Porta-Sales

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Manual
de rotacin
de opioides
en el paciente oncolgico
1 edicin
Ttulo original: Manual de Rotacin de Opioides en el Paciente Oncolgico
Copyright Contenidos: Autores
Copyright Edicin 2013: GRNENTHAL PHARMA S.A.
ISBN: 978 - 84 - 9406632-3-7

Depsito Legal: M - 38719 - 2012
Soporte Vlido: O4 4112L.CMs
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicacin puede ser
reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrnico o mecnico,
incluyendo las fotocopias o las grabaciones en cualquier sistema de recuperacin de
almacenaje de informacin, sin el permiso escrito de los titulares del copyright.
Esta obra se presenta como un servicio a la profesin mdica. El contenido de la

misma refleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de sus
autores, los cuales pueden no coincidir necesariamente con GRNENTHAL PHARMA
S.A., patrocinador de la obra.
Edita: Enfoque Editorial S.C.

Avda. de Europa 16, chalet 13
28224 Pozuelo de Alarcn. Madrid.
Si no sabes algo, bscalo en los libros
J.G. Lpez y R.B. Mellado

Manual
de rotacin
de opioides
en el paciente oncolgico
J. Gonzlez-Barboteo
J. Porta-Sales
J. Trelis-Navarro
X. Gmez-Batiste
1 edicin
Institut Catal d Oncologia

PRESENTACIN
E s un placer presentarles la primera edicin del Manual de Rotacin

de Opiodes en el paciente oncolgico dirigido y coordinado por
profesionales del Instituto Cataln de Oncologa (ICO).
Desde su creacin, en 1995, el ICO ha conseguido convertirse en un
centro de referencia en la formacin, la investigacin y el abordaje de
las enfermedades oncolgicas. Un aspecto en el que destaca especial-
mente es el de la atencin al final de la vida. Buen ejemplo de ello es la
designacin como centro colaborador de la Organizacin Mundial de
Salud (OMS) para programas pblicos de cuidados paliativos en 2008,
reconocimiento que se renov en 2012.
El presente manual recoge el conocimiento y la experiencia de nues-
tros profesionales en este mbito de los cuidados paliativos y estoy
convencida que se convertir en una valiosa herramienta que permita
al resto de especialistas del sector tomar las mejores decisiones te-
raputicas en cada momento, basndose siempre en las evidencias
cientficas.
Finalmente, slo me queda agradecer y reconocer la tarea de los
diferentes expertos que han elaborado esta publicacin, no slo por
su participacin en la misma, sino por su trabajo diario al lado de nues-
tros pacientes ofrecindoles no slo la mejor alternativa mdica sino el
trato ms humano y clido posible.
Dra. Candela Calle

Directora general del Instituto Cataln de Oncologa
7
PRLOGO
L os cuidados paliativos se iniciaron en Espaa de manera simult-

nea en el Hospital de la Santa Creu de Vic, el de la Cruz Roja de
Barcelona, el Marqus de Valdecilla de Santander, el Hospital de Man-
lleu y el Parc Taul de Sabadell, a mediados de los aos 80. Estuvieron
basados en el modelo de atencin de los hospices britnicos, y se
extendieron a todos los niveles del Sistema Nacional de Salud. Desde
su inicio, el control de sntomas fue considerado uno de los pilares de
la teraputica, y el control del dolor como uno de los paradigmas del
nuevo modelo de atencin, incluyendo el concepto de dolor total.
Desde una perspectiva teraputica farmacolgica, nuestro objetivo
inicial consisti en promover la accesibilidad y el uso de morfina oral,
como el nuevo paradigma de opioide de tercer escaln, recomendado
por la OMS. Favorecido por las medidas que facilitaban su prescripcin
y tambin por la formacin desde los equipos de cuidados paliativos,
la morfina oral y subcutnea se convirti en la base del tratamiento
farmacolgico del dolor oncolgico severo. Estos hechos permitieron
que se utilizara la morfina en ms del 70% de pacientes atendidos por
equipos de cuidados paliativos, con resultados excelentes1, 2.
Sin embargo, gracias a la evaluacin cualitativa ms precisa que
realizamos en 20013, y la revisin de la literatura, pudimos identifi-
car varias reas de mejora en el tratamiento del dolor oncolgico,
aunque ya fueran accesibles la morfina oral y subcutnea: la toxici-
dad elevada (20-40%), que limitaba su uso, la falta de respuesta de
algunos enfermos (20-40%), y el dolor irruptivo (50%). Estos proble-
mas mostraban que una proporcin elevada de pacientes requeran
medidas asociadas especficas, opioides alternativos, frmacos de
respuesta rpida, o todas ellas.
Desde entonces, hemos vivido un desarrollo espectacular del
conocimiento y la teraputica analgsica, como la introduccin
de frmacos co-analgsicos especficos (para el manejo del dolor
9
Manual de Rotacin de Opioides en el Paciente Oncolgico
neuroptico); la aparicin de nuevos frmacos con propiedades far-

macocinticas y farmacodinmicas diferentes, as como vas de ad-
ministracin que permiten un efecto rpido para el dolor irruptivo
o incidental (como el desarrollo del fentanilo transmucoso, o ms
recientemente el fentanilo intranasal); y, finalmente, la optimizacin
y rescate del uso de frmacos clsicos -como la metadona o la bu-
prenorfina, la aparicin de nuevos opioides sintticos o naturales
(oxicodona, hidromorfona, tapentadol), o el uso de todo tipo de
vas (desaparicin de la rectal, y uso de oral y subcutnea clsicas,
perfusin endovenosa o intratecal, intranasal u otras).
Disponer de mltiples opioides potentes con posologas y vas de
administracin tan distintas y complementarias han aportado enor-
mes posibilidades de combinacin concurrente (rescates) o secuen-
cial (cambio o rotacin), y han abierto perspectivas muy alentadoras
para el manejo del dolor en pacientes oncolgicos. Los resultados
preliminares son excelentes, aunque deben optimizarse en los prxi-
mos aos, poniendo a cada frmaco, va y combinacin o rotacin en
su lugar ms preciso, de acuerdo con resultados de futuros estudios.
Este Manual ICO de Rotacin de Opioides en el Paciente Onco-
lgico aparece en este preciso contexto. El objetivo del mismo es
aportar la evidencia cientfica actual aadiendo nuestra experiencia
y la de otros colegas en este campo, pasando a formar parte de la
serie de manuales de Formacin ICO en Cuidados Paliativos.
En este libro podemos encontrar el estilo preciso y pragmtico
presente en el Manual ICO Control de Sntomas en Pacientes con
Cncer Avanzado y Terminal. Hemos dividido el manual en dos
grandes partes. En la primera parte, se describe el mecanismo
de accin de los opioides, as como una revisin detallada de los
opioides ms utilizados en la prctica clnica de nuestro entorno.
En la segunda parte, incluimos las distintas acepciones con que
se define la rotacin (ROP) o cambio de opioides en la literatura,
as como nuestra propia propuesta; se describen las bases que
justifican la ROP para comprender mejor el mecanismo de esta
herramienta teraputica. Al mismo tiempo, en un formato de sen-
cillos pasos se intenta explicar las distintas maneras de cambiar de
un opioide a otro. No slo hemos incluido los cambios entre los
distintos opioides sino tambin los cambios de va de administra-
cin. Por ltimo, hemos querido incluir un captulo dedicado a los
ancianos y a los nios, como poblaciones especiales a la hora de
realizar este procedimiento.
10
Prlogo
Proponemos, pues, aportar conocimiento que mejore la calidad

de vida y reduzca el sufrimiento de pacientes y familias, que son los
objetivos primordiales de los cuidados paliativos y permita dismi-
nuir los riesgos de un uso inadecuado de esta tcnica4.
Por ltimo, queremos agradecer a Grnenthal su apoyo en la
elaboracin de este Manual ICO de Rotacin de Opioides en el
Paciente Oncolgico, que entendemos como un compromiso
para mejorar la atencin de los pacientes, as como a sus familia-
res, que sufren los efectos del cncer, en los que el control dolor
es un objetivo clave.
Prof. Xavier Gmez-Batiste

Mdico. Director. Observatorio Qualy. Centro colaborador de la OMS
para Programas Pblicos de Cuidados Paliativos.
Institut Catal dOncologia. Hospital Duran i Reynals.
LHospitalet de Llobregat, Barcelona.
Director. Ctedra de Cures Palliatives
Centre dEstudis Sanitaris i Socials.
Universitat de Vic.
11
Bibliografa
1. Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, De Conno F, Naldi F. A validation study of
the WHO method for cancer pain relief. Cancer. 1987 Feb 15;59(4):850-6.
2. Tuca Rodriguez A, Carulla Torrent J, Lynd F, Sanz Latiesas X, Daz Sanchs M, Cas-
tellsagu Piqu X, et al. Prevalencia del uso de opioides potentes en catalua en
pacientes con enfermedad neoplsica avanzada. Med Pal. 1996; 6:67-74.
3. Gomez-Batiste X, Porta J, Tuca A, Corrales E, Madrid F, Trelis J, et al. Spain: The
WHO demonstration project of palliative care implementation in catalonia: Results
at 10 years (1991-2001). J Pain Symptom Manage. 2002 Aug;24(2):239-44.
4. Webster LR, Fine PG. Review and critique of opioid rotation practices and associa-
ted risks of toxicity. Pain Med. 2012 Apr; 13(4):562-70.
12
NDICE DE AUTORES
Candela Calle Rodrguez Jess Gonzlez-Barboteo

Mdico. Directora General. Mdico. Servicio de Cuidados Paliativos.
Institut Catal dOncologia. Institut Catal dOncologia.
Hospital Duran i Reynals.
Agns Calsina-Berna L Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Mdico. Servicio de Cuidados Paliativos. Ctedra de Cures Palliatives.
Institut Catal dOncologia. Centre dEstudis Sanitaris i Socials.
Hospital Duran i Reynals. Universitat de Vic.
L Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Ctedra de Cures Palliatives. Luis Gros Subas
Centre dEstudis Sanitaris i Socials. Mdico. Servicio de Oncologa Hematologa Peditri-
Universitat de Vic. ca. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona.
Jaume Canal Sotelo Joaquim Juli Torras

Mdico. Unidad Funcional de Cuidados Paliativos. Mdico. Coordinador del Servicio de Soporte Integral:
GSS. Hospital Santa Mara. Lleida. Cuidados Paliativos. Institut Catal dOncologia.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona,
Miquel Casals Merchn Barcelona.
Mdico. Clnica del dolor.
Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. IDIBELL- Eugenia Lpez Rmboli
Hospital Universitario de Bellvitge. Mdico. Servicio de Cuidados Paliativos.
L Hospitalet de Llobregat, Barcelona. Institut Catal dOncologia.
Cristina Garzn Rodrguez L Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Mdico. Servicio de Cuidados Paliativos.
Institut Catal dOncologia. Joana Llobera Estrany
Hospital Duran i Reynals. Mdico. Servicio de Cuidados Paliativos.
L Hospitalet de Llobregat, Barcelona. Institut Catal dOncologia.
Xavier Gmez-Batiste Alentorn L Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Mdico. Director. Observatorio Qualy
Centro colaborador de la OMS para Programas Francisco Moreno Roldn
Pblicos de Cuidados Paliativos. Enfermero. Servicio de Cuidados Paliativos. Institut
Institut Catal dOncologia. Catal dOncologia.
Hospital Duran i Reynals. Hospital Duran i Reynals.
LHospitalet de Llobregat, Barcelona. L Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Director. Ctedra de Cures Palliatives.
Centre dEstudis Sanitaris i Socials.
Universitat de Vic.
13
Mara Nabal Vicua Miren Taberna Sanz

Mdico. Coordinadora de la Unidad Funcional de Mdico. Servicio de Oncologa Mdica.
Cuidados Paliativos. Institut Catal dOncologia.
Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Lleida. Hospital Duran i Reynals.
L Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Josep Porta-Sales
Mdico. Jefe del Servicio de Investigacin y Docencia Jordi Trelis Navarro
de Cuidados Paliativos. Mdico. Director Clnico de Cuidados Paliativos.
Institut Catal dOncologia. Institut Catal dOncologia.
Director Asistencial. Institut Catal dOncologia.
Gala Serrano Bermdez Hospital Duran i Reynals.
Mdico. Coordinadora del Servicio de Cuidados L Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Paliativos. Institut Catal dOncologia.
Hospital Duran i Reynals. Albert Tuca Rodrguez
L Hospitalet de Llobregat, Barcelona. Mdico. Jefe de la Unidad de Cuidados
de Soporte y Palitivos.
Institut Clnic de Enfermedades
Hematolgicas y Oncolgicas (ICMHO).Hospital
Clinic. Barcelona.
14
ndice de contenidos
Presentacin............................................................................... 7
C. Calle Rodrguez
Prlogo....................................................................................... 9
X. Gmez-Batiste Alentorn
ndice de autores........................................................................ 13
Introduccin............................................................................... 17
A. Tuca Rodrguez
Primera parte: los opioides

1. Mecanismo de accin de los opioides................................. 27
J. Porta-Sales, G. Serrano Bermdez
2. Morfina.................................................................................. 39
E. Lpez-Rmboli
3. Oxicodona............................................................................ 49
A. Calsina-Berna
4. Hidromorfona....................................................................... 59
J. Porta-Sales
5. Metadona............................................................................. 67
M. Taberna-Sanz, J. Gonzlez-Barboteo
6. Meperidina........................................................................... 79
J. Llobera Estrany
7. Fentanilo............................................................................... 87
G. Serrano Bermdez, J. Porta-Sales, C. Garzn Rodrguez
8. Buprenorfina......................................................................... 97
M. Casals Merchn
9. Tapentadol............................................................................ 109
C. Garzn Rodrguez
15
Segunda parte: rotacin de opioides

10. Definicin de la rotacin de opioides.................................. 119
A. Tuca Rodrguez, J. Gonzlez-Barboteo
11. Bases de la rotacin de opioides.......................................... 125
J. Gonzlez-Barboteo, J. Trelis Navarro
12. Indicaciones y contraindicaciones del cambio
de opioide............................................................................ 137
J. Gonzlez-Barboteo
13. Tablas equianalgsicas versus ratios de conversin............. 149
J. Gonzlez-Barboteo
14. Procedimientos generales para realizar
una rotacin de opioides. Cuidados de enfermera............. 153
J. Gonzlez-Barboteo, F. Moreno-Roldn
15. Procedimientos especficos para realizar
una rotacin de opioides (de x a y)............................... 163
J.Juli Torras
16. Cambio de va de administracin de un mismo opioide...... 183
M. Nabal Vicua, J. Canal Sotelo
17. Rotacin de opioides en poblaciones especiales................. 199
L. Gros Subas
Apndice A
Formulaciones de los principales
opioides comercializadas en Espaa.......................................... 225
Apndice B
Tabla de equivalencias rop-ico............................................... 228
Apndice C
Abreviaturas............................................................................... 231
ndice alfabtico de trminos..................................................... 233
16
INTRODUCCIN
A. Tuca-Rodrguez
Consideraciones generales
E l informe del Hastings Centre sobre los Fines de la Medicina

nos especifica que el alivio del dolor y del sufrimiento se en-
cuentra entre los deberes ms antiguos del mdico y entre los fines
ms tradicionales de la medicina, y destaca el control del dolor
como uno de los cuatro objetivos fundamentales de la Medicina
del Siglo XXI1.
La Asociacin Internacional de Estudio del Dolor (IASP) define
el dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable
que se asocia a una lesin tisular manifiesta o potencial y que se
describe en los trminos de dicha lesin. Por tanto, el dolor forzosa-
mente se ha de comprender, especialmente el dolor crnico, como
una compleja experiencia sensorial que comprende mecanismos
de percepcin y respuesta fisiolgicos en mutua interaccin con
elementos de integracin emocional (experiencia somatopsquica).
La vivencia emocional del dolor est impregnada de forma signifi-
cativa por valores, significados, mitos y amenazas procedentes de la
particular integracin con las esferas cultural, social y biogrfica de
cada individuo. La interaccin de estos aspectos multidimensiona-
les tiene dos importantes caractersticas: a) especificidad (carcter
estrictamente individual); b) dinamismo (variable en el tiempo). Va-
riabilidad por tanto entre individuos (inter-individual) y en el mismo
individuo en diferentes momentos evolutivos (intra-individual).
El dolor y el sufrimiento frecuentemente se asocian, especialmen-
te en los procesos crnicos, pero no son sinnimos. El sufrimien-
to es definido en el informe del Hastings Centre como el estado
de preocupacin o agobio psicolgico, tpicamente caracterizado
por sensaciones de miedo, angustia o ansiedad1. Siempre es una
sensacin preocupante y negativa, en mayor o menor intensidad,
y representa el grado de adaptacin no siempre devastador frente
17
a una amenaza a la integridad de las personas, entendida en el

sentido ms amplio. Champman y Gravin definieron el sufrimiento
en 1999 como complejo estado afectivo, cognitivo y negativo ca-
racterizado por la sensacin que tiene un individuo al sentir amena-
zada su integridad, el sentimiento de impotencia para enfrentarse a
esta amenaza y el agotamiento de los recursos personales y psico-
sociales que le faciliten enfrentarse a dicha amenaza2.
Estas consideraciones son especialmente importantes cuan-
do se valora y se planifican las estrategias de tratamiento en un
dolor provocado por una enfermedad crnica, mxime si est en
progresin inexorable como en el caso de los enfermos atendidos
por los equipos de atencin paliativa. Una valoracin multidimen-
sional cuidadosa del dolor en estos enfermos ha de comprender
necesariamente una descripcin de: a) tipo/s de dolor; b) locali-
zacin/es; c) etiologa/s; d) intensidad; e) patrn temporal; f) ma-
niobras o situaciones que mejoran o empeoran la severidad; g)
nmero e intensidad de las crisis de dolor irruptivo ya sean espon-
tneas o incidentales; h) repercusin sobre la vida habitual (des-
canso nocturno, funcionalidad, etc.); i) adiccin al alcohol u otras
drogas; j) analgesia previa y su respuesta tanto en el dolor basal
como en las crisis; k) estado cognitivo; l) alteraciones psicopato-
lgicas; m) elementos de integracin somatopsquica (adaptacin
emocional, interculturalidad, impacto social, mitos y significados).
Como nos recuerda el informe del Hastings Centre, slo desde
una contemplacin multidimensional que comprende al individuo
como un todo y no como una coleccin de rganos, se puede
abordar una adecuada valoracin y estrategia teraputica del dolor
en su sentido ms amplio1.
Epidemiologa bsica del dolor por cncer

El dolor es un problema de primera magnitud en los enfermos con
cncer, por su alta prevalencia y severidad, as como por el impacto
en la calidad de vida del paciente. Se estima que en el ao 2020
la incidencia de cncer en el mundo ser superior a 15 000 000 de
nuevos casos y que supondr la muerte de ms de 9 500 000 de en-
fermos3-5. La incidencia de cncer sigue aumentado pero tambin su
curacin (50%), lo que significa que existe y existir un aumento de la
prevalencia de enfermos de cncer en sus diferentes fases evolutivas
(diagnstica, en tratamiento o seguimiento, avanzados, largo super-
vivientes y curados, muchas veces con secuelas).
18
Introduccin
Durante la historia natural del cncer ms del 50% de los enfer-

mos considerados globalmente presentan dolor. La frecuencia de
aparicin de dolor alcanza el 80% en la situacin de enfermedad
avanzada y terminal3,5-9. De estos enfermos un 25-30% presentan
un dolor de alta severidad, un 60% sufre ms de un tipo de dolor y
un 30% sufren 3 o ms tipos diferentes de dolor9. Algunos estudios
reflejan que casi un 30% de los enfermos oncolgicos no reciben
un tratamiento analgsico adecuado, debido probablemente a la
dificultad intrnseca del dolor y a un adiestramiento parcial de los
profesionales sanitarios en el uso de opioides potentes10,11.
De acuerdo con los datos epidemiolgicos del cncer y en una
aproximacin en cifras brutas, en el ao 2020 ms de 7 000 000 de
personas experimentarn dolor por cncer, ser muy severo en ms
de 2 000 000 de personas, refractario en ms de 1 500 000 y pre-
sentarn 3 o ms dolores ms de 2 000 000 de enfermos de cncer.
En cuanto al tipo de dolor, entre un 32 y 35% de los enfermos
experimentan dolor somtico puro, entre 8 y 9% dolor neuroptico
puro, entre 15 y 17% dolor visceral puro, entre 11 y 13% la asocia-
cin de dolor somtico y visceral, entre 21 y 23% la asociacin de
dolor somtico y neuroptico, y entre 2 y 4% la asociacin de dolor
visceral y neuroptico12,13.
Recomendaciones basadas en la evidencia cientfica

y guas de tratamiento del dolor por cncer
La publicacin en 1996 de la escala analgsica de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) supuso un gran avance en la difusin de
las estrategias de control analgsico en el cncer14. El objetivo de
esta escala fue proponer una estrategia racional de incremento en
la potencia analgsica (analgsicos puros y frmacos adyuvantes)
en funcin de la severidad del dolor y de la respuesta a las fases
de tratamiento previas. Hizo un nfasis especial en la valoracin
individualizada del dolor, en la analgesia regular asociada a un di-
seo adecuado de las dosis de rescate, en la idoneidad de la va de
administracin oral, en la titulacin progresiva y la revisin peridica
de la analgesia. La morfina se ha definido por la OMS y diferentes
sociedades cientficas como el opioide potente de primera elec-
cin12,14-17. Esta estrategia analgsica, desde un punto de vista prag-
mtico est ampliamente aceptada, a pesar de que existen pocos
ensayos clnicos controlados que analicen especficamente la efica-
cia comparada entre las diferentes fases o escalones de tratamiento
19
del dolor por cncer18. Siguiendo las guas de la OMS se puede

conseguir un control adecuado del dolor en ms del 80% de los
casos, dato avalado por mltiples y consistentes estudios de vali-
dacin12,15,16. A pesar de que estos datos de control representan un
xito incuestionable, es tambin clnicamente relevante que un 20%
de los enfermos afectos de cncer presenten un dolor refractario a
estas medidas, ya sea por una respuesta primaria insuficiente, por
fenmenos adversos intolerables o por ambos motivos.
Definicin y factores predictivos de dolor refractario

La definicin de dolor refractario es la ausencia de control analgsi-
co adecuado con opioides potentes a una dosis suficiente que provo-
que efectos secundarios intolerables a pesar de las mejores medidas
para controlarlos17. Conforme a esta definicin operativa de dolor
nos podemos encontrar frente a tres diferentes situaciones:
1. Dolor controlado pero con efectos adversos intolerables de los
opioides.
2. Dolor no controlado con imposibilidad de aumento de dosis de
opioides debida a la aparicin de efectos adversos intolerables
de los opioides.
3. Dolor no controlado en rpida titulacin de dosis de opioides
sin efectos adversos relevantes. Este fenmeno que podramos
denominar resistencia primaria opioide, es controvertido. En
los opioides mayores no se ha demostrado que exista un lmite
de dosis sin una respuesta analgsica a partir del cual seguir
aumentando la dosis no pueda conseguir potencialmente una
analgesia adecuada. Por otro lado, es bien conocido que la ne-
cesidad de un escalado de dosis opioide rpido es un factor de
riesgo claro de respuesta analgsica insuficiente19,20.
Actualmente conocemos algunos de los factores clnicos pre-
dictivos de una respuesta inadecuada a las medidas analgsi-
cas segn las gua de tratamiento del dolor por cncer de la
OMS. Estos factores son: dolor de caractersticas neuropticas,
el dolor incidental, el desarrollo de tolerancia opioide rpida,
la adiccin al alcohol u otras drogas, el sufrimiento emocional
intenso y el fallo cognitvo. En los ltimos aos se ha desarrolla-
do un sistema de evaluacin del dolor, el Edmonton Staging
System for Cancer Pain y en su versin revisada ESC-CP, que
nos permite sistematizar de forma estructurada la valoracin
20
Introduccin
del dolor y clasificarlo en dos estadios pronsticos de respues-

ta analgsica19,21,22 (Tabla 1). En el estadio I la probabilidad de
control del dolor es superior al 90% y en el estadio II esta pro-
babilidad es inferior al 55% de los casos19.
Las alternativas teraputicas en el dolor refractario al tratamiento
analgsico de tercer escaln de la gua de la OMS comprenden en
primer lugar una cuidadosa revaloracin del dolor, y en segundo
lugar las llamadas medidas de cuarto escaln: adecuacin e inten-
sificacin de drogas adyuvantes; la analgesia intervencionista y la
rotacin de opioides (ROP)23 o ms recientemente el uso concomi-
tante de dos o ms opioides24,25.
21
Tabla 1. Edmonton Classification System for Cancer pain (ECS-CP)22,26
TRMINO CLASIFICACIN DESCRIPCIN

Mecanismo del
dolor:
No No dolor
Nc Cualquier combinacin de dolor visceral y/o seo o partes blandas
Ne Dolor neuroptico con o sin combinacin de dolor nociceptivo
Nx Informacin insuficiente para clasificar*
Dolor incidental:
episodios de dolor intermitentes de intensidad moderada o intensa,
habitualmente de inicio brusco o rpido y frecuentemente con un desencadenante
conocido, que ocurre en un paciente con dolor basal moderado o inferior.
Io No dolor incidental
Ii Dolor incidental presente
Ix Informacin insuficiente para clasificar*
Distrs psicolgico:
estado interior de sufrimiento del paciente como resultado de factores fsicos,
psicolgicos, sociales, espirituales y/o prcticos que pueden comprometer la
habilidad de afrontamiento y dificultar la expresin del dolor y/u otros sntomas.
Po No distrs psicolgico
Pp Distrs psicolgico presente
Px Informacin insuficiente para clasificar*
Conducta adictiva:
La adiccin es una enfermedad primaria, crnica, neurobiolgica, con factores
genticos, psicolgicos y sociales que influencian su desarrollo y manifestaciones.
Las caractersticas de la misma son : control alterado sobre el uso de frmacos o
drogas, uso compulsivo, uso continuado a pesar del dao producido y desasosiego
por su obtencin.
Ao No conducta adictiva
Aa Conducta adictiva presente
Ax Informacin insuficiente para clasificar*
Fallo cognitivo:
Co No fallo. Capaz de proporcionar historia detallada de su dolor actual
Ci Fallo parcial. Fallo suficiente para afectar la capacidad del paciente para
proporcionar una historia detallada de su dolor actual y pasado
Cu Fallo completo. No responde, en delirium o demencia hasta el punto de no
poder proporcionar historia de su dolor actual y pasado
Cx Informacin insuficiente para clasificar*
* Informacin insuficiente para clasificar por determinados motivos como escasa colaboracin del paciente, problemas fsicos,
diagnstico desconocido, entre otros.
22
Introduccin
Bibliografa
1. Callaghan D, Allert G, Blasszauer B, Boyd K, Gillon R, Glasa J, et al. Los fines de la
medicina. 2nd ed. Barcelona: Fundaci Vctor Grfols i Lucas; 2007.
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Disponible en: http://www.paho.org/spanish/AD/DPC/NC/pcc-NCCP.pdf.
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IARCPress; 2004.
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24
LOS opioides
1 PARTE
25
1 MECANISMO DE ACCIN
DE LOS OPIOIDES
J. Porta-Sales, G. Serrano Bermdez
Caractersticas generales
L os opioides constituyen un grupo de frmacos que tienen la propie-

dad de poseer afinidad selectiva por los receptores opioides. Se-
cundaria a la activacin de estos receptores provocan una analgesia de
elevada intensidad, producida principalmente sobre el sistema nervioso
central (SNC), as como otros efectos subjetivos como la sensacin de
bienestar y euforia. El opioide de referencia es la morfina, que es un
alcaloide que se encuentra en el opio, jugo extrado de la adormidera
Papaver somniferum.
Desde un punto de vista terminolgico, hay que diferenciar entre
opiceo, que corresponde a las sustancias que derivan directamen-
te del opio y por extensin los productos derivados de la morfina y
opioide, que corresponde a los productos endgenos o exgenos
que actan sobre los receptores opioides1.
Existen diversas maneras de clasificar los opioides:
a) Por su estructura (Tabla 1).
b) Por su afinidad por los receptores opioides (Tabla 2).
c) Por su origen: naturales (morfina, codena), semisintticos (oxicodo-
na, hidromorfona y buprenorfina) y sintticos (meperidina,metadona,
fentanilo y tapentadol).
d) Por su potencia: opioides menores o dbiles (codena, dihidroco-
dena, tramadol) y opioides mayores o potentes (morfina, oxicodo-
na, hidromorfona, metadona, fentanilo, buprenorfina y tapentadol).
27
Tabla 1. Clasificacin estructural de los principales opioides mayores

(Modificado de De Dea 2012)22
CLASE ESTRUCTURAL OPIOIDES

Difenilpropilaminas Metadona
Fenantrenos Morfina
Oxicodona
Hidromorfona
Buprenorfina
Fenilpiperidinas Fentanilo
Meperidina
Otros Tapentadol
Tabla 2. Afinidad por los principales receptores opioides de los opiodes mayores
comercializados en Espaa
OPIOIDES RECEPTORES OPIOIDES

Morfina ++++ + +
Oxicodona +++ ++
Hidromorfona ++++
Metadona* +++ ++ ++
Meperidina ++
Fentanilo ++++ + +
Buprenorfina** Agonista parcial --
Tapentadol*** ++
*La metadona tambin tiene efecto antagonista sobre los receptores NMDA.
**La buprenorfina tiene efecto antagonista sobre los receptores opioides .
***El tapentadol tiene accin dual: agonista sobre el receptor opioide e inhibicin de la recaptacin de noradrenalina.
28
1. Mecanismo de accin de los opioides
En la clnica diaria el tratamiento con opioides puede verse limi-

tado por la aparicin de efectos secundarios intolerables, a veces
habiendo obtenido una correcta analgesia, pero en ocasiones con
persistencia del dolor. Ante estos hechos se han definido diversas
estrategias teraputicas, entre las cuales hay que contar con la rota-
cin o cambio de opioide2.
El mecanismo por el cual actualmente se invoca el beneficio cl-
nico de la rotacin de opioides es la existencia de una tolerancia
cruzada incompleta entre diferentes opioides3, entendindose que
la tolerancia en el caso de los opioides es exclusivamente un me-
canismo farmacodinmico4. Obviamente, las razones por las cuales
los pacientes pueden precisar dosis crecientes de opioides para
obtener la misma analgsica, pueden estar relacionados con pro-
cesos tanto de tolerancia, como por factores relacionados con la
progresin de la neoplasia y/o interacciones farmacolgicas, por
citar algunas causas frecuentes.
Centrados en la rotacin de opioide, para su mejor compren-
sin, es esencial disponer de una visin global de los aspectos
relacionados con la farmacodinmica (mecanismo de accin) y la
farmacocintica (cmo se comporta tras su administracin) de los
opioides. Respecto a la farmacodinmica es importante conocer la
interaccin de los opioides con los receptores opioides y los com-
plejos procesos que se activan. En relacin a la farmacocintica, un
correcto conocimiento sobre su absorcin, distribucin, metabolis-
mo y eliminacin de cada frmaco, nos permitir aplicarlos de una
manera ms adecuada segn las circunstancias de cada enfermo.
En este captulo resumiremos brevemente las caractersticas de
los receptores opioides, as como los procesos que se producen
cuando stos son activados por los frmacos opioides. Asimismo
conoceremos las generalidades de su comportamiento farmacodi-
nmico como grupo.
Farmacodinmica de los opioides

La accin de los diferentes opioides se basa, principalmente, en la
activacin de los receptores opioides (Tabla 2). El resultado de esta ac-
tivacin va depender del tipo de receptor activado, las caractersticas
propias de los receptores, as como por la participacin de otros recep-
tores no opioides implicados en la analgesia. Por otra parte, se ha de te-
ner en cuenta la gran variabilidad gentica de los receptores opioides5.
29
Los receptores opioides

Caractersticas
Como hemos comentado previamente, los opioides endgenos
y exgenos ejercen su accin biolgica mediante la interaccin con
los receptores opioides (ROs). Los ROs se descubrieron en 1973 a
raz de las mltiples respuestas farmacolgicas derivadas de la ad-
ministracin de opiceos.
Se localizan predominantemente en el SNC (especialmente en el
rea tegmental ventral) y en el sistema nervioso perifrico (SNP) a
lo largo de la mdula espinal. Asimismo, se han descrito receptores
opioides en otras reas del cuerpo, responsables de las acciones
perifricas de opioides, como el estreimiento.
Existen diferentes tipos de receptores opioides, de los cuales se
han descrito ms de diecisiete. Sin embargo, los ms conocidos y
con una implicacin clnica ms directa son los que describimos a
continuacin:
Receptores mu (MOR= OP): estn involucrados en respuestas de
analgesia supraespinal, miosis, depresin respiratoria, dependencia
fsica y euforia. Este tipo de receptores est localizado sobretodo en
el rea periacueductal, tlamo medio y rea gris periventricular, que
son las reas relacionadas con la percepcin del dolor.
Receptores kappa (KOR= OP): estn involucrados con respuesta de
analgesia espinal, ligera depresin respiratoria, miosis y sedacin. Se
localizan principalmente en las capas profundas de la corteza cerebral.
Receptores delta (DOR= OP): estn involucrados con la respuesta de
analgesia supraespinal y ligera depresin respiratoria. Adems pro-
ducen activacin sobre el msculo liso y la actividad neuronal del
tracto gastrointestinal. Los receptores delta predominan en el tracto
gastrointestinal, aunque tambin se hallan a nivel de SNC, en las
reas lmbicas, con lo que se les relaciona con efectos eufricos y
alteraciones del comportamiento afectivo.
Receptores psilon: an no se han descrito totalmente las acciones
que desencadena su activacin. Este receptor es activado selectiva-
mente por el benzomorfan y la -endorfina.
Receptores sigma: estn relacionados con la disforia, alucinaciones,
estimulacin respiratoria, y vasomotora. Los efectos simpaticomi-
mticos no son antagonizados por la naloxona.
30
Otro receptor de importancia clnica es el receptor similar a re-

ceptores opioides 1 (ORL1), el cual est relacionado con las res-
puestas del dolor y el desarrollo de tolerancia a los agonistas opioi-
des usados como analgsicos.
Localizacin en el sistema nervioso

Los ROs se hallan distribuidos por todo el sistema nervioso, tanto cen-
tral como perifrico. En el sistema nervioso perifrico se sintetizan en la
races de los ganglios dorsales, transportndose al asta posterior de la
mdula espinal y perifricamente hasta las terminaciones nerviosas. En
las lminas superficiales (I y II) del asta posterior de la mdula espinal es
donde hay una mayor densidad de ROs, especialmente de MOR (70%),
DOR (24%) y KOR (6%), tanto en posiciones pre como postsinpticas6.
Es bien conocido como la inflamacin no slo incrementa el transporte
axonal de ROs, sino tambin su sntesis y la sntesis de opioides endge-
nos en las clulas asociadas a la inflamacin7.
A nivel supraespinal, los ROs se hallan ampliamente distribuidos,
en la amgala, ncleo accumbens (el cual parece implicado en pro-
cesos como la risa, el placer, la adiccin o el miedo), el estriado, as
como en el tlamo y sistema lmbico. La amplia presencia de ROs en
el sistema lmbico se ha asociado con el componente emocional del
dolor. Los MOR se localizan en el tronco cerebral a nivel de la sus-
tancia gris periacueductal, el sistema reticular y en la parte superior
anteromedial del bulbo raqudeo, ya que de aqu surgen los tractos
descendentes moduladores de la nocicepcin.
Los ROs tambin se hallan en el hipotlamo, explicando la media-
cin endocrina y autonmica de los opioides8.
Mecanismo de accin de los receptores opioides

El modo en que los opioides (endgenos o exgenos) producen
analgesia es mediante su unin especfica con los ROs, desencade-
nando una serie de eventos que van a conducir a la modulacin/
inhibicin de la transmisin del estmulo nociceptivo9. Este es un
proceso complejo que intentaremos resumir a continuacin.
Los ROs pertenecen a la familia de receptores acoplados a la pro-
teina G (pertussis toxin-sensitive inhibitory G-protein), y que disponen
de 7 dominios hidrofbicos transmembrana (Figura 1). Las protenas
G son heterotrmeros formados por tres unidades , y . Respecto
a la protena G , sta no es nica si no que existen diversas clases
(Gi1, Gi2, Gi3, Go, Gz y Gq). Tambin existen variantes de la G y G.
31
La G se une a la guanina-difosfato (GDP) que unido al dmero G

constituye, en definitiva, la protena G, la cual es capaz de identificar
y discriminar la seal adecuada de las muchas existentes en el medio
extracelular. Cuando el ligando (opioide agonista) se une al receptor,
la protena G, en concreto la GGDP, cambia su configuracin, libe-
ra la GDP y se modifica para acomodar la guanina-trifosfato (GTP)
GGTP y se separa el dmero G. El dmero G permanece uni-
do (Figura 2). Una vez ha ocurrido el proceso anterior, tanto GGTP
como G ya pueden ejercer sus acciones intracelulares10.
Esencialmente, los cambios acontecidos provocan una regulacin
negativa del AMP cclico (cAMP), lo cual es la causa de mltiples ac-
ciones incluyendo la modulacin de los canales de potasio11 median-
te el bloqueo de la adenil ciclasa (AC). Este hecho reduce la despo-
larizacin espontnea de las neuronas manteniendo la membrana en
un estado de hiperpolarizacin y, en definitiva, reduciendo la libe-
racin de neurotransmisores que propagan el estmulo nociceptivo.
El hecho ms interesante, consiste en que un mismo receptor pue-
de regular diferentes tipos de protenas G; es decir, un receptor slo
est acoplado a una protena G, pero la misma molcula de receptor
puede estar unida a diferentes tipos de protenas G, las cuales slo se
activaran para ligandos especficos (por ejemplo un opioide concreto).
En otras palabras, un opioide particular podr activar un nmero deter-
minado de ROs segn sean las proteinas G a las que est acoplado, y
otro opioide diferente lo har sobre receptores cuyas proteinas G sean
diferentes. En consecuencia, las proteinas G determinan qu opioide
activar o no al RO11. Esta activacin diferencial de las proteinas G
por un agonista del receptor al que se halla asociada afecta a los RO
(MOR,DOR y KOR), y parece que corresponde a un mecanismo gene-
ral para los receptores tipo G (ej. dopaminrgicos y muscarnicos)12.
Este mecanismo, contribuira a explicar la tolerancia cruzada incom-
pleta observada entre agonistas cuando se realiza la rotacin opioide.
A modo de ejemplo, la morfina, metadona y buprenorfina como
MOR agonistas se diferencian en su perfil de activacin de protenas
G13. La metadona activara la mayora de las protenas G acopladas al
MOR (Gi1,Gi2,Gi3, Go1,Gz,G11), mientras que la morfina lo hara sobre
las Gi2, Gz y la buprenorfina sobre Gi2, Gi3, Go2, Gz y Gq. Garzn et
al.10 muestran en un esquema muy sencillo como tras agotar un opioide
una va de sealizacin (activacin protenas G), se puede recuperar la
capacidad analgsica con el cambio de un opioide que use otra va
de sealizacin (otras protenas G) (Figura 3). En el caso del ejemplo,
32
Figura 1. Receptor opioide con sus 7 dominios transmembrana y la protena-G acoplada.

Disposicin espacial en forma de cilindro (A)
NH2
Extracelular A

GDP
Intracelular
COOH
Figura 2. Accin del ligando sobre el receptor/protena G

GDP

GTP
33
Figura 3. Mecanismo (parcial) por el que la sealizacin sobre proteinas G diferentes

permite recuperar analgesia cuando se rota de opioide. (mod. Garzn et al.)10
Gi1 Analgesia
Gi2
Gi3
GDP

Go1
Go2
GDP

Gz

Buprenorfina Metadona
Gq
G11
Rotacin
el mecanismo es parcial, ya que se sabe que metadona no slo es un

agonista MOR y DOR, sino tambin agonista de los receptores N-Metil-
D-Aspartato (NMDA), as como un potente inhibidor de la recaptacin
de serotonina y norepinefrina. Este hecho se ha evidenciado respecto
a la morfina, ya que si bien la afinidad de la metadona por los MOR es
menor que la de la morfina, su eficacia intrnseca es prcticamente el
doble, indicando la activacin de diferentes protenas G y su accin
sobre otros receptores14.
Adems, las protenas G (en este caso, los ROs) tiene capaci-
dad de dimerizacin. Este proceso consiste en que no slo actan
como monmeros sino que pueden actuar como dmeros (com-
plejo formado por dos macromolculas, como protenas y cidos
nucleicos). Esta propiedad de dimerizacin podra modificar la es-
pecificidad de los opioides sobre el dmero15.
34
En todo este proceso tambin intervienen las arrestin-2, que

parecen ser responsables de la internalizacin del receptor as
como del trnsito transmembrana, en ntima interrelacin con las
protenas G16.
Otros factores que modulan la accin de los opioides

Se ha evidenciado la existencia de diferentes receptores acopla-
dos a protenas G capaces de producir antinocicepcin (opioides
o no opioides) en el mismo entorno neuronal12. Al mismo tiem-
po, existe la posibilidad de disminuir la tolerancia opioide con la
co-administracin de frmacos no opioides obteniendo la misma
analgesia (sinergia) y retrasando la aparicin de tolerancia por fa-
tiga de las rutas postsealizacin.
La activacin de este tipo de receptores, no especficamente
opioides, por los opioides, se ha postulado como mecanismo de
accin de la sinergia analgsica en el caso de uso de varios opioi-
des a la vez. Este fenmeno se ha podido observar entre morfina
y oxicodona en modelos animales, pero no en seres humanos17.
La inhibicin de los receptores NMDA (a travs de antagonis-
tas NMDA como la ketamina18,19) tambin contribuye a potenciar
el efecto analgsico de los opioides. Tras la activacin del MOR,
a travs del dmero G se produce la potenciacin del receptor
glutamargico NMDA aumentando la permeacin de Ca++ por el
canal del NMDA, reclutando calmodulina. El complejo calmodulina
regula, entre otras, la quinasa dependiente de calcio-calmodulina
tipo 2 (CaMKII) que tras ser activada fosforila al MOR causando su
inactivacin. En consecuencia, el bloqueo del NMDA desarticu-
la todo este proceso manteniendo activo ms tiempo al MOR10.
Por ltimo tenemos que resaltar, la inactivacin de los ROs unidos
al opioide se produce mediante fosforilacin, la cual es promovida
por diversas quinasas como las quinasas especficas del receptor
(G-protein receptor kinase [GRK]), la protein kinase-A (PKA), pro-
tein kinase C, CaMKII, o la tyrosin kinase. Tras la fosforilacin los
receptores pueden o no ser internalizados (desapareciendo de la
superficie celular). Cuando son internalizados pueden ser destruidos
o reciclados y vueltos a subir a la superficie. Todas estas posibilida-
des dependen en gran parte del opioide usado20,21. Sin embargo,
los datos disponibles en la actualidad son todava limitados como
para realizar una extrapolacin clnica de los mismos.
35
Farmacocintica
En los apartados siguientes se describen las caractersticas princi-

pales de los opioides mayores o potentes comercializados en Espa-
a. En la Tabla 3 se muestran las propiedas farmacocinticas de los
principales opioides utilizados en la prctica clnica.
Tabla 3. Propiedades farmacocinticas de los principales opioides utilizados

en la prctica clnica*. Modificado de Gonzalez et al.23
Vd
f (%) T.mx t (h) U (%) F.P.(%) Metabolitos
(L/kg)
30-40 30-90
Morfina LI vo 2,1-4,0 1,4-3,4 951 20-40% M3G2, M6G2
[19-47] min
Oxicodona Noroxicodona2
60-87 1h 2,50,8 3,2-5h 19 45%
LI vo Oximorfona
Hidromorfona 22-26 13-16 - - - <30 H3G2
LI vo
Metadona vo 70-80 2,5-4h 4,0 55273 224 87 EDDP,
[36- [1,9-8,0] 22,57 62 [81-97] EMDP,
100] Global Global metanol,
[5-130] 20-50 normetadol
52 3,6h
Meperidina Normeperidina2
[41-61] [3,1-4,1]
Fentanilo TTS 57-146 - 3 1-6 8 85 Norfentanilo
Fentanilo
trasmucoso / Ver tabla captulo Fentanilo
intranasal
Buprenorfina B3G
50 5715 2,8 25,39,6 10-20 96
TTS Norbuprenorfina2
Tapentadol LP Tapentadol-
32 1,5-2 3-6 4-5 99 20
oral glucurnido
Abreviaturas:
f(%): biodisponibilidad; T.mx: tiempo mximo; Vd (L/kg): volumen de distribucin; t (h): vida media de eliminacin;
U (%): eliminacin urinaria; F.P.(%): Unin a protenas. LI: formulacin de liberacin inmediata. TTS: formulacin transdrmica.
VO: va oral. M3G: morfina-3-glucurnido. M6G: morfina-6-glucurnido. EDDP: 2-etilidin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina.
EMDP: 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolina. B3G: Buprenorfina-3-glucurnido.H3G: Hidromorfona-3-glucurnido.
M1: O-desmetil-tramadol.
*Las caractersticas farmacocinticas de los distintos opioides varan dependiendo de su forma de administracin ya sean por va oral de
liberacin inmediata o prolongada, por va transdrmica, subcutnea o endovenosa. En esta tabla se muestran algunos opioides en alguna
de sus formas de administracin ms habituales.
36
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1 MORFINA
E. Lpez-Rmboli
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Papaver somniferum o adormidera (planta similar a la amapola
comn), conocida desde hace ms de 3 000 aos. Fue bautizada as
por el farmacutico alemn Friedrich Sertner en honor a Morfeo, el
dios griego de los sueos, e introducida en la prctica clnica hace
ms de 200 aos. Qumicamente es un alcaloide fenantreno del
opio, siendo preparado como sulfato, cloruro y tartrato. Actualmen-
te hay otros frmacos con propiedades similares pero sigue siendo
el opioide estndar con el que el resto de analgsicos se compara.
A pesar de su uso extendido en el manejo del dolor oncolgico, an
persiste en la poblacin general la creencia que el tratamiento con mor-
fina u otros opioides puede provocar el empeoramiento de la enferme-
dad y un adelantamiento de la muerte. As pues, pacientes, cuidadores
y profesionales ven la introduccin de la morfina en el tratamiento del
dolor relacionado con el cncer, como un ltimo recurso en el proceso
de la enfermedad. En las recomendaciones de la European Association
of Palliative Care (EAPC), se han discutido ampliamente estos temores
infundados asociados a la morfina (que han limitado e incluso evitado su
uso), pero que no se han contrastado en los estudios de investigacin1,2.
Asimismo, la OMS ha situado a la morfina en la Lista de Drogas
Esenciales.
39
Figura 1. Estructura qumica de la morfina
HO
O N CH3
H
HO
Frmula bioqumica
Su estructura molecular es C17H19NO3 y su nomenclatura IU-
PAC es (5, 6)-Didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol3
(Figura 1).
Propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas

La morfina es un frmaco analgsico con gran afinidad por receptores
opioides mu. Existen presentaciones por va oral, rectal, parenteral e
intraespinal.
Tras la administracin oral, la morfina se absorbe principalmente en
intestino delgado superior en medio alcalino. La concentracin del
rea bajo la curva es mayor si se administra tras la ingesta de alimen-
tos, en comparacin con la administracin en ayunas. La mayora de
opioides tiene buena absorcin oral pero menor que por va parenteral
debido al metabolismo heptico. En el caso de la morfina la absorcin
suele ser del 90%, pero el pico plasmtico suele ser 5-10 veces menor
que en la administracin parenteral, a los 30-60 minutos. En individuos
sanos la biodisponibilidad media es del 20-30%3-5.
El metabolismo es esencialmente heptico, siendo conjugada
con cido glucurnico. Sus metabolitos son el morfin-6-glucurnido
40
2. Morfina
(M-6-G) y el morfin-3-glucurnido (M-3-G); a pesar que estos com-

puestos son muy polares, ambos pueden pasar la barrera hemato-
enceflica y producir efectos clnicos.
El M-6-G tiene los mismos efectos y potencia que la morfina; en la
administracin crnica del frmaco, este compuesto forma una parte
significativa de la accin analgsica. En adultos la vida media del M-6-G
es algo ms larga que la de la morfina.
El M-3-G, otro metabolito importante de la morfina tiene menor afi-
nidad por receptores opioides pero podra contribuir con los efectos
excitatorios de la misma, convirtindose as en el principal responsable
de los efectos secundarios de la morfina.
Es un frmaco hidrosoluble. Aproximadamente un tercio de la
morfina est ligada a protenas en circulacin. No permanece en te-
jidos y despus de 24h la concentracin es muy baja. La vida media
en plasma es de 2-3h, similar para cualquier va de administracin3,4.
Estudios con dosis reiteradas confirman que la farmacocintica se
mantiene lineal en un amplio rango de dosis.
Es excretada por rin, en su mayora como M-3-G. El 90% del
frmaco es excretado en 24h y en caso de fallo renal ste se acumu-
la, aumentando la posibilidad de efectos secundarios; por lo que se
recomienda precaucin al administrarla en individuos con funcin
renal alterada3,4,6.
Estudios realizados en pacientes con cirrosis y enfermedad hepti-
ca crnica descompensada revelan una disminucin del metabolismo
y de la produccin de sus metabolitos. En pacientes con insufiencia
heptica se puede producir un aumento de dos veces la vida media
de la droga comparada con pacientes sin enfermedad heptica. Por
esto, se recomienda precaucin en su uso, tanto oral como endove-
noso, en pacientes con enfermedad heptica severa7,8.
En cuanto a la administracin por va parenteral, cuando se ad-
ministra por va subcutnea la concentracin plasmtica es equiva-
lente a la va endovenosa, produciendo un pico a los 15 minutos.
En relacin a la biodisponibilidad de la morfina, existe una gran va-
riabilidad intersujeto3,9,10. Este hecho explica las diferencias encontra-
das en las ratios entre morfina oral y morfina parenteral. Por ejemplo,
en estudios realizados con una nica dosis demuestran una ratio oral:
parenteral de 6:1; sin embargo, el uso emprico en pacientes con
cncer ha generado una ratio de 2:1/3:1 para pasar a va subcutnea
o endovenosa7,9.
41
En cuanto a la administracin por va intraespinal, no se absorbe rpi-

damente a nivel sistmico debido a su hidrosolubilidad, lo que resulta
en una mayor vida media a nivel central (90-120 min) y con una
extensa redistribucin rostral. Este hecho condiciona un mayor riesgo
de depresin respiratoria tarda incluso con mnimas dosis.
La administracin intratecal es 100 veces ms potente a este nivel
que por va endovenosa y 10 veces ms que la va epidural3,4,9.
Estas variaciones son probablemente algunos de los factores que
causan la gran variabilidad interindividual en las dosis requeridas para
el control de dolor. Otros factores importantes son la variabilidad del
dolor y la respuesta farmacodinmica.
En teora la mayora de pacientes podran obtener buen control de
dolor si recibieran las dosis adecuadas de morfina. En la prctica, el au-
mento de dosis est limitado por la aparicin de efectos secundarios,
en particular la sedacin. Un objetivo realista en la terapia con morfina
es un equilibrio entre el alivio del dolor y los efectos adversos2,11-13
Indicaciones
La principal indicacin es el dolor moderado-severo, secundario a
enfermedad neoplsica, en adultos. El tratamiento de eleccin debe
combinar eficacia analgsica, seguridad y flexibilidad de dosis para
controlar rpidamente cambios en la intensidad de dolor y simplici-
dad en la prescripcin2,3,5,13.
Si bien hay evidencia de que tanto morfina, oxicodona e hidromorfo-
na en preparaciones orales tienen eficacia y efectos adversos similares,
el rol de la primera como droga de referencia es an hoy muy impor-
tante, siendo el opioide estndar con el que se compara al resto2,12-16.
Su recomendacin se basa en la amplia experiencia en su uso, la ver-
satilidad en su va de administracin, su bajo coste y disponibilidad5,11.
Al mismo tiempo, la morfina juega un papel muy destacado en
el tratamiento sintomtico de la disnea. Los mecanismos implicados
en este sntoma son el efecto depresor sobre el centro respiratorio,
reduciendo la respuesta a la hipercapnia; su efecto ansioltico; la dis-
minucin de la precarga y la reduccin del consumo de oxgeno con
aumento de la tolerancia al ejercicio por efecto vasodilatador venoso.
El uso de opioides en el tratamiento de la disnea en cncer avan-
zado no empeora la pO2 ni la pCO2, mientras que disminuye la fre-
cuencia respiratoria y la sensacin de disnea17.
42
2. Morfina
Por otra parte tambin est indicado su uso en la tos irritativa, aunque
los estudios existentes aportan datos poco consistentes18. Su accin se
basa en la depresin del reflejo de la tos, en parte por efecto en un cen-
tro de tos central, que no presenta estrecha relacin con el centro respi-
ratorio, por lo que este efecto no produce depresin del centro respira-
torio. Los mecanismos exactos no estn an claramente definidos. Las
dosis necesarias para control de la tos son menores que para analgesia19.
Contraindicaciones
La morfina est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a
la droga, en pacientes con depresin respiratoria y en pacientes con
asma agudo o severo. La respuesta anafilctica a la morfina es rara.
Normalmente se ve una liberacin de histamina por los mastocitos.
Interacciones farmacolgicas
La depresin ventilatoria puede ser potenciada por anfetaminas,
benzodiacepinas, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos, e inhibido-
res de la monoamino-oxidasa. Las drogas simpaticomimticas pue-
den aumentar la analgesia producida por los opioides. Los efectos
sobre el SNC y respiratorio son potenciados por el alcohol, sedantes,
narcticos, antihistamnicos, fenotiazinas, butirofenonas, inhibidores
de la aminooxidasa, antidepresivos tricclicos y cimetidina.
Muchos opioides son metabolizados por el citocromo P-450. Las
enzimas CYP2D6 y CYP3A4, que son responsables del metabolismo
de un amplio rango de drogas, son las ms importantes para el
metabolismo opioide3,4.
La administracin de agentes procinticos pueden producir un r-
pido inicio de accin y aumento de los niveles de sedacin. La admi-
nistracin concomitante de morfina oral y rifampicina puede resultar
en la disminucin total de la analgesia debido a la reduccin de M6G,
que tambin ha sido reportado con el uso de ranitidina. Las hormonas
esteroideas tambin afectan el metabolismo de morfina pudiendo dis-
minuir su efecto3,5.
No se conocen interacciones relevantes con antineoplsicos9.
43
Efectos secundarios
Pueden aparecer efectos secundarios tpicos de los opioides
como sedacin, nuseas, mareo, estreimiento, retencin urinaria
y depresin respiratoria.
Las nuseas pueden presentarse tras la administracin de opioides,
pero la tolerancia suele ocurrir rpidamente6.
El inicio del tratamiento opioide y la escalada rpida pueden pro-
ducir somnolencia y deterioro cognitivo agudo que puede persistir
durante das.
Las mioclonas son un efecto adverso relacionado con el aumento de
dosis y se asocia a lo anterior.
El prurito puede ocurrir con cualquier opioide y se cree que est rela-
cionado con la liberacin de histamina por los mastocitos.
La depresin respiratoria es un problema poco frecuente cuando los
opioides se administran de acuerdo a las guas de prctica clnica. La
tolerancia a este sntoma se desarrolla rpidamente lo que permite r-
pidas escaladas de dosis con aumento de 30 a 100% del total de la
dosis diaria. Una pequea proporcin de pacientes desarrolla efectos
adversos intolerables antes de conseguir un buen control de dolor; en
estos, debe considerarse el cambio por otro opioide o cambiar la va de
administracin e incluso pueden beneficiarse de la disminucin de la
dosis, manteniendo el control de la analgesia (Tabla 1).
Tabla 1. Efectos adversos de la morfina
Sistema implicado Efectos secundarios
S. Cardiovascular Hipotensin, hipertensin, bradicardia, y arritmias
Broncoespasmo, probablemente debido a efecto directo

S. Pulmonar
sobre el msculo liso bronquial
SNC Visin borrosa, sncope, euforia, disforia, y miosis
Espasmo del tracto biliar, estreimiento, nuseas y vmitos,

S. Gastrointestinal
retraso del vaciado gstrico
44
2. Morfina
Dosis mnima de inicio

En aquellos pacientes que se encuentren en tratamiento con
un analgsico de segundo escaln, o sean vrgenes en el trata-
miento de opioides se recomienda un inicio de dosis de:
Morfina de liberacin rpida 5 mg vo cada 4h.
Morfina de liberacin modificada 10 mg vo cada 12h.
La dosis de rescate corresponde a una dosis de morfina de libera-
cin rpida equivalente a1/6 de la dosis diaria9.
Vas de Administracin
La morfina puede utilizarse por va oral, intramuscular, intravenosa,
subcutnea, rectal o como analgsico intratecal o epidural. Las dosis
deben ser individualizadas teniendo en cuenta la edad, peso, estado
fsico, medicaciones, patologa asociada, entre otros factores5,11,13.
Conclusiones
La morfina es un analgsico opioide potente, que a pesar de la
introduccin de nuevos opioides en el mercado, contina siendo el
frmaco de eleccin en el tratamiento del dolor crnico oncolgico
y frmaco de referencia en que se basan las comparaciones de los
otros opioides.
Su metabolismo heptico y eliminacin renal hacen que se precise
especial atencin en pacientes con afectacin de estos rganos.
La gran variabilidad en su biodisponibilidad, su caractersticas
farmacocinticas y famarcodinmicas hacen que su posologa
requiera un ajuste individualizado y progresivo atendiendo a un
equilibrio entre la respuesta analgsica y los efectos secundarios.
Los estudios clnicos realizados hasta el momento no justifican
la creencia de que el uso teraputico de la morfina empeora las
enfermedades oncolgicas ni favorecen el adelantamiento de la
muerte.
45
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47
48
1 Oxicodona
A. Calsina-Berna
L a oxicodona es un producto semisinttico que fue derivado de la

tebana en 1916 y utilizado por primera vez en Alemania en 19171.
En Estados Unidos est disponible en forma de comprimidos de
liberacin inmediata desde 1950, en combinacin con paracetamol.
En 1996 se aaden tambin en Estados Unidos los comprimidos de
liberacin retardada. A partir del 15 de junio de 2004 los comprimi-
dos de liberacin retardada estn disponibles en Espaa2. Reciente-
mente se ha comercializado en formulacin parenteral.
Frmula bioqumica y propiedades bsicas

La molcula de oxicodona, 6-deoxi-7,8-dehidro-14-hidroxi-3-O-
metil-1-6-oxomorfina, consiste en dos anillos planares y dos anillos
alifticos3 (Figura 1).
La presencia del grupo CH3 en posicin 3 en vez del grupo OH
en la molcula de oxicodona en comparacin con la de morfina es
la responsable del menor efecto de primer paso heptico1.

Farmacodinamia
La oxicodona es un opioide potente, agonista puro de los recepto-
res mu, con una afinidad menor por dichos receptores que la morfina
o la metadona4. Posee adems importante afinidad por los recepto-
49
Figura 1. Estructura qumica de la Oxicodona
O OH
H N
res kappa1, sobre todo por los receptores kappa-2b5. La activacin

de los receptores kappa podra activar los receptores mu y delta, que
seran los responsables del efecto analgsico de la oxicodona6.
Se considera que la oxicodona es 2 veces ms potente que la mor-
fina. Asimismo, en un reciente estudio se propone una relacin entre
la dosis de oxicodona y metadona de 3.3:17.
Farmacocintica
Una de las principales diferencias entre morfina y oxicodona es-
triba en la biodisponibilidad. Los rangos de biodisponilidad oral de
la oxicodona varan entre 42-87%, mientras que en el caso de la
morfina varan del 22 al 48%5. La biodisponibilidad no se afecta por
la ingesta de alimentos8.
La oxicodona es ms lipoflica que la morfina2 pero menos que el
fentanilo3.
La oxicodona tambin difiere de la morfina en su metabolismo.
Mientras la morfina es metabolizada va la enzima UGTT2B7, la oxi-
codona sigue un metabolismo heptico principalmente a noroxi-
codona va CYP3A4 y en menor medida a oximorfona va CYP2D6.
Cada uno de estos metabolitos puede despus convertirse a no-
roximorfona5. Las concentraciones plasmticas de oximorfona son
50
3. Oxicodona
aproximadamente del 2%. Este hecho no tiene impacto en la far-

macodinamia de la oxicodona5.
CYP3A4 y CYP2D6 pertenecen al sistema del citocromo P450. El
gen CYP3A4 tiene muchos polimorfimos conocidos, pero entre los
diferentes genotipos no se han observado diferencias clnicamente
importantes9.
CYP2D6 presenta varios polimorfismos que pueden influir en el
metabolismo de los frmacos. Personas con 2 alelos no funcionan-
tes de CYP2D6 son genotipados como metabolizadores lentos
y corresponden al 5-10% de la poblacin caucsica. Dado que los
metabolizadores lentos son incapaces de metabolitzar CYP2D6, un
frmaco metabolizado por esta va y administrado con una dosis
normal podra llevar a efectos secundarios severos10. Reciente-
mente, un estudio muestra que las diferencias en los genotipos de
CYP2D6 provocan diferencias a nivel de farmacocintica, pero sin
repercusin farmacodinmica11. As, los genotipos CYP2D6 no in-
terferiran en el control del dolor.
El volumen de distribucin de la oxicodona es comparable con el
de la morfina, pero la eliminacin es ms lenta3, con una vida media
de eliminacin de 3.2 horas12.
Presenta una unin a protenas plasmticas, principalmente al-
bmina, del 38-45%, frente al 85% del fentanilo y el 35% de la
morfina13.
A diferencia de los comprimidos de oxicodona de liberacin in-
mediata, la oxicodona de liberacin controlada presenta una libe-
racin bifsica12,13, con una liberacin inicial relativamente rpida
(aproximadamente de 37 minutos, correspondiente al 38% de la
dosis), seguida de una liberacin ms controlada, que supone el
62% restante y que justifica las 12 horas de su duracin5. De for-
ma global, la biodisponibilidad oral es equivalente a la liberacin
inmediata5,13. Los comprimidos de liberacin controlada deben ser
tragados enteros, no se deben masticar ni fragmentar2.
Oxicodona en situaciones de uremia y/o insuficiencia heptica

La eliminacin de la oxicodona es por va renal, el 8-14% en forma
de oxicodona y el resto en forma de noroxicodona y de oximorfona2.
La vida media en pacientes urmicos se prolonga a 3.9 horas
(1.8-25.7 horas) en comparacin con pacientes que presentan
una funcin renal normal, debido a un aumento del volumen de
distribucin y a una disminucin del aclaramiento3,13.
51
Tanto la oxicodona de liberacin inmediata como la oxicodona

de liberacin controlada deben ser disminuidas en pacientes con
insuficiencia renal.
La vida media de eliminacin en casos de insuficiencia heptica
es de 13.9 horas (rango 4.6-24.4). Por ello, en pacientes con insufi-
ciencia heptica o en pacientes afectos de cirrosis, se debe o bien
reducir la dosis o bien espaciar los intervalos entre dosis13.
Otras consideraciones
La eliminacin renal de la oxicodona se ve muy levemente disminui-
da en mayores de 65 aos, por lo que en algunas revisiones previas no
se recomienda disminuir la dosis2, mientras otros autores consideran
disminuir la dosis, pero slo en el caso de poblacin geritrica con
graves alteraciones orgnicas4.
Hemos de citar tambin que en algunos estudios se ha observado
un efecto farmacolgico levemente mayor en mujeres8. As, ajusta-
do a peso, las mujeres pueden presentar un aclaramiento un 25%
ms lento que los hombres1.
Indicaciones
La oxicodona se ha utilizado a nivel clnico con las mismas indica-
ciones que la morfina, proporcionando un nivel de analgesia similar.
Esta capacidad analgsica est principalmente mediada a nivel de
SNC14.
Las conclusiones de un metaanlisis muestran adems que no exis-
ten diferencias entre morfina y oxicodona en cuanto a preferencias
de los pacientes o calidad de vida15. As, revisiones sistemticas16
muestran consistencia entre los estudios de dolor oncolgico que
comparan oxicodona con morfina o hidromorfona, sin diferencias en
cuanto a eficacia o tolerancia.
Algn estudio sugiere la posibilidad de un efecto sinrgico
entre morfina y oxicodona, medido con un inferior consumo de
dosis extras cuando se administran los dos opioides conjunta-
mente17, pero este efecto no se ha podido demostrar en estudios
experimentales18.
Una potencial desventaja de la oxicodona estriba en el coste eco-
nmico, principalmente cuando se administra de forma endovenosa,
en comparacin con algn otro opioide16.
52
3. Oxicodona
Indicaciones especficas en dolor y estreimiento

El estreimiento inducido por opioides ocurre en aproxima-
damente un 40 % de los pacientes que estn recibiendo trata-
miento con opioides 14, haciendo que en algunos casos se dis-
minuya o se suspenda el tratamiento con opioides, resultando
en una analgesia ineficaz19.
Dado que el impacto de los opioides en el tracto gastrointes-
tinal es principalmente debido a interacciones locales entre los
opioides y sus receptores a nivel intestinal, la administracin de
un antagonista de los opioides que acta selectivamente a nivel
intestinal puede bloquear los efectos locales de los opioides a
este nivel, sin modificar su analgesia central. En este sentido,
los comprimidos orales de oxicodona-naloxona han mostrado
su efectividad20,21, en dosis que varan en estos estudios entre
20-80 mg. La naloxona va oral presenta un importante meta-
bolismo de primer paso a nivel heptico, con una biodisponibi-
lidad oral inferior al 2%, sin afectar la capacidad analgsica de
la oxicodona 14.
Indicaciones especficas en dolor neuroptico

La eficacia de la oxicodona en el dolor neuroptico est bien
establecida, con ensayos clnicos randomizados que muestran
que este frmaco proporciona mayor alivio del dolor y mejores
puntuaciones en mejora de la calidad de vida que el placebo5.
Se debe tener en cuenta que se trata de estudios sobre do-
lor crnico no oncolgico, mostrndose beneficio en pacientes
afectos de neuropata diabtica y en neuralgia postherptica
principalmente22-24.
Tal y como se ha mencionado, en todos estos estudios se
compara el frmaco con placebo y no oxicodona versus otros
opioides.
A partir de la evidencia del beneficio de la oxicodona en el
dolor neuroptico benigno y en el dolor en cncer en general,
y ante la ausencia de ensayos clnicos randomizados en dolor
oncolgico de caractersticas neuropticas, algunos expertos
proponen la oxicodona no slo como una alternativa a la morfi-
na en la rotacin de opioides, sino como un opioide a elegir en
primer lugar en casos de dolor neuroptico25.
53
Contraindicaciones
Est contraindicada en pacientes que presenten alergia a algn
componente o excipiente de la misma.
La oxicodona no est generalmente indicada en pacientes meno-
res de 18 aos, dada la falta de estudios en esta poblacin5.
Se debe tener en cuenta que la ingesta masiva de oxicodona
puede producir edema pulmonar no cardiognico, depresin res-
piratoria y parada cardaca, habindose descrito casos en que la
naloxona ha sido refractaria26.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios son los tpicos de los opioides, siendo los
ms comunes el estreimiento, la somnolencia y las nuseas5. Muchos
de ellos responden a una disminucin de dosis.
La oxicodona libera menos histamina que la morfina27, mostran-
do menor aparicin de prurito y de alucinaciones comparado con
morfina16,28. No obstante, el estreimiento puede ser ms intenso4.
Existen estudios que muestran una buena tolerancia a la oxicodo-
na, con presencia de mareo y de nuseas en menos de un 5% de
los pacientes29.
Otros efectos secundarios de muy baja incidencia incluyen:
SIADH, retencin urinaria, amenorrea e impotencia2.
Se han descrito interacciones de la oxicodona con fluoxetina y
sertralina, donde se requera aumento de la oxicodona para obte-
ner el mismo beneficio analgsico3, as como con quinidina, amitrip-
tilina y ciclosporina3.
Del mismo modo, se ha descrito una reduccin en la biodisponi-
bilidad de la ciclosporina cuando se aade tratamiento con oxico-
dona30, y un aumento en el aclaramiento de la rifampicina cuando
se utiliza con oxicodona2.
Se debe tener en cuenta que se trata de descripciones de ca-
sos aislados, la mayora de ellos previos al estudio citado anterior-
mente donde no se demuestra que diferencias en los genotipos de
CYP2D6 provoquen cambios en la farmacodinmica del frmaco11.
54
3. Oxicodona

Se debe individualizar en cada paciente el tratamiento con oxi-
codona, pero algunos autores han propuesto para pacientes sin
tratamiento previo con opioides el inicio de 5 mg de oxicodona de
liberacin controlada cada 12 horas12, con incrementos sucesivos
posteriormente hasta el alivio eficaz.
Vas de administracin
La oxicodona ha sido administrada en humanos va endovenosa, intra-
muscular, intranasal, subcutnea, rectal, epidural y oral12. La va transdr-
mica tambin ha sido probada en animales31. Sin embargo, las formula-
ciones presentes en Espaa son la oral y la parenteral.
La biodisponibilidad de la oxicodona intranasal es del 46%13 y a
nivel sublingual presenta una absorcin tan slo del 15%1,32.
A nivel espinal, la potencia de la oxicodona es tan slo un 10% en
comparacin con la morfina1,13.
A nivel oral, est disponible en varias presentaciones de administra-
cin: comprimidos de liberacin rpida, comprimidos de liberacin pro-
longada, comprimidos de liberacin rpida con paracetamol (no dispo-
nibles en Espaa) y solucin oral a una concentracin de 10mg/ml.
En Espaa, recientemente se ha comercializado en formulacin
parenteral.
Conclusiones
La oxicodona se ha utilizado a nivel clnico con las mismas in-
dicaciones y se ha encontrado que proporciona una analgesia
comparable con la morfina.
La eficacia de la oxicodona en el dolor neuroptico benigno
est bien establecida, con ensayos clnicos randomizados que
muestran beneficio frente a placebo.
En cuanto al dolor oncolgico, revisiones sistemticas muestran
consistencia entre los estudios que comparan oxicodona con
morfina o hidromorfona, sin diferencias en cuanto a eficacia o
tolerancia.
55
Tanto la oxicodona de liberacin inmediata como la oxicodona

de liberacin controlada deben ser disminuidas en pacientes
con insuficiencia renal y en insuficiencia heptica.
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1 Hidromorfona
Oxicodona
A. Calsina-Berna
J. Porta-Sales
L a hidromorfona es un derivado semisinttico de la morfina de-

sarrollado en 1922 por Knoll y que se utiliza desde 1932 en el
tratamiento del dolor oncolgico1. Diferentes estudios que com-
paran hidromorfona con morfina y oxicodona mostraron eficacia
analgsica similar y con mnimas diferencias respecto los efectos
secundarios. En una revisin sistemtica no se pudo demostrar ni la
superioridad, ni inferioridad de la hidromorfona cuando se compara
con morfina para dolor oncolgico de moderado a intenso2-4. La
principal diferencia con la morfina es su mayor solubilidad.
Frmula bioqumica
La hidromorfona es una ketona hidrogenada de la morfina (Figura 1).
Propiedades frmacodinmicas y frmacocinticas

Farmacodinamia
Al igual que la morfina es un agonista puro de los MOR, con una dbil
afinidad a los KOR5. Se considera que la hidromorfona es 7,5 veces ms
potente que la morfina6; en cualquier caso se ha sugerido que la po-
tencia equianalgesica se haya afectada con la direccin de la rotacin,
siendo la hidromorfona ms potente cuando se da procendente de
morfina, as pues: hidromorfona/ morfina (7,5:1); morfina/hidromor-
fona (5:1)7,8. En administracin crnica (hasta 50 das) en PCA se ha
59
Figura 1. Estructura qumica de la hidromorfina
observado que la ratio morfina/hidromorfona fue 3:19. De forma prc-

tica se asume que los efectos de la hidromorfona son similares a los de
la morfina. Tras la administracin oral el efecto mximo se obtiene a
las 1,5-2 horas y tras la administracin parenteral 0,5-1 hora, con una
duracin analgsica de entre 4 a 6 horas10.
Farmacocintica
Absorcin
La hidromorfona se absorbe bien por todas las vas de administra-
cin, oral, rectal, subcutnea, endovenosa y epidural11. Se ha pos-
tulado algo ms lipoflica que la morfina, pero este extremo se ha
mostrado contradictorio y todava no est del todo esclarecido12. La
biodisponibilidad oral es un 20%, aunque en administracin repe-
tida es del 50%-60%13. Existe evidencia de que la farmacocintica
de la formulacin de la hidromorfona a travs del sistema Osmotic-
controlled Release Oral delivery System (sistema OROS) no se ve
afectada por la ingesta de alimento14 y alcohol.
Metabolismo
La hidromorfona tiene un intenso primer paso heptico donde
es glucoronizada, siendo el principal metabolito la hidromorfona-
3-glucurnico (HM-3-G).
60
4. Hidromorfona
La vida media de eliminacin es de 2,640,88 horas y el volumen

de distribucin estimado es de 1,22L/Kg. Respecto a la formulacin
OROS la vida media de eliminacin es 10,6-11 horas, con una Tmx
(mediana) 12-16 h, mostrando una farmacocintica lineal y propor-
cionalidad entre las dosis15.
Eliminacin
La hidromorfona se excreta principalmente como HM-3-G, siendo
la ratio HM-3-G: Hidromorfona 25:116, tambin se excreta pequeas
cantidades de frmaco inalterado y de hidromorfona-6-glucurnico.
En el caso de insuficiencia renal se acumula HM-3-G siendo la res-
ponsable de la clnica de neurotoxicidad que se observa, en todo
paralela a la que ocurre con el acmulo de morfina-3-glucurnido;
en este sentido ante la aparicin de neurotoxicidad relacionada con
morfina o hidromorfona, se recomendara la rotacin a un opioi-
de estructuralmente diferente como fentanilo o metadona17. En un
estudio con pacientes en hemodilisis la acumulacin de HM-3-G
entre dilisis se asoci con mayor dolor y reduccin del efecto anal-
gsico, si bien no se observ toxicidad opioide, y la hemodilisis
elimin adecuadamente la acumulacin de metabolitos18.
Indicaciones
La hidromorfona est indicada en el tratamiento del dolor mo-
derado intenso, tanto de origen oncolgico, como no oncolgico.
Hay tambin evidencia de alivio de la disnea en pacientes con
cncer avanzado sin afectar los parmetros ventilatorios19.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones absolutas son la hipersensibilidad y alergia
a la hidromorfona.
No se recomienda su uso en pacientes con riesgo de oclusin
intestinal, ya sea por ciruga inmediata o por diseminacin neopl-
sica intrabdominal y en pacientes con afectacin renal y heptica
grave. Tampoco se recomienda su uso en pacientes que estn con
tratamiento concomitante con IMAOs.
61
Efectos secundarios
Los efectos secundarios son similares a los producidos por la mor-
fina y otros opiodes. En un estudio destinado a evaluar el perfil de
seguridad gastrointestinal de hidromorfona respecto a fentanilo y
buprenorfina transdrmicos20 se mostr que el porcentaje de pacien-
tes con estreimiento mayor de 3 das fue significativamente menor
con hidromorfona (2% vs. 21-22%) (p=0,003) y que los pacientes con
hidromorfona presentaron mayor emesis (33% vs. 13-16%) (p=0,02).
Otro estudio comparando hidromorfona y morfina, el grupo de hi-
dromorfona present significativamente menor nuseas (p=0,0001)
y vmitos (p=0,0003), pero con una peor analgesia (NRS: morfina 2,3
vs. hidromorfona 3,6; p=0,0002)21.
Como todos los opioides, la hidromorfona incrementa la accin
depresora del SNC de otros frmacos y sustancias como alcohol,
benzodiacepinas y relajantes musculares centrales. Por este motivo
se ha de tener especial precaucin a la hora de utilizar hidromorfona
de manera conjunta con este tipo de frmacos.
Dosificacin
Respecto a la dosificacin, la hidromorfona ha mostrado una ver-
satilidad y flexibilidad similar a otros opioides, alcanzndose en un
estudio22 dosis de hasta 238 mg/d.
Si bien siempre se recomienda titular con formulaciones de libe-
racin inmediata, dado que estas presentaciones no se encuentran
disponibles en Espaa la dosis mnima de inicio sera de 4 mg cada
12 horas va oral.
La hidromorfona se administra por la mayora de las vas de ad-
ministracin. Respecto a la va oral, a parte de la hidromorfona de
liberacin inmediata (no disponible en la actualidad en Espaa) est
disponible la formulacin de hidromorfona OROS que se administra
una vez al da, la cual se ha mostrado eficaz y segura con la adminis-
tracin regular a largo plazo (mediana de tiempo de administracin
62
4. Hidromorfona
274 das y dosis mediana 32 mg/da), siendo los efectos secundarios

ms reportados, nuseas (24%) y estreimiento (19,3%)23. Tambin
se haya comercializada la hidromorfona de liberacin modificada
que se administra cada 12 horas.
La hidromorfona tambin se administra por va endovenosa y sub-
cutnea, siendo la biodisponibilidad de la va subcutnea del 78%,
pudindose utilizar de forma casi intercambiable24. As mismo es ad-
ministrada por via intratecal25 y epidural26.
Hay algunos estudios preliminares explorando la administracin
intranasal de hidromorfona, con una biodisponibilidad entorno al
50% y una Cmx a los 25 min27. Tambin se ha ensayado, aunque
sin xito, su administracin sublingual28 y por va rectal con un bio-
disponibilidad del 33%29.
Conclusiones
La hidromorfona tiene un perfil farmacolgico similar a la morfina.
Podra ser un frmaco de utilidad en la rotacin de opioides en

caso de opioides estructuralmente diferentes.
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66
1 Metadona
Oxicodona
A. Calsina-Berna
L a metadona es un opioide sinttico agonista y un potente N-

metil-D-aspartato (NMDA) receptor antagonista1. En 1938 fue
sintetizada por primera vez en Alemania por dos fsicos: Max Bou-
kmuhl y Gustav Ehrhart. Comenz a utilizarse como alternativa a la
morfina, cuando sta era difcil de encontrar debido a los dficits de
la Segunda Guerra Mundial1.
En la prctica clnica se administra la mayor parte de las veces
en pacientes que presentan dolor oncolgico y que necesitan una
rotacin opioide.
Frmula bioqumica
La frmula qumica de la metadona es C21H27NO con un peso
molecular de 309.455 g/mol. El nombre de metadona deriva de su
estructura qumica:
6-dimethtylamino-4,4-diphenyl-3heptanone2 (Figura 1).
Propiedades frmacodinmicas y frmacocinticas

Farmacodinamia
La metadona es un frmaco analgsico con un amplio espectro de
afinidad a receptores. Posee dos ismeros: S-metadona y R-metadona.
El primero de ellos acta como analgsico y antitusgeno, mientras que
el segundo produce analgesia mediante la alta afinidad a receptores
67
Figura 1. Estructura qumica de la metadona
opioides mu, kappa y delta3. Ambos enantimeros poseen un modera-

do efecto antagnico sobre el receptor NMDA. La S-metadona produce
una inhibicin importante de la recaptacin de serotonina y noradrenali-
na en el sistema nervioso central4-6.
Hay hiptesis que afirman que la metadona puede tener un papel en
el tratamiento del dolor neuroptico ya que la actividad delta y la inhi-
bicin de la recaptacin de monoaminas en el sistema nervioso central
produce un efecto similar a los tricclicos1. Tambin el antagonismo de
los receptores NMDA, contribuye en este papel.
Farmacocintica
La metadona es un frmaco muy lipoflico y bsico con un amplio
volumen de distribucin y una alta afinidad por los tejidos, por lo que
tiende a acumularse tras mltiples administraciones en el cerebro, pul-
mn, hgado, intestino, riones y msculo7. La alta afinidad a los tejidos
grasos junto con la gradual y retardada liberacin en plasma provoca
una vida media larga.
La biodisponibilidad del frmaco tras la administracin oral oscila en-
tre el 70-90%7-9. La metadona se detecta en suero tras unos 30 minutos
despus de la administracin, la concentracin plasmtica mxima se
68
5. Metadona
alcanza a las 3-4 horas. La metadona se N-desmetila por microsomas

hepticos. Tras la administracin oral, aparece una fase rpida de dis-
tribucin con una vida media de 14+/- 6 horas, seguido de una fase de
eliminacin de 55+/- 27 horas y una fase crnica de eliminacin con una
vida media de 22.5 +/- 7 horas9. Tras la administracin parenteral la vida
media equivale a 2-3 horas en la fase de distribucin y 15-60 horas en la
fase de eliminacin7. La vida media de eliminacin vara entre cada indi-
viduo. Es particularmente comn en los pacientes ancianos que la vida
media de eliminacin alcance hasta las 120 horas10. Se alcanza un nivel
estable del frmaco hacia los 7 a 14 das de haberlo iniciado11.
La mayor parte de la metadona se metaboliza en enzimas del citocro-
mo tipo I P450 del microsoma heptico, tambin en la pared del intes-
tino va N-demetilacin a 2 metabolitos inactivos: 2-ethylidene-1,5-di-
methyl-3,3-diphenylpyrrolidine y 2-ethyl-5-methyl-3,3-diphenylpyraline7.
El enzima principal que realiza la N-desmetilacin de la metadona es
el CYP3A4, y en menor medida el CYP1A2 y CYP2D6. La mayora de la
interacciones con otros frmacos estn relacionadas con la induccin o
inhibicin del CYP3A412.
La excrecin urinaria y fecal de la metadona y los metabolitos N-
demetilados incrementan en fases crnicas de uso13. La excrecin renal
depende del pH3, siendo el aclaramiento de la metadona inversamente
proporcional al mismo. En caso de insuficiencia renal, la metadona no
se acumula14.
Indicaciones
La metadona es un frmaco seguro y alternativo al uso de otros opioi-
des cuando se prescribe por personas experimentadas en su uso.
Est indicada para el dolor oncolgico moderado o severo, el do-
lor oncolgico de difcil manejo y el dolor neuroptico15, 16. Tambin
se puede utilizar en el dolor no oncolgico.
La ausencia de tolerancia cruzada, permite la rotacin a este fr-
maco cuando el dolor oncolgico no se controla con morfina u otro
opioide y/o su toxicidad como mioclonus, confusin, alucinaciones
o nuseas aparecen17.
Debido a la ausencia de metabolitos activos conocidos, la me-
tadona se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal18. As
mismo es un buen frmaco para el dolor en pacientes que presen-
tan una oclusin o suboclusin intestinal19.
69
Est indicada en pacientes con dolor e historia de abuso de drogas20

y as como en el caso de tos irritativa refractaria21.
La metadona es ms barata que otros opioides, pudiendo disminuir el
coste del manejo del dolor hasta una dcima parte de lo cuestan otros
frmacos22,23. Por su bajo coste se ha propuesto como opioide alternati-
vo a la morfina en pases con escasos recursos econnimos24.
Contraindicaciones
Est contraindicada en pacientes que presenten depresin respira-
toria y alergia a algn componente o excipiente de la misma.
Hay que presentar especial cuidado en aquellos pacientes que
presenten confusin, aumento de la presin intracraneal, asma
bronquial severo y enfermedades crnicas obstructivas pulmonares
ya que su administracin puede exacerbar estos sntomas.
Efectos secundarios
Pueden aparecer efectos secundarios tpicos de los otros opioi-
des como sedacin, nuseas, mareo, estreimiento, retencin uri-
naria y depresin respiratoria. Estos efectos pueden ser ms tardos
debido a su vida media larga.
En cuanto al estreimiento, cabe destacar que aparece ms tarde
respecto a pacientes tratados con otro opioide25, 26.
La administracin de metadona subcutnea pude producir reac-
ciones cutneas en el lugar de administracin, que disminuye cuan-
to ms diluida est la solucin administrada y rotando el lugar de
puncin27.
Se han observado en pacientes tratados con altas dosis de meta-
dona (>600 mg /da) arritmias ventriculares. Probablemente tenga
relacin con la interaccin farmacolgica del CYP3A4 y la historia
previa de arritmias28.
Se ha descrito la prolongacin del intervalo QT en el ECG sin
incidencias clnicas relevantes29. Sin embargo, por ste motivo se
deben tener especial precaucin durante la administracin conjunta
de metadona y frmacos que prolonguen el intervalo QT, as como
con los inhibidores de CYP3A430.
70
5. Metadona
En la literatura hay descritas reacciones neurotxicas como mio-

clonus31, 32, movimientos coreicos33 y sndrome (sd) serotoninrgico
y mutismo34.
Otros efectos secundarios descritos son fatiga, disforia o euforia,
prurito, aumento de la sudoracin e impotencia1.
Se aconseja la monitorizacin de la frecuencia cardiaca, frecuen-
cia respiratoria y presin arterial, la intensidad del dolor, la realiza-
cin de ECG seriados (uno al inicio del frmaco y otro cuando se
complete la titulacin) y la aparicin de signos de neurotoxicidad
inducida por opioides, tambin de manera tarda.
Hay multitud de interacciones farmacolgicas que se relacionan
con la administracin de la metadona. La induccin e inhibicin del
CYP3A4, es el mecanismo ms importante en cuanto al metabolis-
mo del frmaco35. Adems existen otros factores que pueden influir
en la farmacocintica de la metadona como los polimorfismos de
la P-glicoproteina, las isoforma de CYP1A2, el genotipo de alpha-
1-acid glicoprotena (AAG), la co-analgesia y el Ph urinario17. Las
interacciones fundamentales se describen en la Tabla 1.
Existe analgesia sinrgica cuando se administra metadona junto a
ibuprofeno36 y diclofenaco37 incrementando la analgesia sin aumen-
tar los efectos secundarios.
Como se ha descrito con anterioridad la metadona puede prolon-
gar el intervalo QT, por esta razn cuando se administre metadona
junto con antidepresivos triclicos se debe tomar precaucin y realizar
una monitorizacin adecuada porque aumenta el riesgo de provocar
prolongaciones del intervalo38.
As mismo una combinacin de la metadona con antiarrtmicos (qui-
nidina y lidocana y amiodarona) que prolongan el intervalo QT pueden
provocar la aparicin de arrtmias ventriculares38.

En aquellos pacientes que se encuentren en tratamiento con un
analgsico de segundo escaln, se recomienda un inicio de dosis
de 3-5 mg de metadona cada 8 horas va oral. En aquellos pacien-
tes ancianos o ms debilitados, se recomienda un inicio de dosis de
3 mg cada 12 horas va oral.
71
Tabla 1. Interacciones farmacolgicas de la metadona 17,30,47
Tipo de interaccin / Tipo de

Grupo de frmacos
Efecto clnico enzima
Antifngicos: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol
Eritromicina, Claritromicina, Ciprofloxacino
Tuberculostticos: Isoniacida
Anti H2: Cimetidina
Inhibidores de la bomba de protones: Omeprazol
Inhibe el metabolismo CYP3A4
de la metadona. Benzodiacepinas: Diazepam
Intensifica analgesia. Bloqueantes de los canales de calcio: Verapamilo,
Riesgo de efectos Diltiazem y Nifedipino
secundarios. Dihidroergotamina
Zumo de uva
Consumiciones aisladas de alcohol
CYP3A4 ISRSs: Fluvoxamina, Norfluoxetina, Paroxetina,
CYP1A2 Duloxetina, Antidepresivos triclicos,
CYP2D6 Mirtazapina.
Antiepilpticos: Carbamacepina, Fenitoina,
Fenobarbital
Tuberculostticos: Rifampicina, Rifabutina
Corticoides: Dexametasona
Acelera el metabolismo Terapias Antiretrovirales: Ritonavir, Lopinavir,
de la metadona. CYP3A4 Efavirenz, Nevirapine
Analgesia insuficiente.
Diurticos: Espironolactona
Sd de abstinencia
Neurolpticos: Risperidona
Antibitico: cido fusdico,
Consumo regular de alcohol
CYP1A2 Consumo de cigarrillos
72
5. Metadona
Aquellos pacientes que presenten dolor podrn ser rescatados con

un sexto de la dosis total diaria, y los ajustes de la dosis total diaria
debern hacerse cada 72 horas. El steady state no se obtendr hasta
los 15 das de haber comenzado con el frmaco39. Sin embargo, en
pacientes en los cuales se est realizando una titulacin rpida o haya
un consumo elevado de medicacin analgsica de rescate extra se re-
comienda el uso de opioides de vida media corta como el fentanilo o
la morfina como medicacin de rescate; el objetivo es evitar el efecto
acumulativo que pudiera provocar la administracin repetida de dosis
extras de metadona40.
La metadona se puede utilizar va oral, rectal, endovenosa y
subcutnea.
La administracin de metadona rectal es una alternativa a la admis-
tracin oral en aquellos pacientes que presentan nuseas, vmitos,
disfagia o malabsorcin. Produce un rpido alivio del dolor debido a
la rpida absorcin, que normalmente se completa a los 30 minutos
de la administracin del frmaco23,41. La ratio de conversin de va
rectal a oral es de 1:1.
La administracin de metadona endovenosa puede realizarse me-
diante inyecciones o bombas de infusin continuada mediadas por ca-
tter42. Produce un incremento del 23% de la concentracin (respecto a
la administracin oral) debido a la ausencia de metabolismo en la pared
intestinal va CYP3A4 y al evitar el primer paso heptico17. Si bien no est
establecida una ratio para el paso de metadona oral/ metadona endove-
nosa y viceversa se utiliza una ratio 2:1 (metadona oral/metadona endo-
venosa). Dicha ratio se ha considerado que produce un exceso de toxi-
cidad cuando el paso es de metadona endovenosa a oral por lo que se
ha propuesto una ratio 1,2:1 (metadona oral/metadona endovenosa)43.
La metadona subcutnea inicialmente se ha relacionado con reaccio-
nes adveras de la piel, pero la toxicidad es manejable27. En el caso del
paso de metadona subcutnea a oral la ratio propuesta en 1:144.
La metadona epidural se ha usado en el postoperatorio de pacientes
con dolor. En el paciente con dolor oncolgico, se ha utilizado la meta-
dona por va epidural de manera continua con una dosis inicial de 4 mg
en solucin al 0.1%, 3 veces al da. Con un incremento gradual de hasta
8 mg cuatro veces al da45,46.
73
Conclusiones
La metadona es un opioide potente indicado especialmente en
pacientes con dolor oncolgico severo. Dadas sus peculiares ca-
ractersticas farmacolgicas como su variabilidad interindividual,
elevada vida media y la gran posibilidad de presentar interaccio-
nes con otros frmacos hacen que se considere como frmaco de
segunda eleccin en los procesos dolorosos y que su manejo est
reservado a personal experto.
Sin embargo, estas peculiaridades no deben evitar su uso sino
ms bien extremar las precauciones y la atencin cuando utilice-
mos dicho frmaco.
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77
78
1 MEPERIDINA
J. Llobera Estrany
L a meperidina es un agonista opioide relativamente dbil, con

slo el 10% de la eficacia de la morfina, aunque tiene importantes
propiedades anticolinrgicas y anestsicas locales1. La meperidina fue
sintetizada por primera vez en 1939 como un agente anticolinrgico,
aunque pronto se descubri que tena propiedades analgsicas2.
Frmula bioqumica
Tiene la estructura ms simple de todas las fenilpiperidinas, con
un grupo metilo en el anillo de piperidina R1 y un resto ster 3-car-
bono en el lugar R33 (Figura 1).

Farmacodinamia
La meperidina es un analgsico opioide que acta como un ago-
nista opioide sinttico. El comienzo del efecto analgsico se obtie-
ne a los 10 minutos despus de la administracin subcutnea o intra-
muscular, alcanzando el pico plasmtico en una hora. La duracin de
analgesia efectiva es de alrededor de 3-5 horas.
Por otro lado, se ha observado que la meperidina bloquea los ca-
nales de sodio pudiendo actuar como anestsico local4.
79
Figura 1. Estructura qumica de la meperidina
O O
Farmacocintica
La meperidina se metaboliza en el organismo por va heptica,
a travs de la hidrlisis (carboxilesterasa) a cido meperidnico, un
metabolito inactivo; aunque la mayor parte se metaboliza a travs
de la N-desmetilacin por el citocromo P-450 a normeperidina, un
metabolito activo3.
Tras la administracin intramuscular de meperidina, la vida media
de eliminacin es de 3,6 horas con un rango de 3,1 a 4,1 horas5.
La absorcin intramuscular tiene una elevada variabilidad, debido
a la masa muscular, la perfusin, la vascularizacin y el depsito de
liberacin6.
Mather et al.5 y Pond et al.7 mostraron una biodisponibilidad por
va oral de la meperidina del 52-53% con un rango de 41% a 61%. La
meperidina que no entra en la circulacin sistmica es metabolizada
por efecto del primer paso a metabolitos activos e inactivos.
En pacientes con cirrosis heptica la vida media de eliminacin de
la meperidina es de 11,4 horas con un rango de 8,3 a 18,7 horas7.
80
6. Meperidina
El metabolito activo, la normeperidina, tiene la mitad de la poten-

cia analgsica que la meperidina pero de 2 a 3 veces ms potencia
como neurotxico en el SNC5. La vida media de eliminacin de la
normeperidina va desde 14-21 a 24-48 horas.
Se alcanza el estado estacionario entre los 3 y 6 das8. Puede ser
metabolizada a cido normeperidnico por la carboxilesterasa o a
N-hydroxynormeperidina por hidroxilacin microsomal, seguido de
la eliminacin renal5,9.
Indicaciones
Mltiples estudios avalan que la meperidina es un analgsico
desprovisto de superioridad sobre cualquiera de los otros opi-
ceos, caracterizado por una duracin de accin limitada. Este
efecto le da utilidad en procedimientos de corta duracin y do-
lor agudo, y es muy poco ptimo para el dolor crnico. Se ha
demostrado que es un analgsico de menor eficacia comparado
con el resto de opioides, con una capacidad para cubrir dolor de
intensidad leve-moderado8,10.
Contraindicaciones
Est contraindicada en pacientes que presenten depresin res-
piratoria y alergia a algn componente o excipiente de la misma.
Con la presencia de insuficiencia renal aumenta la vida media de
eliminacin de la normeperidina y se espera una mayor acumula-
cin del metabolito neurotxico1,8.
La meperidina no debe ser administrada a pacientes en tratamien-
to con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Su combinacin
con IMAOs puede producir depresin respiratoria, hiperpirexia, exci-
tacin del SNC, delirio y convulsiones1.
Efectos secundarios
Diversos estudios evidencian que a dosis equianalgsicas la me-
peridina causa efectos similares en el esfnter de Oddi y del tracto
biliar (marcado aumento de la presin) igual que otros opioides,
desmintiendo as uno de las principales criterios de seleccin para
el uso de meperidina frente al resto de opioides10.
81
Pueden aparecer los efectos secundarios tpicos de los otros

opioides como nuseas, mareo, estreimiento, retencin urinaria y
depresin respiratoria.
Los efectos secundarios se asemejan bastante a los de la morfina,
aunque en el SNC son ms intensos: temblores, espasmos muscu-
lares, convulsiones, alucinaciones, aumento de sensibilidad al ruido
y debilidad en las extremidades1, 11. Aunque muchas publicaciones
mencionan que la meperidina es la causante de dichos efectos se-
cundarios mediante el aumento de la serotonina (5-HT) y noradre-
nalina (NA) en el SNC, inhibiendo la recaptacin de estas monoa-
minas, existe tambin evidencia cientfica hacia la normeperidina
como estimulante del SNC1,8,10. Un estudio realizado con ratones
demostr que tanto la meperidina como la normeperidina fueron
causa de toxicidad en el SNC. Los autores concluyeron que las con-
vulsiones son mediadas por una poblacin de receptores diferente
de los que producen depresin respiratoria o analgesia. As mismo,
observaron que la administracin de naloxona aumentaba la activi-
dad convulsivante de la meperidina y normeperidina12.
Por otro lado, debido al bloqueo de receptores de acetilcolina, pro-
duce un efecto anticolinrgico causante de efectos secundarios peri-
fricos como visin borrosa, estreimiento, diaforesis, taquicardia, xe-
rostoma y exacerbacin del glaucoma de ngulo estrecho, junto con
efectos secundarios centrales como agitacin, agresividad, confusin,
delirio, desorientacin, dficit de memoria visual y alucinaciones13.
Otro punto importante respecto a los efectos secundarios es el
efecto de la meperidina en el estado de nimo, ocasionando miedo,
ira, ansiedad, entre otros. Este hecho puede provocar un aumento
de percepcin del dolor y sufrimiento14.
Por ltimo, la administracin de meperidina subcutnea pude pro-
ducir reacciones cutneas en el lugar de administracin.
Despus de la induccin heptica de la fenitona, la vida media
de eliminacin de la meperidina disminuy de 6,4 1 a 4,3 0,4
horas, mientras que el volumen de distribucin, el aclaramiento re-
nal y la protena de unin se mantuvo estable. El rea bajo la curva
(AUC) de normeperidina aument de 385 105 a 589 108 ng/h/
mL-1. Esto sugiri un impacto clnico en el perfil de efectos secun-
darios debido a la acumulacin de normeperidina en pacientes ex-
puestos a frmacos con potencial inductor enzimtico3,15.
82
6. Meperidina
Al mismo tiempo, diferentes estudios han demostrado que la

toxicidad neurolgica por meperidina est potenciada por los
IMAOs. Existen otros frmacos que tambin pueden elevar los
niveles de 5-HT y NA en el SNC potenciando los efectos de la
meperidina: linezolid, un antibitico que causa inhibicin de la
MAO; los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina (ISRS) como la fluoxetina, paroxetina, sertralina, flu-
voxamina y citalopram10,16. Cabra esperar lo mismo con la admi-
nistracin concomitante de venlafaxina y mirtazapina, aunque no
se ha observado16.

Como analgsico, preferentemente va intramuscular o subcut-
nea, dosis de inicio: 0.5-2 mg/Kg/dosis (mximo: 7.5 mg/Kg/da).
La meperidina se puede utilizar va oral, intramuscular, endovenosa
y subcutnea. La relacin oral-parenteral es de 4:11.
La meperidina epidural se ha usado en el postoperatorio de pa-
cientes con dolor17.
De los datos de algunos estudios se concluye que en el caso de
dolor agudo, la va de administracin intramuscular es tan beneficiosa
como la va endovenosa, y que la dosificacin oral es menos eficaz
debido al menor pico de concentracin en suero, y que todas las dosis,
independientemente de la va de administracin, se deben adminis-
trar clnicamente en mg/m2 ms que como una dosis predeterminada
como se utiliza actualmente. La administracin oral puede tener algn
beneficio en el tratamiento del dolor crnico, pero la posibilidad de
toxicidad acumulativa por normeperidina debe ser considerado18.
Como analgsico, preferentemente intramuscular o subcutnea,
dosis de inicio entre 50-150 mg/dosis (generalmente 100 mg) a
intervalos de 3-4 horas. En infusin continua endovenosa, de 15 a
35 mg/hora. Cuando se habla de PCA (bomba de PCA: analgesia
controlada por el paciente) en el perodo postoperatorio, se refie-
re a la administracin de meperidina a demanda mediante un dis-
positivo electrnico); las dosis utilizadas con PCA va endovenosa
son: bolus de 5-25 mg (0.1-0.5 mg/kg) con tiempo de cierre de
5-15 minutos, se recomienda no pasar de 375 mg/da.
83
Chenn PP et al.19 compararon la administracin epidural y endove-

nosa controlada por PCA. Estos autores concluyeron que despus de
la ciruga mayor abdominal la meperidina endovenosa proporciona
una eficacia similar (puntuaciones de dolor, efectos secundarios, sa-
tisfaccin del paciente y evolucin similar), aunque con la va epidu-
ral se redujo la cantidad de meperidina utilizada inicialmente.
En el preoperatorio, se utiliza preferentemente la va intramuscu-
lar o subcutnea, en dosis de 50 a 100 mg, entre 30 y 90 minutos
antes de la anestesia. Tambin se puede utilizar la va endovenosa,
a travs de administraciones lentas de dosis repetidas de una solu-
cin diluida a 10 mg/ml, as como en infusin continua endoveno-
sa, como solucin diluida a 1 mg/ml.
Conclusiones
Los efectos de la meperidina sobre el msculo liso del tracto biliar
son similares a los de otros opioides en dosis equianalgsicas a
pesar de las creencias sostenidas por muchos clnicos.
Los efectos eufricos suelen ser ms pronunciados que con otros
analgsicos opioides, y es el nico opoide con efectos negativos
sobre el estado de nimo.
El efecto de la meperidina sobre los niveles de 5-HT es tambin
motivo de preocupacin.
Por otra parte, es un analgsico opioide de menor eficacia con
una capacidad para cubrir dolor de leve a moderada.
Con ese perfil de efectos secundarios y su pobre eficacia analg-
sica ha perdido su papel en el manejo del dolor crnico y su uso
debe ser cuestionado e individualizado.
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85
86
1 FENTANILO
G. Serrano Bermdez, J. Porta-Sales, C. Garzn Rodrguez
E l fentanilo es un opioide sinttico derivado 4-anilodopiperidina

de la propanamida. Forma parte junto al sulfentanilo, alfentani-
lo y remifentanilo de un grupo de opioides muy liposolubles y con
una alta afinidad a los MOR y escasa afinidad a los DOR y KOR1.
El fentanilo fue sintetizado por Paul Janssen en 1959 e introduci-
do en 1960 para anestesia endovenosa, posteriormente y debido a
su alta liposolubilidad se ha comercializado en parches para el tra-
tamiento del dolor oncolgico severo y para administracin trans-
mucosa (oral y nasal) para el manejo del dolor oncolgico irruptivo2.
Frmula bioqumica
Presenta una estructura bicclica formando parte del grupo de las
1,2 y 1,3 diaminas como el alfentanilo, remifentanilo o sufentanilo.
Su estructura qumica es N-(1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-pro-
panamida (Figura 1).

Farmacodinamia
El fentanilo es un agonista MOR, considerado unas 100 veces ms
potente que la morfina3. El fentanilo imita la accin de las endorfi-
nas por unin a los receptores opioides resultando en la inhibicin
de la actividad de la adenilciclasa. Esto se manifiesta por una hiper-
polarizacin de la neurona provocando la supresin de la descarga
87
Figura 1. Estructura qumica del fentanilo
espontnea y las respuestas evocadas. Tambin puede interferir

con el transporte de los iones calcio y actuar en la membrana pre-
sinptica interfiriendo con la liberacin de los neurotransmisores.
Farmacocintica
El fentanilo se administra habitualmente por via parenteral, espi-
nal y ms recientemente por va transmucosa y transdrmica, debi-
do a su alta liposolubilidad y que con la administracin oral se halla
sometido a un intenso primer paso heptico.
La unin a protenas en plasma del fentanilo es del 80-85%. La
principal protena de unin es la alfa-1-acidoglucoprotena, y en
menor medida la albmina y las lipoprotenas. La fraccin libre de
fentanilo aumenta con la acidosis. El volumen medio de distribucin
en estado estable es de 3-6 l/kg. El fentanilo se metaboliza en el
hgado y en la mucosa intestinal como norfentanilo por medio de
la isoforma del CYP3A4. El norfentanilo no es activo farmacolgi-
camente tal como se ha mostrado en estudios animales4. Ms del
90% de la dosis administrada de fentanilo se elimina por biotrans-
formacin en metabolitos inactivos N-desalquilados e hidrolizados.
En cuanto a la eliminacin del fentanilo menos del 10% de la
dosis se excreta de manera inalterada en la orina, y solamente un
88
7. Fentanilo
1% se excreta inalterada en las heces. Los metabolitos se ex-

cretan principalmente por la orina, mientras que la excrecin
fecal es menos importante. El aclaramiento en plasma total
del fentanilo es 0,5 L/h/kg (fluctuacin 0,3-0,7 L/h/kg)5.
Usos clnicos
El fentanilo y derivados pueden disminuir ligeramente la
presin arterial. Al no actuar sobre la liberacin de histami-
na, permite una relativa estabilidad cardiovascular, con mni-
ma accin sobre el miocardio. Estas propiedades, permiten
que sea utilizado con cierta seguridad en los procedimientos
anestsicos en pacientes post-operatorios de ciruga cardia-
ca o en pacientes cardipatas6.
En el tratamiento del dolor en pacientes oncolgicos, el
uso del fentanilo tiene una amplia aplicacin, tanto para
tratamiento del dolor basal7, como para el tratamiento del
dolor irruptivo8.
Su menor incidencia de estreimiento respecto a otros
opioides9 hace que sea un opioide recomendado en caso de
dolor en pacientes con cuadros oclusivos.
Asimismo se ha utilizado como alternativa a la morfina en
el tratamiento de la disnea refractaria10, as como para las
crisis de disnea11.
Fentanilo transdrmico
Debido al bajo peso molecular, la alta liposolubilidad y
potencia hacen apropiado la administracin de fentanilo
por va transdrmica. Los parches de fentanilo disponen de
una membrana que permite la liberacin regular y limitada
(25g/10cm2) de fentanilo12. Tras la administracin del par-
che, el fentanilo se acumula en la piel y el tejido subcutneo
en un efecto depot lo cual retarda entre 17 y 48 horas que
se alcance el estado de equilibrio, teniendo una biodispo-
nibilidad media del 92%13. El parche se recambia habitual-
mente cada 72 horas, aunque se ha visto que un 15% de los
pacientes requiere un cambio a las 48 horas7. El lugar ana-
tmico donde se aplica el parche, no modifica su absorcin.
89
En general, el fentanilo transdrmico est indicado en pacientes

con control del dolor estable. Los estudios comparativos sugieren
que el fentanilo produce menos estreimiento y somnolencia, en
comparacin con la morfina, con lo que estara indicado en pa-
cientes con problemas gastrointestinales9,14.
Es una alternativa indicada, especialmente en aquellos pacientes
con disfagia, con dificultades para el cumplimiento de la medica-
cin oral y en casos de insuficiencia renal15.
Diversos estudios muestran la posibilidad de iniciar el tratamiento
con opioides de tercer escaln (morfina, fentanilo TTS, metadona),
con buen control analgsico y seguridad16,17. En pacientes que no
han tomado previamente opioides, se pueden iniciar dosis de fen-
tanilo en parche transdrmico de 12 -25 g cada 72 horas. El inicio
de la accin analgsica es a las 12 horas tras la aplicacin del par-
che y los niveles plasmticos se estabilizan tras dos aplicaciones. En
aquellos casos en que el dolor basal no est del todo bien contro-
lado, y requiera ajuste de la dosis basal, se aumentar la dosis del
parche, en el siguiente recambio.
Los efectos dermatolgicos por la aplicacin del parche, como
el rash o el picor suelen ser leves, y aparecen en <12% de los
pacientes.
Es importante observar algunos aspectos prcticos; la indica-
cin de esta va siempre debe tener en cuenta que los requeri-
mientos analgsicos son estables y no se considera que la va
transdrmica est indicada en casos de titulacin analgsica para
dolores inestables18.
Adems, es importante tener en cuenta aquellas situaciones que
pueden aumentar la absorcin del frmaco a travs de la piel: pro-
cesos febriles, exposicin a ambientes calurosos (sol, estufas); as
pues una temperatura corporal de 40C incrementa la absorcin un
33%19. Tambin la exposicin a una resonancia magntica nuclear
(RMN) o alteraciones de la piel pueden modificar su absorcin. En
todos estos casos, se recomienda la retirada del parche.
Fentanilo oral transmucoso y nasal

Las nuevas formulaciones de fentanilo transmucoso, tanto por
va oral o nasal estn diseadas exclusivamente para el manejo del
dolor irruptivo oncolgico, de cuya epidemiologia y abordaje tera-
putico hay abundante informacin en la literatura8,20. Debido a su
indicacin, basada en su especial farmacintica, el fentanilo trans-
90
7. Fentanilo
mucoso no tiene papel en la rotacin de opioides. En cualquier

caso, a continuacin se describen algunos aspectos de carcter ge-
neral sobre estas novedosas formulaciones (Tabla 1).
Todas las formulaciones han mostrado eficacia en los diferentes
ensayos clnicos pivotales (Tabla 2), aunque las comparaciones entre
ellos no son posibles debido a diferencias sustanciales en las pobla-
ciones en los ensayos21. Las diferentes preparaciones han mostrado
perfiles similares de eficacia y seguridad a largo plazo (Tabla 2).
Se ha comparado directamente fentanilo oral transmucoso fren-
te morfina de liberacin inmediata22 mostrando una analgesia ms
rpida. Tambin se ha comparado fentanilo pectina nasal frente a
morfina23,24 con una analgesia ms rpida y preferencia por parte de
los pacientes con fentanilo. El nico estudio publicado hasta la ac-
tualidad que compara dos fentanilos transmucosa (oral transmucosa
vs. fentanilo intranasal) mostr un alivio ms rpido de la formula-
cin nasal frente a la oral (11 frente 16), y con superioridad en los
objetivos secundarios de eficacia, rapidez y aceptacin por parte
de los pacientes25.
Contraindicaciones
El uso del fentanilo est contraindicado en caso de hipersensibili-
dad conocida al fentanilo. En el caso de pacientes con hipertensin
intracraneal se ha de valorar el riesgo-beneficio.
Tabla 1. Principales caractersticas farmacolgicas de los fentanilos de liberacin rpida 17, 30, 47
Trasmucoso Bucal Sublingual Intranasal

Inicio analgesia 15 min 10-15 min 10-15 min 3-5 min
T analgesia 25 5 h 4h 4h 2h
Cmax pg/ml 196 (200 g) 400 (200 g) 302 (200 g) 337 (100g)
T max 90 min 46,8 min 50 min 20 min
Biodisponibilidad 50% 65% 70% 85%
Autorregulable s no no no
Titulacin s s s s
Necesidad saliva s s s no
Cmax=concentracin mxima; T analgesia=Tiempo de analgesia;

Tmax=Tiempo en el que se alcanza la concentracin mxima en sangre
91
Tabla 2. Eficacia de los diferentes preparados de fentanilo para dolor oncolgico irruptivo
de acuerdo con los parmetros principales de respuesta usados en diferentes estudios
F Pl P
PID 15-60 1,62 1,02 <0.0001
Actiq
SPID30
(Farrar JT, 1998)28
PR 15-60 1,42 0,93 <0.0001
PID 15-60
Abstral
SPID30 49,5 36,6 0,0004
(Rauck RL,2009)29
PR 15-60
PID 15-60
Effentora
SPID30 3.0 1.8 <0.0001
(Portenoy RK,2006)30
PR 15-60
PID 15-60
PecFent
SPID30 6,6 4,4 <0.0001
(Portenoy RK, 2010)31
PR 15-60
PID 15-60 2,36 1,10 <0.001
Instanyl
SPID30 3,63 1,89 <0.001
(Kress H, 2009)32
PR 15-60 1,87 0,94 <0.001
F=frmaco; Pl=placebo; PID= Pain intensity difference; SPID= Sum pain intensity difference; PR= Pain relieve;
P= significacin estadstica.
Efectos secundarios
Al igual que el resto de agonistas opioides puede provocar los
mismos efectos secundarios que cualquier opioide, especialmente
nuseas, vmitos y depresin respiratoria.
En el caso del fentanilo transdrmico se han observado reaccio-
nes cutneas como rash, eritema y prurito que se resuelven rpida-
mente tras la retirada del parche. Respecto a los fentanilos transmu-
cosos orales se han descrito estomatitis que varan entre el 1% y el
7% dependiendo de la preparacin. Respecto al fentanilo pectina
se ha descrito un 4% de rinorrea y un 2% de obstruccin nasal.
92
7. Fentanilo
Como cualquier opioide el fentanilo puede ver potenciado sus
efectos cuando se administra junto con otros frmacos depresores
del SNC, tales como barbitricos, benzodiazepinas, neurolpticos,
gases halgenos y otros depresores no selectivos del SNC (p. e.:
alcohol) ya que pueden potenciar la depresin respiratoria de los
opioides.
Quizs es menos conocida la interaccin entre el zumo de pome-
lo y los frmacos que son metabolizados a travs del sistema enzi-
mtico del citocromo P450, especialmente el CYP3A4 y CYP1A2,
entre los que se encuentra el fentanilo. La principal interaccin se-
ria un incremento de los niveles plasmticos de fentanilo; ello sera
especialmente relevante con los fentanilos de administracin oral
o bucal, recomendndose, si se desea tomar pomelo, espaciar la
toma de zumo al menos 2 horas antes o 5 horas despus de tomar
la medicacin26,27.
Conclusiones
El fentanilo es un opioide que por sus caractersticas farmacolgi-
cas permite una gran versatilidad en su uso, tanto como analgsi-
co para el dolor crnico, su uso en el dolor irruptivo y su facilidad
de manejo por va parenteral para una titulacin rpida.
Su rapidez de accin le convierte en un frmaco especialmente
recomendado en el dolor irruptivo.
En determinadas situaciones clnicas, como la oclusin intesti-
nal o la disnea refractaria se ha de tener en cuenta su posible
utilizacin.
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1 BUPRENORFINA
M. Casals Merchn
Caractersticas farmacolgicas generales
L a buprenorfina es un opioide de accin central, perteneciente

al grupo de las oripavinas de estructura hexacclica sintetizado
en 1968 como derivado semisinttico de la tebana (Figura 1). Por
su accin sobre los receptores opioides puede clasificarse de dos
formas: agonista parcial de los receptores (el nico disponible en
el mercado espaol), o como agonista - antagonista mixto (ago-
nista parcial de receptor opioide y antagonista del receptor k).
La buprenorfina tambin ha demostrado afinidad por el receptor
opioide ORL-1 (Opioid Receptor-Like) y que contribuye a su efecto
analgsico1,2.
Se le atribuye un efecto antihiperalgsico, relacionado con su ac-
cin sobre el receptor k3.
La potencia y la duracin de accin vienen definidas por su ele-
vada afinidad sobre el receptor opioide y su liposolubilidad. La
potencia analgsica es entre 25-50 veces mayor que la morfina2, 4.
Efecto techo y bloqueo opioide

El efecto de la buprenorfina sobre el receptor opioide se mani-
fiesta a nivel clnico por un efecto techo, campana, o de U
invertida. Este efecto consiste en que el incremento de la dosis,
por encima de un determinado nivel, no se acompaa de un mayor
efecto analgsico, pudiendo incluso llegar a disminuir1.
97
Figura 1. Estructura qumica de la buprenorfina
La manifestacin de la buprenorfina en el receptor opioide es un

fenmeno de competicin farmacolgica (antagonismo competiti-
vo). Es decir, que en el caso de asociarse con un agonista puro, es
posible que sta lo desplace del receptor opioide actuando como
un antagonista. A este efecto antagonista de los agonistas parcia-
les, cuando estn en presencia de agonistas completos, se le ha
denominado bloqueo opioide5.
Segn experiencias clnicas, en animales y en humanos, este efec-
to antagonista se manifiesta nicamente para la depresin del cen-
tro respiratorio, pero no para el efecto analgsico6.
Farmacocintica
La absorcin oral es aceptable pero el primer paso heptico con-
diciona una baja y errtica biodisponibilidad (0-33%).
La administracin transmucosa y transcutnea hacen que la ab-
sorcin de la buprenorfina pase directamente a la circulacin sist-
mica evitando el primer paso por el circuito portal de metabolismo
heptico aumentando la biodisponibilidad entre el 16 y el 94 % con
una media del 56 %.
98
8. Buprenorfina
La va transmucosa ofrece una mejor absorcin y un comienzo de

accin ms rpido con respecto a la va oral.
La administracin transmucosa en un medio alcalino, favorece la ab-
sorcin de la fraccin no ionizada de los opioides lipoflicos, lo que ex-
plica que la absorcin sublingual sea mayor para la metadona (35%),
fentanilo (51%) y buprenorfina (56%) que para la morfina que es
hidroflica (22%)7,8.
Tras su administracin parenteral intramuscular (im) o endoveno-
sa (ev) se alcanzan concentraciones mximas en sangre entre 2 y 5
minutos y la actividad analgsica mxima entre 5 y 15 minutos. Por
va sublingual el efecto mximo se alcanza entre 30 y 60 minutos.
La duracin del efecto analgsico tras su administracin oral, su-
blingual y parenteral es superior a la morfina y oscila entre 6 y 8
horas.
Los niveles plasmticos en la presentacin de liberacin continua
transcutnea tienen un periodo de latencia de 12- 24h, seguido de
una progresiva absorcin, alcanzando las concentraciones sangu-
neas estables a partir de las 72h. Tras la retirada del parche, la vida
media de eliminacin es de 25-27 horas. Dadas estas caractersticas
se considera una forma de administracin adecuada para el trata-
miento del dolor crnico.
La buprenorfina se une a protenas en el 96%. Es eliminada de for-
ma inalterada por la bilis y las heces en forma activa (70-90%). El vo-
lumen de distribucin es de 2,8 l/kg. El nivel de aclaramiento sangu-
neo es elevado, 900-1200 ml/min y muy cercano al flujo sanguneo
heptico donde se metaboliza por un proceso de N-de-salquilacin y
glucuronoconjugacin. El funcionalismo renal no influye en su aclara-
miento debido a que su principal eliminacin es por va biliar4,9.
La induccin enzimtica de otros frmacos pueden afectar su meta-
bolismo a travs del citocromo CYP3A41, 5, 10 (Tabla 1).
Efectos secundarios y toxicidad

Sus efectos secundarios son los propios de los opioides aunque
produce miosis, aumento de presin en vas biliares, sedacin, nu-
seas y vmitos y, en ocasiones, algunos sntomas disfricos. Provoca
menor grado de estreimiento y los efectos cardiovasculares y he-
modinmicos son moderados, incluso en pacientes con afectacin
cardiovascular, generalmente produce una disminucin de la fre-
cuencia cardaca y de la presin arterial4.
99
Tabla 1. Modificaciones en el metabolismo heptico de la buprenorfina por induccin

enzimtica farmacolgica
Frmacos que modifican la eficacia de la buprenorfina

Aumentan Disminuyen
Inhibidores del citocromo CYP3A4 Inductores del citocromo CYP3A4
Antidepresivos : Barbitricos: fenobarbital
-ISRS: paroxetina, mirtazapina Anticomiciales: carbamacepina, fenitoina,
-IMAO Primidona,Topiramato
Antibiticos: Antibiticos tuberculoestticos: rifampicina,
-Macrlidos: eritromizina, metronidazol rifabutina
-Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, norfloxacino
Antifngicos: Corticoides: dexametasona, prednisona
fluconazol, ketokonazol
Antivirales:
ritonavir, indinavir, saquinavir
Antiarrtmicos:
amiodarona, diltiazem
Inhibidores bomba de protones:
omeprazol
Anticonceptivos:
Gestodeno
Zumo de pomelo
ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina; IMAO: Inhibidores de la enzima aminomonooxidasa.
A diferencia de la morfina y el fentanilo, no se ha apreciado activi-

dad inmunosupresora con la administracin de buprenorfina a dosis
teraputicas analgsicas9.
Tiene un bajo potencial adictivo. La aparicin de farmacodepen-
dencia es ms lenta, y el cuadro clnico del sndrome de abstinencia
es similar al producido por la morfina pero de inicio ms tardo y
de intensidad moderada. La incidencia de efectos psicomimticos
es baja4.
100
8. Buprenorfina
Posee un bajo ndice de depresin respiratoria que puede ser

prevenido por la administracin previa de naloxona. Sin embargo
cuando sta tiene lugar, es de inicio tardo y de larga duracin debi-
do a su lenta disociacin del receptor y su elevada interaccin con
el mismo.
Los efectos adversos en administracin transcutnea son princi-
palmente de origen central, con manifestaciones del sistema diges-
tivo. Estos efectos han sido clasificados como de intensidad leve
a moderada, nuseas (16,7%), vmitos (9,3%), vrtigo (6,8%), se-
dacin (5,6%), estreimiento (5,3%). En pacientes susceptibles es
necesario hacer prevencin con frmacos antiemticos antagonis-
tas de la dopamina o antagonistas de los receptores 5HT3 para la
histamina o una combinacin de ambos10.
Las reacciones cutneas a nivel local, son frecuentes y estn re-
lacionadas con la irritacin de zona de aplicacin (eritema 26,6%,
y prurito 23,2%)11. Estas pueden ser debidas al principio activo,
al vehculo o al adhesivo. La mayora de las reacciones locales
son leves, transitorias y de origen no inmunolgico. El motivo de
la suspensin del tratamiento, por estas reacciones cutneas es
debido en el 2,4% por el eritema y en 4,9% por el prurito inten-
so12. El tratamiento en estas situaciones consiste en la hidratacin
cutnea y rotacin en la zona de aplicacin. En ocasiones se han
tratado con antihistamnicos orales y tpicos con buen resulta-
do13. Esta sintomatologa local, si es tolerada, suele disminuir a
largo plazo14.Tambin se han descrito reacciones intensas de ori-
gen alrgico que han obligado a la interrupcin teraputica12.
En pacientes con dolor crnico no oncolgico los efectos ad-
versos de la buprenorfina en administracin transdrmica parecen
estar presentes en una frecuencia menor.
En caso de intoxicacin aguda o sobredosificacin de buprenor-
fina se precisan altas dosis de antagonistas (naloxona de 10 a 35
mg por va endovenosa), medidas de soporte ventilatorio, pudien-
do recurrirse al uso de frmacos analpticos como doxapran1, 4. Por
este mismo motivo, las dosis de naloxona requeridas para precipitar
un sndrome de abstinencia en sujetos en tratamiento crnico con
buprenorfina, son diez veces superiores a las que precipitan una
situacin similar en pacientes tratados con 30 mg de metadona oral
o 30 mg de morfina subcutnea.
101
Desde su comercializacin, en el ao 2002 en Europa, de su presenta-
cin de liberacin transcutnea, ha sido la forma de administracin ms
utilizada, para el tratamiento del dolor crnico.
Clsicamente, en el dolor agudo y postoperatorio la forma de ad-
ministracin ha sido por va sublingual y parenteral2,15-18.
En el dolor postoperatorio la va de administracin clsica ha sido por
va sublingual (SL) entre 0,4 mg-0,5 mg sl cada 8 h, obteniendo una anal-
gesia equivalente a la de 10 mg de morfina IM/ 4 h. Por va parenteral las
dosis son de 0,3 mg, IM o EV cada 8 horas y en administracin epidural
de 0,6 a 2,1 mg al da15.
Actualmente la buprenorfina no tiene ningn papel en el trata-
miento crnico del dolor oncolgico por las vas de administracin
oral, sublingual, subcutnea y parenteral. Esto es debido al prolon-
gado tiempo que tarda en alcanzar la concentracin de equilibrio,
el estrecho margen teraputico, el incremento de la dosis por la
tolerancia analgesia que no supera los efectos secundarios que oca-
siona, asociado a la dificultad de antagonizacin por la naloxona19.
Va transmucosa sublingual e intranasal

Por esta va de administracin se han comercializado frmacos lipo-
flicos como el fentanilo y se han realizado estudios con otros opioides
como el alfentanil, sufentanil, oxicodona, buprenorfina, metadona y bu-
torfanol para tratamiento de dolor intenso, y que precisa de un opioide
de latencia corta y potencia elevada (dolor irruptivo). Aunque la bupre-
norfina posee una muy buena biodisponibilidad en administracin trans-
mucosa, tiene el inconveniente de alcanzar las concentraciones sricas
mximas mas tardamente (30 minutos) que los otros opioides lipoflicos
(10 minutos el grupo de los fentanilos). Por lo que no sera un frmaco
adecuado para el tratamiento del dolor irruptivo, asocindose la desven-
taja del efecto antagonista cuando el tratamiento basal fuera un opioide
antagonista puro.
Va epidural
Aunque la buprenorfina no es un opioide recomendado por los
consensos ms actuales para administracin espinal continua20 se
ha utilizado en el dolor crnico y oncolgico con un mejor ndice
analgsico y menores efectos secundarios que la morfina4.
102
8. Buprenorfina
Va transdrmica
Esta aplicacin transcutnea adaptada de forma individualizada a
las caractersticas del paciente y del proceso doloroso, produce un
efecto analgsico adecuado y una reduccin de los efectos secun-
darios respecto a otras vas de administracin.
Sus propiedades farmacocinticas, elevada lipofilia y bajo peso
molecular hacen que la administracin transdrmica de buprenorfi-
na sea idneo para penetrar a travs de la piel.
La sustancia activa, pasa a travs de las capas superiores de la piel
mediante difusin pasiva desde el sistema transdrmico al sistema
capilar.
La buprenorfina transdrmica est disponible en tres concentracio-
nes de 20, 30, 40 mg incorporadas en una matriz polimrica adhesiva,
ajustada a una superficie de 25, 37,5 y 50 cm2 respectivamente,que
permite una liberacin continua del frmaco de manera controlada y
estable a dosis de: 35 g/h, 52,5 g/h y 70 g/h, durante 96 h, lo que
corresponde a dosis diarias de 0,8, 1,2 y 1,6 mg de buprenorfina apro-
ximadamente, y a una dosis de morfina oral de 60, 90 y 120 mg/da.
La concentracin mnima eficaz es de 100 pg/ml que se consigue
en algo ms de un da con la dosificacin de 35 y 52,5 y a las 12
horas con el parche de 70. Las concentraciones plasmticas eficaces
se encuentran en la gama de 100 a 500 pg/ml10,19.
El frmaco est almacenado de forma homognea dentro del
adhesivo polimrico en un parche reservorio matricial. El dao o
fragmentacin del mismo no interfiere con la liberacin controlada
del medicamento.
Utilizacin clnica
Dolor agudo
En la actualidad y debido a la gran variedad y disponibilidad de
frmacos opioides y sus presentaciones, la buprenorfina ha queda-
do desplazada de sus indicaciones anestsicas y analgsicas para el
dolor agudo y postoperatorio.
Tratamiento de deshabituacin opioide

La buprenorfina de uso sublingual fue aprobada para la depen-
dencia de opiceos por la Agencia Espaola del Medicamento el 12
de abril de 2000. Su utilidad actual por esta va de administracin,
103
es el tratamiento de deshabituacin opioide como alternativa a la

metadona, de forma aislada o en combinacin con naloxona20.
Es una opcin en pacientes que toleran mal el tratamiento con me-
tadona por diferentes causas: metabolizacin rpida, presencia de
anticuerpos contra la metadona, tratamiento con frmacos inducto-
res de su metabolismo, trastornos afectivos, falta del efecto desea-
do o del mantenimiento21, o repercusiones sobre la sexualidad del
paciente por hipogonadismo inducido por metadona5.
Su elevada seguridad ante probables interacciones farmacolgi-
cas y que el sndrome de abstinencia que produce se resuelve ms
rpidamente, son la principal ventaja de la buprenorfina respecto a
la metadona para el tratamiento de deshabituacin opioide22.
Dolor crnico
La comercializacin de este analgsico en presentacin de libera-
cin transdrmica se ha mostrado efectivo para el manejo de dolor
crnico moderado o intenso de origen oncolgico y no oncolgico
que no responde a otras medidas terapeticas2,6.
Esta forma de administracin es segura y ventajosa para el trata-
miento de pacientes con dolor crnico y con un adecuado efecto
analgsico, se asocia una baja presentacin de efectos adversos y
una buena aceptacin de los pacientes. La buprenorfina transcut-
nea ofrece ventajas sobre la morfina por precisar una menor escala-
da de dosis, menor estreimiento y menor dependencia.
Esta indicado para el dolor nociceptivo y el neuroptico9,14,23.
El margen de seguridad es amplio, con baja probabilidad de que
se produzcan concentraciones plasmticas elevadas o txicas de
buprenorfina. Su uso podra quedar limitado en pacientes que re-
quieren dosis importantes de opioides por su posible obtencin de
una dosis techo farmacolgica.
Es un frmaco adecuado para el tratamiento de dolor crnico en
pacientes ancianos2,9, con posibilidad de uso en pacientes con dis-
funcin renal grave sin la necesidad de realizar ajuste de dosis, inclui-
dos los que requieren hemodilisis2.
Dolor oncolgico y cuidados paliativos

La administracin de la buprenorfina transdrmica se ha utilizado
en pacientes con dolor crnico oncolgico, como alternativa al tra-
tamiento previo con otros opioides del tercer escaln, obteniendo
104
8. Buprenorfina
una mejor respuesta analgsica, y mejor tolerancia a los efectos se-

cundarios. Estos resultados se cumplieron para la administracin de
liberacin transcutnea de 52,5 g/h respecto a las presentaciones
de 35 g/h y de 70 g/h12.
Tras una revisin sistemtica sobre ms de 5000 pacientes oncol-
gicos, parece obtenerse datos alentadores en esta indicacin, con un
balance riesgo-beneficio positivo para su uso, y en el que se aprecia
unas caractersticas farmacolgicas intrnsecas favorables y unos resul-
tados clnicos prometedores24.
En los pacientes que no hayan recibido previamente tratamiento
con opioides y en situaciones de riesgo de intolerancia o toxicidad,
la dosis de inicio puede ser una fraccin, por lo general la mitad
(17,5 g/h) del parche de menor concentracin de 35 g/h, realizan-
do los incrementos de forma progresiva y adaptndose segn los
resultados analgsicos y de tolerancia obtenidos10,11.
En caso de rotacin opioide, es importante tener en cuenta que
mientras se est utilizando este sistema, el paciente debe recibir un
opioide de liberacin rpida o solapar su primera administracin has-
ta finalizar el efecto de la dosis del opioide previo, para evitar la apa-
ricin de un sndrome de abstinencia o pico de dolor durante la fase
inicial de titulacin.
En pacientes en tratamiento crnico con buprenorfina transcut-
nea es posible realizar rescates analgsicos con la administracin
de otros opioides como morfina oral (5-10 mg), citrato de fentani-
lo transmucoso oral (100 g) o tramadol (50-100 mg). En algunas
ocasiones se ha utilizado tambin la administracin sublingual con
comprimidos de buprenorfina a dosis de 0,2-04 mg. El uso sublin-
gual de la buprenorfina como medicacin de rescate ha quedado
en deshuso por su efecto pico1,10,25.
En el rea de la medicina paliativa, la administracin transcutnea
de buprenorfina es una forma de administracin a tener en cuenta
en situaciones de intolerancia oral o a otros opioides, delirium, se-
dacin y disnea severa. Debindose evitar en situaciones de absor-
cin errtica del medicamento como en el sndrome febril, el ede-
ma generalizado, la isquemia cutnea y en caquexia10,19 (Tabla 2).
105
Tabla 2. Contraindicaciones para el uso de la buprenorfina transcutnea
Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

Pacientes con dependencia a opioides o en tratamiento de la abstinencia
Patologa respiratoria y/o heptica grave
Tratamiento con IMAO, o que los hayan tomado en los ltimos quince das
Miastenia gravis
Delirium tremens
Embarazo y lactancia
No est recomendada en la edad peditrica
Conclusiones
La buprenorfina es un opioide de accin central, derivado semi-
sinttico de la tebana.
Es un agonista-antagonista mixto de los receptores opioides. Por

estas caractersticas podra tener un efecto techo analgsico.
No se ha observado que su uso tenga efecto sobre el sistema in-

mune a diferencia de otros opioides; asimismo, presenta un bajo
potencial adictivo.
No se recomienda el uso de las presentaciones parenterales o su-

blinguales debido al prolongado tiempo que tardan en alcanzar
la concentracin de equilibrio y su estrecho margen teraputico.
106
8. Buprenorfina
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108
1 TAPENTADOL
C. Garzn Rodrguez
E l tapentadol es un nuevo analgsico opioide oral con un meca-

nismo de accin dual opiceo e inhibidor de la recaptacin de
noradrenalina (MOR/NRI) que acta a nivel central1,2. Est indicado
para el tratamiento del dolor crnico intenso en el adulto.
Frmula bioqumica
Su nombre IUPAC es 3 - [(2R, 3R) -1 - (dimetilamino)-2-metil-3-
il] fenol. Adems, la frmula es C14H23NO y el peso molecular es
221,34 (Figura 1).
Propiedades farmacolgicas
Farmacodinamia
Tapentadol presenta dos mecanismos de accin: agonismo
opioide y la inhibicin de la recaptacin de noradrenalina (NRI) en
una sola molcula. Dicha inhibicin en los axones de la va des-
cendente inhibitoria aumenta la concentracin de noradrenalina
extracelular a nivel medular activando receptores 2 adrenrgicos y
contribuyendo de esta manera a la antinocicepcin.
Se une a los receptores -opioides con menor afinidad en compa-
racin con morfina y oxicodona. Sin embargo, esta menor afinidad
no se traduce en menor analgesia ya que el segundo mecanismo
confiere accin sinrgica como se ha demostrado en modelos pre-
clnicos tanto de dolor agudo nociceptivo como de dolor crnico
109
Figura 1. Estructura qumica del Tapentadol
neuroptico3,4. No interfiere en la recaptacin de otros sistemas

(GABA, dopamina, adenosina, acetilcolina) ni tampoco afecta el in-
tervalo Qt a dosis teraputicas o suprateraputicas tal y como se ha
visto en estudios en voluntarios sanos. No se han observado dife-
rencias al compararse con oxicodona y placebo en cifras de presin
arterial o frecuencia cardiaca.
Farmacocintica
Presenta una absorcin rpida y una biodisponibilidad baja (32%)
debido a un importante primer paso heptico. Presenta una amplia
distribucin y una baja unin a protenas (20%) con lo cual se reduce
el potencial de interacciones medicamentosas4.
No es un profrmaco, tiene actividad analgsica por s mismo y
sus metabolitos son farmacolgicamente inactivos.
El metabolismo es en un 97% por glucuronizacin catalizada por
la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT): UGT1A9 y UGT2B7 y la elimi-
nacin es en un 99% por va renal4.
La vida media tras la administracin oral es de 4-5h.
Situaciones especiales
Poblacin anciana
No es preciso realizar ajuste de dosis nicamente en base a la
edad. Es recomendable en la poblacin anciana, sin embargo, por
la mayor probabilidad de dao renal o heptico, empezar con la
mnima dosis recomendada e ir ajustando en base a respuesta cl-
nica y toxicidad5.
110
9. Tapentadol
Insuficiencia heptica
No es preciso ajuste de dosis en caso de insuficiencia heptica leve
(ChildPugh 5-6); en insuficiencia heptica moderada (ChildPugh 7-9)
es recomendable la administracin cada 24h en lugar de cada 12h y
comenzar con la mnima dosis disponible para ir ajustando en base a
respuesta. No se recomienda su uso en insuficiencia heptica severa6.
Insuficiencia renal
No es preciso ajuste de dosis en insuficiencia renal leve o mode-
rada. No se aconseja su empleo en casos de insuficiencia severa7.
Indicaciones
Varios estudios clnicos han evaluado la eficacia a corto plazo
(15 semanas: 3 de titulacin y 12 de tratamiento) de tapentadol en
adultos con dolor crnico secundario a artrosis de rodilla, lumbalgia
o neuropata diabtica8-12.
En un anlisis conjunto de dichos ensayos Fase III tanto el trata-
miento con tapentadol como con oxicodona respecto al placebo
mostr reducciones significativas en la intensidad del dolor a las 12
semanas y al final del seguimiento (p<0.001). Tapentadol se consi-
der no inferior a oxicodona en cuanto a eficacia analgsica13.
Tambin se ha estudiado la eficacia a largo plazo (12 meses de trata-
miento y 24 meses de duracin total) en adultos con lumbalgia crnica
u osteoartrosis de rodilla en un estudio aleatorizado, abierto de tapen-
tadol vs oxicodona. El efecto analgsico de tapentadol se mantuvo en
el tiempo asocindose a mejoras en la funcionalidad y percepcin del
estado de salud. El tratamiento prolongado con tapentadol u oxicodo-
na no se asoci a aparicin de tolerancia analgsica14-16.
Se dise un estudio aleatorizado, doble ciego, multicntrico y
cruzado para evaluar la conversin y eficacia de tapentadol de libe-
racin rpida con respecto a la liberacin sostenida. Los resultados
concluyeron que las dosis diarias de ambas formulaciones son equi-
valentes y con similar eficacia analgsica17.
Con respecto a la eficacia de tapentadol en dolor oncolgico, han
aparecido resultados preliminares donde se observa una eficacia simi-
lar en el control de dolor oncolgico moderado-intenso respecto mor-
fina con una mejor tolerabilidad intestinal18. En la actualidad existen
en marcha estudios post-comercializacin de tapentadol de liberacin
sostenida en dolor oncolgico con resultados esperanzadores19.
111
Efectos adversos
El tratamiento con tapentadol es, en general, bien tolerado. Los efec-
tos secundarios ms frecuentemente reportados en los estudios realiza-
dos fueron: nuseas, mareo, estreimiento, somnolencia y cefalea.
Tapentadol se asoci de manera significativa a una menor incidencia
de efectos secundarios gastrointestinales en comparacin con oxicodona.
La interrupcin del tratamiento con oxicodona fue mayor que en
el grupo de tapentadol (61.7 vs. 43.5%) y de una manera ms pre-
coz (39 das vs. 118).
El abandono del tratamiento por efectos adversos fue del 18.3%
en el grupo de tapentadol y del 39.4% en el grupo de oxicodona13,14.
Interacciones
Debido a los efectos aditivos probables sobre los niveles de no-
radrenalina, no se recomienda su empleo concomitante ni reciente
(<14 das) con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)5.
Se ha de tener especial precaucin a la hora de emplear tapenta-
dol junto con agentes serotoninrgicos (mirtazapina, trazodona, tra-
madol, inhibidores de la recaptacin de serotonina, antidepresivos
tricclicos) por el riesgo de provocar un sndrome serotoninrgico20.
Dosificacin
La dosificacin debe basarse en una valoracin individualizada de
cada paciente. La seguridad y eficacia en pacientes peditricos me-
nores de 18 aos no se ha establecido, por lo que no se recomienda
su uso en esta poblacin5.
En adultos en el que la intensidad del dolor requiera tratamiento
con un frmaco opioide y se inicie tapentadol, se recomienda una
pauta de ajuste en incrementos de 50 mg/12h de la formulacin
retard cada 3 das5.
Los comprimidos deben ser tragados sin masticarse, romperse o
disolverse con abundante agua, pudiendo ser administrados con o
sin alimentos.
Las dosis propuestas de rotacin de otro opioide a tapentadol se
muestran en el apndice B. Debido al menor agonismo opioide se
aconseja no disminuir la dosis al realizar la rotacin a tapentadol21.
112
9. Tapentadol
Conclusiones
Tapentadol es un novedoso analgsico que combina el agonismo
opioide y la inhibicin de la recaptacin de noradrenalina en
una sola molcula.
Basado en los resultados de estudios en lumbalgia crnica y
osteoartrosis se ha mostrado igual de eficaz que oxicodona
pero con una mejor tolerancia a nivel gastrointestinal.
Por su doble mecanismo de accin podra tener un perfil muy
favorable en aquellos cuadros que cursen con dolor de origen
neuroptico.
Su perfil farmacocintico ofrece un bajo nivel de acumulacin y
de interaccin frmaco-frmaco.
Se aconseja una monitorizacin estrecha en el uso de tapentadol
cuando se utiliza de manera conjunta con otros frmacos que pu-
dieran aumentar la concentracin de noradrenalina o serotonina.
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115
116
rotacin
de opioides
2 PARTE
117
1
Definicin de la
rotacin de opioides
A. Tuca-Rodrguez, J. Gonzlez-Baboteo
Definicin
L a rotacin de opioides (ROP) es una maniobra teraputica cada

vez ms utilizada para mejorar la analgesia o reducir los efec-
tos secundarios en pacientes con un control analgsico insuficiente.
La ROP se puede definir como la sustitucin del opioide previo
por otro con el objetivo de obtener un equilibrio entre la analgesia
y los efectos secundarios1,2.
Si bien esta es la definicin ms aceptada, se han planteado otras
definiciones alternativas o complementarias. Por ejemplo, Riley et al.3
consideran cambio de opioide aquel que se produce entre un opioide
mayor por otro, para intentar conseguir un mejor equilibrio entre anal-
gesia y efectos secundarios.
Estos mismos autores, sin embargo, definen la rotacin de opioides,
con una interpretacin ms amplia, que incluye el cambio de un opioide
mayor por otro, el cambio de va de administracin o el cambio debido
a las preferencias del clnico o del propio paciente.
Ross et al.4 aportan una nueva apreciacin de este procedimiento
denominando como verdadero cambio a aquel que consiste en la sus-
titucin de un opioide de accin prolongada por otro incluyendo las
formulaciones orales y transdrmicas.
En una reunin de expertos realizada recientemente5 se propuso
una definicin ms general de esta tcnica, describiendo la ROP
119
como un cambio de opioide o va de administracin con el objetivo

de mejorar los resultados.
Por ltimo, tenemos que mencionar la reciente definicin de la
EAPC6 que considera que el cambio de opiceo (opioid switching) es
el trmino dado a la prctica clnica de substituir un opioide de tercer
escaln de la O.M.S por otro cuando no se consigue un equilibrio sa-
tisfactorio entre el alivio del dolor y los efectos adversos a pesar de una
titulacin apropiada del primer opioide.
Para complicar an ms las cosas, se ha definido un nuevo trmino:
la rotacin parcial de opioide (RPOP)7 o semiswitch8 que describe el
uso de dos o ms opioides de manera concomitante (o el mismo opioi-
de pero por vas de administracin diferentes) cuando no se consigue
un buen control del dolor o aparecen efectos adversos indeseables8.
Adems en la literatura cientfica se referencia esta maniobra te-
raputica de diferentes formas: rotacin de opioide opioid rota-
tion, cambio de opioide opioid switching opioid changing o
sustitucin de opioide opioid substitution. Existe una controversia
semntica sobre cul es el trmino ms adecuado. Algunos auto-
res defienden que el trmino ms adecuado es cambio de opioide
opioid switching, debiendo reservar la denominacin de rotacin
de opioide para el cambio de opioide o de va de administracin en
una situacin de dolor controlado y con el objetivo de optimizar la
administracin del frmaco o por comodidad del enfermo4, 9.
En nuestra opinin la palabra rotacin describe mejor en castella-
no esta maniobra teraputica que comporta un complejo fenmeno
farmacocintico y farmacodinmico con un marcado carcter din-
mico (variable y modulable en el mismo individuo) como veremos
ms adelante en este manual.
Estas diferencias entre la terminologa y la definicin de la rota-
cin de opioide provocan que, en ocasiones, los estudios realizados
sobre esta tcnica no sean comparables entre s. Se hace necesario
establecer un consenso entre los distintos profesionales para definir
este procedimiento y facilitar un lenguaje cientfico comn.
Teniendo en cuenta este contexto, se proponen desde este ma-
nual las siguientes definiciones:
- Rotacin de opioide: Sustitucin de un opioide potente, previa-
mente prescrito, por un opioide potente alternativo con el ob-
jetivo especfico de obtener una mejor respuesta analgsica y/o
reducir una toxicidad inaceptable.
120
10. Definicin de la Rotacin de Opioides
- Rotacin de va de administracin opioide: Sustitucin de

una va de administracin de un opioide potente, previamen-
te prescrita, por otra va de administracin alternativa con el
objetivo especfico de obtener una mejor respuesta analgsica
y/o reducir una toxicidad inaceptable. El cambio de va de un
mismo opioide potente para mejorar la analgesia y/o reducir la
toxicidad est descrito con la morfina. La rotacin de va oral a
parenteral (intravenosa o subcutnea) puede reducir el intenso
fenmeno de primer paso heptico experimentado por la mor-
fina oral, pudiendo en algunos casos mejorar la analgesia y/o
reducir la toxicidad.
- Cambio de opioide o de va de administracin del opioide: En
una situacin de dolor controlado y ausencia de toxicidad, la sus-
titucin de un opioide potente, previamente prescrito, por un
opioide potente alternativo, o de la va de administracin del
opioide potente, con el objetivo en ambos casos de optimizar la
administracin del frmaco o por comodidad del enfermo.
Frecuencia de la ROP
Estudios observacionales muestran que la frecuencia de la ROP entre
los diferentes usos de los opioides (cambios de va de administracin,
cambio de un opioide dbil a uno potente, inicio de tratamiento opioi-
de, entre otros) est en torno a un 20-25%10.
Diversos trabajos muestran que las principales indicaciones de la
ROP son mal control del dolor (15,2-64,4%), presencia de efectos se-
cundarios indeseables (28,8-51%), la combinacin de ambos motivos
(15,4-56,8%) o bien por otros motivos como intolerancia de la va de
administracin, deseo del paciente, motivos econmicos entre otros
(4,2-22,2%)10-15.
En torno a un 12-21% de las ROPs requieren volver a repetir este
procedimiento, obtenindose buenos resultados12,13.
Se han descrito diversos factores que predisponen a la necesidad
de realizar una ROP. Parece que el uso de metamizol y de corticoi-
des disminuye la necesidad de realizar una ROP12. Sin embargo,
otros factores se han asociado a una necesidad mayor de realizar
una ROP. Entre estos ltimos destaca la edad avanzada, las altera-
ciones hematolgicas como leucocitosis o trombocitosis3, la pre-
sencia de determinados tumores intestinales o el uso de frmacos
121
como inhibidores de la bomba de protones, uso reciente de qui-

mioterapia o empleo de antiemticos16.
Rotacin parcial de opioides o Semiswitch

Como hemos comentado previamente, este procedimiento
derivado de la ROP consiste en el uso de dos o ms opioides
de manera concomitante (o el mismo opioide pero por vas de
administracin diferentes) cuando no se consigue un buen con-
trol del dolor o aparecen efectos adversos indeseables7,8,17. Se ha
observado que el uso de concomitante de opioides diferentes se
encuentra en torno al 11,1%18.
Se ha utilizado morfina junto con fentanilo7, metadona19,20, buprenor-
fina21 y oxicodona22, as como el uso de morfina, oxicodona o bupre-
norfina con dosis mnimas de antagonistas opioides como la naloxona
o naltrexona23-26. Si bien la mayora de estos trabajos estn realizados
en animales de experimentacin, se ha observado que la combinacin
de estos frmacos produce una mejora de la capacidad analgsica del
opioide principal y una disminucin de efectos secundarios. Sin embar-
go, en una revisin reciente de la European Palliative Care Research
Collaborative Group (EPCRCG) de la EAPC consideran que los resulta-
dos de estos estudios no son suficientemente consistentes, por lo que el
grado de recomendacin que dan es bajo27.
Su efectividad se basa al igual que la ROP en el polimorfismo ge-
ntico de los receptores opioides y las variaciones existentes entre
los mediadores y transmisores de las seales. Por este motivo, se
plantea que en el caso de aplicar esta tcnica se utilicen opioides
que puedan actuar sobre tipos o subtipos de receptores diferentes17.
Conclusiones
La rotacin de opioides se define como la sustitucin de un
opioide potente, previamente prescrito, por un opioide poten-
te alternativo con el objetivo especfico de obtener una mejor
respuesta analgsica y/o reducir una toxicidad inaceptable.
Es necesario un consenso entre los distintos profesionales rela-
cionados en manejo del dolor para definir la ROP.
La combinacin de opioides abre nuevas puertas de investiga-
cin en el mbito de la ROP para conseguir un mejor control
del dolor en pacientes oncolgicos.
122
10. Definicin de la Rotacin de Opioides
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603.
124
1
BASES DE LA ROTACIN
DE OPIOIDES
J. Gonzlez-Barboteo, J. Trelis Navarro
L a ROP se ha propuesto como tcnica efectiva para disminuir la to-

xicidad opioide y para mejorar el control del dolor. Estos efectos
beneficiosos se basan en la variabilidad individual en la respuesta anal-
gsica a los mismos, donde se asocian diversos factores como la edad,
sexo, tipo de cncer, alteracin de la funcin renal o heptica, as como
el estado emocional1. Estos hallazgos se tratan de explicar tanto desde
una perspectiva farmacolgica como clnica. Se han establecido una
serie de hiptesis, actualmente en estudio y anlisis, que intentaremos
explicar de forma concisa2 (Tabla 1).
Tabla 1. Hiptesis sobre el efecto de la ROP
1. Bases empricas y observacin

2. Hiptesis farmacolgicas
Polimorfismo gentico de los diferentes opioides
Fenmeno de tolerancia
Aspectos farmacodinmicos
Receptores NMDA
Fraccin de ocupacin de receptores
Biodisponibilidad
Aspectos farmacocinticos Diferencias en metabolismo (UGT,P450)
Vas de eliminacin
3. Experiencias clnicas de la ROP
125
Bases empricas y observacin

Se ha observado que existe una variabilidad individual en la respuesta
a los opioides. Por otra parte, existe una respuesta analgsica determi-
nada por el tipo de dolor. As por ejemplo, se han descrito como factores
de mal pronstico en el control del dolor la presencia de un dolor neuro-
ptico o un dolor incidental (ver introduccin).
Adems, se ha visto que la respuesta individual a cada opioide es di-
ferente. Existe una asimetra entre la tolerancia analgsica y la aparicin
de efectos secundarios, desencadenando una tolerancia cruzada impre-
decible. Estas observaciones se han intentado explicar desde un punto
de vista farmacolgico2.
Hiptesis farmacolgicas
Aspectos farmacodinmicos
Desde un punto de vista farmacodinmico existen 4 aspectos fun-
damentales que justifican la ROP:
Polimorfismo gentico de los diferentes opioides
El perfil individual de los receptores opioides puede condicionar
una respuesta diferenciada a cada opioide. Tal y como se ha comen-
tado en el Captulo 1, existe un polimorfismo gentico de los diferen-
tes receptores opiodes, con una concentracin distinta de cada uno
de los subtipos en cada individuo. Asmismo, cada uno de los opioi-
des acta de forma especfica en los diferentes subtipos de recepto-
res3,4. Estas variantes pueden determinar la afinidad de la unin, la
actividad intrnseca y la tolerancia a los diferentes opioides.
Diversos estudios en modelos animales y algunas experiencias en
humanos sugieren que la combinacin entre diferentes opioides ma-
yores o entre opioides agonistas y antagonistas puede producir una
mejor respuesta analgsica5-12. Este concepto, denominado rotacin
de opioide parcial o combinacin de opioides13-15, sugiere que dife-
rentes subtipos de opioides presentan una actividad intrnseca varia-
ble en funcin de cada opioide16,17. Si bien es una lnea de estudio,
en estos momentos su recomendacin en la prctica clnica an debe
considerarse con cautela18.
Fenmeno de tolerancia
El fenmeno de tolerancia se define como aqul en el cual existe la
necesidad de aumentar de forma progresiva la dosis de una droga para
126
11. Bases de la Rotacin de Opioides
mantener el mismo efecto farmacolgico tras administraciones repeti-

das. Se considera que en torno a un 40% de los pacientes que estn
en tratamiento con opioides mayores presenta tolerancia4. Sin embar-
go, este concepto en el caso de pacientes con dolor oncolgico, est
discutido debido a que no se sabe si la necesidad de aumentar dosis
es debido al desarrollo de tolerancia o bien a la progresin de la neo-
plasia y su efecto lgico19.
El fenmeno de tolerancia es un proceso fundamentalmente farma-
codinmico. Est relacionado con la plasticidad neuronal. La presencia
de estmulos externos puede provocar modificaciones en el comporta-
miento neuronal. Cuando el estmulo externo son los opioides se pue-
den producir mltiples cambios complejos en las protenas de membra-
na y su respuesta20. Uno de los cambios principales que se producen es
el denominado down-regulation la administracin crnica de opioides
produce una internalizacin de los receptores y posterior reciclaje con ,
por tanto, una disminucin de los receptores21. Asimismo, tambin se
desarrolla el efecto de up-regulation, en el cual se estimula la activa-
cin de los sistemas pronocioceptivos paralelos como la activacin de
los receptores NMDA, la estimulacin de la dinorfina (facilitador prono-
cioceptivo descendente) o la activacin del sistema de la glicoprotena-
P (gp-P). Nos podemos encontrar el sistema gp-P a nivel de la barrera
hematoenceflica as como a nivel del tracto gastrointestinal. Se ha ob-
servado que este sistema favorece el flujo de morfina y oxicodona en el
cerebro favoreciendo el desarrollo de tolerancia; en cambio, este efecto
es menos intenso en el caso de la MTD22.
Estos cambios celulares se pueden ver de nuevo modificados con
la retirada del opioide23 o bien revertirse con la re-exposicin a otros
opioides24. Adems estas modificaciones neuronales van a depender
del tiempo de exposicin y de la administracin de dosis elevadas de
opioides4, 25.
Estos aspectos tienen especial relevancia en la efectividad de la ROP.
La velocidad de recambio de los receptores es lenta (aproximadamente
15 das en el caso de los receptores ) por lo que si se utilizan frmacos
que internalizan dichos receptores de manera frecuente, a la hora de
realizar la ROP puede que sta sea ineficaz, siendo necesario esperar a la
recuperacin del nmero de receptores en la sntesis celular4, 21.
Receptores NMDA
La activacin de los receptores provoca, a travs de una casca-
da compleja de activacin de diferentes transmisores (protenas G,
fofolipasas, calcio, diacilglicerol, protenkinasa C, entre otros) la acti-
127
vacin del sistema NMDA, hecho que va a desencadenar la forma-

cin de la quinasa dependiente de calcio-calmodulina tipo II que va
a favorecer la fosforilacin del receptor , disminuyendo la potencia
de la morfina26.
Desde un punto de vista clnico, estos receptores se activan en el
dolor neuroptico y en los fenmenos de hiperalgesia. De tal mane-
ra, los frmacos antagonistas de los receptores NMDA pueden favo-
recen una mayor analgesia en el dolor neuroptico, ayudan a dismi-
nuir los fenmenos de tolerancia a la morfina, as como disminuir la
dosis de opioide27-29.
Fraccin de ocupacin de receptores
La fraccin de ocupacin de receptores consiste en la necesidad
de tener un nmero relativo de receptores ocupados necesarios
para obtener un efecto. Se expresa a travs de la siguiente frmula:
Receptores ocupados
______________________
Receptores totales x 100
Una vez conseguido el efecto farmacolgico, al mismo tiempo

tenemos que tener en cuenta la fraccin de reserva de receptores:
Receptores libres
____________________
Receptores totales x 100
En los estudios realizados por Duttaroy et al.30 la fraccin de ocu-

pacin de receptores es inversamente proporcional a la actividad
intrnseca, de tal forma que a mayor ocupacin de receptores me-
nor actividad intrnseca. Por otra parte, la reserva de receptores es
directamente proporcional a la actividad intrnseca. Expresado en
otras palabras, hay opioides que para obtener un mismo efecto ne-
cesitan ocupar ms receptores que otros. El opioide que tiene una
fraccin de ocupacin de receptores mayor es la morfina, por enci-
ma de la metadona, fentanilo o sulfentanilo. Por el contrario, estos
frmacos presentan una mayor actividad intrnseca que la morfina.
La necesidad de ocupar ms receptores podra explicar la aparicin
de tolerancia al aumentar las dosis de morfina y la presencia de
tolerancia tarda.
128
Aspectos farmacocinticos
Tambin los fenmenos farmacocinticos intentan explicar el efecto
de la rotacin de opioides sobre el control del dolor y los acontecimien-
tos adversos debidos a los opioides. Tal y como hemos podido ver a lo
largo de la primera parte de este manual, la diferencia en la biodisponi-
bilidad de cada frmaco, las distintas interacciones farmacolgicas, as
como el metabolismo y la formacin de metabolitos activos de cada uno
de ellos, implican un comportamiento distinto que tiene cada uno de los
opioides frente a un mismo individuo y un mismo tipo de dolor31.
Por ejemplo, como hemos explicado previamente la glicoprotena P
interviene en la absorcin, excrecin y paso de los opioides a travs de
la barrera hematoenceflica. La concentracin y actividad de esta pro-
tena, genticamente modulada, puede determinar la concentracin de
opioides a nivel del SNC y, por tanto su actividad22. As mismo, la unin
a protenas plasmticas (como la metadona que presenta una intensa
unin a la -1-glicoprotena32) puede provocar importantes interacciones
farmacolgicas con otros grupos farmacolgicos.
Un metabolismo diferente en cada opioide, genera diferencias sus-
tanciales. Por ejemplo, la metadona, la oxicodona y el fentanilo se meta-
bolizan a travs del citocromo P450, sistema clave de metabolizacin de
algunos frmacos, pudiendo ver su metabolismo alterado por los mis-
mos33,34. Adems, existen mltiples influencias genticas en este sistema
que puede provocar grandes diferencias individuales en el metabolismo
de estos frmacos y en su efecto analgsico35.
La morfina se metaboliza a travs de un proceso de glucuronizacin
mediado por el sistema uridin-difosglucoronosiltranferasa (UGT). Su
metabolizacin a nivel heptico produce metabolitos activos como son
el glucurnido 3 morfina y el glucurnido 6 morfina. El glucurnido 3
morfina no presenta actividad analgsica pero tiene importancia en el
desarrollo de efectos secundarios como deterioro cognitivo, mioclo-
nas, o hiperalgesia. Mientras el glucurnido 6 morfina s que tiene acti-
vidad analgsica propia pero tambin puede favorecer la presencia de
efectos secundarios como la somnolencia, depresin respiratoria, nu-
seas, entre otros36. Diferencias individuales en el sistema UGT pueden
producir una respuesta analgsica y efecto txico diferente37,38.
En el caso de la oxicodona, el citocromo P450 2D6 y CYP3A son
las enzimas principales implicadas en la oxidacin de este opioide.
A travs de este sistema se generan metabolitos activos como la
noroxicodona y oximorfona39,40.
129
Las diferentes vas de eliminacin tambin intervienen. En el caso

de la morfina la eliminacin por va renal de sus metabolitos pro-
voca que, en circunstancias de insuficiencia renal, exista un mayor
riesgo de toxicidad opioide41.
Experiencias clnicas de la ROP

Desde una perspectiva clnica, existen diversos estudios que
muestran los efectos beneficiosos de la ROP sobre el control del
dolor y la toxicidad opioide. Si bien la mayora de ellos se cen-
tran en el cambio de un opioide por otro o en la determinacin
de ratios de conversin, se han publicado diversos estudios ob-
servacionales que valoran la ROP desde un punto de vista glo-
bal1, 42-46 (Tabla 2).
Estos estudios muestran una eficacia en el control de snto-
mas entre el 63 y 80%. Si bien, en ocasiones, es necesario reali-
zar una segunda ROP 45,46. El frmaco ms utilizado para la ROP
fue la metadona.
Algunos trabajos describen algunos factores que se relacio-
nan con la necesidad o no de realizar una ROP. Por ejemplo, el
uso de corticoides o de metamizol disminuye la necesidad de
realizar una ROP45. Otros factores como pacientes ancianos, la
presencia de trombocitosis o leucocitosis, el uso de antiemti-
cos e inhibidores de la bomba de protones, tumores intestina-
les bajos o el uso reciente de quimioterpicos se asocia a una
necesidad mayor de ROP 47.
En conclusin, las presencia de un polimorfismo gentico en los
receptores con una actividad intrnseca variable de cada opioide
segn el subtipo de receptor y la presencia de diferencias tanto
farmacocinticas como farmacodinmicas constituyen las hiptesis
en las que se basa la rotacin de opioides y sus posibles efectos
beneficiosos en el tratamiento del dolor difcil asociado a toxici-
dad. La aparicin de nuevos opioides con mecanismos de accin
diferentes48 abre nuevos interrogantes y perspectivas en el uso y
comprensin de la ROP.
130
Tabla 2. Estudios observacionales sobre la ROP1, 42-46
Tipo estudio N pacientes N ROP Indicaciones Eficacia

Toxicidad
Mejor control
Cherny et al. 182 cambio Mal control
Prospectivo 100 pac. cncer dolor y menos
(1995) va /opioide dolor
ef. 2
Ambos
Stoutz et al. 191 cncer Mejora global
Retrospectivo 111 Toxicidad
(1995) terminal sntomas
Mejora
global
Ashby et al. 49 pac. cncer 44 cambio
Prospectivo Toxicidad delirium,
(1999) paliativos va /opioide
nuseas y
somnolencia
Mal control
Kloke et al. 63% pac
Retrospectivo 273 pac. cncer 103 dolor
(2000) Toxicidad
mejoran
Mejora dolor
en todos los
Ineficacia,
pacientes.
efectos
Mller-Bush Prospectivo, 412 pac. 161cambio Mejora de
secunadrios y
et al. (2005) multicntrico paliativos va /opioide
problemas de
sntomas
neurotoxicidad
administracin
pero no si
digestivos.
Mal control
Mercadante dolor y
118 ROP
345 pac. toxicidad 80% Mejora
et al. (2009) Prospectivo paliativos
cambio va /
Toxicidad dolor y ef 2
opioide
Mal control
del dolor
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135
136
1
INDICACIONES Y
CONTRAINDICACIONES
DEL CAMBIO DE OPIOIDE
J. Gonzlez-Barboteo
C omo se ha mencionado en el captulo Definicin de la rota-

cin de opioides se considera que la indicacin de una ROP es
cuando se busca un mejor equilibrio entre la respuesta analgsica y
los efectos secundarios de los opioides. As pues, las indicaciones
de la misma seran el mal control del dolor y/o la toxicidad opioide.
Sin embargo, en este captulo vamos a describir en conjunto las
indicaciones de la ROP as como del cambio de opioide.
Indicaciones
Toxicidad secundaria a opioides
Neurotoxicidad inducida por opioides (NIO)
La NIO es, junto con el mal control del dolor, la indicacin princi-
pal para realizar una ROP. Se caracteriza por la aparicin de somno-
lencia, mioclonias, alucinaciones, delirium, convulsiones o el desa-
rrollo de hiperalgesia. Puede estar producido por cualquier opioide
aunque el uso de opioides con metabolitios activos (morfina, hidro-
morfona) y dosis altas de opioides favorecen el desarrollo de este
cuadro. Otros factores implicados son la deshidratacin, pacientes
ancianos, la presencia de insuficiencia renal, uso concomitante de
psicofrmacos o el desarrollo de un cuadro infeccioso1.
Desde un punto de vista fisiopatolgico, la activacin de los
receptores opioides da lugar por una lado a una serie de seales
inhibitorias que desencadenan los sntomas de somnolencia o de-
presin respiratoria, mientras que tambin activan las vas de neu-
137
rotransmisores excitadores como el sistema NMDA que favorece la

liberacin de oxido ntrico (que favorece a su vez la activacin de
los procesos inflamatorios y de muerte celular) pudiendo dar lugar
a cuadros de hiperalgesia o el sistema colinrgico favoreciendo los
cuadros de delirium2.
Mltiples estudios han mostrado la efectividad de la ROP en el
manejo de estos sntomas3-10. La mejora sintomtica vara, depen-
diendo de los estudios, entre el 50- 80%11. Sin embargo, estos
datos estn basados en estudios abiertos, no controlados o series
de casos con alta probabilidad de sesgos por lo que el nivel de
evidencia es bajo11,12.
A pesar de la falta de evidencia, la ROP constituye uno de los
pilares bsicos en el tratamiento de estos efectos secundarios2,13,14.
Nuseas y vmitos
La incidencia de nuseas y vmitos inducidos por el uso de opioi-
des en el manejo del dolor crnico est en torno a un 10-50%15-17.
La frecuencia de los mismos depende del tipo de opioide18.
Se han identificado diferentes mecanismos a travs de los cuales
estos frmacos producen dichos efectos secundarios. A nivel cere-
bral, se produce la estimulacin de la zona trigger quimioreceptor
en el rea postrema en el suelo del IV ventrculo por activacin de
los receptores y . Este hecho provoca la activacin del centro
del vmito a travs de la va dopaminrgica (D2) y serotoninrgica
(receptores 5-HT3). Esta activacin disminuye con la administracin
repetida del opioide, con el posterior desarrollo de tolerancia a la
mesis19. Al mismo tiempo, los opioides producen una inhibicin
central y perifrica de la motilidad intestinal a travs de los recepto-
res y . Esta inhibicin conduce a un aumento de la distensin in-
testinal, aumenta el tiempo de vaciado intestinal y favorece el estre-
imiento. Todo ello provoca el estmulo de los mecanorreceptores y
quimiorreptores viscerales20, que estimulan la emesis. Por ltimo, el
estmulo de los receptores a nivel del aparato vestibular tambin
contribuye al efecto emetgeno opioide, a travs de un mecanismo
que no est bien definido19.
Diversos estudios han descrito el efecto de la rotacin de opioi-
des sobre las nuseas y los vmitos21-26. Sin embargo, en una revi-
sin sistemtica realizada recientemente sobre el tratamiento de las
nuseas y vmitos inducidos por los opioides27, se describe que la
evidencia encontrada sobre la eficacia de la ROP en el manejo de
138
12. Indicaciones y contraindicaciones del cambio de opioide
estos sntomas es dbil para este procedimiento. Dichos autores

realizan una recomendacin dbil para el uso de la ROP de morfina
a otros opioides como oxicodona o hidromorfona, en pacientes con
nuseas, as como para el cambio de fentanilo por metadona en las
mismas circunstancias27.
Estreimiento
El estreimiento inducido por opioides en pacientes con dolor no
oncolgico es muy frecuente, en torno al 41%28. En el caso de pa-
cientes con enfermedades avanzadas la frecuencia de estreimien-
to, en general, es del 32-87% dependiendo del tipo de definicin
utilizada de estreimiento as como de la tipologa de los pacien-
tes29. Sin embargo, no se puede establecer una prevalencia del es-
treimiento inducido por opioides en pacientes paliativos debido a
que habitualmente su origen es multifactorial29.
En la funcin gastrointestinal son los receptores opioides ,, los
que estn implicados. A nivel del tracto gastrointestinal los recepto-
res opiodes estn distribuidos en la submucosa y la mucosa ileal
Sin embargo, son el estmago y el colon proximal las reas donde
existe una mayor concentracin de receptores y .
Los opioides producen un enlentecimiento de la motilidad intes-
tinal y aumentan el tono de los esfnteres como el ploro y el ileoce-
cal. Al mismo tiempo se produce un aumento en la absorcin de l-
quidos, debido a un aumento del tiempo de contacto de absorcin
gracias al retraso en el vaciamiento, as como por la activacin del
arco reflejo que facilita la absorcin de lquidos30.
Si bien la ROP no est incluida como una de las medidas a aplicar
en el caso de estreimiento en la poblacin con cncer29,31, existe
la experiencia clnica de que el cambio de opioide puede mejorar
el hbito intestinal de estos pacientes32, 33. Los frmacos ms favo-
rables en este sentido parecen ser el fentanilo34 y la metadona35.
Prurito
Algunos estudios sealan que la prevalencia de prurito secunda-
rio a opiodes vara segn la va de administracin, el tipo de opioide
y si el pacientes es virgen de opioide o no. A nivel global, en pa-
cientes que utilizan opioides por va oral, endovenosa o subcutnea
puede aparecer prurito en un 1% de los casos, frente a un 10-90%
cuando se administran opioides por va espinal36. En la mayora de
las ocasiones el prurito se debe a un efecto secundario del opioide
ms que a una reaccin alrgica.
139
El mecanismo fisiopatolgico concreto est an por dilucidar. Se

cree que a nivel central puede estar mediado por los receptores
opioides , mientras que los receptores podran inhibir su apa-
ricin. La mejora del prurito inducido por opioides tras la admi-
nistracin de ondansetrn hace suponer que los opioides tambin
activan el sistema serotoninrgico favorecedor de este sntoma. Por
ltimo, los opioides tambin son responsables de la liberacin peri-
frica de histamina por los mastocitos37.
Se ha propuesto la ROP como una alternativa teraputica secun-
daria para el tratamiento de este sntoma cuando fracasan otras me-
didas36, aunque la evidencia se basa en casos aislados38, 39.
Otros efectos secundarios
En relacin al uso de la ROP para el manejo de otros aconteci-
mientos adversos de los opioides como la xerostoma, la diaforesis
o la retencin urinaria no se han publicado experiencias clnicas al
respecto.
Mal control del dolor

La presencia de dolor mal controlado a pesar de una titulacin
adecuada de un opioide mayor13 es una de las indicaciones princi-
pales de la ROP.
Se plantea como alternativa teraputica para el dolor mal controlado
cuando durante la titulacin de un opioide aparecen efectos secunda-
rios o el denominado fallo opioide13,40 (Tabla 1).
Sin embargo, el dilema se produce en cundo debemos consi-
derar que hemos realizado una titulacin adecuada y consideramos
que estamos ante un fracaso de ese opioide sin aparicin de efec-
tos secundarios. Algunos autores consideran que se debera realizar
una ROP en aquellas circunstancias en las que un paciente se en-
cuentra con dolor mal controlado moderado o intenso o con pre-
sencia de varias crisis de dolor moderado-intenso (valorado en una
EVA entre 5-10/10) o cuando es percibido como mal controlado por
el paciente y necesidad de 3 o ms dosis extras en 24 horas y se ha
producido tras varias semanas un incremento del opioide superior
a morfina oral 800mg/24h; fentanilo TTS 250g/24h; oxicodona
400mg/24h o sus equivalentes parenterales. En caso que este in-
cremento se haya producido en una tiempo inferior a 15 das se
considera titulacin rpida41.
Por otra parte, Porta et al proponen como fallo primario de un
opioide cuando no hay mejora del dolor (considerada como una re-
140
Tabla 1. Criterios de fallo opioide (modificado de Porta et al.)40
Somnolencia y/o enlentecimiento psicomotor, sin deterioro cognitivo

Presencia de sntomas y signos de neurotoxicidad opioide (mioclonias, delirium, hiperalgesia)
Toxicidad gastrointestinal: nuseas y/o vmitos, leo paraltico
Toxicidad dermatolgica: sudoracin, lesiones cutneas intolerables para el paciente
Insuficiencia respiratoria. Presencia de edema pulmonar
Fallo opioide primario
duccin del 50% o ms de la EVA) de la intensidad del dolor, sin apa-

ricin de toxicidad atribuible al opioide, tras un aumento del 100%
de la dosis (3 incrementos de dosis del 33%), en un tiempo no supe-
rior a los 5 das para morfina y fentanilo y 15 das para metadona40.
Diversos estudios han mostrado su eficacia en la mejora del dolor
que se encuentra entre el 65 y 81% a nivel global5,42,43. Sin embargo, la
metodologa aplicada en los diferentes estudios no permite establecer
comparaciones entre ellos y las recomendaciones que se puedan reali-
zar sobre su uso son dbiles11,12. Por lo que se recomiendan realizar en-
sayos clnicos randomizados, con criterios de inclusin, procedimientos
de ROP y evaluacin de resultados ms estandarizados.
Alergia a opioides
La presencia de una alergia inmunolgica por opioides es muy
rara44. Son ms frecuentes las reacciones de hipersensibilidad no
inmunes que se producen por estmulo de los mastocitos liberando
diversos mediadores como la histamina. Estas reacciones las suelen
producir ms frecuentemente los opioides dbiles como la code-
na45, 46, que tienen mayor capacidad de liberar histamina que los
opioides potentes.
As pues, en estos casos se recomienda reevaluar la necesidad
del opioide, realizar un tratamiento sintomtico y si se considera
necesario sustituirlo por un opioide potente, que sea de una clase
farmacolgica diferente, ante el posible efecto de reaccin cruzada.
(Ver Tabla 1 Captulo Mecanismo de accin de los opioides).
En caso de ser necesario utilizar opioides potentes adems se
recomienda contactar con el servicio de inmunologa y realizar un
seguimiento muy estrecho44.
141
Tambin se pueden observar reacciones dermatolgicas locales o ms

extensas en el caso de uso de productos transdrmicos, en los cuales el
cambio de opioide o bien de va de administracin puede ser til47,48.
Motivos econmicos
En ocasiones el coste de los medicamentos49 o la no disponibili-
dad en nuestro medio de dichos frmacos50, la situacin econmica
del paciente51 o el acceso a los recursos sanitarios52 pueden provo-
car la necesidad de un cambio de opioide por otro53,54. Este hecho
es especialmente relevante en pases en vas de desarrollo donde
el uso de frmacos ms econmicos puede permitir tratar de forma
adecuada el dolor55.
Intolerancia a la va de administracin
Como se ha comentado previamente, en ocasiones, se producen
reacciones cutneas por la administracin transdrmica de algunos
opioides47,48,56. Tambin la administracin subcutnea de la metado-
na por ejemplo se ha asociado a un aumento de reacciones en el
punto de insercin57. Por otra parte, aquellos pacientes con trastor-
nos de la deglucin presentan dificultades en la toma de las prepa-
raciones oral13. Por ltimo, hay que comentar que los pacientes que
presentan sudoracin importante tiene dificultades para la adhesin
de las productos trandrmicos. En todos estos casos, el uso de un
opioide y una va de administracin alternativa estn indicados53,54
(Para ms informacin ver el captulo Cambio de va de administracin de un mismo opioide).
Otras indicaciones
Tambin se han propuesta otras indicaciones para la ROP como
son el deseo del paciente a utilizar otro opioide o bien la comodi-
dad en la va de administracin53,54,58.
Contraindicaciones
No se han definido contraindicaciones para la realizacin de una
ROP. Sin embargo, no se recomienda realizar este procedimiento en
las siguientes circunstancias:
Cuando no se dispone experiencia, especialmente si el frmaco
al cual se quiere rotar es la metadona.
Cuando no se puede asegurar un adecuado seguimiento del
paciente40.
142
En pacientes prximos a la muerte se ha observado una respuesta

peor a la ROP42. Por lo que habra que valorar muy cuidadosamente
la indicacin en estas circunstancias.
Tambin se han de tener en cuenta las recomendaciones de las
ROPs realizadas en el mbito ambulatorio (Ver captulo Procedimientos
generales para realizar una rotacin de opioides).
Efectos secundarios
Los estudios realizados hasta el momento sobre la ROP no han eva-
luado los posibles acontecimientos adversos que pueden aparecer a la
hora de realizar esta intervencin. Sin embargo, algunos casos clnicos
nos alertan del riesgo de realizar este procedimiento sin aplicar unas
tablas equianalgsicas seguras y un seguimiento adecuado59-62. Ade-
ms en estos mismos estudios es la metadona uno de los principales
frmacos implicados.
Algunos autores plantean que con el aumento del uso de los opioi-
des se ha producido un aumento en la realizacin de ROPs y, por
tanto, podra ser una de las causas de muerte relacionada con los
opioides63. Estos mismos autores explican que los motivos de estos
acontecimientos adversos podran prevenirse mejorando las ratios
de conversin y las tablas equianalgsicas, estableciendo protocolos
consensuados de cmo realizar una ROP y el uso adecuado de la
medicacin de rescate, as como mejorar la formacin en este mbito
de los distintos profesionales implicados en esta rea63.
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147
148
Tablas equianalgsicas
versus
ratios de conversin
J. Gonzlez-Barboteo
L a sustitucin de un opioide por otro se basa fundamentalmente

en la potencia analgsica relativa de cada opioide. La potencia
de un frmaco corresponde a la dosis de dicho frmaco necesaria
para conseguir un efecto determinado. As pues, la potencia re-
lativa analgsica indica la relacin de dosis (ratio) requerida para
que dos frmacos tengan la misma capacidad analgsica1. En estos
conceptos se basan las tablas equianalgsicas.
Recientemente, Shaheen et al2. han realizado una revisin sobre
las distintas tablas equianalgsicas publicadas a travs de diferen-
tes medios como las tablas publicadas por las compaas farma-
cuticas sobre sus propios productos, las elaboradas por algunas
sociedades cientficas, as como las aparecidas dentro de materia-
les de formacin y fuentes on-line. En las tablas analizadas obser-
van que existe una gran variabilidad de las ratios de conversin
entre ellas, no slo entre distintos opioides, sino tambin entre
cambios de va de administracin de un mismo opioide. Como
ejemplo, las ratios de conversin entre morfina oral y morfina pa-
renteral varan entre 2:1 hasta 6:1; o bien, la ratio de fentanilo
transdrmico a morfina oral aparece descrito entre 25 g:60 mg
versus 25 g:134 mg.
Estos hallazgos han sido corroborados por una revisin sistem-
tica elaborada por la EPCRCG, donde tras analizar 31 estudios de
manera cualitativa confirman la ausencia de evidencia respecto a la
tablas de conversin en la prctica clnica3.
149
Las diferencias entre las ratios de conversin propuestas en las

diferentes tablas equianalgsicas se atribuye a diferentes factores.
Entre ellos podemos mencionar: algunas ratios se basan en estu-
dios antiguos, de dosis nica o dolor agudo no diseados para eva-
luar las ratios de conversin entre opioides; en otras ocasiones, las
tablas o las ratios se han realizado sobre las opiniones de expertos;
o bien, se han elaborado en funcin de los hallazgos obtenidos
en estudios realizados en pacientes no oncolgicos y sin tener en
cuenta la variabilidad de los pacientes en la prctica clnica3,4.
Al mismo tiempo, encontramos otras dificultades a la hora de uti-
lizar las tablas equianalgsicas:
El frmaco de referencia no es el mismo en las diferentes tablas
(siendo el ms habitual 10 mg de morfina parenteral)1.
Se asume que el paso de un opioide a otro es igual en sentido
contrario, as como el cambio de va en una direccin o en otra.
Encontramos p.e. que la ratio de conversin de morfina a hidro-
morfona es 5:1, pero de hidromorfona a morfina es 1 a 3,7.
No se tiene en cuenta la equianalgesia cuando el frmaco ha
llegado a su estado de equilibrio.
No se incluyen las diferencias por edad, sexo o raza1,2,5. Por
ejemplo, en la raza caucsica existe una mayor actividad respec-
to a la poblacin asitica de la isoenzima CYP2D6 del sistema
P450 heptico. Dicha enzima interviene en la metabolizacin
de diferentes opioides. Este hecho provoca que la potencia re-
lativa entre las dos razas sea diferente6.
Otro de los errores de las tablas de conversin es que no tie-
nen presente la medicacin concomitante que pueda tomar el
paciente o la comorbilidad del mismo, sobre todo en aquellos
casos en los que existe insuficiencia de rganos (por ejemplo,
la insuficiencia renal en el caso de la morfina).
Tampoco se han analizado la influencia que pudiera tener los
aspectos subjetivos del dolor, como la experiencia previa a los
opioides o factores psicolgicos2.
La situacin de pacientes con cncer avanzado, su evolucin
clnica as como las fluctuaciones del dolor o el desarrollo de
tolerancia dificultan el desarrollo de estudios con mayor calidad
cientfica.
150
13. Tablas equianalgsicas versus ratios de conversin
Por ltimo, la aparicin de nuevas formulaciones de los opioi-

des ya conocidos y sus formulaciones de liberacin rpida o
prolongada complica an ms si cabe este panorama.
Diversos trabajos alertan de las complicaciones que se pueden
derivar de un uso incorrecto de las tablas de conversin, as como
de utilizar tablas inadecuadas: aumento de la incidencia de NIO,
depresin respiratoria o incluso el fallecimiento del paciente1, 7. Es-
tas complicaciones pueden aparecer con mayor frecuencia en el
caso de las rotaciones a metadona3.
Teniendo en cuenta este contexto, Mercandante y Bruera, propo-
nen, pues, hablar ms bien de ratio de conversin inicial ms que
de equianalgesia, pues en la prctica clnica este concepto no es
posible de aplicar4.
Son necesarios estudios randomizados controlados, multicntri-
cos, no necesarimente ciegos y en los que los criterios de inclusin
sean ms uniformes8.
Sin embargo, las diferencias existentes entre las distintas tablas
de conversin no nos deben limitar el uso de la ROP en aquellos
pacientes en los que est indicado su uso. Tan slo nos ponen en
alerta que esta maniobra no es un mero clculo matemtico4. De-
bemos actuar con precaucin. Hay que tener en cuenta los motivos
del cambio: diferente si se rota por conveniencia, si es por dolor
refractario, o en presencia de dolor mal controlado y efectos secun-
darios intolerables. Por este motivo es fundamental realizar una mo-
nitorizacin estrecha y realizar un ajuste personalizado de la dosis
que requiera el paciente9.
En este documento, proponemos una tabla de equivalencias ba-
sadas en los estudios existentes, el consenso establecido en nuestra
institucin y la prctica clnica cotidiana (Ver Apndice B).
151
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152
Procedimientos generales
para realizar una
rotacin de opioides.
Cuidados de enfermera
J. Gonzlez-Barboteo, F. Moreno-Roldn
Aspectos generales
C omo se ha comentado en captulos previos, el desconocimien-

to de la tcnica, el uso de tablas de equivalencias poco fiables
y protocolos no contrastados han favorecido la aparicin de riesgos
y complicaciones en el uso inherente de la ROP1. Por este motivo,
a la hora de realizar una ROP, tenemos que tener en cuenta que el
objetivo inicial de la misma es realizar el cambio de opioide con la
mayor seguridad posible para el paciente. En este sentido se re-
comienda mantener siempre una actitud prudente y conservadora.
Exponemos a continuacin una serie de recomendaciones gene-
rales, basadas en los protocolos propuestos en la literatura y en
nuestra propia experiencia2,3:
Conviene actuar segn un protocolo establecido y conocido por los
miembros del equipo, utilizando tablas de conversin basadas en el
uso crnico de opioides. Es necesario seguir la misma tabla para los
distintos cambios que se produzcan. Las tablas de conversin nos
orientan sobre el clculo de la dosis inicial del nuevo opioide4,5.
Dado que las caractersticas de cada paciente y frmaco a emplear
no son siempre parecidas, en caso de aplicar una tabla o recomen-
dacin no habitual en el equipo, se recomienda especificarlo clara-
mente tanto en las rdenes mdicas, as como en la historia clnica.
Esta informacin es de gran utilidad en el caso que ocurran aconte-
cimientos adversos y tengan que intervenir otros profesionales que
no correspondan con el responsable habitual.
153
Volvemos a repetir:
EL OBJETIVO INICIAL DE LA ROP ES LA SEGURIDAD DEL
PACIENTE.
Por lo tanto, siempre es preferible iniciar con una dosis baja y
titular posteriormente que comenzar por dosis altas.
Tenemos que analizar los motivos por los cules hemos decidi-
do realizar una ROP (toxicidad opioide, mal control del dolor,
necesidad de cambio de va de administracin, factores econ-
micos, entre otros). En funcin de estos factores seleccionare-
mos un frmaco u otro, su presentacin y va de administracin,
as como, si adoptamos una actitud ms conservadora o algo
ms intensa.
Hemos de evaluar de manera minuciosa al paciente y su situa-
cin clnica. Hemos de prestar atencin a la edad, tratamientos
concomitantes, condiciones mdicas y psicosociales del enfer-
mo, disponibilidad del opioide en el mbito en el que trabaja-
mos, va de administracin o formulacin del frmaco. Tambin
tenemos que tener presente si la ROP se realiza en medio hos-
pitalario o ambulatorio (Tabla 1). Por otra parte, es relevante
conocer las experiencias previas que ha tenido el paciente con
otros opioides, as podremos conocer su tolerancia a los mis-
mos y si existen miedos o reticencias a su uso.
La informacin al paciente y a la familia es fundamental. Hay
que explicar en qu consiste la ROP, los motivos de la misma,
as como los aspectos a vigilar ante la aparicin de posibles
complicaciones, la posibilidad de empeoramiento transitorio
del dolor y el uso de la medicacin de rescate2.
Tenemos que calcular la dosis total diaria de opioide inicial.
En este clculo, hay que tener en cuenta la dosis basal diaria y
tambin el consumo de dosis de rescate que ha requerido el
paciente en las 24 horas previas al cambio. Esta nueva dosis
ser la dosis de partida para el cambio6.
Seleccionamos el nuevo opioide en funcin de la evaluacin
clnica realizada.
Calculamos la dosis equivalente de morfina oral diaria (DE-
MOD), basndonos en una tabla equianalgsica utilizada en
nuestro mbito. En nuestro hospital utilizamos la tabla ROP-
ICO (Ver Apndice B).
154
14. Procedimientos generales para realizar una rotacin de opioides. Cuidados de enfermera
Tabla I. Situaciones clnicas y opioides recomendados
SITUACIONES
OPIOIDE RECOMENDACIN
CLNICAS
Morfina, hidromorfona Precaucin en pacientes con I.R. leve-moderada
Oxicodona Precaucin en pacientes con I.R. moderada-severa
Insuficiencia renal Tapentadol No recomendado su uso en pacientes con I.R. severa
Metadona, fentanilo, Se pueden utilizar en estas circunstancias
buprenorfina sin necesidad de ajuste de dosis
Insuficiencia Fentanilo, metadona Recomendado su uso
heptica Resto de opioides mayores Precaucin en pacientes con I.H. moderada-severa
Obstruccin Fentanilo, metadona Recomendado su uso
intestinal/
Estreimiento Morfina, hidromorfona No se recomienda su uso
pertinaz
Ocasiona prolongacin del QT. Precaucin en estas
circunstancias o uso concomitante de frmacos que
Trastornos
Metadona alteran el QT (ADT, quinidina, lidocaa y amiodarona).
del ritmo cardaco
Se recomienda realizar ECG antes del cambio y tras
unos das de titulacin con MTD.
Morfina Frmaco de eleccin
Disnea En caso de no poder utilizar morfina o segunda
Fentanilo
eleccin
Morfina Frmaco de eleccin
Tos En caso de no poder utilizar morfina o segunda
Metadona
eleccin
Metadona, tapentadol,
Precaucin en su uso con otros frmacos
morfina, buprenorfina,
(ver apartados especficos)
Polifarmacia fentanilo
Precaucin con agentes serotoninrgicos
Tapentadol
(mirtazapina, ISRS, ADT)
Su uso en pacientes ancianos en controvertido.
Pacientes ancianos Metadona No hay evidencia de que no est indicado su uso
en esta poblacin.
Pacientes A diferencia de otros opioides, no ha presentado
Buprenorfina
inmunodeprimidos actividad inmunosupresora
I.R=insuficiencia renal; I.H.= insuficiencia heptica; ECG= electrocardiograma; MTD= Metadona;
ADT= antidepresivos tricclicos.
155
Hemos de tener en cuenta las consideraciones del captulo

Tablas de equianalgesia.
En funcin de la DEMOD calculamos la dosis del nuevo opioide
con la tabla equianalgsica.
Segn la situacin clnica del enfermo y/o el opioide al que
vamos a rotar, se recomienda reducir entre un 25 o 50% la dosis
calculada. Esta reduccin se realiza para evitar acontecimientos
adversos no esperados provocados por la tolerancia parcial cru-
zada opioide y la variabilidad individual, as como determinadas
circunstancias de riesgo en el uso de opioides como pacientes
ancianos, insuficiencia renal o heptica. Es aconsejable efectuar
una reduccin mayor en pacientes de edad avanzada, situacio-
nes mdicas de fragilidad o pacientes no caucasianos por ser
ms sensibles a los opioides. Si el cambio se realiza por cambio
de va de administracin con el mismo opioide o la existencia
de dolor muy severo sin efectos secundarios se puede realizar
la conversin sin realizar esta reduccin o con una disminucin
menor5-7. Tampoco es necesario realizar esta reduccin al pasar a
fentanilo transdrmico ya que en las equianalgesias establecidas
para este frmaco ya va implcito una reduccin5.
En el caso de rotar a MTD, dadas las caractersticas peculiares
del frmaco, se plantean unos procedimientos diferentes, ex-
puestos en el apartado Procedimientos especficos de rota-
cin entre distintos opioides.
En caso de redondear, realizarlo siempre a la baja.
A continuacin, estableceremos la dosis diaria regular del nue-
vo opioide, dividiendo la dosis total diaria por el nmero de
dosis al da, segn la posologa y la va de administracin del
nuevo opioide.
Conviene que todo este proceso est supervisado por dos per-
sonas, para disminuir errores en los clculos o en la transcrip-
cin a las rdenes mdicas.
Es fundamental pautar analgesia de rescate para el dolor epi-
sdico. Hay que considerar que durante el periodo de titula-
cin del nuevo opioide, el dolor puede incluso empeorar en
los primeros das, por lo que es preciso pautar la medicacin
de rescate. Se recomienda utilizar el mismo opioide en formu-
lacin de liberacin inmediata para disminuir el riesgo de tra-
bajar con tablas equianalgsicas ya de por s poco precisas. En
156
su defecto utilizar otro opioide de liberacin inmediata (OLI)2.

Si bien depende del opioide a utilizar8, como regla general se
establece que la dosis de rescate sea entre 5 y 15% de la dosis
total diaria5-7,9.
Posteriormente, hemos de realizar una monitorizacin estrecha
del paciente, valorando tanto la eficacia analgsica como la
presencia de efectos secundarios. Realizaremos un ajuste de
dosis tras las primeras 24 horas, teniendo en cuenta la dosis
basal diaria ms la suma de todas las dosis extras en estas 24
horas.
Escalado de dosis. Tras un tiempo en el que podamos conside-
rar una dosis estable (4-5 vidas medias para las formulaciones
de liberacin rpida o 48-72 h en formulaciones retardadas)
reajustar la dosis teniendo en cuenta la intensidad del dolor,
farmacologa del opioide y va de administracin. El incremento
de dosis se puede realizar bien sumando las dosis extras de las
ltimas 24 h a la dosis basal o bien aumentar un 30% la dosis. La
titulacin se realizar hasta conseguir un buen control del dolor
o aparicin de efectos secundarios indeseables2.
Hay que mantener una monitorizacin continua y frecuente. Se
debe seguir un estrecho seguimiento del paciente las primeras
72 h y durante los siguientes 7-14 das, momento en el cual se
puede considerar que se ha conseguido un estado de equili-
brio o steady-state.
En el caso de aparecer nuevos efectos secundarios o persistencia
de mal control del dolor, hemos de valorar intensificar el tratamiento
sintomtico de los efectos secundarios, reducir la dosis de opioi-
de con optimizacin del tratamiento coadyuvante, utilizar tcnicas
anestsicas invasivas, terapias analgsicas no farmacolgicas o va-
lorar una nueva ROP.
El procedimiento general expuesto es el denominado stop and go
en el que se cambia un frmaco por otro directamente.
Sin embargo, otros autores proponen rotaciones ms progresivas
y paulatinas en el tiempo, que quizs pudieran ser ms adecuadas
en pacientes con dolor crnico benigno10 o bien cuando no se co-
nocen bien la equivalencias entre los frmacos a emplear ya que se-
gn esta propuesta no es necesario utilizar tablas equianalgsicas.
Tambin podemos considerar este procedimiento en aquellas ROPs
donde se utilicen dosis muy altas de opioides (Tabla 2).
157
Tabla 2. Procedimiento de rotacin progresiva (Adaptado de Webster y Fine11)
Pasos Procedimiento
1 Paso
er
Reducir un 10-30% la dosis inicial del opioide original. Al mismo tiempo,
iniciar el nuevo opioide a la dosis ms baja recomendada para un
paciente virgen de opioides o a la dosis ms baja disponible segn la
formulacin del nuevo frmaco.
2 Paso Reducir de manera lentamente progresiva en torno a un 10-25% cada
semana e incrementar la dosis del nuevo opioide un 10-20% basado en
las necesidades clnicas y la seguridad. Un cambio completo de opioide,
siguiendo estas recomendaciones puede llevar entre 3 y 4 semanas.
3er Paso Administrar un opioide de liberacin inmediata durante todo el proceso
con el objetivo de evitar un incremento del dolor y/o el desarrollo de
sntomas de sndrome de abstinencia.
Tabla 3. Procedimiento para sustituir un opioide de liberacin inmediata (OLI) por un

opioide de liberacin prolongada (OLP) y viceversa. (Modificado de Gonzlez-Barboteo et al 2)
Sustitucin de un OLI por un OLP

1. Calcular la dosis total diaria de OLI
2. Calcular la dosis equianalgsica de OLP
3. Administrar el OLP. Durante las primeras 8-12 horas continuar administrando el OLI
4. Prescribir un opioide de liberacin inmediata para el dolor irruptivo segn las pautas generales.
Sustitucin de un OLP por un OLI
1. Calcular la dosis total diaria de OLP
2. Calcular la dosis equianalgsica de OLI
3. Retirar el OLP. Iniciar el OLI a partir de las 8-12 horas tras la retirada del OLP.
4. Prescribir un opioide de liberacin inmediata para el dolor irruptivo segn las pautas generales.
158
En el caso de sustituir un OLI por otro de liberacin lenta (OLP)

y viceversa las podemos seguir las recomendaciones expuestas en
la Tabla 32.
La ROP a nivel ambulatorio

Si bien a nivel cotidiano la ROP se realiza de forma frecuente en
el mbito ambulatorio, sin embargo existe poca literatura de cmo
realizar este procedimiento de la mejor manera11-14. En este sentido,
no existen unos criterios bien definidos que recomienden realizar una
ROP en un entorno hospitalario frente una atencin ambulatoria o do-
miciliaria. Sin embargo, en base a la experiencia clnica y buscando
la seguridad del paciente, recomendamos no realizar la ROP a nivel
ambulatorio en determinadas circunstancias como pueden ser los
cambios realizados entre opioides a dosis altas (Tabla 4). En aquellas
circunstancias en las cuales vayamos a realizar una ROP de manera am-
bulatoria, debemos asegurar que el paciente pueda estar supervisado
por un cuidador fiable5,6,15 que asegure la correcta administracin de
la medicacin y al mismo tiempo que informe de los posibles aconte-
cimientos adversos que puedan ocurrir. Este hecho es especialmente
importante cuando se trata de pacientes ancianos o nios.
Tabla 4. Situaciones no recomendadas para realizar una ROP de manera ambulatoria.
Mal control del dolor que no responde a dosis altas de opioide.

Presencia de toxicidad severa (secundaria a opioides) como depresin respiratoria, delirium
de difcil manejo domiciliario, entre otros.
Paciente sin cuidador efectivo.
Paciente sin acceso telefnico o facilidad de asistencia sanitaria.
Rotacin a metadona*.
En caso de no poder asegurar una monitorizacin estrecha.
Realizar una ROP los das viernes, fines de semana o das de fiesta.
Situaciones clnicas o complicaciones mdicas agudas concomitantes que aumente el riesgo
de toxicidad.
*Se podra realizar en al mbito domiciliario siempre por personal experto y cuando se puede garantizar un seguimiento estrecho.
159
Como se ha comentado previamente, es fundamental informar

adecuadamente al paciente y al cuidador del procedimiento, de
los posibles efectos secundarios, as como de la posibilidad de
empeoramiento del dolor durante los primeros das.
Se recomienda realizar una llamada telefnica de control en
las primeras 24, as como posteriormente a las 72 horas, para
evaluar la aparicin de efectos secundarios y/o la necesidad de
aumentar la dosis del nuevo opioide13.
Por otra parte, es aconsejable realizar una visita presencial una
vez a la semana y acceso telfonico las 24 horas del da12.
Se ha planteado la idoneidad de realizar la ROP los lunes para
tener la posibilidad de ajustar la dosis y controlar los posibles
efectos secundarios por parte del equipo referente13. En este
sentido no se recomienda realizar una ROP ambulatoria el vier-
nes, salvo que se asegure un control y un seguimiento estrecho
del paciente.
El papel de enfermera en la ROP

El personal de enfermera juega un papel primordial en el xi-
to de una ROP. Una formacin especfica, as como el desarrollo
de personal cualificado favorecen una aplicacin de la ROP ms
adecuada16.
A la hora de realizarse este procedimiento, las funciones de enfer-
mera pueden ser las siguientes:
- Revisar con el mdico referente la indicacin de la ROP y el
procedimiento de ROP a realizar.
- Informar al paciente y a la familia del procedimiento.
- Confirmar el nuevo opioide, la dosis y la va de administracin.
- Retirar el opioide inicial y administrar el nuevo opioide en el
tiempo y dosis indicados.
- En caso de administrar el opioide nuevo en perfusin EV. o SC., se
han de vigilar las dosis, volmenes, velocidad de administracin
y tiempo de duracin del mismo. Se recomienda que el proceso
de preparacin de medicacin, se realice entre dos miembros del
equipo de enfermera: una persona prepara la medicacin y otra
confirma que el proceso es correcto. A pesar de esta revisin, es
conveniente comprobar en cada turno que no se han producido
errores en la dosificacin ni en la velocidad de administracin.
160
- Al iniciar una perfusin, si bien es comn mezclar frmacos en

la misma solucin, en casos de alto riesgo se recomienda admi-
nistrar el nuevo opioide en una infusin diferente en las prime-
ras 24-72 horas (periodo de ms riesgo de toxicidad aguda).
- Asegurar la administracin y registro de la medicacin de rescate,
que sern la base de la posterior titulacin. Hay que destacar que un
alto consumo de extras, en ocasiones indica el inicio de un cuadro de
delirium o puede estar relacionado con un problema concomitante
(retencin aguda de orina) sin tener relacin con la rotacin en s.
- Realizar una monitorizacin estrecha del paciente, vigilando la pre-
sencia de efectos secundarios como somnolencia, patrn respi-
ratorio, desorientacin, lenguaje incoherente, alucinaciones entre
otros. Se recomienda realizar este seguimiento al menos una vez
por turno de enfermera, as como registrarlo en la historia clnica.
- Informar al mdico de cualquier incidencia que se produzca al
respecto.
En el caso de pacientes ambulatorios, las funciones se basan
principalmente en:
- Realizar una adecuada educacin sanitaria tanto al paciente y la
familia, explicando los aspectos previamente mencionados5,11,13.
- Realizar un seguimiento del paciente, bien desde el punto de vis-
ta telefnico as como presencial en los casos que se considere.
- Tambin, aportan un papel fundamental en la titulacin de la
dosis del nuevo opioide, instruyendo a la familia a realizar un
adecuado registro de las necesidades analgsicas, as como de
los efectos secundarios e identificando posibles riesgos a nivel
de los cuidados domiciliarios13.
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162
PROcedimientos
especficos de rotacin
entre distintos opioides
(De x a y)
J. Juli Torras
E n este captulo se resumen de forma secuencial los pasos a

seguir para la mayora de rotaciones utilizadas en la prctica
clnica. Se han detallado especialmente las rotaciones provenien-
tes de morfina por existir mayor evidencia en la literatura sobre
su prctica mientras que en la mayora de rotaciones entre otros
opioides se han referenciado a pasar a morfina como paso inter-
medio. Esto es as debido a la escasez de evidencia al respecto y a
que se ha priorizado la seguridad del paciente al hacer el cambio.
Rotaciones desde morfina

De morfina a fentanilo
Aunque mltiples estudios han evaluado los resultados clni-
cos de la rotacin de morfina oral a fentanilo transdrmico, esca-
sos han sido los que han estudiado especficamente la relacin
de equivalencia en dolor oncolgico en cncer avanzado. Un
estudio multicntrico prospectivo, abierto y no controlado evi-
denci que slo el 42% de los pacientes fueron bien controlados
aplicando una ratio de conversin de 100:1(mg de morfina:mg
de fentanilo; tambin se suele realizar la conversin 1:10 que co-
rresponde a la relacin entre mg de morfina y microgramos de
fentanilo), por lo que los autores concluyeron en recomendar un
ratio de 70:11. Otros estudios (aunque de menor calidad metodo-
lgica y no diseados especficamente al efecto) que aplicaron la
ratio de conversin 100:1 tambin observaron este fenmeno2,3.
163
Dado la ratio de conversin de 70:1 genera unas aproximaciones

poco compatibles con las presentaciones de parche de fentanilo dis-
ponibles en el mercado se acostumbra a utilizar la ratio de conversin
de 100:1 recomendada por el fabricante.
El proceso de rotacin se puede resumir en los siguientes pasos:
Calcular la dosis total de morfina va oral en 24 horas y aplicar la
ratio 100:1 para obtener la dosis total en 24 horas de fentanilo
en milgramos.
Convertir la dosis total diaria de miligramos de fentanilo a micro-
gramos de fentanilo (x1000)
Dividir entre 24 para conocer la dosis horaria y ajustar a la poso-
loga del parche ms cercana.
Se recomienda administrar la ltima dosis de morfina de libe-
racin retardada coincidiendo con la administracin del parche
de fentanilo transdrmico para cubrir las horas necesarias hasta
conseguir niveles plasmticos teraputicos de fentanilo.
En el caso de utilizar morfina de liberacin inmediata se re-
comienda continuar administrando la dosis de morfina en las
siguientes 8 horas tras la colocacin del parche de fentanilo.
Si la conversin es de morfina a fentanilo parenteral (endovenoso
o subcutneo) se realiza el mismo procedimiento. Se ha de tener
en cuenta que la conversin de fentanilo transdrmico a parenteral
se recomienda aplicar una ratio de 1:1. Un estudio abierto, no con-
trolado, analiz la efectividad y seguridad del cambio de fentanilo
transdrmico a endovenoso en 9 pacientes con dolor no controlado
por cncer concluyendo que la ratio de analgesia propuesta de 1:1
es segura y efectiva4. Para la conversin inversa, los mismos autores
recomiendan la misma ratio de equivalencia5:
Calcular la dosis total de morfina va oral en 24 horas y aplicar la
ratio 100:1 para obtener la dosis total en 24 horas de fentanilo
en milgramos.
Convertir la dosis total diaria de miligramos de fentanilo a mi-
crogramos de fentanilo (x1000)
Dado que la relacin entre fentanilo transdrmico y parenteral
es 1:1, la dosis obtenida previamente sera la dosis a adminis-
trar de manera parenteral.
Iniciar la perfusin de fentanilo en el momento que correspon-
dera a la siguiente toma de morfina.
164
15. Procedimientos especficos de rotacin entre distintos opioides (De X a Y)
De morfina a oxicodona
La relacin de equivalencia no es fcil de establecer dada la gran
variabilidad en la biodisponibilidad de la va oral de los dos frma-
cos (15-64% en la morfina y 50% en la oxicodona). Por tanto, la re-
lacin de equianalgesia puede variar de 1:1 a 1:2 segn la capaci-
dad de absorcin de cada individuo. Esta relacin podra diferir en
funcin de la direccin del cambio segn un estudio randomizado,
doble ciego, cruzado con 45 pacientes que mostr una ratio de 1,5:1
(morfina:oxicodona) cuando el paso es de oxicodona a morfina y de
1,33:1 cuando el paso es de morfina a oxicodona6. Esta diferencia se
explicara por la tolerancia cruzada incompleta relacionada con el uso
previo de opioide y la duracin de su uso. Estos resultados no fueron
confirmados por otro estudio de similar diseo con 32 pacientes, que
mostr una mediana de relacin de 1,5:1 independientemente de la
direccin del cambio con una variabilidad entre 1:1 a 2,3:17.
Vistos estos resultados parece razonable utilizar una ratio prudente
de 1,5:1 asociada a medicacin de rescate apropiada.
El proceso puede resumirse en los siguientes pasos
Calcular la dosis total de morfina va oral en 24 horas y aplicar
la ratio 1,5:1 para obtener la dosis total en 24 horas de oxico-
dona en miligramos.
Si se administra oxicodona de liberacin sostenida, repartir
la dosis resultante entre 2 tomas (cada 12 horas) y ajustar a la
posologa de comprimido ms cercana.
Si se administra oxicodona de liberacin normal, repartir la
dosis resultante en 6 tomas (cada 4 horas) y ajustar a la poso-
loga ms cercana.
En el momento de la toma en que se realizar el cambio, se
recomienda sustituir la administracin de morfina por la ad-
ministracin de oxicodona.
De morfina a metadona
El cambio de opioide a metadona ha sido analizado en diversos es-
tudios, todos ellos con limitaciones importantes en su diseo, anlisis
de datos y conclusiones. Se han publicado diferentes ratios de conver-
sin de morfina a metadona considerando la dosis previa de morfina
utilizada, la razn del cambio, o la ruta de administracin, mientras que
la edad no parece ser un factor independientemente relacionado8. En
la mayora de estudios se apreci una relacin entre la dosis de morfi-
165
na utilizada y la ratio final de cambio a metadona, de manera que los

pacientes que precisaban dosis ms altas de metadona requeran pro-
porcionalmente dosis menores de metadona, evidencindose valores
de ratio hasta 3 veces superiores entre las dosis menores9.
La ratio de conversin vara entre 5:1 y 10:1, siendo la ratio me-
diana de 8,25:1 en una revisin sistemtica de las ratios de equi-
valencia utilizadas10. El motivo del cambio (dolor no controlado o
efectos secundarios) influy en la ratio del cambio en una cohorte
de pacientes que fueron rotados de morfina a metadona. Fue me-
nor la ratio en los pacientes rotados por efectos secundarios que
en los cambiados por dolor no controlado11. No se apreciaron di-
ferencias de ratio entre dolor neuroptico y no neuroptico en un
estudio retrospectivo12. Una aproximacin prudente a la relacin de
equianalgesia entre morfina oral y metadona oral es la propuesta
por Ripamonti et al.13 en el que se aplica una ratio de conversin
diferente segn la dosis previa de morfina. Es extremadamente im-
portante personalizar las dosis del frmaco dadas la gran variabili-
dad de razones de equivalencia (Tabla 1).
El procedimiento de la conversin que recomendamos se resume
en los siguientes pasos. De todas maneras hay que tener en cuenta
la situacin clnica del paciente y las dosis de morfina en el momen-
to de elegir un procedimiento u otro:
Por ejemplo si utilizamos el sistema empleado por Ripamonti et
al.13, el procedimiento sera el siguiente:
Calcular la dosis de morfina va oral en 24 horas y dividir entre
4, 8 o 12, en funcin de la dosis total que recibe el paciente
para obtener la dosis total diaria de metadona en miligramos.
Repartir la dosis resultante en 3 tomas y administrarlas cada
8 horas. En caso de fragilidad del paciente (especialmente
insuficiencia heptica) pueden espaciarse las dosis de meta-
dona cada 12 horas.
La dosis de rescate puede realizarse con metadona a dosis de
1/6 de la dosis total diaria aunque tambin se han realizado con
opioides de vida media ms corta como morfina o fentanilo14.
Se recomienda ajustar las dosis de metadona en base a las
necesidades de rescates cada 72 horas y continuar observan-
do el paciente estrechamente durante las dos primeras sema-
nas del cambio mientras se alcanza la fase de equilibrio.
166
Tabla 1. Mtodos de conversin de morfina a metadona
Mtodo Ripamonti et al13.

DEMOD previa Ratio
30-90 mg/ da 4:1
90-300 mg/ da 8:1
>300mg/ da 12:1
Mtodo Mercadante et al *. 47
DEMOD previa Ratio fijo 5:1

Mtodo Bruera et al . 48
DEMOD previa Ratio

< 100mg/ da Suspender opioide previo e iniciar 5mg/8h MTD vo
y 5mg de MTD como DE
>100mg/ da 1er da: Disminuir 30-50% opioide previo y ratio 10:1
2 da: disminuir un 30-50% opioide previo
y aumentar MTD si persiste dolor
3er da: retirar opioide previo y mantener MTD/8h
y uso de rescate 10% dosis total diaria
DEMOD= dosis equivalente de morfina oral diaria; MTD= metadona

*En dicho estudio la dosis media utilizada fue de 125mg/ da de morfina con rango [30-400], siendo necesario una reduccin de
la dosis de metadona por efectos secundarios en aquellos pacientes que antes del cambio tenan una dosis media de morfina de
256mg/da.
En el caso de aparecer efectos secundarios como somnolen-

cia, diaforesis, nuseas o vmitos, disminuir un 1/3 la dosis to-
tal diaria de metadona y repartir cada 12 horas.
En pacientes ancianos puede que requieran ajustes posteriores
pudiendo administrarse la metadona cada 12 o cada 24 horas.
El cambio de morfina a metadona se ha realizado de manera
secuencial (stop and go) o bien de forma gradual (cambio de
un tercio de la dosis durante 3 das consecutivos)15. El ni-
co estudio que compar los dos mtodos de cambio sugiri
una mayor seguridad y efectividad para el cambio gradual
en una poblacin de pacientes con enfermedad avanzada,
167
insuficiencia orgnica y tratados con altas dosis de opioide

(morfina u oxicodona)16.
Cabe tener en cuenta el alto potencial de interacciones far-
macolgicas que posee la metadona17.
La relacin de equivalencia entre la metadona parenteral y la oral
se situ en 1:0,7 en un estudio retrospectivo18. Otros trabajos, la
mayora series de casos no diseados para conocer la ratio de equi-
valencia, situaron la relacin en 3:1, 2:1 o 1:119,20.
De morfina a buprenorfina transdrmica

La relacin de equivalencia ha resultado ser variable en los estudios
que han analizado la conversin. En estudios basados en la formula-
cin sublingual de buprenorfina se estableci una relacin de equiva-
lencia de 60:1-100:1 (mg de morfina: mg de buprenorfina)21 mientras
que un estudio retrospectivo en que la mayora de pacientes estaban
tratados con dosis superiores a 120 mg de morfina al da mostraron
una relacin de equivalencia entre 75:1 y 115:122. En 4 pacientes con
dolor neuroptico las relaciones de equivalencia fueron de 100:123. Ge-
neralmente se acepta una ratio de conversin de 75:1 entre morfina
oral y buprenorfina transdrmica para un amplio abanico de dosis24,25.
El proceso de cambio se resume en los siguientes pasos:
Calcular la dosis de morfina oral en 24 horas y aplicar la re-
lacin de equivalencia 75:1 (dividir entre 75) para obtener la
dosis total de buprenorfina en mg.
Convertir la dosis total diaria de miligramos de buprenorfina
a microgramos de buprenorfina (x1000).
Dividir el resultado entre 24 para obtener la dosificacin ho-
raria de microgramos de buprenorfina y administrar el parche
de dosis ms cercana.
Se recomienda administrar la ltima dosis de morfina de li-
beracin retardada coincidiendo con la administracin del
parche de buprenorfina transdrmica para cubrir las horas
necesarias hasta conseguir niveles plasmticos teraputicos
de buprenorfina.
De morfina a hidromorfona
La ratio propuesta para el cambio de morfina a hidromorfona es
de 5:126. Sin embargo, varios estudios han mostrado relaciones de
equivalencia de 4:1 a 8:1. Un estudio retrospectivo de prctica clnica
168
mostr alta variabilidad en las ratios de cambio entre pacientes as

como diferencia segn la direccin del cambio: 5,33:1 de morfina a
hidromorfona, mientras que fue 3,8:1 de hidromorfona a morfina27.
Este fenmeno, corroborado tambin en el estudio retrospectivo de
Lawlor podra explicarse por tolerancia cruzada incompleta o por la
presencia de metabolitos activos del opioide previo que influyesen
en las necesidades de analgesia28. Se propone una relacin de 5:1 de
morfina a hidromorfona y de 3,7 a 1 para el cambio inverso.
El procedimiento de cambio se puede resumir en los siguientes pasos.
Calcular la dosis total de morfina va oral en 24 horas y divi-
dir entre 5 para obtener la dosis total en 24 horas de hidro-
morfona en miligramos y ajustar a la posologa ms cercana.
En nuestro entorno la formulacin disponible de hidromorfo-
na es de liberacin sostenida a administrar una vez cada 12 o
cada 24 horas.
recomienda sustituir la administracin de morfina por la ad-
ministracin de hidromorfona.
De morfina a tapentadol
No existen estudios diseados especficamente para conocer la ratio
de equianalgesia entre morfina y tapentadol sobre paciente oncolgi-
co avanzado con dolor. Los trabajos realizados para conocer la efecti-
vidad de tapentadol en dolor crnico se han realizado principalmente
en dolor no oncolgico y comparando tapentadol con oxicodona ma-
yoritariamente. Dichos trabajos han utilizado una ratio de equivalencia
de 1:5 (oxicodona cinco veces ms potente)29-31. De esta ratio se ha
desprendido (tambin basndose en estudios en animales) una ratio
de equivalencia de 1:2,5 entre morfina y tapentadol32.
Rotaciones desde fentanilo transdrmico

En este apartado se considerarn las rotaciones desde fentanilo
transdrmico al resto de opioides. Para la conversin desde fentani-
lo parenteral a fentanilo transdrmico deben tenerse en cuenta las
dos siguientes consideraciones:
- En el momento de calcular el paso desde las infusiones conti-
nuas parenterales dividir entre 24 para obtener la dosis horaria
de fentanilo.
169
- La relacin de equianalgesia entre las vas parenteral y

transdrmica es:
Fentanilo parenteral 1 g fentanilo transdrmico 1 g
De fentanilo transdrmico a morfina va oral

En base a las relaciones de equianalgesia recomendadas entre mor-
fina y fentanilo citadas en este manual, se recomienda el siguiente pro-
ceso para la conversin de fentanilo a transdrmico a morfina va oral:
Multiplicar la dosis por hora de fentanilo por 24 para obtener la
dosis total diaria de fentanilo en microgramos. Dividir entre 10
para obtener la dosis total de morfina en miligramos 24 horas.
Repartir la dosis entre 6 para administrar morfina de liberacin
normal y ajustar a la posologa ms cercana o entre 2 para ad-
ministrar morfina de liberacin sostenida y ajustar a la posologa
ms cercana.
Se recomienda administrar la primera dosis de morfina de libera-
cin retardada unas 6-8 horas despus de retirado el parche de
fentanilo transdrmico para minimizar el riesgo de sobredosifica-
cin si el dolor est controlado33.
De fentanilo transdrmico a oxicodona oral

No se han identificado estudios diseados al efecto de conocer la
ratio de equianalgesia entre oxicodona y fentanilo. Un estudio japo-
ns describi la rotacin directa de fentanilo a morfina u oxicodona
en 76 pacientes con cncer avanzado y terminal con el objetivo de
conocer factores predictivos de necesitar dosis mayores de las espe-
radas de fentanilo. La ratio de conversin utilizada fue de 15:134. Se
recomienda aplicar las relaciones de equivalencia ya conocidas entre
fentanilo y morfina y entre morfina y oxicodona para calcular las dosis
equivalentes entre fentanilo transdrmico y oxicodona, asumiendo
que la dosis resultante supone una aproximacin y el paciente preci-
sar monitorizacin estrecha durante el proceso de cambio35.
As, el proceso de cambio se puede resumir en los siguientes pasos:
Dividir entre 2 para obtener la dosis total da de oxicodona
en miligramos y repartir entre 2 tomas en caso de administra-
cin de oxicodona de liberacin sostenida.
170
Se recomienda administrar la primera dosis de oxicodona de

liberacin sostenida unas 6-8 horas despus de retirado el
parche de fentanilo transdrmico para minimizar el riesgo de
sobredosificacin.
De fentanilo transdrmico a metadona oral

En un estudio abierto no controlado se describi que la conver-
sin de fentanilo transdrmico a metadona oral en 2 pasos (clculo
de la dosis equivalente de morfina (ratio 1:100) y posteriormente
clculo de la equivalencia a metadona (ratio 1:5 o 1:10 en funcin
de las dosis) fue segura y efectiva36. La metadona oral se inici entre
8 y 24 horas despus de retirado el parche de fentanilo en funcin
de la dosis de este ltimo. En otro estudio abierto no controlado se
utiliz una ratio fija de 1:20 entre fentanilo y metadona (y viceversa)
que fue descrita como segura y efectiva en una serie prospectiva de
25 pacientes37. En otros trabajos no controlados la ratio final fue de
1:17. La ratio de conversin a metadona no se relacion con la dosis
previa de fentanilo en estos estudios38.
Para la conversin de fentanilo a metadona puede seguirse el
proceso que se resume a continuacin:
Calcular la dosis total diaria de fentanilo y dividir entre 20
para obtener la dosis diaria de metadona por va oral. Dividir
la dosis en tres tomas.
Se recomienda administrar la primera dosis de metadona
va oral coincidiendo con la retirada del parche de fentanilo.
De fentanilo transdrmico a buprenorfina transdrmica

Han sido escasos los estudios que han abordado la rotacin de
fentanilo transdrmico a buprenorfina transdrmica; uno de ellos
corresponde a un estudio prospectivo de cohortes y 2 estudios de
n=1. De ellos se desprende que la relacin de equianalgesia entre
los dos frmacos corresponde a una ratio de 1:1,3 (fentanilo 0,6
mg buprenorfina 0,8 mg) y que esta relacin podra ser diferente
segn el sentido del cambio23-25.
Para la conversin se propone el siguiente proceso:
Convertir la dosis del parche de fentanilo al de buprenorfina
multiplicando por 1,3 y ajustar a la posologa del parche de
buprenorfina ms cercana.
Sustituir el parche de fentanilo por el de buprenorfina.
171
De fentanilo transdrmico a hidromorfona

No se han identificado estudios que hayan analizado la conver-
sin directa entre fentanilo transdrmico e hidromorfona. En los
trabajos que se han analizado conversiones a hidromorfona se han
utilizado dosis equivalentes de morfina para la conversin desde
otros opioides38.
Para la conversin se propone el siguiente proceso:
En segundo lugar calcular la dosis correspondiente de hidro-
morfona dividiendo entre 5 para obtener la dosis diaria de hi-
dromorfona.
Se recomienda administrar la primera dosis de hidromorfona va
oral unas 6-8 horas despus de retirado el parche de fentanilo
transdrmico para minimizar el riesgo de sobredosificacin.
Rotaciones desde oxicodona

De oxicodona a morfina
Tal y como se ha comentado en el apartado referente a la rotacin
de morfina a oxicodona, la direccin del cambio podra influir en
la ratio de equivalencia entre oxicodona y morfina segn un nico
estudio, no confirmado por otro de similar diseo6, 7. Por tanto se
recomienda utilizar la prudente relacin de equivalencia de 1:1,5
entre oxicodona y morfina.
Para el cambio puede procederse como se indica a continuacin:
Calcular la dosis total de oxicodona va oral en 24 horas y
multiplicar por 1,5 para obtener la dosis total en 24 horas de
morfina en miligramos.
Si se administra morfina de liberacin sostenida, repartir la
dosis resultante entre 2 tomas (cada 12 horas) y ajustar a la
posologa de comprimido ms cercana.
recomienda sustituir la administracin de oxicodona por la
administracin de morfina.
172
De oxicodona a fentanilo transdrmico

Para el cambio de oxicodona a fentanilo no se han identificado
estudios que analicen la ratio de equivalencia. Se recomienda calcu-
lar el cambio realizando el paso intermedio de conversin a morfina.
El proceso sera el siguiente:
Calcular en primer lugar la dosis total de morfina en 24 horas
multiplicando la dosis diaria de oxicodona por 1,5. Convertir el
resultado a microgramos de fentanilo multiplicando por 10.
Dividir entre 24 para conocer la dosis horaria de fentanilo y ajus-
tar al parche ms cercano.
Se recomienda colocar el parche de fentanilo transdrmico unas
4-6 horas despus de la administracin de la ltima dosis de
oxicodona de liberacin sostenida para minimizar el riesgo de
sobredosificacin.
De oxicodona a metadona
Recientemente se ha publicado un estudio en el que se establece
una ratio oxicodona/metadona 3,3:139. Pendiente de confirmarse
esta propuesta, tambin se propone para el cambio de oxicodona
a metadona calcular en primer lugar la dosis total de morfina en 24
horas y posteriormente aplicar el cambio a metadona.
Por tanto, puede procederse segn se indica:
Calcular la dosis diaria de morfina multiplicando por 1,5 la
dosis total de oxicodona diaria.
Aplicar las relaciones de equivalencia descritas en el aparta-
do de este manual correspondiente a la rotacin de morfina
a metadona.
De oxicodona a hidromorfona
Aunque no se han identificado estudios diseados al efecto para
conocer la ratio de equianalgesia entre oxicodona e hidromorfona,
existen algunos estudios que han comparado la eficacia de estos
dos frmacos en dolor crnico oncolgico. En el primero de ellos
se compara la eficacia de los dos frmacos con un diseo cruzado
a doble ciego en 44 pacientes. De las dosis medias resultantes se
deduce una relacin de equivalencia de 4:1 entre oxicodona e hi-
dromorfona de liberacin sostenida (no OROS) para una efectivi-
dad y seguridad similares23. En otro estudio ms reciente de diseo
abierto de grupos paralelos se compar la efectividad y seguridad
173
de oxicodona de liberacin sostenida con hidromorfona OROS

aplicndose una relacin de equianalgesia de 2,5:1 obtenida de la
comparacin de la mediana de dosis entre los dos frmacos40. Dado
que la formulacin disponible en nuestro entorno se corresponde
con la del estudio de Binsfeld et al 41, que a la vez es asimilable a la
relacin de equivalencia entre morfina e hidromorfona, recomenda-
mos esta ltima para el clculo de la conversin.
El proceso del cambio se resume en los siguientes pasos:
Calcular la dosis diaria de morfina multiplicando por 1,5 la
dosis total de oxicodona diaria.
Calcular la dosis total de oxicodona va oral en 24 horas y
dividir entre 2,5 para obtener la dosis total en 24 horas de
hidromorfona en miligramos. Ajustar a la posologa de com-
primido ms cercana.
recomienda sustituir la administracin de oxicodona por la
administracin de hidromorfona.
De oxicodona a buprenorfina
Para el cambio de oxicodona a buprenorfina no se han identifi-
cado estudios que analicen la ratio de equivalencia. Se recomienda
calcular el cambio realizando el paso intermedio de conversin a
morfina segn el siguiente proceso.
Calcular en primer lugar la dosis total de morfina en 24 horas
multiplicando la dosis total de oxicodona diaria por 1,5.
Aplicar la relacin de equivalencia 75:1 (dividir entre 75) para
obtener la dosis total de buprenorfina en mg.
Convertir la dosis total diaria de miligramos de buprenorfina
a microgramos de buprenorfina (x1000).
Dividir el resultado entre 24 para obtener la dosificacin ho-
raria de microgramos de buprenorfina y administrar el parche
de dosis ms cercana.
Se recomienda administrar la ltima dosis de oxicodona de
liberacin retardada coincidiendo con la administracin del
parche de buprenorfina transdrmica para cubrir las horas
necesarias hasta conseguir niveles plasmticos teraputicos
de buprenorfina.
174
Rotaciones desde metadona

Es una rotacin posible, en general poco utilizada. Hay indicios
en la literatura de su escasa eficacia y con necesidad posterior de
volver a metadona42.
De metadona a morfina
Se concluye de la evidencia publicada que la rotacin de opioi-
des muestra direccionalidad en algunos casos y que las relaciones
de equivalencia al no ser recprocas son difcilmente previsibles
para rotaciones inversas43. Esto es as en la rotacin de metadona a
morfina que, en la poca experiencia publicada, muestra diferencias
con el proceso recproco. En un pequeo estudio retrospectivo se
realiz el cambio de metadona a morfina en base a una ratio de
1:10, siendo la ratio final de conversin una vez estabilizado el do-
lor de 1:5,2. No se observ relacin entre las dosis de metadona
y la dosis final de morfina9,44. En otro trabajo retrospectivo se con-
virti metadona a varios opioides expresndose el resultado de la
conversin en una ratio metadona/morfina de 4,7:145. Por tanto, la
rotacin desde metadona debe realizarse en casos cuidadosamente
seleccionados y bajo una vigilancia an mayor del paciente dada la
poca experiencia al respecto.
Para realizar el cambio de metadona a morfina se recomiendan
los siguientes pasos:
Calcular la dosis total de metadona en 24 horas, multiplicar
por 5 y repartir en 2 o 6 tomas en funcin de si se administra
morfina de liberacin sostenida o normal.
Administrar la primera toma de morfina sustituyendo la co-
rrespondiente de metadona.
Si se precisa convertir desde metadona por va parenteral a
va oral multiplicar la dosis total en 24h por 1,20.
De metadona a fentanilo transdrmico

En un estudio de Mercadante et al37 se describieron una serie de
7 rotaciones de metadona a fentanilo transdrmico en base a una
equivalencia de 1:20. Dado que fue necesario aumentar las dosis
en los das siguientes al cambio, las dosis finales correspondieron
a una ratio de equianalgesia de 1:13.
Para el cambio pueden seguirse los siguientes pasos:
175
Calcular la dosis total diaria de metadona y multiplicar por 20

para obtener la dosis diaria de fentanilo en microgramos.
Dividir entre 24 para conocer la dosis horaria de fentanilo y
ajustar a la posologa de parche ms cercana.
Se recomienda colocar el parche de fentanilo al administrar la
ltima dosis de metadona va oral.
Otras rotaciones desde metadona

Dada la ausencia de datos publicados respecto a rotaciones de
metadona a otros opioides, se recomienda aplicar los pasos para cal-
cular la dosis de morfina equivalente segn los apartados descritos
previamente y posteriormente aplicar los clculos para convertir la
dosis de morfina al opioide deseado.
Rotaciones desde buprenorfina

De buprenorfina a morfina
Existe escasa evidencia al respecto ya que los pocos trabajos que
analizan la relacin de equivalencia entre ambos opioides se basan en
la rotacin de morfina a buprenorfina. De todas formas se concluye
que la ratio de 1:75 es vlida para la conversin38.
Para la conversin se recomienda:
Multiplicar la dosis horaria de buprenorfina por 24 para co-
nocer la dosis total diaria en microgramos. Dividir entre 1000
para convertir a miligramos diarios de buprenorfina.
Dividir entre 75 para conocer la dosis diaria de morfina en mi-
ligramos y dividir en 2 o 6 tomas segn se prefiera liberacin
sostenida o rpida.
Se recomienda retirar el parche de buprenorfina unas 6 horas
antes de la administracin de la primera dosis de morfina de
liberacin retardada.
De buprenorfina a fentanilo transdrmico

La relacin de equivalencia podra ser diferente a la propuesta en
el cambio recproco segn el trabajo de Aurilio, situndose en 2,8:1
para la rotacin de buprenorfina a fentanilo aunque la metodologa
del trabajo (cohorte prospectiva no controlada) limita las conclusio-
nes al respecto24. Otros trabajos realizados con metodologa n=1 no
176
contemplan esta diferencia y sitan 1,3:1 g la relacin de equiva-

lencia entre buprenorfina y fentanilo transdrmico25.
Por tanto, para realizar la rotacin:
Dividir por 1,3 la dosis horaria de buprenorfina en microgramos
para obtener la dosis horaria de fentanilo en microgramos. Ajus-
tar a la posologa del parche ms cercana.
Sustituir un parche por otro de forma simultnea.
Otras rotaciones desde buprenorfina

Dada la ausencia de datos publicados respecto a rotaciones de
buprenorfina a otros opioides, se recomienda aplicar los pasos para
calcular la dosis de morfina equivalente segn ha comentado pre-
viamente y despus aplicar los clculos para convertir la dosis de
morfina al opioide deseado.
Rotaciones desde hidromorfona

De hidromorfona a morfina
Segn se desprende de los estudios publicados existe varia-
bilidad entre las ratio de cambio entre morfina e hidromorfona
segn la direccin del cambio que fue 3,8:1 de hidromorfona
a morfina27. Este fenmeno, corroborado tambin en el estudio
retrospectivo de Lawlor podra explicarse por tolerancia cruzada
incompleta o por la presencia de metabolitos activos del opioide
previo que influyesen en las necesidades de analgesia28. Se pro-
pone una relacin de 5:1 de morfina a hidromorfona y de 3,7 a 1
para el cambio inverso.
Para proceder al cambio se recomienda:
Calcular la dosis total de hidromorfona va oral en 24 horas y
multiplicar por 3,7 para obtener la dosis total en 24 horas de
morfina miligramos y ajustar a la posologa ms cercana.
Dividir la dosis total diaria en 2 tomas en caso de administrar
morfina de liberacin sostenida o en 6 tomas en caso de ad-
ministrar morfina de liberacin normal.
recomienda sustituir la administracin de hidromorfona por la
administracin de morfina.
177
De hidromorfona a metadona oral

La relacin de equivalencia entre hidromorfona y metadona de-
pende (aunque en menor medida que la morfina) de la dosis del
opioide desde el que se rota. Para dosis menores a 330 mg se
ha descrito una ratio de 1,4:1 mientras que para dosis mayores la
ratio se situara en 1,6:144,45. En un estudio retrospectivo se descri-
bi una relacin de equivalencia entre hidromorfona parenteral y
metadona de 1:246.
Para calcular la conversin:
Dividir la dosis total diaria de hidromorfona entre 1,4 para ob-
tener la dosis total diaria de metadona.
Repartir la dosis resultante en 3 tomas.
Otras conversiones desde hidromorfona

Para el resto de conversiones se recomienda convertir la dosis
total de hidromorfona a morfina y posteriormente aplicar la corres-
pondiente ratio citada en el presente captulo.
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181
182
cambio en la va
de administracin
de un mismo opioide
M. Nabal Vicua, J. Canal Sotelo
E n la mayora de los casos, el cambio de va constituye la maniobra

de rotacin opioide ms sencilla y con resultados teraputicos muy
satisfactorios. La decisin de cambio de va manteniendo el mismo
principio activo deber ser, en todos los casos, individualizada y esta-
r condicionada a la existencia de diferentes presentaciones del mismo
principio activo.
En nuestro medio, los opioides potentes disponibles para su admi-
nistracin por diferentes vas son: morfina, metadona, fentanilo, bupre-
norfina y oxicodona. La hidromorfona est solo comercializada para su
administracin por va oral.
En trminos generales, el cambio de va se plantea cuando la anal-
gesia es insuficiente para los requerimientos del paciente y cuando
existen dudas sobre la adhesin del paciente al tratamiento. En casos
de dolor severo, formulaciones de administracin oral o transdrmica
pueden resultar insuficientes por su latencia en el inicio de la analgesia.
En casos de dolor episdico (incidental, irruptivo o de final de dosis)
los requerimientos de frmaco para cubrir las crisis de dolor pueden re-
sultar excesivas en ausencia de crisis y condicionar sedacin excesiva.
En el caso concreto de que el paciente reciba un tratamiento por
va oral, precisaremos una va alternativa en los siguientes casos1:
Nuseas y vmitos.
Obstruccin intestinal.
Disfagia completa.
Malabsorcin intestinal severa.
183
Sedacin.
Delirium.
Situacin de agona.
Escalada de dosis muy rpida.
Hasta un 60% de pacientes se benefician del cambio de opioide
o del cambio de va de administracin2.
Morfina, metadona y oxicodona son frmacos que pueden ser
administrados por va oral, subcutnea o endovenosa. La morfina
adems podr utilizarse en la va espinal. Las presentaciones co-
merciales de fentanilo existentes permiten su administracin trans-
drmica, transmucosa, intranasal, parenteral y espinal. En el caso
de la buprenorfina disponemos de presentaciones: transdrmica,
oral-sublingual y parenteral.
Morfina
Morfina oral - Morfina subcutnea
La disponibilidad sistmica de morfina por va oral es baja (20-
30%), esto condiciona las dosis a emplear, la latencia en el inicio
de su accin y la gran variabilidad que existe entre individuos en
trminos de dosis necesarias y respuesta.
La morfina oral sigue siendo la primera eleccin, pero ms bien
por razones de familiaridad, disponibilidad y coste que por una su-
perioridad demostrada3-5.
Nos plantearemos una rotacin de morfina oral a subcutnea:
En casos de buen control del dolor con va oral comprometida
(disfagia completa, nuseas y vmitos) y en los casos en los que
la absorcin intestinal no est garantizada: obstruccin intesti-
nal y cuadros de malabsorcin1.
En casos de escalada de dosis oral muy importante, ya que la
administracin subcutnea nos permitir reducir las dosis en un
50% as como los metabolitos txicos6.
En casos de dolor de final de dosis con incrementos de dosis
mal tolerados. Existen pacientes sensibles a los incrementos de
dosis de morfina. En cada aumento de dosis experimentan los
efectos secundarios propios del inicio del tratamiento. Sobre
todo en los casos tratados con presentaciones retardadas de
morfina oral, el paso a morfina subcutnea cada cuatro horas
184
16. Cambio en la va de administracin de un mismo opioide
o en perfusin continua permite optimizar el control del dolor

minimizando los efectos secundarios7,8.
En la situacin de agona: para garantizar el control del dolor
durante los ltimos das de vida en los que el nivel de concien-
cia del paciente sufre un declive9.
Respecto a la va endovenosa, la va subcutnea ofrece como ven-
tajas la necesidad de una aguja ms pequea; la menor probabilidad
de daar algn nervio, lo que le resta importancia a la eleccin del sitio
de la inyeccin, y la menor posibilidad de una inyeccin intravenosa
inadvertida, puesto que las venas pueden verse ms fcilmente; en el
caso de manejo domiciliario constituye la va de eleccin cuando la va
oral est comprometida. La absorcin es similar a la va endovenosa y
las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 15-30 minu-
tos, con un inicio de accin ms rpido del frmaco por va subcutnea
que por va oral.
La va subcutnea est contraindicada en casos de discrasias san-
guneas severas, situaciones de hipoperfusin perifrica importan-
te y en casos de anasarca y enfisema subcutneo en la zona de
puncin y caquexia extrema10. La relacin entre potencias relativas
medias de la morfina oral y la morfina subcutnea se sita entre 1:2
y 1:3. En nuestra prctica clnica habitual administramos por va sub-
cutnea el 50% de la dosis de morfina administrada por va oral11.
Procedimiento:
a) Calcular la dosis total de morfina oral que ha tomado el pa-
ciente en las ltimas 24 horas.
b) Calcular la dosis de morfina subcutnea en base a la ratio de
conversin; morfina oral: morfina subcutnea (2:1).
c) Suspender la morfina oral e iniciar la morfina subcutnea en
infusin continua en 24 horas.
d) Tener en cuenta que, en ocasiones como puede ser en domi-
cilio, se puede administrar de forma repetida y no en infusin
continua. En este caso la dosis total obtenida se repartir en
6 tomas.
e) Calcular la dosis de rescate 1/6 de la dosis total diaria de
morfina subcutnea.
P.e.: Si un paciente con buen control del dolor que recibe 30 mg
de morfina retardada cada 12 horas por va oral, que presenta nu-
seas y vmitos deber recibir una dosis da de 30 mg de morfina
subcutnea bien en perfusin continua o bien repartida en seis to-
185
mas cada cuatro horas de 5 mg cada toma. Dosis de rescate de 5

mg va subcutnea.
Globalmente, la administracin subcutnea de morfina puede rea-
lizarse mediante punciones o administraciones a travs de una palo-
meta, cada cuatro horas, o de forma continuada a travs de sistemas
de perfusin continua.
La administracin fragmentada permite titular las necesidades de
cada paciente y ajustar de manera progresiva la dosis necesaria12.
En este caso pueden producirse fenmenos picos y valle de con-
centracin plasmtica que el paciente puede asociar a aparicin de
dolor en las fases de menor concentracin plasmtica y efectos de
somnolencia o sobredosificacin en las fases de mxima concentra-
cin plasmtica.
Los sistemas de infusin continua garantizan concentraciones
plasmticas estables, no precisan que la familia, en el caso del pa-
ciente domiciliario, deba participar en la administracin de la morfi-
na subcutnea; pero aumentan los costes8.
La tercera alternativa es la combinacin de un sistema de infusin
continua con la posibilidad de que el paciente se administre dosis
extras segn sus necesidades: Analgesia controlada por el pacien-
te (PCA). Se trata de sistemas que han demostrado su seguridad
en ensayos clnicos13. Estos sistemas liberan la cantidad de morfina
previamente programada. Tambin queda definido el tiempo que
debe transcurrir entre dos bolus extras. Entre las contraindicaciones
que se sealan a este sistema de administracin destacan: historia
de alcoholismo, historia de abuso de drogas (por el riesgo de abuso
en la utilizacin de las dosis extras), deterioro cognitivo e incapaci-
dad para el manejo de la bomba14.
Morfina oral o subcutnea - Morfina endovenosa

La morfina endovenosa constituye una alternativa a la va oral y sub-
cutnea5. Las indicaciones de esta va son las mismas que en el caso de
la morfina subcutnea (ver previamente), y a ellas debemos aadir15:
Pacientes portadores de una va endovenosa.
Pacientes con discrasias sanguneas.
Edema generalizado.
Hipoperfusin perifrica.
Intolerancia o efectos secundarios repetidos de la infusin
subcutnea.
186
La administracin endovenosa de morfina en bolus permite cal-

cular los requerimientos de cada paciente de forma rpida y eficaz
a la vez que asegura una rpida mejora del dolor16.
La equivalencia entre la dosis oral y la dosis endovenosa es de
1:3. Es decir, si un paciente tomaba 90 mg de morfina/da, con buen
control del dolor, en el caso de un cambio a la va endovenosa, le
correspondera una dosis total da de 30 mg. Esta administracin
puede realizarse en infusin continua, o de manera intermitente en
bolus de 5 mg cada 4 horas.
La administracin endovenosa de morfina nos permite un control
del dolor con ms rapidez que en el caso de la morfina oral.
Procedimiento:
a) Calcular la dosis total de morfina oral que ha tomado el pacien-
te en las ltimas 24 horas.
b) Calcular la dosis de morfina en base a la ratio de conversin;
morfina oral: morfina endovenosa (3:1).
c) Suspender la morfina oral e iniciar la morfina endovenosa en
infusin continua en 24 horas.
d) Calcular como dosis de rescate la dosis horaria o el doble de la dosis
horaria de la dosis total diaria de morfina endovenosa.
P.e.: Morfina diaria 180 mg 3= 60 mg de morfina endovenosa
en infusin continua en 24 horas. Dosis de rescate 2,5 mg va en-
dovenosa.
En los casos en los que el paciente reciba morfina por va subcu-
tnea en infusin continua y deseamos administrar una perfusin
endovenosa, la dosis correspondiente sigue la equivalencia: 1:117.
En el caso de la morfina endovenosa tambin es posible utilizar los
sistemas de PCA que combinan la perfusin continua con la adminis-
tracin de extras a requerimiento del propio paciente. Como en el
caso de la va subcutnea, existen algunas contraindicaciones para
la utilizacin de esta tcnica y su uso domiciliario es muy restringido.
Morfina oral o parenteral - Morfina espinal

La va espinal comprende la administracin de morfina epidural e
intratecal. En ambos casos se requiere la colocacin de un catter
temporal o definitivo conectado a un sistema de liberacin de la
morfina externo o subcutneo (segn se prevea la duracin de la
infusin y tambin teniendo en cuenta la supervivencia estimada
del paciente).
187
La administracin espinal est basada en la accin que los

opiodes realizan sobre los receptores presinpticos y postsi-
npticos de las astas dorsales de la mdula. De modo que con
menores concentraciones del frmaco se alcanzan mejores ni-
veles de analgesia con menores efectos secundarios.
Las claves para el xito en el caso de la analgesia espinal son18:
Adecuada seleccin de pacientes:
- pacientes con respuesta a morfina por otras vas que pre-
sentan efectos secundarios resistentes a la rotacin de
opioide.
- pacientes con mal control del dolor pese a la optimizacin
de dosis y coanalgsicos.
Cualificacin tcnica en la colocacin y mantenimiento del ca-
tter.
Ajuste de dosis analgsicas riguroso.
Las principales contraindicaciones para la va espinal son:
Infeccin activa.
Alteraciones en la coagulacin.
Obstruccin cerebroespinal.
Si comparamos la va epidural y la va intradural, debemos desta-
car que la va epidural precisa de dosis ms altas de morfina para al-
canzar la accin analgsica y se asocia a un mayor nmero de com-
plicaciones locales: salida accidental, obstruccin, infeccin, cefalea
y lesiones nerviosas. La va intratecal es ms segura a largo plazo.
Habitualmente la conversin de morfina parenteral e intratecal se
realiza de la siguiente manera19:
Morfina parenteral x 0,10 = Morfina epidural
Morfina parenteral x 0,100 = Morfina intratecal
Morfina epidural x 0,10 = Morfina intratecal
La concentracin mxima de morfina recomendada es de 30 mg/
ml con una dosis mxima de 15 mg por da.
Habitualmente, las infusiones epidurales o intratecales combinan
la morfina con un anestsico como la bupivacaina que proporciona
mejores resultados que el uso de cada uno de ellos por separa-
do pero aumenta los riesgos de retencin urinaria y debilidad de
miembros inferiores5.
188
Metadona
Metadona oral a Metadona parenteral (subcutnea, endovenosa
o intramuscular)
La metadona oral es un analgsico potente de uso creciente del
que disponemos de dos presentaciones: oral y parenteral. Su do-
sificacin y su posologa deben individualizarse ya que existe una
gran variabilidad de respuesta a este frmaco.
Las dosis equianalgsicas cuando pasamos de la va oral a la va
parenteral (subcutnea o endovenosa) son controvertidas. Algunos
trabajos20,21 sealan una equivalencia oral: parenteral de 2:1, mien-
tras que otros recomiendan la proporcin 1:0,822. A favor de este
argumento est el hecho de que, por va parenteral la metadona
elude el primer metabolismo en la mucosa intestinal pero dada su
alta liposolubilidad alcanza niveles plasmticos elevados tambin
por va oral. Otro argumento a favor de esta equivalencia ms con-
servadora es el riesgo que acumulacin de metadona y los efectos
txicos que de ello se pueden derivar.
Procedimiento:
a) Calcular la dosis oral diaria de metadona. Habitualmente
la metadona oral se administra cada 8 horas. As pues, 8
mg/8h de metadona oral corresponden a 24 mg/24h.
b) Calcular la dosis de metadona parenteral en 24 horas
siguiendo el ratio de conversin 1:0,822: 24 mg x 0,8= 19,2
mg. Se pautaran 19 mg en infusin continua en 24 horas.
c) Suspender la metadona oral e iniciar la perfusin a la hora
que correspondera con la siguiente toma oral. Esta recomen-
dacin se basa en la vida media larga que tiene la metadona.
d) Utilizar preferentemente un opioide de vida media corta
como fentanilo o morfina como medicacin de rescate, si-
guiendo las pautas previamente comentadas23.
Dadas las caractersticas farmacocinticas de este analgsico, y
que han quedado explicadas en captulos previos, parece impres-
cindible realizar un seguimiento estrecho del paciente en tratamien-
to con metadona hasta 15 das despus de iniciado ya que es en
este momento en el que se alcanza la situacin de estabilidad23.
En algunas series se han descrito reacciones irritativas en el punto
de inyeccin subcutneo o en la zona de la palometa. Para algunos
189
autores este hecho obedece ms a los excipientes que acompa-

an a la metadona que al principio activo24. Para disminuir estos
efectos se recomienda rotar el punto de insercin y diluir la dosis
de metadona24.
En el caso de la metadona tambin puede ser utilizada mediante sis-
temas de PCA, tanto subcutneos como endovenosos.
Los datos relativos al uso de metadona intramuscular en dolor
oncolgico son muy escasos y no aportan ventajas sobre la va sub-
cutnea o endovenosa.
Metadona rectal
La administracin rectal de metadona fue descrita en algunos
trabajos con muestras muy reducidas de pacientes25,26. En nues-
tro entorno no disponemos de este frmaco en galnica especfi-
ca para la administracin rectal por lo que su uso no debera ser
generalizado quedando para aquellos pacientes para los que no
existe una alternativa o bien para aquellos pases que no dispo-
nen de alternativas comercializadas mucho ms caras; tampoco
disponemos de equivalencias contrastadas con el resto de vas de
administracin ms habituales.
Fentanilo
Fentanilo transdrmico - Fentanilo parenteral (Endovenoso o
subcutneo)
El fentanilo transdrmico es una alternativa eficaz a la morfina
oral y parenteral. Tras su aplicacin, el fentanilo es indetectable en
la circulacin sistmica durante 1 o 2 horas, pero posteriormente los
niveles plasmticos aumentan y sus efectos analgsicos se hacen
evidentes en un plazo de 8 a 16 horas, alcanzndose el equilibrio a
las 72 horas.
El fentanilo transdrmico es eficaz y bien tolerado en el trata-
miento del dolor oncolgico5, pero en general es menos flexible
que los preparados de accin ms corta. Constituye una ventaja
importante para los pacientes con requisitos estables de opiceos,
pero complica el tratamiento de los pacientes con dolor inestable
cuya necesidad de opiceos flucta. En estos casos podemos plan-
tearnos la posibilidad de administrar fentanilo por va parenteral.
Como se ha descrito en los captulos iniciales su latencia de accin
es muy breve (acta rpidamente) y la duracin de su accin es
190
corta (aproximadamente 40 minutos). Por ello su uso parenteral,

en cuidados paliativos, queda limitado a la titulacin en casos de
dolor severo y contraindicacin del uso de morfina; como dosis de
rescate en los casos de dolor episdico; y en perfusin continua
(subcutnea o endovenosa).
Procedimiento:
a) La dosis total de fentanilo transdrmico en 24 horas corres-
ponde a multiplicar por 24h la dosis del parche (por ejemplo
un parche de 25 corresponde a 25x24h = 600 g en 24h). La
equivalencia entre el fentanilo transdrmico y subcutneo o
endovenoso es 1:1:1, dada su alta liposolubilidad. De tal ma-
nera que ser la misma dosis en cualquiera de estas formas de
administracin.
b) Retirar el parche. Se recomienda iniciar la infusin continua de
fentanilo ev/sc entre las 6 y 12 horas tras la retirada del parche,
con el objetivo de no sumar dosis y disminuir la posibilidad de
efectos secundarios. En el caso de mal control del dolor y ausen-
cia de efectos secundarios se recomiendan iniciar la perfusin
antes (6h); en caso de presencia de toxicidad se recomienda
comenzar ms tarde.
c) Se recomienda la dosis de rescate fija cada 20 minutos de 50
g o 100 g EV/SC segn respuesta. Otra pauta es calcular el
10% de la dosis total diaria (en el caso expuesto correspon-
dera a 60 g EV/SC.
d) El ajuste de dosis se realizar a las 24 horas de iniciada la
perfusin considerando el nmero y microgramos de cada
dosis extra administrada8.
En el caso de querer pasar de fentanilo parenteral a fentanilo
transcutneo el procedimiento sera el siguiente:
a) Calcular la dosis/hora administrada y seleccione el parche
que ms se aproxime a esta dosis (12 microgramos, 25 g, 50
g, 75 g, 100 g o combinaciones entre ellos).
Por ejemplo, si el paciente lleva una perfusin endovenosa
de 900 g/24 h la dosis de parche correspondientes es: 900
g/24h =37,5 de tal manera que pautaremos un parche de 25
y uno de 12.
b) Durante las primeras 12 horas tras la colocacin del parche,
ste no ser plenamente eficaz por lo que mantenga du-
rante unas 6-8 horas la perfusin de fentanilo disminuyen-
191
do un 50% la dosis (en el caso, 450 g en infusin continua

endovenosa/24h) y suspndala tras este periodo de tiempo14.
Posteriormente cambie el parche cada 3 das.
c) Se recomienda pautar fentanilo comprimidos sublinguales o
instilacin nasal como medicacin de rescate, titulando dosis
iniciando por 50-100 g pautando la dosis mnima efectiva
correspondiente.
Fentanilo espinal
El fentanilo es otro frmaco que puede ser empleado por va es-
pinal. Su uso en cuidados paliativos es muy restringido ya que su
vida media es muy corta y debe combinarse con anestsicos locales.
Su principal indicacin es el dolor agudo postoperatorio mediante la
administracin de bolus27.
Fentanilo transmucoso
El citrato de fentanilo por va transmucosa oral (CFTO) produce
un rpido inicio de la analgesia a los 5-15 minutos, con una corta
duracin de accin de unas 2 horas. Esta forma de presentacin fue
la primera en el mercado para el dolor episdico y un buen aliado
del paciente ambulatorio con dolor irruptivo o incidental. Est indi-
cado como tratamiento de rescate en aquellos dolores episdicos
de alta intensidad y corta duracin. Las caractersticas de este fr-
maco lo hacen parecido al fentanilo parenteral pero dado que no
existen sistemas que aseguren un tratamiento estable no puede ser
considerado una alternativa vlida como tratamiento de base y s un
complemento para los pacientes con dolor episdico.
En el mercado existen en la actualidad dos nuevas variedades de fenta-
nilo de aplicacin transmucosa5: los comprimidos de fentanilo y los sprays
nasales de fentanilo. Se trata de variantes del fentanilo CFTO cuyo inicio
de accin y su duracin son discretamente ms cortos. Sus indicaciones
son similares al fentanilo CFTO y su precio es ms caro aunque estn
incluidos dentro de la gama de productos de aportacin reducida28.
Buprenorfina
Buprenorfina transdrmica - buprenorfina sublingual - buprenorfina
parenteral
La buprenorfina, aunque es un agonista parcial del receptor mu, anta-
gonista de los receptores kappa y agonista dbil de los receptores delta,
a dosis bajas se comporta como un potente agonista puro. El riesgo
192
se presenta cuando se emplean dosis altas en las que encuentra techo

analgsico y adems puede antagonizar a otros opioides haciendo com-
plicado el cambio a dosis altas. Por todo ello, se recomienda precaucin
en las escaladas de dosis29. Se trata como en el caso de la metadona y
el fentanilo de un frmaco altamente lipoflico del que disponemos tres
presentaciones comerciales: transdrmica, sublingual y parenteral.
Por las caractersticas de cada una de las presentaciones pode-
mos considerar la opcin de rotar de una a otra. No es una prctica
habitual en el mbito de los cuidados paliativos pero en el caso de
ser necesario podramos establecer las equivalencias30.
La buprenorfina sublingual es 15 veces ms potente que la morfina,
su concentracin pico se alcanza a los 20-360 minutos (las dosis y las
presentaciones disponibles pueden encontrarse en el Apndice A).
Un paciente en tratamiento con 1 comprimido cada 8h por va sublin-
gual podra beneficiarse de un parche de 35 microgramos /hora.
Oxicodona
Oxicodona oral a oxicodona parenteral y viceversa
Disponemos en la actualidad de dos presentaciones de oxicodo-
na: oral y parenteral, sta ltima ms reciente en el mercado. Este
hecho nos permite modificar la va de administracin sin tener que
cambiar de principio activo. Las presentaciones de oxicodona pa-
renteral pueden ser utilizadas tanto por va endovenosa como sub-
cutnea y la equivalencia entre ambas es de 1:1. No est aprobado
su uso por va intramuscular, epidural o intratecal31.
En su ficha tcnica se seala que la equivalencia entre las vas
oral y parenteral es de 2:1; no obstante debemos sealar que la
biodisponibilidad oral de la oxicodona es mejor que la de la morfina
oscilando entre el 42 y el 87% (mientras que el rango de biodispo-
nibilidad para morfina es del 22 al 48%). Este hecho nos permite
establecer equivalencias ms aproximadas al 1:132,33.
Procedimiento de oxicodona oral a oxicodona subcutnea:
a) Calcular la dosis total de oxicodona oral que ha tomado el
paciente en las ltimas 24 horas.
b) Calcular la dosis de oxicodona subcutnea en base a la ratio de
conversin; oxicodona oral: oxicodona subcutnea (1:1).
c) Suspender la oxicodona oral e inicie la oxicodona subcutnea
en infusin continua en 24 horas. En caso de encontrarse el
193
paciente en el domicilio, repartir la dosis en 6 administracio-

nes (cada 4 horas).
d) Si el cambio se realiza entre oxicodona oral mediante compri-
midos de liberacin prolongada, se recomienda en caso de
haber administrado ya la oxicodona oral esperar unas 6 horas
antes de iniciar la perfusin endovenosa si existe mal control
del dolor. En caso de toxicidad se recomienda esperar entre
8-12 horas.
e) Como medicacin de rescate calcule el 10% de la dosis to-
tal diaria34 o bien administrar 1/6 de la dosis total diaria.
f) Posteriormente, titular la dosis diaria en funcin del nmero de
dosis extras utilizado por el paciente.
En el caso de paso de oxicodona oral a oxicodona endovenosa
el procedimiento sera similar. Tan solo que en esta situacin se re-
comienda el uso de la administracin en perfusin continua en 24
horas, para evitar el efecto bolus. La medicacin de rescate, tam-
bin se recomienda que sea un 10% de la dosis total diaria, por el
mismo motivo.
P.e.: Si un paciente con buen control del dolor que recibe 60 mg
de oxicodona retardada cada 12 horas por va oral, que presenta
naseas y vmitos deber recibir una dosis da de 120 mg de oxi-
codona subcutnea bien en perfusin continua o bien repartida
en seis tomas cada cuatro horas de 20 mg cada toma. Dosis de
rescate de 12 mg va subcutnea.
En el caso de pasar de oxicodona parenteral a oxicodona oral el
procedimiento sera el siguiente:
a) Calcule la dosis administrada en 24 horas (ratio de conversin
1.1) y divdala entre 2 si administra comprimidos de liberacin
retardada y seleccione la dosis en comprimidos ms aproxima-
da. Por ejemplo, si el paciente lleva una perfusin endovenosa
de 120 mg/24h, la dosis de comprimidos correspondiente es
de 60 mg/12 horas, que sera un comprimido de 20 mg y otro
de 40 mg cada 12 horas.
b) Durante las primeras 12 horas tras la administracin del pri-
mer comprimido, ste no ser plenamente eficaz por lo que
es necesario mantener durante unas 6-8 horas la perfusin de
oxicodona disminuyendo un 50% la dosis (en el caso, 60 mg
en infusin continua endovenosa /24h). Pasado este tiempo se
suspende la infusin.
194
c) En el caso de pasar de oxicodona parenteral a oxicodona de

liberacin inmediata, se calcula la dosis total diaria de oxico-
dona y se divide en 6 tomas al da. En este caso, no es nece-
sario mantener la infusin. Se inicia la oxicodona oral segn el
horario establecido de administracin, una vez suspendida la
infusin parenteral.
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197
198
Rotacin de opioides
en poblaciones especiales
M. Taberna-Sanz, J.Gonzlez-Barboteo
L. Gros Subas
Rotacin de opioides en la poblacin anciana

Prevalencia del dolor en los ancianos
E n la actualidad estamos viviendo una serie de cambios sociode-

mogrficos importantes. El aumento de la expectativa de vida
junto con los cambios en el cuidado de los familiares enfermos,
as como la alta prevalencia del dolor provocan que el manejo del
dolor en la poblacin anciana se convierta en un problema de salud
de primera magnitud1.
Por ejemplo, se estima que solo en Catalua la poblacin mayor de
65 aos en el ao 2040 ser aproximadamente de un 26,09%, calcu-
lndose una poblacin de 2 315 000 ancianos2.
Adems, la prevalencia del dolor en la poblacin anciana en ge-
neral vara desde el 40 al 70%3 y se considera uno de los sntomas
ms frecuentes en esta poblacin. En el caso del dolor por cncer,
las cifras varan segn la situacin evolutiva de la enfermedad. En
el caso del dolor oncolgico, en trmino globales ste aparece en
el 50% de la poblacin con cncer y aumenta hasta el 75% en fases
avanzadas. Si tenemos en cuenta la intensidad de este sntoma, en
torno a un 40-50% de los pacientes presentarn una intensidad se-
vera y un 25-30% la intensidad ser muy severa o intolerable4. No
se han encontrado diferencias en la incidencia del dolor oncolgico
entre pacientes ancianos y jvenes4,5.
A este hecho se asocia el aumento del dolor secundario a proble-
mas crnicos degenerativos, as como del dolor agudo postopera-
199
torio favorecido por la mejora de las tcnicas diagnsticas y quirr-

gicas mnimamente invasivas, una adecuada valoracin geritrica
y por tanto, el incremento del nmero de personas mayores de 65
aos que cumplen criterios para una intervencin quirrgica.
El dolor va a ser el desencadenante de la activacin de una se-
cuencia de eventos (cronicidad, inmovilidad, depresin, incapaci-
dad, invalidez) que van a conducir a la dependencia del paciente
anciano.
En este sentido es fundamental comprender las causas del dolor,
los cambios fisiopatolgicos que se producen en el anciano, reali-
zar una evaluacin multidisciplinar, as como adaptar los distintos
tratamientos farmacolgicos como no farmacolgicos a la situacin
clnica del enfermo. De esta manera podremos mejorar su calidad
de vida y disminuir el sufrimiento del paciente.
Barreras para un adecuado tratamiento del dolor en el anciano

Ser anciano est considerado como un factor de riesgo para un
infradiagnstico e infratratamiento del dolor6,7. Esta situacin es de-
bida a una serie de interpretaciones errneas que facilitan que no
se evale y se trate adecuadamente a los ancianos:
Por una parte, existe la creencia que tener dolor es normal en la
poblacin anciana, lo cual hace que no expliquen que tienen dolor.
Por otra parte, est la reticencia a realizarse pruebas complementa-
rias o procedimientos teraputicos agresivos. Tambin existe miedo
al uso de los propios opioides (temor a desarrollar adiccin, a la
aparicin de efectos secundarios o al desarrollo de tolerancia). Ade-
ms se considera que el dolor forma parte del proceso evolutivo de
la enfermedad y por tanto, se cree que no se puede evitar.
Al mismo tiempo, nos encontramos con la dificultad en la evalua-
cin: es necesario ms tiempo y son necesarias escalas diferentes.
Por otra parte, dentro de la evaluacin juega un papel muy impor-
tante la presencia de dficit cognitivo8. En pacientes con demencia
es an ms frecuente el infratratamiento que en pacientes ancianos
sin deterioro cognitivo9.
La percepcin y expresin dolorosas varan dependiendo del tipo
de deterioro cognitivo (Tabla 1).
Los ancianos tienen ms dificultades, en ocasiones, para acceder
a distintos tratamientos ya sea por las propias limitaciones fsicas y,
segn el contexto econmico y/o geogrfico, por el coste de los
tratamientos.
200
17. Rotacin de opioides en poblaciones especiales
Se ha de tener en cuenta tambin la presencia de comorbilida-

des y la polifarmacia que dificulta en ocasiones un tratamiento ade-
cuado del dolor. Otros aspectos que tambin influyen son los dfi-
cits sensitivo-sensoriales y los problemas psicosociales asociados.
Tambin existe la creencia por parte de los profesionales sanita-
rios que los ancianos toleran peor los opioides y por tanto, existe
una actitud reacia a prescribirlos10. Sin embargo, Mercadante et al.11
han observado como la titulacin de opioides en pacientes ancia-
nos con dolor oncolgico es tolerada de la misma manera que en
pacientes jvenes, sin un aumento comparativo en la aparicin de
efectos secundarios.
Alteraciones fisiolgicas asociadas al envejecimiento

El manejo farmacolgico en el paciente anciano es complicado,
debido a las diferencias en la absorcin, distribucin, metabolismo
y excrecin del frmaco12. Con el paso de los aos se van produ-
ciendo una serie de cambios o modificaciones fisiolgicas que influ-
yen en el efecto que pueden producir los frmacos en el organismo.
A nivel intestinal, se produce un enlentecimiento del trnsito gas-
trointestinal junto con una disminucin de la produccin de cido
gstrico. Adems, existe una reduccin del flujo sanguneo gas-
trointestinal. Todo ello desencadena una reduccin de la absorcin
superficial. Estos cambios fisiolgicos favorecen una alteracin en la
absorcin y biodisponibilidad farmacolgica13.
El aumento de edad se asocia a un aumento de la grasa corporal y
una reduccin total del volumen de agua, por lo que se aumenta el
volumen de distribucin de frmacos lipoflicos, como la metadona. El
estado nutricional del anciano no es ptimo en muchas de las ocasio-
Tabla 1. Repercusin de algunos tipos de deterioro cognitivo en la percepcin dolorosa
D. Alzheimer D. Vascular D. Frontotemporal D. Parkinson

Deteccin Normal Disminuida Normal
Depende de la
Tolerancia Aumentada Disminuida Normal
locacin del
Respuesta dao cerebral
Disminuida Disminuida Disminuida
autonmica
D.=demencia
201
nes y la albmina srica tambin puede estar disminuida, de la misma

manera que ocurre con la concentracin de hemoglobina. Todo ello
conlleva un volumen de distribucin reducido del frmaco, con el con-
siguiente aumento de la concentracin srica y la toxicidad14.
Por ltimo, queremos destacar que un empeoramiento fisiolgico de
la funcin de determinados rganos, como son el rin y el hgado,
puede afectar a la farmacologa de los analgsicos, y por ello, al punto
de accin, la tasa de eliminacin y la vida media del frmaco. Una de
las caractersticas del envejecimiento es la disminucin progresiva de la
tasa de filtracin glomerular15, hecho que favorece el acmulo de me-
tabolitos (como es el caso de la morfina). Con respecto al metabolismo
heptico, la reduccin de la masa heptica junto con la reduccin de
los niveles de monooxigenasas y citocromos, conlleva una reduccin
del 30-40% de la eliminacin de los agentes metabolizados por el h-
gado. En este sentido, el envejecimiento afecta principalmente a las
reacciones tipo I (enzimas del citocromo P450)16. Estas modificaciones
fisiolgicas favorecen las interacciones de frmacos que se metabolizan
a travs de estos sistemas.
Todas estas modificaciones van a favorecer una mayor sensibili-
dad a los opioides (Figura 1).
Evaluacin del dolor

Como se ha comentado previamente, debemos de tener en cuen-
ta una serie de consideraciones especiales en la evaluacin del dolor.
La necesidad de un mayor tiempo de evaluacin, as como el empleo
de instrumentos de evaluacin adaptados a los mismos (escalas anal-
gsicas u observacin de gestos o comportamientos) son aspectos
relevantes. Sin embargo, siempre tenemos que realizar una evalua-
cin multidimensional17,18. En la Tabla 2 se recogen los aspectos prin-
cipales dentro de una adecuada evaluacin analgsica.
Dentro de las escalas de evaluacin pueden ser de utilidad los
instrumentos utilizados en la poblacin general (Tabla 3), teniendo
en cuenta que es importante conocer y saber utilizar distintos instru-
mentos y adaptarlos a cada paciente. Por ejemplo, se ha observado
que entre el 90-100% pacientes sin deterioro cognitivo o deterioro
cognitivo leve-moderado son capaces de responder a alguna de la
escalas de dolor ms utilizadas en la prctica clnica diaria, mientras
que el 30% pacientes con deterioro cognitivo severo tambin pue-
den responder adecuadamente19. Hay que tener en cuenta que los
pacientes responden ms fcilmente y prefieren las escalas verbales
202
Figura 1. Sensibilidad a los opioides en el anciano
Disminucin de receptores
opioides cerebrales
Aumento de frmaco
Descenso de los niveles de
libre en plasma
Citocromo P450 en hgado
Hipoalbuminemia
Disminucin volumen distribucin
Mayor riesgo Mayor efecto y

de toxicidad mayor duracin
frente a las numricas20. Sin embargo, parece que la ms preferida

es el termmetro de dolor21. Por otra parte, hay que valorar muy
bien cundo se aplican escalas cualitativas debido a que requieren
ms tiempo, concentracin y son complejas10.
En el caso de pacientes con deterioro cognitivo las recomenda-
ciones dadas por la American Geriatrics Society (AGS)22 nos indican
que hay que valorar los cambios de comportamiento no verbales
como por ejemplo, las expresiones faciales, alteraciones del lenguaje
o las vocalizaciones, los movimientos corporales, cambios en las in-
teracciones interpersonales, cambios en el comportamiento habitual
o cambios en el estado mental. Hemos de prestar atencin en las
vocalizaciones, gemidos o quejidos. Tambin un indicador de dolor
puede ser alteraciones de la funcionalidad. Es fundamental tener en
cuenta las referencias expresadas por parte de los familiares y cuida-
dores, que son los que mejor conocen al paciente.
Se han desarrollado diversas escalas para evaluar estas alteraciones
y extrapolarlas como indicadores de dolor en estos pacientes (Tabla 3).
Tratamiento del dolor en el anciano

En el caso del tratamiento del dolor en pacientes ancianos hemos
de seguir las recomendaciones generales que se pueden aplicar a
la poblacin general como son:
203
Tabla 2. Evaluacin del dolor en el paciente anciano
EVALUACIN GENERAL
Localizacin, irradiacin, intensidad, calidad, factores

1. Evaluacin del dolor precipitantes y aliviadores, tratamientos previos y presentes
y respuesta a los mismos, temporalidad. Mapa de dolor
2. Identificacin del
cuidador principal
Deterioro cognitivo. trastornos del nimo y/o sueo,

3. Comorbilidad ansiedad, enfermedades cardiovasculares, cerebrales y
neurolgicas. Insuficiencia renal y/o heptica
4. Polifarmacia
EXPLORACIN FSICA
1. Exploracin fsica general
Signos inflamatorios, alteraciones trficas, alteraciones de

2. Examen de la regin dolorosa
la sensibilidad (alodinia, hiperalgesia)
3. Examen msculo-esqueltico
4. Examen neurolgico Parestesias, alodinia, hiperalgesia, hipoestesia
5. Estado cognitivo Test de Pfeiffer, Mini-mental State Examination
Fracturas espontneas, arteritis de la temporal, dolor seo

6. Red flags conditions
reciente, compromiso vascular
CAMBIOS EN LA EXPLORACIN FSICA PROPIOS DEL ANCIANO
Atrofia muscular
Debilidad muscular
Disminucin del rango de las articulaciones
Disminucin de la sensibilidad vibratoria
204
Tabla 3. Algunas escalas habitualmente utilizadas en la evaluacin del dolor en pacientes ancianos
ESCALAS UTILIZADAS EN PACIENTES SIN DETERIORO COGNITIVO
Escalas verbales:ausente, ligero, moderado, intenso,

Estimaciones insoportable
cuantitativas Escalas numricas: 0-10
Escala visual analgica
Escalas grficas: Termmetro , Faces Pain Scale,
Estimaciones MPQ (McGill)

cualitativas Brief Pain Inventory(BPI)
Estimaciones globales ESAS / STAS
ESCALAS UTILIZADAS EN PACIENTE CON DETERIORO COGNITIVO
Discomfort scale (DS-DAT)

Checklist of Nonverbal Pain indicators (CNPI)
Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAD)
Doloplus
Pain assessment Tool in Confused Older Adults (PAT-COA)
PAIN Assessment in Dementing Elderly Scale (PADE)
Pain Assessment Checklist for Senior with Limited Ability to Communicate (PASLAC)
Realizar una adecuada evaluacin, como hemos comentado

previamente.
Identificar la causa del dolor.
Iniciar un tratamiento analgsico segn la escala analgsica de
la OMS.
Establecer una analgesia regular y ajustar la dosis de forma in-
dividual.
Tener en cuenta la polifarmacia y otras patologas concomitantes.
Establecer una medicacin de rescate para las crisis de dolor.
Hay que valorar adecuadamente el uso de co-analgsicos.
Prevenir los efectos secundarios de los analgsicos, como uso
de laxantes en el caso de opioides.
205
Establecer objetivos realistas.

Tener en cuenta los aspectos psico-sociales.
Revisar regularmente, monitorizar y reajustar la pauta segn sea
necesario23.
En relacin a los frmacos de primer escaln de la OMS, se con-
sidera que el paracetamol es el frmaco de primera lnea (<4 g/d).
Sin embargo, este frmaco es menos eficaz para el dolor inflama-
torio que los AINEs. Los AINEs se han de utilizar con precaucin en
aquellos pacientes que presenten un aclaramiento de creatinina bajo,
gastropata previamente conocida, enfermedad cardiovascular, pla-
quetopenia o insuficiencia cardaca congestiva24.
El riesgo de gastropata aumenta la frecuencia y la severidad de
hemorragia digestiva. Por este motivo se recomienda el uso de inhi-
bidores de la bomba de protones o el uso de frmacos inhibidores
selectivos de la COX-2.
Hay controversia en el uso del segundo escaln frente al paso directo
desde el primer escaln al tercer escaln analgsico de la OMS en el
tratamiento del dolor oncolgico. Algunos estudios sealan datos dis-
crepantes en la frecuencia de aparicin de efectos secundarios y control
del dolor de este grupo frente a analgsicos de tercer escaln25.
En relacin a los opioides potentes o frmacos de tercer escaln,
los ancianos pueden tener, como hemos comentado previamente,
una mayor sensibilidad a los efectos de estos frmacos. Sin em-
bargo, experiencias clnicas recientes muestran que las personas
mayores toleran igual que la gente ms joven la titulacin de los
mismos. En este sentido y con el objetivo de disminuir los posibles
efectos adversos se han propuesto una serie de recomendaciones24
en cuanto a su uso:
Hemos de elegir la va de administracin menos agresiva, pre-
feriblemente la va oral
Se recomienda prescribir un solo opioide
Es conveniente iniciar con dosis bajas e incrementar gradualmen-
te. Se recomienda utilizar la mitad de dosis que en el resto de la
poblacin, en aquellos pacientes ancianos vrgenes de opioides.
La AGS recomienda especial precaucin en el uso de formulaciones
de accin prolongada, recomendando el uso de opioides de accin
corta para reducir precozmente los efectos secundarios en caso de
206
aparicin de los mismos. En este sentido, la AGS recomienda espe-

cial precaucin en el uso de la metadona por vida media de accin
prolongada.
Tal y como hemos repetido en varias ocasiones hemos de tener
en cuenta las interacciones farmacolgicas y los efectos aditi-
vos de los distintos frmacos (opioides, benzodiacepinas, anti-
colinrgicos, quinolonas, entre otros)
Se han de utilizar los opioides potentes en caso de dolor mo-
derado severo, que produce limitacin funcional o disminuye la
calidad de vida.
Siguiendo las recomendaciones generales, hemos de establecer
una tratamiento regular y con pauta de analgesia de rescate.
Hemos de prevenir, valorar e identificar los posibles efectos adversos.
Es preferible usar dosis bajas de opioides que dosis altas de
frmacos de primer escaln.
Slo se recomienda el uso de metadona por personal experto1,26.
Por ltimo, hay que mencionar que, en caso de que estas medi-
das no consigan un buen control del dolor, hay que tener presente
otras alternativas teraputicas, concomitantes o no, como son el
uso de co-analgsicos, la radioterapia antilgica, el uso de tcnicas
anestsicas invasivas, o la ROP.
La ROP en la poblacin anciana

No existen estudios de uso de la ROP en la poblacin anciana.
Sin embargo, es un procedimiento que se puede utilizar en esta po-
blacin, aunque teniendo en cuenta una serie de recomendaciones:
En lneas generales, sirven las recomendaciones dadas para la
poblacin general. (Ver captulo Procedimientos generales para realizar una
ROP. Cuidados de enfermera).
Se ha de seleccionar el nuevo frmaco teniendo presente la co-
morbilidad del paciente, posibles alteraciones de las funciones
renal y heptica y las posibles interacciones farmacolgicas.
Se recomienda realizar el cambio de nuevo opide disminuyen-
do un 50% la dosis total27,28.
Hemos de advertir a paciente y familia, as como al personal de
enfermera del riesgo de posibles acontecimientos adversos,
como el desarrollo de delirium.
207
Pautar medicacin de rescate.

Monitorizar de manera estrecha y realizar titulacin progresiva
segn la respuesta analgsica y las necesidades del paciente.
En caso de utilizar metadona, actuar con gran precaucin aun-
que no existen estudios sobre el impacto que tiene la edad en
la ROP a metadona29.
Conclusiones
El dolor produce un gran impacto en el paciente anciano y sus
familiares, con compromiso de todas sus esferas vitales. Gracias a
un abordaje multidisciplinar podemos disminuir su impacto. Tenemos
que tener presente que el dolor no es normal en el paciente anciano.
Para un correcto tratamiento del mismo es necesaria una evaluacin
cuidadosa. Si bien las personas mayores tienen una mayor sensibilidad
a los efectos de los opioides, estos frmacos constituyen el tratamiento
de eleccin en el caso de dolor oncolgico moderado severo. A pesar
de la escasa literatura existente sobre el uso de la ROP en la poblacin
anciana es un procedimiento indicado en el manejo del dolor difcil, as
como, en el tratamiento de los efectos secundarios de los opioides. Para
un buen resultado del mismo es necesario realizar una evaluacin minu-
ciosa, seleccionar un opioide adecuado a la situacin clnica del paciente
y realizar una disminucin de las dosis del nuevo opioide. Por ltimo, no
podemos olvidar que es fundamental realizar una supervisin estrecha
del proceso para disminuir los posibles acontecimientos adversos.
Rotacin de opioides en nios

Introduccin
El dolor es el sntoma ms prevalente en los nios afectos de enfer-
medades oncolgicas. En las distintas fases de la enfermedad y por
causas asociadas a la misma o por efectos derivados del tratamiento,
el nio con un proceso neoplsico presenta numerosos episodios de
dolor agudo o puede sufrir algn tipo de dolor crnico30,31.
Para poder mejorar este aspecto en los cuidados del nio onco-
lgico es necesario conocer la fisiopatologa del dolor, las causas
del mismo en el nio con cncer y los mecanismos de accin de los
distintos frmacos disponibles para su tratamiento32,33.
Antes de desarrollar los distintos aspectos del manejo del dolor en
el paciente oncolgico peditrico debemos hacer ciertas considera-
208
ciones sobre algunas caractersticas peculiares de las neoplasias en la

edad peditrica. Las neoplasias que afectan a la poblacin peditrica
presentan caractersticas biolgicas distintas a las de las neoplasias del
adulto. La mayora de estos tumores presentan una evolucin rpida,
a diferencia de las neoplasias propias del adulto con un desarrollo ms
lento a lo largo del tiempo. Este crecimiento rpido determina con
frecuencia la afectacin de distintos rganos y estructuras que produce
sntomas importantes y especialmente dolor. En contrapartida, la res-
puesta de la mayora de las neoplasias de la edad peditrica al trata-
miento especfico es ms rpida y, por tanto, el control de los sntomas
puede realizarse en un periodo menor de tiempo. En los pacientes en
los que no se consigue la curacin y llegan a una fase terminal, la evo-
lucin tambin es habitualmente ms rpida que en el adulto.
Existe otro hecho de carcter psicosocial que diferencia a los procesos
oncolgicos en el nio de los del adulto. El impacto emocional sobre el
paciente y la familia, siempre importante ante el diagnstico de una en-
fermedad neoplsica, es todava mayor cuando el paciente es un nio.
Otro aspecto a tener en cuenta cuando se afronta el tratamiento de
un nio oncolgico son las dificultades de comunicacin, que depen-
den en gran medida de la edad y el desarrollo cognitivo del nio33-36.
Causas de dolor en el nio con enfermedades oncolgicas

Las causas de dolor en los nios afectos de un proceso neoplsico
son distintas, como puede observarse en la Tabla 4.
Dolor directamente relacionado con el tumor

Es aquel que est relacionado directamente con el tumor, su cre-
cimiento, las posibles metstasis y la afectacin de distintos rganos
y estructuras. Habitualmente este dolor aparece en el momento del
diagnstico y su resolucin se relaciona con la respuesta al tratamien-
to especfico. Este dolor puede volver a aparecer en caso de recidiva
y ser de gran intensidad en caso de progresin tumoral y evolucin
a la fase terminal37.
El dolor variar segn las estructuras afectadas por la enfermedad.
En caso de infiltracin tumoral del hueso aparecer un dolor sordo, lo-
calizado y relacionado con el movimiento o la carga. Es el caso de los
tumores seos (sarcoma de Ewing y sarcoma osteognico) o de la afec-
tacin metastsica del hueso (neuroblastoma, etc.). Otro tipo de dolor
frecuente es el dolor que provoca la infiltracin de la mdula sea, suele
ser un dolor tambin sordo, pero generalizado y que con frecuencia se
209
Tabla 4. Causas de dolor en el nio con cncer.

(Porcentaje de episodios de dolor para cada causa a lo largo de la enfermedad)
1. Dolor relacionado con el tumor (25%)

Infiltracin tumoral del hueso Sarcoma de Ewing
Osteosarcoma
Metstasis seas
(Neuroblastoma, etc)
Infiltracin de la mdula sea Leucemias
Metstasis en M.O.
(Neuroblastoma, S. de Ewing, etc)
Compresin o infiltracin de estructuras Neuroblastoma
nerviosas Ewing-PNET
Osteosarcoma
Cefalea por HTIC Tumores SNC
Compresin o infiltracin de vsceras Neuroblastoma
Tumor de Wilms
Linfomas
2. Dolor relacionado con el tratamiento (25%)
Dolor relacionado con la ciruga Sndrome del miembro fantasma
Dolor abdominal
Dolor Postoracotoma
Dolor relacionado con quimioterapia Mucositis
Neuropata perifrica por
citostticos (Vincristina)
Neuralgias herpticas
Dolor por el uso de G-CSF
Dolor relacionado con radioterapia Radiodermitis
Sndrome postradioterapia del SNC
Proctitis
Mucositis
3. Dolor relacionado con procedimientos diagnsticos y terapeticos (45%)
Punciones Venosas
Punciones Biopsia
Aspirado Mdula Osea / Biopsia Mdula Osea
Punciones Lumbares
4. Dolor de otras causas no relacionadas con el cncer (5%)
M.O.=mdula sea; PNET= tumor neuroectodrmico primitivo; HTIC=hipertensin intracraneal; SNC=sistema nervioso central;
G-CSF= factores estimulantes del crecimiento de colonias
210
exacerba por la noche. Puede aparecer en neoplasias hematolgicas

(leucosis) o en tumores slidos que metastatizan en la mdula sea (neu-
roblastoma, sarcoma de Ewing). Otra posible causa de dolor se relacio-
na con la afectacin de estructuras nerviosas, races o nervios perifricos,
es un dolor neuroptico y se caracteriza por ser lancinante, paroxstico,
acompaado de alteraciones de la sensibilidad y con tendencia a irra-
diar por los trayectos nerviosos afectados. Aparece en tumores para-
vertebrales o que penetran por los agujeros de conjuncin vertebrales
(neuroblastoma, tumor neuroectodrmico primitivo-PNET), en tumores
seos que engloban, comprimen o desplazan estructuras nerviosas o en
fases avanzadas de distintos tumores. En pacientes afectos de tumores
del sistema nervioso central aparece como sntoma frecuente la cefalea,
de predominio matutino, acompaada de vmitos y en ocasiones de
alteraciones neurolgicas focales. Este dolor suele ser opresivo y se rela-
ciona con el crecimiento tumoral pero sobre todo con las alteraciones de
la circulacin del lquido cefalorraqudeo (LCR), es decir con la presencia
de hidrocefalia. Otro tipo de dolor que suele aparecer en tumores de
localizacin abdominal, es el dolor visceral, por compresin o infiltracin
de vsceras. Suele ser un dolor clico, mal delimitado, que puede pre-
sentarse como referido o irradiado. Puede aparecer como sntoma inicial
en tumores abdominales como el neuroblastoma, el tumor de Wilms y
los linfomas.
Dolor secundario a los efectos secundarios del tratamiento especfico

En este grupo de causas debemos incluir el dolor que se relacio-
na con la ciruga, como el Sndrome del miembro fantasma o el do-
lor en la zona del mun que presentan numerosos pacientes que
han sido sometidos a amputaciones de algn miembro, el dolor
postquirrgico (abdominal, postoracotoma, cefalea, etc.) y el dolor
de las complicaciones de la ciruga (bridas, etc.).
Tambin puede aparecer dolor en relacin con los efectos secun-
darios del tratamiento con citostticos. Es frecuente la produccin
de cuadros importantes de mucositis tras distintas combinaciones
de quimioterpicos (metotrexate, actinomicina-D, adriamicina,
5-fluorouracilo a dosis altas) y especialmente en pacientes someti-
dos a trasplante de mdula sea. La afectacin de la mucosa oral y
del resto del tubo digestivo puede provocar dolores importantes, que
pueden hacer imposible la alimentacin por va oral y precisar del uso
de nutricin parenteral y de analgsicos potentes para su control.
En otras ocasiones, la extravasacin de algunos citostticos en la
zona de administracin (antraciclinas, alcaloides de la vinca) puede
211
provocar un intenso dolor local. Este accidente, cada vez menos

frecuente con el uso de accesos venosos centrales permanentes,
produce lesiones importantes, con necrosis de la piel y el tejido
subcutneo, dolorosas durante la fase activa y al cicatrizar. Tambin
tras el uso de citostticos pueden aparecer dolores relacionados
con el efecto neurotxico de algunos de ellos; en este grupo debe-
mos mencionar especialmente la neuropata perifrica inducida por
los alcaloides de la vinca (vincristina, vindesina, vinblastina).
Debido a la situacin de inmunodepresin que produce la enfer-
medad y su tratamiento es mayor el riesgo de infecciones en estos
pacientes. Dentro de estas infecciones las producidas por virus herpes-
zster puede provocar neuralgias herpticas causantes de un dolor de
tipo neuroptico importante. Para disminuir la duracin de las neutro-
penias inducidas por la quimioterapia es frecuente el uso de factores
estimulantes del crecimiento de colonias (G-CSF), uno de los efectos
secundarios de estos frmacos es el dolor seo o medular similar al
producido por la infiltracin de la mdula sea por la enfermedad.
Tambin el uso de la radioterapia como tratamiento puede provo-
car distintos tipos de dolores. En este grupo se deben incluir el dolor
por radiodermitis, mucositis o proctitis en las zonas irradiadas o el
sndrome postradioterapia del SNC, que aparece entre 4 a 6 semanas
tras la irradiacin y cursa con cefalea, vmitos y adormecimiento.
Dolor secundario a procedimientos diagnsticos y/o teraputicos

invasivos
Otra causa importante de dolor para los nios afectos de neoplasias
es el provocado por distintos procedimientos diagnsticos y terapu-
ticos invasivos. Este dolor, generalmente de duracin breve, es el ms
frecuente a lo largo de la enfermedad y el que crea mayores situaciones
de angustia y miedo entre los nios. En el grupo de procedimientos
dolorosos debemos incluir la realizacin de punciones venosas y de los
dispositivos de acceso venoso central, las punciones biopsia, los aspi-
rados o biopsias de mdula sea y las punciones lumbares, ya sean
diagnsticas o para administrar frmacos por va intratecal con finali-
dad teraputica. Dichas punciones pueden provocar dolor por la propia
puncin, por los cambios en el volumen del LCR (cefalea postpuncin)
o por irritacin por los frmacos administrados (aracnoiditis qumica).
Dolor de origen no oncolgico

Por ltimo debemos considerar que existe un pequeo porcentaje
de dolores que puede presentar el nio con procesos neoplsicos y
212
que no estn relacionados con su enfermedad de base (traumatis-

mos, procesos banales intercurrentes, etc.).
Evaluacin del dolor en el nio con enfermedades neoplsicas

El primer paso para obtener un adecuado control del dolor en
cualquier paciente es la correcta evaluacin del mismo. Debemos
valorar de forma exhaustiva sus caractersticas, evolucin, localiza-
cin, irradiacin, intensidad y mecanismos de exacerbacin o alivio.
A la hora de evaluar la intensidad del dolor en pacientes en edad
peditrica nos encontramos con una importante dificultad, especial-
mente en los nios en edad preverbal a los que no podemos aplicar
escalas subjetivas. Por lo tanto debemos conocer las distintas herra-
mientas que nos permiten valorar la intensidad del dolor y aplicar
las ms adecuadas para la edad y la situacin clnica del nio32,34-36,38.
En pacientes menores de 3 aos o con situacin neurolgica que
impida una correcta comprensin y respuesta a mtodos subjetivos
de valoracin utilizaremos las escalas objetivas que valoran distintos
parmetros fisiolgicos o parmetros conductuales que se modifi-
can por el dolor. Los principales inconvenientes de estos mtodos
es que no valoran el componente subjetivo del dolor y que los cam-
bios conductuales o fisiolgicos pueden corresponder a situaciones
distintas del dolor (hambre, miedo, fro, infecciones, etc.)
Los parmetros conductuales que mejor podemos valorar son
la distorsin facial (arqueamiento de cejas, fruncimiento de labios,
apertura de la boca, lengua en tensin y el fruncimiento o cierre de
los prpados), el llanto (presencia o ausencia del mismo, intensidad,
posibilidad de desaparicin con caricias o palabras), la actitud, la
movilidad y la postura. En este sentido hay que observar de forma
muy cuidadosa al paciente.
Los parmetros fisiolgicos que nos ayudan a evaluar el dolor son
la frecuencia cardaca, la frecuencia respiratoria, la tensin arterial, la
situacin pupilar y la sudoracin. Habitualmente la respuesta frente
al dolor es de predominio simptico (taquicardia, polipnea, hiperten-
sin arterial, midriasis, etc.) pero en algunos casos puede predominar
el componente vagal (bradicardia, hipotensin, etc.). Existen algunas
escalas que estructuran la evaluacin objetiva del dolor [CHEOPS,
Childrens Hospital of Eastern Ontario Pain Scael; OPS, Objetive Pain
Score, DEGR (Douleur Enfants Gustave Roussy), etc.].
En nios mayores de 4 5 aos y con un adecuado nivel de con-
ciencia utilizaremos mtodos subjetivos de valoracin del dolor. En
213
este grupo podemos utilizar escalas grficas en nios menores de

7-8 aos. Estas escalas muestran caras con distintos niveles de con-
fort y dolor (Dibujos faciales de McGrath, Score de Oucher, escala
de Wong-Baker) (Figura 2) o escalas de color entre el blanco que
representa la ausencia de dolor y el rojo intenso que supone el do-
lor mximo que se puede imaginar. Estas escalas tienen una equiva-
lencia numrica que nos permite valorar la evolucin del dolor y la
eficacia del tratamiento analgsico.
En nios de mayor edad utilizaremos las escalas numricas, la escala
analgica visual (EVA) o escalas verbales. En la Tabla 5 se muestra la
equivalencia entre algunas de estas escalas.
Tratamiento del dolor en nios con enfermedades neoplsicas

El tratamiento farmacolgico del dolor en el nio no se diferencia
esencialmente del adulto. La base del tratamiento es la escalera
analgsica de la OMS39,40 y el uso de frmacos coadyuvantes segn
el tipo de dolor que presente el paciente y que permiten mejorar el
control de determinados tipos de dolor32,37,40.
No obstante algunos aspectos se deben tener en cuenta al plani-
ficar el manejo del dolor en el nio:
Las medidas no farmacolgicas cobran especial importancia en
los nios. Se debe realizar un ajuste ms preciso de dosis en fun-
cin de la edad y el peso de los nios. Es importante adecuar las
vas de administracin al nio, su edad, su situacin clnica. Hay
Figura 2. Escala de Wong-Baker
Wong-Baker FACES Pain Rating Scale
214
Tabla 5. Equivalencia de intensidad entre distintas herramientas de medida
Escala categrica Escala numrica Escala de Wong Baker CHIPPS

No dolor 0 0 0-3
Dolor leve 13 1-3 45
Dolor moderado 4-6 4-6 67
Dolor intenso 7-9 7-9 8-9
Dolor insoportable 10 10 10
CHIPPS: Childrens and Infants Postoperative Pain Scale
que tener en cuenta que algunos frmacos no estn indicados en la

edad peditrica, o lo estn a partir de edades determinadas (p.e. el
tramadol est indicado a partir de los 12 aos). Es fundamental la
estrecha colaboracin de los padres para valorar el efecto del dolor
y del tratamiento del nio sobre su situacin clnica32,33,37,41-44.
En la Tabla 6 se resumen las dosificaciones de los distintos anal-
gsicos de cada escaln segn la OMS
Rotacin de Opioides en el nio

Si consideramos la ROP como el cambio en el frmaco o en la va
de administracin con el objetivo de mejorar los resultados28, sta es
una prctica habitual en el manejo del dolor en nios con procesos
neoplsicos. No obstante, al revisar la bibliografa slo encontramos
un artculo publicado por Drake et al45 en 2004 que estudia de forma
sistemtica el efecto de la ROP en un grupo de 162 nios que reciben
tratamiento con opioides. En este estudio retrospectivo se observa
que se aplica la ROP en 145 de los nios. Las causas de la rotacin
son la aparicin de efectos secundarios excesivos con un buen control
del dolor (70%), excesivos efectos secundarios sin adecuado control
(16,7%) y tolerancia (6,7%). La rotacin ms frecuente es de morfina
a fentanilo (67%). En el 90% de los casos se resolvieron los efectos
secundarios con la rotacin. En general, los autores concluyen que se
mantuvo un adecuado control del dolor manteniendo dosis equianal-
gsicas, por lo que consideran que la ROP tiene un efecto positivo
sobre el manejo del dolor y los efectos secundarios de su tratamiento
en nios con cncer.
215
Tabla 6. Frmacos utilizados frecuentemente en el control del dolor oncolgico en el nio
Frmaco Dosis (mg/kg)/frecuencia Observaciones Indicaciones

FRMACOS DE PRIMER ESCALN SEGN LA OMS
VO EV
PARACETAMOL 10-15/4-6 horas 10-15/4-6 horas No antiinflamatorio Dolor leve-moderado
Mx. 5 dosis /da Mx. 4 dosis /da
(75 mg/Kg/da). (60 mg/Kg/da).
No superar 4 g/da No superar 4 g/da
En menores de 1 ao o de menos de 10 Kg
7,5 /4-6 horas
METAMIZOL 20-40/6 horas 20-40/8 horas No antiinflamatorio Dolor moderado-
(Administrar en 15min.) Hipotensin en intenso
Mx. 6 g/da infusin rpida Dolor clico
IBUPROFENO 5-10/6-8 horas Dolor leve-moderado
Mx. 2.400 mg/da Dolor seo
FRMACOS DE SEGUNDO ESCALN SEGN LA OMS

VO
CODEINA 0,5-1/4-6 horas Dolor moderado
Mx. 1,5 mg/4 horas
TRAMADOL No aprobado su uso en < 12 aos. Dolor moderado-
> 12 aos 50-100 mg/6 horas intenso
Dolor neuroptico
Riesgo de depresin
respiratoria
FRMACOS DE TERCER ESCALN SEGN LA OMS
VO IV-SC IV:VO
MORFINA Dosis inicial (no < 6 meses: 1:3 Agonista puro Dolor intenso
opiceos previos): Bolus: 0,05 mg/kg/2-4 horas.
<6 meses: Infusin contnua:
0,15 mg/kg 4 horas 0,015-0,025 mg/Kg/hora.
>6 meses: > 6 meses:
0,3 mg/Kg /4 h Bolus: 0,1 mg/kg/2-4 horas.
Infusin contnua:
0,03-0,05 mg/Kg/hora.)
FENTANILO Dosis inicial < 6 meses: Agonista puro Dolor intenso
Bolus lento(3-5 min): Efecto rapido Procedimientos
0,5-3 g/kg, seguido de infusin Posible por via dolorosos
contnua a transdermica Alternativa en prurito
0,5-2 g/kg/h por morfina
>6 meses :
Bolus lento 1-2 g/kg seguido de
infusin contnua
1 g/kg/h
OXICODONA 0,1-0,2 mg/kg/3-4 Bolus: 0,04 mg/kg/4horas Agonista puro Dolor intenso
horas Infusin Continua: 0,02 mg/kg/hora
METADONA 0,1-0,2 mg/kg 0,1 mg/kg/4-8 horas Agonista puro Dolor intenso
/4-12 h. Dolor neuroptico
216
Otros autores incluyen algunas recomendaciones sobre la ROP en

nios en una revisin sobre el manejo del dolor en el nio con cncer43.
Los autores repasan las indicaciones de la rotacin en este grupo de
pacientes y sugieren algunas pautas, pero destacando la falta de evi-
dencia y que se basan en pautas de uso en adultos.
Las principales indicaciones de la ROP en nios son: la falta de
control del dolor con dosis mximas de opioides menores, efectos
secundarios intolerables con dolor adecuadamente controlado, dolor
no controlado con un opiode mayor, falta de cumplimiento o imposi-
bilidad de utilizar la va oral.
La base para la ROP son las tablas de dosis equianalgsicas, que para
algunos autores precisan de mayor y ms profunda investigacin46,47.
En la Tabla 7 se indican las dosis equianalgsicas entre distintos
opioides usados en pediatra41,43.
En nuestra experiencia la rotacin ms frecuente es de morfina a
fentanilo, por va EV o en su presentacin trasdmica. La pauta que
solemos utilizar es la siguiente:
Calculamos la dosis equianalgsica segn la Tabla 7. Ajustamos la
dosis del nuevo opioide con reduccin del 25% de la dosis calcula-
Tabla 7. Dosis equianalgsicas entre distintos opioides utilizadas en nios
Dosis equianalgsica
Frmaco Va de administracin
diaria (mg)
Codena Oral 200
Tramadol Oral 150
Oral 30
Morfina Subcutnea 15
Endovenosa 10
Transdrmico 0,288 (12 g/hora)
Fentanilo
Endovenoso 0,1
Oral 15
Oxicodona
Envovenosa 8
Metadona Oral 10
217
da. Calculamos dosis de rescate del 5-10% de la dosis diaria hasta

titular la dosis efectiva. Durante los primeros das de la rotacin se
incrementa la frecuencia de monitorizacin del dolor y de los efectos
secundarios de los opioides.
Habitualmente se realiza la rotacin con el paciente hospitalizado.
En caso de rotacin a fentanilo transdrmico la dosis equianal-
gsica la calculamos segn la indicacin de la ficha del frmaco,
ajustamos a la presentacin ms prxima a la dosis equianalgsica
calculada con reduccin del 25%. Tras aplicar el dispositivo, redu-
cimos al 50% la dosis del frmaco a sustituir en las siguientes 12
horas, y lo retiramos de forma completa en las siguientes 24 horas.
Conclusiones
Las caractersticas tanto de la enfermedad neoplsica como

la fisiologa del nio marcan una actuacin en el manejo del
dolor oncolgico diferente que en el adulto.
El nmero de estudios que han evaluado la ROP en el pacien-
te infantil es muy escaso, a pesar de ser un procedimiento
extendido en el tratamiento del dolor en esta poblacin. Una
correcta evaluacin, la aplicacin de tablas equianalgsicas
adaptadas al nio, cautela en el manejo de los frmacos, as
como la colaboracin de los padres favorecern una rotacin
segura.
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221
222
APNDICES
223
Apndice A Formulaciones de los principales
opioides comercializadas en Espaa1
Tabla 1. Presentaciones de Morfina comercializadas en Espaa
Presentacin Dosis comercializada

Comprimidos de liberacin inmediata 10 y 20 mg
Solucin oral Concentracin de 2 mg/ml
Concentracin de 20 mg/ml
Unidosis de 2 mg/ml, 6 mg/ml y 20 mg/ml
Comprimidos de liberacin retardada 5, 10, 15, 30, 60, 100 y 200 mg
Solucin para administracin parenteral Ampollas de 10 mg/ml (1%)
Ampollas de 2 ml (2%)
Ampollas de 20 ml (10 mg/ml)
Tabla 2. Presentaciones de Oxicodona comercializadas en Espaa

Comprimidos de liberacin inmediata 5, 10, 20 mg
Solucin oral Concentracin de 10 mg/ml
Comprimidos de liberacin retardada 5, 10, 20, 40 y 80 mg

Solucin para administracin parenteral Ampollas de 1 ml (10 mg/ml)
Tabla 3. Presentaciones de Hidromorfona comercializadas en Espaa

Comprimidos de liberacin retardada (nica administracin al da) 4, 8, 16 y 32 mg
Comprimidos de liberacin retardada (administracin cada 12 horas) 4, 8, 16 y 24 mg
225
Tabla 4. Principales preparaciones de Metadona disponibles en Espaa

Viales de administracin parenteral Ampollas de 1 ml (10 mg/ml)
Comprimidos 5, 30, 40 mg
Solucin oral 20 mg (20 ml)

40 mg (40 ml)
100 mg (20 ml)**
5 mg/ml envase de 1000 ml**
* En las farmacias, tambin se pueden realizar frmulas magistrales de solucin acuosa de metadona en una concentracin de
2mg/ml. El volumen del envase depende de la dosis total diaria, mximo 250ml.
**Formulaciones hospitalarias
Tabla 5. Principales preparaciones de Meperidina disponibles en Espaa

Viales de administracin parenteral Ampollas de 100 mg/2 ml)
Tabla 6. Presentaciones de Tapentadol comercializadas en Espaa

Comprimidos de liberacin prolongada 25, 50, 100, 150, 200 y 250 mg
Tabla 7. Presentaciones de Buprenorfina comercializadas en Espaa
Presentacin Dosis comercializada Dosis de Buprenorfina

Parche transdrmico 35 microgramos /hora 0,8 mg/da
Comprimidos 0,3 mg 0,3 mg
Ampollas 0,3 mg/ml 0,3 mg
226
Tabla 8. Principales preparaciones de Fentanilo disponibles en Espaa y de prxima aparicin

Transdrmico 12, 25, 50, 75,100 g/h
Oral transmucoso 200, 400, 600, 800, 1200,1600 g
Comprimidos sublinguales 100, 200, 300, 400, 600, 800 g

Tabletas bucales 100, 200, 400, 600, 800 g
Film soluble bucal 200, 400, 600, 800 g
Pectina nasal 100, 400 g
Intranasal 50, 100, 200 g
Parenteral Ampollas de 3 ml (0,05 mg/ml)
Bibliografa
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227
Tabla 1. Tabla de rotacin de opioides (ROP-ICO): equivalencias entre diferentes dosis de opioides y ratios de conversin
Posologa/
Apndice B
Opioide Dosis
Via Ratio de
c/4h vo 5 10 15 20 30 45 60 90 120 160 conversin
morfina vo:
c/24h vo 30 60 90 120 180 270 360 540 740 960 opioide
DE vo 5 10 15 20 30 45 60 90 120 160
Morfina (mg) c/24h sc 15 30 45 60 90 135 180 270 370 480 2:1 (2)
DE sc 3 5 8 10 15 23 30 45 62 80
c/24h ev 10 20 30 40 60 90 120 180 247 320 3:1 (3)
228
DE ev 2 3 5 7 10 15 20 30 41 53
c/24h vo 15 30 45 60 90 135 180 270 370 480 2:1 (2)
Oxicodona (mg)
DE vo 3 6 8 10 15 23 30 45 60 80
c/24h vo 6 12 18 24 36 54 72 108 148 192 5:1 (5)
Hidromorfona**
(mg) DE Morfina
5 10 15 20 30 45 60 90 120 160
vo
c/24h vo 75 150 225 300 450 675 900 1350 1850 2400 1:2,5 (x2.5)
Tapentadol**
(mg) DE Morfina
5 10 15 20 30 45 60 90 120 160
vo
Tabla de equivalencias rop-ico
Ratio de
Posologa/ conversin
Opioide Dosis
Via morfina vo:
opioide
<90mg
c/8h vo 3 5 7 5 7 12 10 15 20 26 4:1
90-300mg
8:1
Metadona (mg) DE vo 1,5 3 4 3 4 6 5 8 10 13 >300mg
12:1
c/24h ICEV/
7 12 17 12 17 28 24 36 48 60
ICSC
DE ev/sc 1 2 3 2 3 5 4 6 8 10
229
dosis/h c/72h
12,5 2,5 37,5 50 75 112,5 150 235 308 400
TTS
Fentanilo
(g/h)*** 1 de 25 1 de 100 1mg morfina:
Dosis del 1 de 1 de 2 de 3 de 3 de 4 de
1 de 12 + 1 de 1 de 75 + 1 de 10g fentanilo
parche 25 50 75 75 100 100
12 12 (x 10)
Fentanilo (g)*** c/24h ev o sc 300 600 900 1200 1800 2700 3600 5400 7400 9600
c/72h TTS 17 37 52 70 105 157 1mg morfina:
Buprenorfina 1 de 70 No administrar dosis 13,3g
(g/h) Dosis del de 1 de 1 de superiores de buprenorfina buprenorfina
1 de 52,5 + 1 de 2 de 70
parche 35 35 70 (x13,3)
35
DE: Dosis extra; VO: oral; sc: subcutnea; ev: endovenosa; ICEV: infusin continua endovenosa; ICSC: infusin continua subcutnea; TTS: parche transdrmico.
* Los ratios de conversin expuestos en esta tabla corresponden al paso de morfina oral a otras vas de administracin u otros opioides. Para realizar la conversin inversa se deberan de aplicar los factores multiplicadores inversos, excepto en el caso de pasar de hidromorfona oral a morfina
oral (ratio 3,7:1) y para pasar de metadona oral a morfina no existe una conversin especfica pero se propone el ratio metadona oral:morfina oral 1:5.
** En estos momentos, no existen formulaciones de liberacin rpida que puedan ser utilizadas como medicacin de rescate.
*** Puede rescatar con la dosis extra de los correspondientes opioides potentes o con la dosis efectiva de fentanilo transmucoso. En el caso de administrar fentanilo parenteral : Rescate inicial con 50g ev y ajustar posteriormente segn respuesta analgsica y duracin.
En el caso de tapentadol, la conversin a morfina se realiza a partir de las equivalencias entre tapentadol y oxicodona.
Apndice C ABREVIATURAS
g.................................Microgramos
5-HT..............................Serotonina
AC.................................Adenil ciclasa
ADT...............................Antidepresivos tricclicos
AUC..............................Area Under Curve (rea bajo la curva)
CaMKII.........................Quinasa dependiente de calcio-calmodulina tipo 2
DOR..............................Receptor opioide delta
EAPC.............................European Association of Palliative Care
ECG...............................Electrocardiograma
EPCRCG.....................European Palliative Care Research Collaborative Group
EV.................................Endovenoso
EVA...............................Escala visual analgica
G-CSF............................Factores estimulantes del crecimiento de colonias
GDP..............................Guanina-difosfato
gp-P..............................Glicoprotena-P
GRK..............................G-protein receptor kinase
GTP...............................Guanina-trifosfato
HM-3-G........................Hidromorfona-3-glucurnico
IASP..............................International Association for the Study of Pain. Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor
I.H................................Insuficiencia heptica
I.R.................................Insuficiencia renal
IM.................................Intramuscular
IMAOs..........................Inhibidores de la mono-amino-oxidasa
ISRS..............................Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina
IUPAC...........................International Union of Pure and Applied Chemistry
KOR..............................Receptor opioide kappa
LCR...............................Lquido cefalorraqudeo
M-6-G...........................Morfina-6-Glucurnido
Mg................................Miligramos
MO...............................Mdula sea
MOR.............................Receptor opioide mu
MTD..............................Metadona
NA................................Noradrenalina
NIO...............................Neurotoxicidad inducida por opioides
NMDA...........................N-metil-D-aspartato
231
OLI................................Opioide de liberacin inmediata
OLP...............................Opioide de liberacin prolongada
OMS.............................Organizacin Mundial de la Salud
ORL-1...........................Opioid Receptor-Like (Receptor similar a receptores opioides 1)
OROS............................Osmotic-controlled Release Oral delivery System
p.e................................Por ejemplo
PCA...............................Patient Control Analgesia
PKA..............................Protein kinase-A
PNET.............................Tumor neuroectodrmico primitivo
RMN.............................Resonancia magnetica nuclear
RO................................Receptores opioides
ROP..............................Rotacin de opioides
RPOP............................Rotacin parcial de opioides o semiswitch
SC.................................Subcutnea
Sd.................................Sndrome
SIADH........................... Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion
(Sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica)
SL..................................Sublingual
SNC..............................Sistema Nervioso Central
SNP..............................Sistema Nervioso Perifrico
SUD..............................Situacin de ltimos das
UGT...............................Sistema uridin-difosfoglucoronosiltranferasa
VO................................Va Oral
232
ndice alfabtico
de TEMAS Y trminos
Analgsicos utilizados en el nio...............................216 Fallo opioide....................................................................141

Buprenorfina Fallo opioide primario...................................................141
- Caractersticas farmacolgicas generales.................97 Fentanilo
- Caractersticas farmacocinticas................................98 - Contraindicaciones....................................................91
- Contraindicaciones....................................................106 - Dosificacin................................................................89
- Efectos secundarios....................................................99 - Efectos secundarios....................................................92
- Frmula qumica........................................................98 - Frmula qumica........................................................88
- Utilizacin clnica........................................................103 - Interacciones..............................................................93
- Vas de administracin..............................................102 - Propiedades farmacocinticas..................................87
Cambio de opioide - Propiedades farmacodinmicas...............................87
- Definiciones................................................................137 - Vas de administracin..............................................89
Cambio de va de administracin Hidromorfona
- De fentanilo transdrmico a fentanilo parenteral...190 - Contraindicaciones....................................................61
- De morfina oral a morfina subcutnea....................184 - Dosificacin................................................................62
- De morfina oral a morfina endovenosa...................186 - Efectos secundarios....................................................62
- De morfina oral o parenteral a espinal.....................187 - Frmula qumica........................................................60
- De metadona oral a metadona parenteral..............189 - Indicaciones................................................................61
- De oxicodona oral a oxicodona parenteral..............193 - Interacciones ..............................................................62
Dolor - Propiedades farmacocinticas..................................59
- Definicin...................................................................17 - Propiedades farmacodinmicas...............................59
- Dolor refractario..........................................................20 - Vas de administracin..............................................62
- Epidemiologa............................................................18 Meperidina
- Factores de de riesgo de mal control del dolor........20 - Contraindicaciones....................................................81
- Sistema de Clasificacin de Edmonton - Dosificacin................................................................83
para el dolor oncolgico............................................22 - Efectos secundarios....................................................81
Dolor en el anciano - Frmula qumica........................................................80
- Barreras para un adecuado tratamiento..................200 - Indicaciones................................................................81
- Evaluacin...................................................................205 - Interacciones..............................................................82
- Prevalencia.................................................................199 - Propiedades farmacocinticas..................................79
- Tratamiento.................................................................203 - Propiedades farmacodinmicas...............................79
- Vas de administracin..............................................83
Dolor en el nio Metadona
- Causas.........................................................................210 - Contraindicaciones....................................................70
- Evaluacin...................................................................213 - Dosificacin................................................................71
- Tratamiento.................................................................214 - Efectos secundarios....................................................70
Escala de Wong-Baker (Figura)....................................214 - Frmula qumica........................................................68
233
- Indicaciones................................................................69 - Indicaciones................................................................137
- Interacciones..............................................................71 - Mtodo stop and go...............................................157
- Propiedades farmacocinticas..................................67 - Motivos econmicos..................................................142
- Propiedades farmacodinmicas...............................67 - Nuseas o vmitos.....................................................138
- Vas de administracin..............................................73 - Neurotoxicidad...........................................................137
Morfina - Prurito.........................................................................139
- Contraindicaciones....................................................43 - ROP de buprenorfina a fentanilo.............................176
- Dosificacin................................................................45 - ROP de buprenorfina a morfina...............................176
- Efectos secundarios....................................................44 - ROP de buprenorfina a otros opioides.....................177
- Frmula qumica........................................................40 - ROP de fentanilo TTS a buprenorfina.......................171
- Indicaciones................................................................42 - ROP de fentanilo TTS a hidromorfona......................172
- Interacciones ..............................................................43 - ROP de fentanilo TTS a metadona............................171
- Propiedades farmacocinticas..................................40 - ROP de fentanilo TTS a morfina................................170
- Propiedades farmacodinmicas...............................40 - ROP de fentanilo TTS a oxicodona............................170
- Vas de administracin..............................................45 - ROP de hidromorfona a metadona..........................178
- ROP de hidromorfona a morfina..............................177
Opioides - ROP de hidromorfona a otros opioides....................178
- Afinidad a receptores opioides (tabla) - ROP de morfina a buprenorfina...............................168
- Clasificacin estructural de los opioides(tabla) - ROP de morfina a fentanilo.......................................163
- Clasificacin segn origen - ROP de morfina a hidromorfona..............................168
- Situaciones clnicas y opiodes recomendados (tabla) - ROP de morfina a metadona....................................165
Oxicodona - ROP de morfina a oxicodona....................................165
- Contraindicaciones....................................................54 - ROP de morfina a tapentadol...................................169
- Dosificacin................................................................55 - ROP de oxicodona a buprenorfina...........................174
- Efectos secundarios....................................................54 - ROP de oxicodona a fentanilo...................................173
- Frmula qumica........................................................49 - ROP de oxicodona a hidromorfona..........................173
- Indicaciones................................................................52 - ROP de oxicodona a metadona................................172
- Interacciones..............................................................54 - ROP de oxicodona a morfina....................................172
- Propiedades farmacocinticas..................................49 - ROP de metadona a fentanilo...................................175
- Propiedades farmacodinmicas...............................49 - ROP de metadona a morfina....................................175
- Vas de administracin..............................................55 - ROP de metadona a otros opioides..........................176
Receptores opioides - Rotacin ambulatoria................................................159
- Caractersticas.............................................................30 - Rotacin entre formulaciones , de liberacin
- Localizacin.................................................................31 inmediata y las formulaciones de liberacin
- Mecanismo de accin................................................31 prolongada.................................................................158
- Subtipos - Rotacin parcial de opioides.....................................122
- Rotacin progresiva...................................................157
Resistencia primaria opioide
- Verdadero cambio......................................................109
o fallo opioide primario................................................20
Rotacin de opioides en el anciano...........................199
Rotacin de opoides
- Alergia.........................................................................141 Rotacin de opioides en el nio.................................208
- Bases farmacocinticas..............................................129 Semiswitch......................................................................122
- Bases farmacodinmicas...........................................126 Sufrimiento
- Contraindicaciones....................................................142 - Definicin...................................................................18
- Definiciones................................................................119
- Dolor............................................................................140 Tablas equianalgsicas
- Enfermera..................................................................160 - Limitaciones...............................................................150
- Estreimiento.............................................................139 Tabla equianalgsica de opioides en el nio...........217
- Experiencias clnicas..................................................130 Tabla equianalgsica ROP-ICO....................................228
- Frecuencia...................................................................121
234
ndice alfabtico de temas y trminos
Tapentadol
- Caractersticas farmacocinticas................................110
- Caractersticas farmacolgicas generales.................109
- Contraindicaciones....................................................112
- Dosificacin................................................................112
- Efectos secundarios....................................................112
- Frmula qumica........................................................110
- Interacciones..............................................................112
- Utilizacin clnica........................................................111
- Vas de administracin..............................................112
235
236
237
238
239
240
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L os cuidados paliativos se iniciaron en Espaa de manera simult-

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OPIOIDES RECEPTORES OPIOIDES

En la clnica diaria el tratamiento con opioides puede verse limi-

Farmacodinmica de los opioides

Los receptores opioides

Otro receptor de importancia clnica es el receptor similar a re-

Localizacin en el sistema nervioso

Mecanismo de accin de los receptores opioides

La G se une a la guanina-difosfato (GDP) que unido al dmero G

Figura 1. Receptor opioide con sus 7 dominios transmembrana y la protena-G acoplada.

Figura 2. Accin del ligando sobre el receptor/protena G

Figura 3. Mecanismo (parcial) por el que la sealizacin sobre proteinas G diferentes

el mecanismo es parcial, ya que se sabe que metadona no slo es un

En todo este proceso tambin intervienen las arrestin-2, que

Otros factores que modulan la accin de los opioides

En los apartados siguientes se describen las caractersticas princi-

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17. Grach M, Massalha W, Pud D, Adler R, Eisenberg E. Can coadministration of oxyco-

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Propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas

(M-6-G) y el morfin-3-glucurnido (M-3-G); a pesar que estos com-

En cuanto a la administracin por va intraespinal, no se absorbe rpi-

Tabla 1. Efectos adversos de la morfina

Sistema implicado Efectos secundarios