Mecanismos de Transduccin de Seales

La transduccin de seales a nivel celular se refiere al

movimiento de seales desde fuera de la clula a su interior. El
movimiento de seales puede ser simple, como el asociado a las
molculas del receptor de la acetilcolina: receptores que se
constituyen en canales los cuales, luego de su interaccin con el
ligando, permiten que las seales pasen bajo la forma movimiento
de iones al interior de la clula. Este movimiento de iones da lugar a
cambios en el potencial elctrico de las clulas que, a su vez,
propaga la seal a lo largo de sta. Una transduccin de seal ms
compleja involucra el acoplamiento del ligando y su receptor a
muchos eventos intracelulares. Estos eventos incluyen
fosforilaciones por cinasas de tirosina y/o cinasas de serina/
treonina. Las fosforilaciones de las protenas cambian sus
actividades enzimticas y las conformaciones de las protenas. El
resultado eventual es una alteracin en actividad celular y cambia en
el programa de los genes que se expresan dentro de las clulas.

Favor referirse a la pagina de Factores de Crecimiento para la

descripcin de factores de crecimiento que se indican en esta
pagina y para las explicaciones de sus abreviaciones.
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Clasificacin de los Receptores de Transduccin

de Seales
 Los receptores de transduccin de seales son de tres clases
generales:
1. Receptores que atraviesan la membrana de plasmtica y
tienen actividad enzimtica intrnseca. Los receptores que
tienen actividad enzimtica intrnseca incluyen a aquellos que
son cinasas de tirosina (ge. PDGF, insulina, los receptores de
EGF y de FGF), fosfatasas de tirosina (ge. protena CD45 de
las clulas de T y de los macrfagos), guanilato ciclasas (ge.
receptores del pptido natriurtico) y cinasas de serina/
treonina (ge. activina y los receptores de TGF-). Los
receptores con actividad intrnseca de cinasa de tirosina son
capaces del auto fosforilacin as como de fosforilar a otros
substratos. Adems, varias familias de receptores carecen
actividad enzimtica intrnseca, sin embargo estn asociados
con cinasas de tirosina intracelulares mediante interacciones
directas protena-protena (vase abajo).
2. Receptores que estn asociados, dentro de la clula, a las
protenas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores
que interactan con las protenas-G tienen una estructura que
se caracterstica porque atraviesa la membrana celular 7
veces, por o que estos receptores tienen 7 dominios
transmembrana. Estos receptores se llaman receptores
serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores
adrenrgicos, receptores del olor, y ciertos receptores
hormonas (ge. glucagn, angiotensina, vasopresina y
bradicinina).
3. Receptores que estn dentro de la clula y que luego de su
unin con respectivo ligando migran al ncleo en donde el
complejo ligante-receptor afectan directamente la trascripcin
de genes.
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Receptores con Actividad de Cinasa de Tirosina

(RTKs)
La tirosina quinasa de la familia del receptor (RTK) de
transmembrana protenas de unin al ligando se compone de 59
miembros en el genoma humano. Cada uno de los RTK exhiben
similares estructural y funcional caractersticas. La mayora de las
RTK son monmeros, y su estructura de dominio incluye una unin
a ligando extracelular dominio, un dominio transmembrana y una
intracelular dominio que posee la actividad de la tirosina quinasa. La
insulina y la insulina receptores de factores de crecimiento son los
ms complejos en la familia RTK ser disulfuro heterotetrmeros
vinculado.
Las secuencias de aminocidos de la dominios de tirosina
quinasa de RTK estn altamente conservadas con los de AMPc
dependiente de la protena quinasa (PKA) dentro de la unin de
ATP y sustrato regiones de unin. Algunos RTK tienen una insercin
de aminocidos no-quinasa de dominio en el dominio quinasa
denomina la insercin de quinasa. Protenas RTK se clasifican en
familias basadas en caractersticas estructurales en sus porciones
extracelulares (as como la presencia o ausencia de un inserto de
quinasa) que incluyen la dominios ricos en cistena, dominios de tipo
inmunoglobulina, dominios ricos en leucina, Dominios Kringle,
dominios cadherina, fibronectina tipo III se repite, discoidina I-igual
que los dominios, dominios cidos, y dominios similares a EGF.
Sobre la base de la presencia de estos diversos dominios
extracelulares de los RTK han sido sub-dividir en por lo menos 20
familias diferentes.

Caractersticas de las Clases ms Comunes de RTKs

Caractersticas estructurales de la
Clase Ejemplos
Clase
EGF receptor,
I secuencias ricas en cistena
NEU/HER2, HER3
receptor de insulina, y de cistena-ricos secuencias; caracteriza por
II
IGF-1 disulfuro vinculados heterotetramers
contiene 5 dominios inmunoglobulina;
III receptores PDGF, c-Kit
contiene el inserto cinasa
receptor del factor de contiene 7 dominios similares a las
IV crecimiento endotelial inmunoglobulinas as como tambin el inserto
celular vascular (VEGF) cinasa
contiene 3 dominios similares a las
V receptores FGF inmunoglobulinas as como tambin al inserto
cinasa; dominio acdico
receptores heterodimricos de clase II
receptores de los
excepto que una de las dos subunidades
factores de crecimiento
proteicas es completamente extracelular. El
VI del hepatocito (HGF) y
receptor de HGF es un proto-oncogen que
del factor de dispersin
fue originalmente identificado como el
(SC; scatter factor)
encogen MET
receptor de la familia
no contiene o contiene muy pocos dominios
neurotrofina (TRKA,
VII ricos en cisteina; el NGFR tiene un dominio
TRKB, TRKC) y receptor
rico en leucinas
NGF
 Representacin esquemtica de varios miembros de la
tirosina del receptor quinasa (RTK). Varios miembros de cada
subfamilia recepetor se indican debajo de cada representativa. Los
nmeros romanos por encima de los primeros siete sub-tipos
 corresponden a esos subtipos se describe en la Tabla anterior.
Estos subtipos RTK no representan a la totalidad RTK subtipos de la
familia.

Muchos receptores que tienen actividad intrnseca de tirosina

cinasa as como tambin tirosina cinasas que estn asociadas a
receptores de la superficie de las clulas contienen residuos de
tirosinas, que luego de su fosforilacin, interactan con otras
protenas de la cascada de sealizacin intracelular. Estas otras
protenas contienen un dominio de secuencias de aminocido que
son homlogas a un dominio que primero se identifico en el proto-
oncogen SRC. Estos dominios se llaman dominios SH2 (dominio
homologo al SRC 2). Otro dominio conservado de interaccin
protena-protena identificado en muchas protenas de transduccin
de seales se relaciona con un tercer dominio en el SRC y se lo
conoce con el nombre de dominio SH3.
Las interacciones de las protenas que tienen el dominio SH2
con los RTKs o con las cinasas de tirosina que estn asociadas a
receptores resultan en la fosforilacin de tirosinas de esas protenas.
El resultado de la fosforilacin de protenas que contiene dominios
SH2 que tienen actividad enzimtica es una alteracin (positiva o
negativa) de esa actividad. Varias protenas que contienen SH2 y
que tienen actividad enzimtica intrnseca incluyen a la fosfolipasa
C- (PLC-), la protena activadora de la GTPasa asociada al proto-
oncogen RAS (rasGAP), fosfatidilinositol-3-kinasa (PI-3K), proten
fosfatasa-1C (PTP1C), as como tambin miembros de la familia
SRC de la protena tirosina cinasa (PTKs).
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Receptores-No Tirosina Cinasas (PTK)

Existen numerosas protenas PTKs intracelulares que son
responsables de fosforilar una variedad de protenas intracelulares
en sus residuos de la tirosina despus de la activacin las seales
celulares de proliferacin y crecimiento. Ahora se reconoce dos
familias distintas de PTKs. La familia arquetipo de las PTK se
relaciona con la protena de SRC. La protena de SRC es una
tirosina cinasa que fue primero identificada como la protena de
transformacin en el sarcoma virus Rous. Posteriormente, se
identifico un homlogo celular. Numerosos proto-oncogenes fueron
identificados como protenas de transformacin que eran parte de
retrovirus. La segunda familia se relaciona con la cinasa de Janus
(JAK).
 La mayora de las protenas de ambas familias PTKs estn
asociadas a receptores celulares que carecen la actividad
enzimtica en si mismos. Esta clase de receptores incluye todos los
receptores de las citocinas (e.g. el receptor de la interleucina-2 (IL-
2)) as como las glicoprotenas de la superficie de la clula como
CD4 y CD8 de las clulas de T y el mismo receptor de antgenos de
las clula T (TCR). Este modo de acoplamiento entre receptores y
PTKs intracelulares sugiere una forma de fraccionamiento de los
RTK.
Otro ejemplo de receptor-sealizacin por medio de interaccin
proteica es el receptor de la insulina (IR). Este receptor tiene
actividad intrnseca de cinasa de tirosina pero no interacta
directamente luego de su auto fosforilacin con protenas
enzimaticamente activas que contienen dominios (ge. PI-3K o PLC-
). En su lugar, el substrato principal del IR es una protena llamada
IRS-1. La IRS-1 contiene varios motivos que se asemejan a sitios
SH2 de la subunidad cataltica de la PI-3K. Estos dominios permiten
que se formen complejos entre IRS-1 y PI-3K. Este modelo sugiere
que la IRS-1 acta como una protena de adaptacin para juntar al
IR a protenas de sealizacin que contienen SH2.
Se han identificado protenas adaptadoras adicionales, la ms
comn es la protena denominada protena ligadora del receptor del
factor de crecimiento 2, GRB2.
Un ejemplo de una alteracin en la actividad de un receptor en
respuesta a la asociacin con una PTK intracelular es el receptor
nicotnico de la acetilcolina (AChR). Estos receptores estn hechos
de un canal del ion que consiste en cuatro subunidades distintas (,
, , y ). Las subunidades , el , y del son fosforiladas en
tirosina en respuesta a la estimulacin por la acetilcolina lo que lleva
a un aumento en el ndice de desensibilizacin a la acetilcolina por
parte del receptor.
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Receptores con Actividad de Cinasa de

Serina/Treonina (RSTKs)
Los receptores de la superfamilia de TGF- tienen actividad de
cinasa de serina/treonina. Hay ms de 30 protenas de mltiples
funciones de la superfamilia de TGF- que tambin incluye los
activinas, inhibinas y las protenas morfogenticas del hueso
(BMPs). Esta superfamilia de protenas puede inducir y/o inhibir la
proliferacin o diferenciacin celular y regular la migracin y la
 adherencia de varios tipos de clulas. Las vas de sealizacin
utilizados por el TGF-, activina y receptores BMP son diferentes a
las vas de los receptores con actividad intrnseca de la tirosincinasa
o de las vas asociadas con las tirosincinasas intracelulares.
Por lo menos 17 RSTKs se han aislado y pueden dividirse en 2
subfamilias identificadas como receptores tipo I y tipo II. Los
ligandos primero se unen a los receptores tipo II que entonces llevan
a la interaccin con los receptores tipo I. Cuando se forma el
complejo entre el ligando y las 2 formas del receptor, el receptor tipo
II fosforila al receptor tipo I lo que lleva a la iniciacin de la cascada
sealizacin intracelular. Un efecto predominante del TGF- es
regulacin de la progresin durante el ciclo celular. Una protena
nuclear implicada en las respuestas de clulas al TGF- es el proto-
oncogen, MYC que afecta directamente la expresin de genes que
tienen elementos que se unen a MYC.
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Familia de Protena Quinasa C (PKC) de

Serina/Treonina Quinasas
La familia de la protena quinasa C (siglas en Ingls: PKC) de
serina / treonina quinasas estn integrados en numerosas vas de
transduccin de seales provocadas por una amplia gama de GPCR
y otro factor de crecimiento dependiente respuestas celulares. La
enzima original de la PKC se demostr que era en lpidos y sensible
al calcio. este familia de lpidos sensibles de las quinasas se conoce
para ser activado por receptores de factores de crecimiento que
estimulan fosfolipasa C (PLC) enzimas miembro de la familia. Las
enzimas del PLC (ver ms abajo) hidrolizar fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato (siglas en Ingls: PIP2) para generar membrana
diacilglicerol (DAG), que a su vez activa la PKC trifosfato, y el
inositol (siglas en Ingls: IP3), que moviliza el calcio intracelular.
Las isoformas de PKC son miembros de la familia de protenas
serina / treonina quinasas que AGC (PKA, PKG, PKC) contener un
dominio cataltico altamente conservado y un dominio regulador que
mantiene la enzima en una conformacin inactiva. El dominio
regulador de las isoformas de PKC reside en el extremo N-terminal y
contiene un dominio de pseudosustrato autoinhibitory. Este dominio
pseudosustrato contiene un residuo de serina en lugar de la
fosfoaceptora serina / treonina sitio, pero por lo dems se asemeja a
un sustrato de PKC natural. Adems del catalizador y dominios
reguladores estas enzimas contienen dos mdulos de membrana
discreta focalizacin, denominan C1 y C2.
Las isoformas de PKC se han subdividido en tres subfamilias
distintas sobre la base de las diferencias en su Estructura de
dominio regulador N-terminal. Estas tres subfamilias se conocen
como la las isoformas de PKC convencionales (cPKC), las nuevas
isoformas de PKC (nPKC), y las isoformas PKC atpicas (aPKC).
Los dominios reguladores de isoformas cPKC (cPKC, cPKCI,
cPKCII, y cPKC) contienen un dominio C1 que consiste en
tndem ~50 aminocidos largas secuencias de cido denominan
C1A y C1B. El C1A y C1B subdominios cada con seis cistenas y
dos histidinas que coordinan dos Zn2+ iones. La enzima cPKCII es
una versin empalmados alternativamente de cPKCI que contiene
un adicional de 43 residuos en el extremo N-terminal. Los motivos
C1A/C1B funcionan como un motivo DAG- /PMA-binding. Los
dominios reguladores de las isoformas cPKC tambin contienen un
dominio C2 que se une aninico fosfolpidos en una forma
dependiente de calcio. Las isoformas NPKC (nPKC/ y nPKC/)
tambin tienen doble Dominios C1 (C1A y C1B) y un dominio C2.
Sin embargo, los dominios C2 NPKC carecen de la crtica calcio-
coordinacin de los residuos cidos. Es esta diferencia estructural
entre isoformas cPKC y nPKC que da cuenta de la clara
farmacologa de estas dos subclases. Los aPKCs (aPKC y
aPKC/) son los llamados, ya que contienen un dominio C1 atpica
albergar un solo rica en cistena membrana de metas de estructura.
Adems de las isoformas aPKC carecen de una sensible al calcio
Dominio C2 . Los dominios C1 de enzimas aPKC unen PIP3 o
ceramida no DAG o PMA. la isoformas aPKC tambin contienen una
interaccin PB1 dominio de la protena - protena (Phox y Bem 1)
que media interacciones con otras protenas de andamiaje PB1 que
contienen . Las protenas PBI- andamios incluye p62, la particin
defectuoso-6 (PAR-6), y la protena quinasa quinasa activada por
mitgeno 5 (MAPK/ERK quinasa 5: MEK5). La actividad de las
isoformas aPKC se regula a travs de los PBI dominio mediadas por
interacciones protena-protena as como a travs de quinasa
dependiente de fosfoinostido 1 ( DK1) mediada por fosforilacin.
Aunque la idea clsica de que PKC actan como quinasas
genricos y lograr especificidad de sustrato como resultado de
eventos de translocacin a la membrana, los datos recientes indican
que esta familia de enzimas tambin pueden ser regulados a travs
de fosforilaciones tanto en serina / treonina y residuos de tirosina.
Estos eventos phopshorylation influyen en la estabilidad, proteasa /
fosfatasa resistencia, interacciones protena-protena, localizacin
subcelular, y la especificidad de sustrato y la actividad de la enzima.
 Algunos isoformas de PKC tambin se han demostrado ser
sustratos para la escisin mediada por caspasa que genera un
dominio cinasa catalticamente activo y un fragmento de dominio
regulador puesto en libertad. En algunos casos las exposiciones
dominio cataltico liberados alteran la especificidad del sustrato con
relacin a la de la intacta enzimas. El fragmento liberado reguladora
puede actuar tanto como un inhibidor de la enzima de longitud
completa y como un activador de ciertas respuestas de sealizacin.
Como se ha indicado, por encima de algunas isoformas de PKC (por
ejemplo, las aPKC) se activan por la interaccin con cofactores
lipdicos ms tradicionales tales como ceramidas. Adems, algunos
PKC pueden ser activados a travs de mecanismos independientes
de lpidos que incluyen modificaciones oxidativas o nitracin de
tirosina.
Regulacin de las actividades PKC tambin se ha demostrado
que ser ejercida por una familia de protenas llamadas receptores de
quinasa C activada (siglas en Ingls: RACK) que son una familia de
membrana asociada PKC protenas de anclaje. RACKs sirven como
andamios moleculares que localizan PKC individuales a
microdominios de membrana distintas en las proximidades de sus
activadores alostricos y sustratos. Se ha propuesto que las clulas
expresan un estante RACK nico para cada isoforma PKC y que las
interacciones resultantes PKC-RACK son esenciales para las
respuestas celulares isoforma-especficos. RACK protenas han sido
identificadas para PKC (RACK1) y PKC (RACK2 o -COP).
La expresin de la mayor parte de los miembros de la familia de
PKC se observa en la mayora de los tejidos y muchos diferentes
Subfamilias PKC se expresan en los mismos tipos de clulas. Sin
embargo, algunas de las isoformas de PKC se expresan en un
manera especfica de tejido. PKC se expresa principalmente en el
msculo esqueltico y clulas linfoides / hematopoytico. Expresin
de PKC se detecta principalmente en los tejidos neuronales.
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Las Cascadas de Quinasa MAP (MAPK)

La quinasa de la familia de protenas activada por mitgenos
(siglas en Ingls: MAPK) constituye un gran familia de serina /
treonina quinasas que estn implicados en una amplia gama de
transduccin de seales cascadas. Esta gran familia de quinasas se
ha organizado en cuatro MAPK distinta cascadas denominan de
acuerdo con el componente que MAPK es la enzima central de cada
una de las cascadas. Estos cuatro cascadas MAPK son la seal
extracelular quinasa regulada 1/2 (siglas en Ingls: ERK1/2), c-Jun
N-terminal quinasa (JNK), p38, y ERK5 cascadas. Cada uno de
estos cuatro cascadas es a su vez consta de un componente de
ncleo que consta de tres niveles de las protenas quinasas MAPK
denominan, MAPKK, y MAP3K (MAPKKK). En varios casos, la
cascada contiene dos niveles adicionales consistentes de un
MAP4K aguas arriba y aguas abajo una MAPKAPK (MAP quinasa
quinasa activada; MAPKAPK). Transduccin de seal
desencadenada por cada una cascada implica la fosforilacin y la
activacin secuencial de los componentes en los niveles
subsiguientes. Las MAPK cascadas de transduccin de seales
implican la coordinacin de una variedad de extracelular seales
que se inician para controlar diversos procesos celulares tales como
la proliferacin, diferenciacin, supervivencia, desarrollo, respuesta
de estrs, y la apoptosis. La ERK1/2 en cascada desempea
principalmente un papel en la proliferacin y la diferenciacin, Sin
embargo , hay situaciones en las que esta cascada participa en
respuesta a el estrs y la apoptosis. El JNK y p38 cascadas se
activan principalmente en respuesta al estrs celular, aunque se
sabe que JNK mediar en la proliferacin en ciertas condiciones.
Como resultado, los componentes de MAPK las cascadas de JNK y
p38 se denominan protenas quinasas activadas por estrs (SAPK).
La cascada ERK5 responde a tanto seales mitognicas y seales
de estrs celular . De importancia clnica es que regulacin
defectuosa de la MAPK cascadas a menudo conduce a
enfermedades tales como el cncer y la diabetes. La totalidad de los
sistemas de MAPK implica casi el 70 individuo genes que, debido a
eventos de empalme alternativos, genera una gran complejidad
sistema de molculas de sealizacin que incluye ms de 200
protenas.
Las cascadas de sealizacin de MAPK ms a menudo se
inician por la activacin mediada por el receptor de miembros de la
familia pequea protena G monomrica (ver siguiente seccin),
como Ras, Rac y Rho. en Adems, las cascadas de MAPK pueden
activar componentes de nivel superior a travs de su interacciones
con protenas adaptadoras. Las seales iniciales se propagan
entonces a las protenas aguas abajo de los tres a cinco niveles de
las cuatro cascadas MAPK. Las quinasas fosforilan en cada nivel y
activar las quinasas situadas en los prximos estrato corriente abajo.
Este proceso se repite desde nivel a nivel que permite la transmisin
rpida y regulada de iniciar la seal original. Como se indic
anteriormente, las MAPK, y MAPKK Niveles MAP3K son
componentes fundamentales de todas las cascadas de MAPK. La
corriente arriba (MAP4K) o aguas abajo (MAPKAPK) niveles no
siempre son necesarios para la sealizacin a travs de las
cascadas de MAPK.
La Cascada de ERK
La cascada de ERK se activa mediante una variedad de agentes
extracelulares, tales como factores de crecimiento y hormonas, que
conducen a la induccin de, principalmente, la proliferacin y la
diferenciacin. Sin embargo, como se ha sealado anteriormente,
algunas condiciones tales como el estrs celular implica la cascada
ERK. Las seales extracelulares estn retransmitido a la cascada de
ERK a travs de la activacin de los GPCR , los receptores con
intrnseca actividad de la tirosina quinasa (siglas en Ingls: RTK), y
canales de iones. La seal extracelular transmisin a quinasas ERK
en cascada a menudo implica protenas adaptadoras tales como
Shc o Grb2 (factor de crecimiento de protena unida al receptor 2).
Estas protenas adaptadoras son reclutados a la sealizacin del
receptor y, a continuacin, a su vez activar el intercambio de
nucletidos de guanina en las protenas G monomricas unidas a la
membrana, como Ras , lo que hace las protenas G que activa. Esto
a su vez en permite la transmisin de la seal a los componentes de
la MAP3K nivel de la cascada de ERK. El MAP3K primaria protenas
de nivel son miembros de la familia de la quinasa Raf (Raf-1, A-Raf,
B-Raf), pero tambin puede incluir TPL2 (tambin llamado MAP3K8
y MEKK8) y el quinasas MEKK1 estrs activa y leucina cremallera y
estril alfa motivo que contiene quinasa (ZAK, tambin llamada
MLK-como triples quinasa activada por mitgenos: MLTK). Aunque
MOS es otro MAP3K de la cascada de ERK, su funcin principal es
en el reproductiva sistema y tiene un modo diferente de la
regulacin. Con posterioridad a la activacin de protenas en el nivel
de MAP3K, la seal se transmite por la cascada de los componentes
MAPKK. Las protenas de este nivel se denominan quinasas
MAPK/ERK 1 y 2 (MEK1/2). Hay dos genes que codifican las ERKs
designados ERK1 (MAPK3) y ERK2 (MAPK1). Los sustratos para
ERKs son protenas reguladoras que incluye uno o ms de la
MAPKAPK protenas de nivel. El nivel MAPKAPK incluye la
ribosomal S6 quinasa (RSK), la MAPK/SAPK-quinasa activada
(MSK), MAPK seal de interactuar quinasas 1 y 2 (MNK1/2), y
MAPKAPK3/5. El importante quinasas reguladoras, GSK3 y serina
treonina quinasa 11 (STK11, tambin llamado LKB1 o el sndrome
de Peutz-Jeghers: PJS), as como sustratos son conocidos ERK3/4
y ERK7/8, para MAPKAPKs, pero estos ltimos quinasas no son
generalmente considerados como componentes integrales de las
cascadas de MAPK.
La Cascada de p38
La cascada MAPK p38 es principalmente funcional cuando las
clulas responden a diversos estmulos de estrs, pero tambin se
conoce a participar en la respuesta inmune y la inflamacin. La
activacin de la p38 MAPK en cascada se produce en respuesta a
diversos factores de estrs as como ligandos que activan los
GPCR, las RTK, y los receptores relacionados con la apoptosis.
Adems a la activacin mediada por el receptor de la cascada
MAPK p38, tensiones fsicas tales como choque osmtico o choque
trmico, activar fuertemente la cascada a travs de los receptores
independientes de procesos que incluye los cambios en la fluidez de
la membrana . Las seales que inducen primarios se transmiten
entonces a monomrica protenas G, de manera similar al proceso
similar de la cascada de ERK, sino que involucra otros miembros de
la familia monomrica de la protena G, como Rac. Los pasos
posteriores en la cascada MAPK p38 implica la activacin de
cualquiera de los niveles MAP4K o directamente el nivel de MAP3K.
Al menos 20 distintas codificacin de los genes de quinasa son
conocidos para expresar quinasas que participan en el nivel de la
MAP3K p38 MAPK en cascada. Adems, muchos de estos genes
quinasa expresan mltiples variantes de empalme dando lugar a an
ms complejidad al nivel MAP3K. Los componentes MAP3K en la
p38 MAPK cascada son muchas de las mismas quinasas en la
cascada de JNK. El siguiente nivel de la p38 MAPK cascada se
compone de productos de cuatro genes MAPKs, incluyendo p38
(SAPK2a) p38 (SAPK2b), p38, y p38. Debido a corte y empalme
alternativo, estos cuatro los genes p38 generar al menos 10
isoformas. La caracterizacin de estas diversas isoformas de p38,
basado sobre su sensibilidad diferencial a varios inhibidores y sus
secuencias nicas, les permite subdividirse en dos grupos,
p38/p38 y p38/p38. Despus de la activacin de las quinasas
p38 y luego transmitir sus seales de activacin a la MAPKAPK tier
componentes MAPKAPK2, MAPKAPK3, MNK1/2, MSK1/2, y
MK5/PARK. Alternativamente , p38 quinasas activadas fosforilan
reguladora molculas como PLA2, factores de transcripcin como
ATF2, ELK1, CHOP, MEF2C y varias protenas de choque trmico.
Las quinasas p38 pueden someterse a la redistribucin bidireccional
entre el ncleo y el citosol a su activacin. Similar a los procesos por
los cuales la ERK cascada MAPKAPKs activados pueden fosforilar
quinasas adicionales tales como STK11, tambin lo puede el
MAPKAPKs p38 activadas.
La Cascada de JNK
 Al igual que la p38 MAPK en cascada, la cascada de JNK
desempea un papel importante en la respuesta a estrs celular
mediante la induccin de la apoptosis. Dadas las similitudes en la
activacin desencadena entre la JNK y las cascadas p38, es
evidente que la cascada de JNK es sensible a la la activacin de la
receptores relacionados con tensin/apoptosis, los GPCR, las RTK,
y independiente del receptor tensiones fsicas. Despus de la
activacin de las quinasas JNK que transmiten sus seales al
adaptador que a su vez activan las quinasas en el nivel MAP4K, y
en ocasiones el nivel MAP3K, de la cascada de JNK. Un esquema
de la activacin adicional de la cascada de JNK implica una red de
protenas que interactan ya sea que induce cambios en la actividad
de protenas adaptadoras , tales como los miembros de la familia
TRAF (TNF receptor del factor asociado), o la activacin de
protenas G monomricas como Rac. Ambos de estos procesos de
activacin a continuacin, transmite la seal mediante la activacin
de quinasas nivel MAP4K, oa veces directamente la activacin de
quinasas MAP3K nivel. Las quinasas en el nivel de MAP4K de la
cascada de JNK incluye MAP4K2 (tambin llamado centro germinal
quinasa, GCK), MAP4K3 (tambin llamado centro germinal como
quinasa, GLK), MAP4K1 (tambin llamado hematopoyticas
progenitoras quinasa 1, HPK1), y otras 20 como estriles (Ste20-
like) quinasas. Cada uno de estos puede, a su vez fosforilan y
activan las quinasas en el nivel de MAP3K. La mayora de las
quinasas MAP3K nivel de la cascada de JNK son los mismos que
los de la p38 MAPK en cascada. Sin embargo, varios otros MAP3K
nivel quinasa son exclusivos de la cascada de JNK como ASK2,
LZK1, MLK1y MEKK4. Despus de la activacin de las quinasas
MAP3K la seal se transmite al quinasas en el nivel MAPKK que son
principalmente MKK4 y MKK7 pero puede incluir tambin MKK3/6.
Las principales protenas de terminales de la cascada de JNK son
las protenas JNK s mismos. Un total de diez protenas JNK se
traducen a partir de tres genes diferentes JNK que se someten a
corte y empalme alternativo. Todos estos protenas son bien 46kDa
o 52 - 54kDa donde los JNK p46 ms pequeas se denominan
JNK11, JNK11, JNK21, JNK21, y JNK31. Las protenas p54
JNK son denominado JNK12, JNK12, JNK22, JNK22 y
JNK32. La cascada de JNK es un importante regulador de la
transcripcin e implica la migracin de las protenas JNK al ncleo
donde interactan con y activan las metas de factores de
transcripcin como c-Jun, ATF2, y ELK1.
La Cascada de ERK5
La cuarta cascada de MAPK es la cascada de ERK5. Esta
cascada es el menos estudiado de los cuatro. La cascada ERK5 se
identific originalmente como ser activado en respuesta a estmulos
de estrs, tales como el estrs oxidativo y la hiperosmolaridad, pero
posteriormente se demostr que tambin ser activado mitgenos. La
activacin de esta cascada puede incluir protena Y-quinasas que
transmiten sus seales a las protenas adaptadoras Lad1 o WNK1
(protena quinasa, leucina deficiente 1). Estas protenas adaptadoras
parecen jugar el papel del MAP4K nivel en esta cascada. Estos
adaptadores a continuacin, activan las quinasas MAP3K MEKK2/3,
as como ZAK y TPL2. Las quinasas MAP3K nivel de la cascada de
ERK5 entonces fosforilan y activan la dos empalmados
alternativamente isoformas MAPKK MEK5a y MEK5b. Los MEK5s a
continuacin, y fosforilan activar el MAPK, ERK5. ERK5 se pueden
localizar en el citoplasma y ser trasladadas a la ncleo tras la
estimulacin. Sin embargo, en algunas clulas MEK5 reside en el
ncleo donde se es activado por MEK5 nuclear. Varios factores de
transcripcin, tales como FOS, MYC, MEF2 y miembros de la
familia, son objetivos para ERK5 activado. Adems, activado ERK5
puede fosforilar el suero y quinasa activado por glucocorticoides
(siglas en Ingls: SGK), que puede servir como un MAPKAPK de
ERK5 cascada. Steam a este cascada es el hecho de que ERK5
puede influir en la transcripcin a travs de ya sea protena-protena
directa interacciones o a travs de su actividad intrnseca
transcripcional. Por lo tanto, ERK5 es un nico protena de doble
actividad que, a diferencia de otras MAPKs, cataliza dos actividades
independientes.
Reglamento MAPK
Reglamento y la especificidad de las cuatro cascadas de MAPK
es complejo dado que los sitios de fosforilacin de consenso y los
dominios de interaccin protena-protena son compartidos por todas
las MAPKs. Agregando a esta complejidad reguladora es el hecho
de que el MAPKs inducen la fosforilacin de un gran nmero de
protenas. En efecto, ERK1/2 se ha demostrado que tener por lo
menos 160 diferentes sustratos y el nmero de sustratos para p38 y
JNK quinasas es probable que sea igualmente alta. Agregando a la
complejidad de reglamentacin es el hecho de que las cascadas de
MAPK distintas protenas que utilizan son compartidas entre los
niveles de las cuatro cascadas MAP4K y MAP3K. Cinco
mecanismos para Se han propuesto determinacin de la MAPK
especificidad. Estos incluyen la fuerza y la va especfica duracin
de las seales, la interaccin con diversas protenas de andamiaje
que controlan la localizacin de quinasas MAPK a componentes y
sustratos de la cascada de interacciones entre distintos; las diversas
cascadas MAPK o interacciones con otras vas de sealizacin;
compartimentacin de los componentes y sus objetivos a orgnulos
 subcelulares de las regiones; la presencia de mltiples componentes
con especificidades distintas en cada nivel de una cascada dado.
Regreso al inicio

G-Protenas
Protenas G son llamados as porque sus actividades estn
reguladas por la unin e hidrolizar GTP. Cuando una protena G se
une a GTP que se encuentra en el activo ("on") Estado y cuando el
GTP se hidroliza en el PIB de la protena se encuentra en la inactiva
("off") del estado. El G-protenas poseen actividad intrnseca
GTPasa que es regulado en conjuncin con la interaccin con los
asociados a la membrana de la seal receptores de transduccin
(denominado G-receptores acoplados a protenas, GPCR; ver a
continuacin seccin) o con protenas efectoras intracelulares. Hay
dos clases principales de G-protena: las que se componen de tres
subunidades distintas (, y ) y la clase de monmero que se
relacionan con el Ras miembro arquetpico (originalmente
identificado como un oncogn que causa sarcomas en ratas). Esta
ltima clase de G-protena es tambin conocida como la
superfamilia Ras o la familia de GTPasas pequeas de protenas G.
La estructura y funcin de las protenas G monomricas es similar a
la de la -subunidad de la trimrica G-protenas.
Todos los conocidos receptores de superficie celular que son de
la clase acoplados a protenas G del receptor interactuar con
protenas G trimrica. El -subunidad de la clase de trimrica G-
protenas es responsable de la unin de GDP / GTP. cuando
Protenas G se activan los receptores o protenas efectoras
intracelulares hay es un intercambio de GDP por GTP encender el
G-protena que le permite transmitir la seal de activacin original
para abajo protenas efectoras. En el clase trimrica de la protena G
cuando se asocia la activacin del receptor estimula la GDP por
GTP de cambio en la -subunidad disocia el complejo de protenas
en por separado y activa complejos. El complejo liberado y
activado sirve como un sitio de atraque para la interaccin con los
efectores de la seal transduccin de cascada. Una vez que la -
subunidad hidroliza el GTP unido al GDP re-asocia con el complejo
poniendo as fin a su actividad.
 Representacin esquemtica de la activacin de protenas G
trimricas sobre la unin del ligando a receptores acoplados a
protenas tpicas del G. Tras la unin del ligando a un GPCR se
produce un intercambio activo del PIB vinculado a la -subunidad de
GTP catalizada por un factor de cambio asociado nucletidos
guanina (GEF). La resultante GTP asociado -subunidad A
continuacin, puede activar las protenas efectores. En algunos
casos protena G subunidades Tambin regulan la actividad de
los efectores. La hidrlisis de GTP en GDP durante la protena G
protenas de activacin de efectores, como resultado de la accin de
activacin GTPasa (BPA) da como resultado terminacin de la
actividad de la -subunidad.

La actividad GTPasa de las protenas G se ve aumentada por la

activacin de protenas GTPasa (siglas en Ingls: GAP) y la
reaccin de GDP / GTP intercambio es catalizada por la guanina
nucletido factores de cambio (siglas en Ingls: GEF). Dentro de la
familia pequea GTPasa de las protenas G que hay guanosina
nucletidos inhibidores de la disociacin (siglas en Ingls: GDIs) que
mantienen la protena G en su estado inactivo.
El G subunidades son una familia de protenas de 3952 kDa
que el 45%80% de similitud de aminocidos. La distincin de los
diferentes tipos de -subunidades se encuentran en trimrica
Protenas G se basa en las respuestas posteriores de sealizacin
activadas o inhibida como consecuencia de la activacin de la
protena G. Estas clasificaciones son Gs (ya que es la -subunidad
estas designaciones tambin se puede escribir Gs), Gi, Gq, y G12.
 El G s de la familia de protenas G se compone de Gs y Golf.
Estas -subunidades estimular la la actividad de la adenilato
ciclasa que resulta en aumento de la produccin de cAMP de
ATP. Aumento de la produccin de los resultados de cAMP en
la activacin de la PKA. Golf es llamados por el hecho de que
fue originalmente identificado como estar involucrado en
la olfaction (en Ingls).
El Gi class est compuesta por Gi, Go, Gz, Gt, y Ggust. Estas
-subunidades inhiben la adenilato ciclasa por lo tanto, la
inhibicin de la produccin de cAMP (Gi, Go, Gz) o activar la
fosfodiesterasa (Gt, Ggust) que conduce a la hidrlisis
aumento de cAMP. El subunidades que se asocian con Gi y
Gopara abrir K+ canales. La designacin Gt define esta -
subunidad como en transducina que es el G-protena activada
por el receptor visual rodopsina. La designacin Ggust define
esta -subunidad como en gustducin que es una protena G
invovled en el sistema gustativo, que es el sistema sensorial
para el gusto.
El Gq clase (compuesto por Gq, G11, G14, G15, y G16) activa
asociada a la membrana PLC que resulta en una mayor
produccin de los mensajeros intracelulares IP3 y DAG (siglas
en Ingls para el inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol). Esta
clase de protena G son asociados con adrenrgicos
(especficamente 1-adrenrgicos), la serotonina muscarnicos,
y los receptores de la histamina.
El G12 de la familia est compuesta por de G12 y G13. El
G12 de la familia de protenas G est involucrada en la
activacin de la familia Rho de monmero G-protena.
La superfamilia Ras de protenas G monomricas comprende
ms de 100 diferentes las protenas. Esta superfamilia se divide en
ocho grandes familias de cada uno de estos grandes familias que se
compone de varias subfamilias. Las ocho grandes familias son Ras
(33 miembros), Rho (20 miembros), Rab (70 miembros), Rap (5
miembros), Ran, Rheb (2 miembros), Rad, Rit (2 miembros), y Arf
(30 miembros). Una adicin reciente a la superfamilia Ras es la
subfamilia de Miro monomrico G-protenas que se compuesto por
dos miembros que participan en los procesos de transporte
mitocondrial.
La subfamilia Ras es el principal responsable de la regulacin de
los acontecimientos de la clula proliferacin. La subfamilia Rho est
implicada en la regulacin de la clula morfologa a travs del
control de la dinmica del citoesqueleto. La subfamilia Rab es
 participar en eventos de transporte de membrana. La subfamilia Rap
est involucrado en el control de la adhesin celular. La subfamilia
Ran participa en la regulacin de la energa nuclear de transporte.
La subfamilia Rheb obtener su nombre de los miembros originales
identificados como Ras homolog expressed in brain (en Ingls). Las
protenas son Rheb implicados en la regulacin de mTOR
(mammalian target of rapamycin, consulte la funcin de la
insulina Para obtener ms informacin sobre las actividades de
mTOR). La subfamilia Arf est involucrado en el transporte de
vesculas intracelulares.
Regreso al inicio

Los Reguladores de G-Protenas

El estado de la actividad de protenas G est regulada tanto por
la tasa de GTP cambio de PIB y por la velocidad a la que el GTP se
hidroliza con el GDP. la primer proceso es catalizado por los
factores de intercambio de nucletidos de guanina (siglas en Ingls:
GEFs). con respecto a los GPCR, el propio receptor acta como
GEF en la unin del ligando y la activacin del receptor. La actividad
de protenas G con respecto a la hidrlisis de GTP est regulada por
una familia de protenas llamadas protenas GTPasa activa (siglas
en Ingls: GAP). Ambas clases de protena-protena G-regulador se
denominan los reguladores de G-protena de sealizacin (siglas en
Ingls: RGS). Otra familia de protenas relacionada con que se
denomina la RGS-como las protenas.
La protena proto-oncognica, Ras, es un G-protena que
participa en la gnesis de numerosas formas de cncer (cuando la
protena sufre especficos mutaciones). De importancia clnica en
particular es el hecho de que oncognico la activacin de Ras ocurre
con mayor frecuencia que cualquier otro gen en la el desarrollo de
los cnceres colorrectales. Regulacin de la actividad GTPasa Ras
se controla por RasGAP. Hay varias otras protenas GAP adems
RasGAP que son importantes en la transduccin de seales. Hay
dos protenas de importancia clnica de la familia de las protenas
GAP. Uno de ellos es el gen producto de la neurofibromatosis tipo-1
(NF1) locus de susceptibilidad. El gen NF1 es un gen supresor de
tumores y el protena codificada se llama neurofibromina. El
segundo es el protena codificada por el locus BCR (en Ingls: break
point cluster region del gen). El locus BCR se reorganiza en el
Philadelphia+ de cromosomas (Ph+) observ con alta frecuencia en
las leucemias mieloide crnica (CML) y aguda leucemia linfoctica
(ALL).
Regreso al inicio

Receptores Acoplados a G-Protenas (siglas en

Ingls: GPCR)
Existen diferentes clasificaciones de los receptores de la seal
par transduccin de protenas G. Estas clases se denominan
receptores de la protena G receptores acoplados, GPCR. Todos los
GPCR se componen de una estructura similar que incluye siete que
abarcan la membrana hlices conectadas por tres bucles
intracelulares y tres bucles extracelulares con una terminal
extracelular amino y un carboxilo terminal intracelular. Hay por lo
menos 791 GPCR identificados en el genoma humano. Muchos no
han conocido los ligandos y se conocen como hurfano GPCR. La
superfamilia de GPCR se compone de tres familias o clases
definidas como as como un grupo denominado "otros". Este ltimo
grupo est formado por al menos 92 GPCR que incluye la adhesin,
rizado, y el sabor de tipo 2 receptores.
 Representacin esquemtica de un miembro tpico de la
serpentina clase de receptores acoplados a protenas G. Blanco,
rojo, azul, verde y esferas representan los aminocidos. Receptores
serpentina son llamados as porque pasan a travs de la membrana
plasmtica siete veces. Caractersticas estructurales incluyen el tres
bucles extracelulares (EL-1, EL-2, EL-3) y tres bucles intracelulares
(IL-1, IL-2, IL-3). La mayora de los GPCR son modificados por el
apego a los hidratos de carbono porcin extracelular de la protena.
Que se muestra es tpica N-inculado hidratos de carbono adjunto.
Las esferas de diferentes colores estn involucrados en unin al
 ligando y asociados del G-protena de unin, como se indica en la
leyenda.

Clase A Familia: La clase A de la familia GPCR se conoce

como la familia de la rodopsina. clase A contiene el mayor nmero
de miembros compilado en al menos 19 subclases (subfamilias).
Clase A GPCR son opsinas, la gran mayora de los receptores de
olor (por lo menos 290 receptores), y los receptores de
monoaminas, purines, los opioides, quimiocinas, algunas hormonas
peptdicas pequeas, y la hormonas de gran glicoprotena que se
componen de hormona estimulante del tiroides (siglas en Ingls:
TSH), luteinizante hormona luteinizante (siglas en Ingls: LH) y
folculo estimulante (siglas en Ingls: FSH).
Clase B Familia: La clase B de la familia GPCR conoce como la
clase de los receptores de secretina-like. Clase B est compuesta
por 34 subclases (subfamilias) y los miembros incluyen los
receptores de las hormonas peptdicas, como la hormona
paratiroidea (siglas en Ingls: PTH), la hormona paratiroidea
protena relacionada con (siglas en Ingls: PTHrP), y la calcitonina.
La familia de la clase B Tambin contiene la gran mayora de los
hurfanos GPCR.
Clase C Familia: La familia de la clase C se conoce como el
receptor de glutamato metabotrpicos o receptores como de la
familia. Clase C se compone de ocho subclases (subfamilias) y los
miembros todos los dmeros de forma y son los receptores
metabotrpicos de glutamato (siglas en Ingls: mGluR), extracelular
Ca2+de deteccin de receptores, el sabor (del gusto) los receptores,
y varios receptores de olor, as como los receptores de feromonas.
La gran mayora de las protenas G a las que se acoplan GPCR
son miembros de la heterotrimeric G-protena de la familia (ver
arriba). todos los trimrica Protenas G, o no se acoplan a la seal
mediada por el receptor cascadas de transduccin, se componen de
tres subunidades: , , y . La -subunidad es responsable de la
actividad de la protena G y las subunidades son reguladores y
estn involucrados en la unin de GTP. Todos actan como GPCR
guanina los factores de intercambio de nucletidos (GEF) y cuando
se activan por la unin del ligando, que catalizan el intercambio de
GDP estrechamente vinculada a la -subunidad de heterotrimeric
protenas G por GTP.
Regreso al inicio
 Desensibilizacin de los Receptores
Un rasgo caracterstico de la actividad de GPCR despus de la
unin ligando es un prdida progresiva de la transduccin de la
seal mediada por el receptor. Este proceso es denominado
desensibilizacin o adaptacin. Los acontecimientos que reflejan la
desensibilizacin de un acoplado a protena G de sealizacin
sistema puede implicar el propio receptor, la protena G asociada
con la receptor, y / o el efector aguas abajo. En la mayora de los
casos es deterioro de la capacidad del receptor para activar la
protena G que representa la mayor parte desensibilizacin,
especialmente en cuestin de minutos de estimulacin agonista. En
cuestin de milisegundos a minutos de la unin del ligando, las
clulas pueden disminuir o eliminar virtualmente el respuestas
mediadas por el receptor. Este proceso implica la fosforilacin de los
GPCR en uno o ms dominios intracelulares. En una escala de
tiempo ms largo (varias horas despus de la unin del ligando) a
corto plazo desensibilizacin es aumentada por el receptor de baja
regulacin que implica la prdida de la asociada a la membrana
receptor a travs de una combinacin de la degradacin de
protenas, transcripcin, y mecanismos postranscripcionales.
Desensibilizacin heterloga implica la fosforilacin de los GPCR
por quinasas segundo-messenger-dependientes, como PKA y PKC.
Receptor de fosforilacin por estas quinasas, como un hecho
aislado, menoscaba gravemente la capacidad de GPCRs para
estimular sus protenas G. Desensibilizacin homloga de los GPCR
implica una familia de quinasas denominadas quinasas de protena
G receptor acoplado (siglas en Ingls: GRK). Las GRK constituyen
una familia de seis mamferos serina / treonina quinasas que
fosforilan activada por ligando GPCR como sus sustratos primarios,
por lo tanto, la designacin del proceso como la desensibilizacin
homloga. Estos seis quinasas son identificados como GRK1
(originalmente llamado rodopsina quinasa); GRK2 (originalmente
llamado receptor -adrenrgico quinasa-1, ARK1); GRK3
(originalmente llamado receptor -adrenrgico quinasa-2, ARK2);
GRK4 (originalmente llamado IT-11); GRK5 y GRK6. Expresin de
GRK1 es casi exclusiva a la retina y es la expresin GRK4
observado niveles significativos slo en los testculos. Las GRK
restantes se encuentran expres doquier. Estas quinasas fosforilan
preferentemente ligando (agonista) atado y activa receptor y no que
los sustratos GPCR inactivos o antagonista ocupada. Interaccin de
los GRK con sus sustratos del receptor activados activa
potentemente estas enzimas. Fosforilacin mediada por GPCR GRK
requiere la participacin de reglamentacin mecanismos
 responsables de la localizacin de la membrana y el receptor
focalizacin de estas enzimas.
El descubrimiento de los GRK fue el resultado de experimentos
diseados para comprender los mecanismos responsables a corto
plazo, la desensibilizacin homloga del receptor 2-adrenrgico
(2AR) y rodopsina. Con respecto a la 2AR, la fosforilacin del
receptor inducida por el agonista asociada a la desensibilizacin
homloga se encontr que se produzca incluso en las clulas
genticamente que carecen de PKA. La enzima responsable de esta
actividad era posteriormente purificado y llamado quinasa del
receptor -adrenrgico (ahora GRK1). La rodopsina quinasa (GRK1)
era identificado la enzima responsable de la fosforilacin de la luz
blanqueada (agonista-activado) rodopsina en los segmentos
externos de los bastoncillos. posteriormente, GRK1 fosforilacin
mediada de la rodopsina se asoci con la desensibilizacin de la
fosfodiesterasa sistema de rodopsina / GT / GMPc. La familia de
GRK serina / treonina quinasas comparte la caracterstica inusual de
fosforilacin especficamente el agonista-ocupada, o activado, la
conformacin de los GPCR.
El modelo propuesto para describir el modo de accin de los
GRK sugiere que un receptor fosforilado por un GRK posteriormente
se puede unir estequiomtricamente a uno de una familia de
protenas inhibidoras citoplasmticas que se han denominado los
arrestinas. En el sistema de rodopsina esta protena inhibidora se
conoce como arrestina. En tejidos no retina hay dos protenas
inhibidoras relacionados conocidos como -arrestina-1 y -arrestina-
2. Como resultado de la arrestina o -arrestina unin, la GPCR se
evita de la activacin de la protena G y, por lo tanto, su efector
aguas abajo. Este proceso de dos pasos de GRK-iniciado
desensibilizacin puede reducir hasta en un 70%80% de la
capacidad de 2ARs plenamente activados o rodopsina para activar
sus respectivas protenas G. Por otra parte, se cree que la unin de
-arrestins a GRK-GPCR fosforilado para iniciar la endocitosis
GPCR, o secuestro, en el reciclaje endosomes. Dentro del
endosoma un GRK-fosforilado GPCR puede ser desfosforilado por
una membrana asociada fosfatasa. Este ltimo proceso permite
resensibilizacin del GPCR antes que se recicla de nuevo a la
membrana plasmtica donde se puede una vez ms responder a
unin del ligando.
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 Enfermedades / Trastornos Asociados con
defectos GPCR
Receptor
Enfermedad Comentarios
Afectados
se manifiesta con la
maduracin esqueltica muy
hormona paratiroidea
Blomstrand avanzada en el nacimiento, la
hormona receptor 1,
condrodisplasia prdida de la funcin de la
PTHR1
mutacin, herencia
autosmica recesiva
alteracin de la maduracin
liberadora de
puberal y la funcin
el centro de gonadotropina
reproductiva; la prdida de la
hipogonadismo receptor de la
funcin de la mutacin,
hormona, GNRHR
herencia autosmica recesiva
caracteriza por una secrecin
insuficiente de TSH que
liberadora de resulta en baja los niveles de
hipotiroidismo central tirotropina receptor de las hormonas tiroideas,
la hormona, TRHR prdida de la funcin de la
mutacin, herencia
autosmica recesiva
la prdida de la funcin de la
mutacin, herencia
el daltonismo cono opsinas
autosmica recesiva, ligada
al cromosoma X
aumento de los niveles de
plasma TSH y los niveles
receptor de la
bajos de hormona tiroidea; la
hipotiroidismo congnito hormona estimulante
prdida de la funcin de la
de la tiroides, TSHR
mutacin, herencia
autosmica recesiva
ceguera nocturna congnita
estacionaria (CSNB), la
prdida de la funcin de la
mutacin, herencia
autosmica dominante;
ceguera nocturna muchas otras formas de
rodopsina
congnita CSNB son conocidos y se
caracterizan por la visin
nocturna daada,
disminucin de la agudeza
visual, nistagmo, miopa y el
estrabismo
hormona la prdida de la funcin de la
resistencia a la ACTH
adrenocorticotrpica mutacin, herencia
familiar
ACTH autosmica recesiva
 caracterizado por
hipocalcemia e
hiperfosfatemia; puede
manifestarse con irritabilidad
neuromuscular leve,
calcificacin de los ganglios
Ca2+ de los basales, trastornos
hipocalcemia familiar receptores de extrapiramidales, cataratas,
deteccin; CASR alopecia, denticin anormal,
el cabello quebradizo grueso,
retraso mental o trastornos
de la personalidad; ganancia
de funcin de la mutacin,
herencia autosmica
dominante
inicio de hipercalcemia antes
de los 10 aos
(hiperparatiroidismo unlkie
primaria), no se acompaa
de clculos urinarios o dao
renal, pancreatitis y
condrocalcinosis son
comunes, hiperplasia
Ca2+ de los
hipercalcemia paratiroidea est presente en
receptores de
hipocalcirica familiar la mayora de los pacientes y
deteccin; CASR
que persisten despus de la
paratiroidectoma, la prdida
de la funcin de la mutacin,
herencia autosmica
dominante, el ganancia de
funcin de las mutaciones en
el gen CASR causar
hipocalcemia familiar
receptor de la ganancia de funcin de la
familiar pubertad precoz
hormona luteinizante, mutacin, herencia
masculina
LHR autosmica dominante
receptor de la ganancia de funcin de la
familiar hipertiroidismo no
hormona estimulante mutacin, herencia
autoinmune
de la tiroides, TSHR autosmica dominante
el crecimiento de la
la prdida de la funcin de la
deficiencia de la hormona hormona liberadora
mutacin, herencia
del crecimiento de receptor de la
codominante
hormona, GHRH
la enfermedad de
Hirschsprung clsico (tipo 1)
La enfermedad de
receptores de la es causada por defectos en
Hirschsprung tipo de
endotelina tipo B el gen RET que codifica un
susceptibilidad 2
receptor tirosina quinasa del
receptor, tipo 2 de
 Hirschsprung es tambin
conocida como sndrome de
Waardenburg tipo 4A; la
prdida de la funcin de la
mutacin, complejo modo de
herencia
la falta de la menstruacin
acompaado de osteoporosis
disgenesia ovrica 1
folculo receptor de la severa, disgenesia gonadal,
(ODG1), tambin llamado
hormona estimulante, a menudo con alteraciones
insuficiencia ovrica
FSHR somticas; la prdida de la
hipergonadotrpico
funcin de la mutacin,
herencia autosmica recesiva
tambin conocido como
dystosis metafisaria, se
presenta con extrema
desorganizacin de las
hormona paratiroidea
Jansen condrodisplasia metfisis de los huesos
hormona receptor 1,
metafisaria largos y de los huesos del
PTHR1
metacarpo y metatarso;
ganancia de funcin de la
mutacin, herencia
autosmica dominante
la hormona
la prdida de la funcin de la
pseudohermafroditismo luteinizante /
mutacin, herencia
masculino coriogonadotropina
autosmica recesiva
receptor, LHCGR
Las mutaciones en este gen
son la mayora de los causa
frecuente de gentica de
la obesidad severa; MC4R se
melanocortina 4
la obesidad mrbida une hormona estimulante de
receptor, MC4R
-melanocitos (-MSH); la
prdida de la funcin de la
mutacin, herencia
codominante
manifiesta en los primeros 6
meses de vida con
hipercalcemia severa,
Ca2+ de los
hiperparatiroidismo desmineralizacin de los
receptores de
neonatal huesos, y la falta de
deteccin: CASR
crecimiento; la prdida de la
funcin de la mutacin,
herencia autosmica recesiva
Los sntomas incluyen
vmitos y anorexia, retraso
diabetes inspida receptor V2 de la
en el desarrollo, la fiebre y
nefrognica vasopresina, AVPR2
estreimiento, causada por la
incapacidad de los conductos
 colectores renales para
absorber agua en respuesta
a de hormona antidiurtica
(ADH), que tambin se
conoce como vasopression
arginina (AVP); la prdida de
la funcin de la mutacin,
herencia ligada al X
la prdida de la funcin de la
mutacin, los modos de
retinitis pigmentosa rodopsina herencia autosmica
dominante y recesiva de la
herencia
adenomas tiroideos receptor de la ganancia de funcin de la
espordicos hormona estimulante mutacin, la herencia
hiperfuncionales de la tiroides, TSHR somtica
la hormona
ganancia de funcin de la
tumores espordicos de luteinizante /
mutacin, la herencia
clulas de Leydig coriogonadotropina
somtica
receptor, LHCGR

Regreso al inicio

Receptores Intracelulares Hormonales

Los receptores de hormonas son protenas que efectivamente
omitir todas las vas de transduccin de seales descritas hasta el
momento por residentes en el citoplasma. Adems, todos los
receptores de la hormona son bi-funcional. Son capaces de obligar a
la hormona, as como directamente la activacin de la transcripcin
de genes. Dado que estos receptores se unen ligando
intracelularmente y luego interactuar directamente con el ADN son
ms comnmente llamado el receptores nucleares.
El esteroides/tiroidea receptor de la hormona superfamilia [por
ejemplo, glucocorticoides (GR), la vitamina D (VDR), el cido
retinoico (RAR) y la hormona tiroidea TR) receptores] es una clase
de protenas que residen en el citoplasma y se unen sus lipfilos
hormona ligandos en este compartimiento de estas hormonas son
capaces de libremente penetrar la membrana plasmtica hidrfobas.
Ligando vinculante a la complejo del receptor de la hormona-
translocates para el ncleo y se une al ADN especfico secuencias
de los elementos de reaccin denominada hormona (hRes). La
unin de los complejos a una HRE alterado los resultados en las
tasas de transcripcin de los genes asociados.
 Anlisis del genoma humano ha puesto de manifiesto 48 genes
de los receptores nucleares. Muchos de estos genes son capaces
de producir ms de una isoforma del receptor. Nuclear receptores
contienen un ligando vinculante dominio (LBD) y un dominio
vinculante ADN (DBD). Sobre la base de las secuencias de estos
dos dominios de la familia de receptores nucleares dividido en seis
sub-familias. Algunos miembros de la familia se unen al ADN como
homodimers como es el caso de los receptores de la subfamilia III
que comprende los receptores de esteroides tales como el receptor
de estrgeno (ER), receptor de mineralocorticoides (MR), los
receptores de progesterona (PR), los receptores de andrgenos
(AR), y los glucocorticoides receptor (GR). Otros miembros de la
familia (como todos los miembros de la subfamilia I) se unen a ADN
como heterodimers a travs de interacciones con los receptores
retinoides X (RXRs, vase ms adelante).
Adems de las hormonas esteroides y receptores de la hormona
tiroidea hay numerosos miembros de la familia que se unen ligandos
lipoflicos. Estos incluyen los receptores retinoides X (RXRs), los
receptores del hgado X (LXRs), el farnesoid X receptores (FXRs) y
el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs).
RXRs: El RXRs representan una clase de receptores que unen
a los retinoides 9-cis-cido retinoico. Hay tres isotipos de la
RXRs: RXR, RXR, y RXR y cada isotipo se compone de
varias isoformas. El RXRs servir como obligatoria para los
socios heterodimeric numerosos miembros de la nuclear de los
receptores de la familia como los examinados a continuacin
(PPARs, LXRs, y FXRs). En ausencia heterodimeric vinculante
de un socio de la RXRs estn vinculados a la hormona
respuesta elementos (hRes) en el ADN son complejos y con
co-represor, que incluyen las protenas una histona deacetilasa
(HDAC) y silenciamiento de retinoide mediador y de la tiroides
de receptores hormonales (SMRT) o los receptores nucleares
corepressor 1 (NCoR).
RXR es ampliamente expresada con ms altos niveles de
hgado, rin, bazo, la placenta, y la piel. El papel fundamental
en el desarrollo de RXR es demostrado por el hecho de que
los ratones son nulos de embriones lethals. RXR es
importante de la espermatognesis y RXR tiene una
expresin restringida en el cerebro y los msculos.
PPARs: El PPAR familia se compone de tres miembros de la
familia: PPAR, PPAR/ y PPAR. Cada uno de estos
receptores es un heterodimer con el RXRs.
La primera familia miembro PPAR fue identificado y se
constat que, en virtud de la unin a la fibrato clase de
medicamentos anti-hyperlipidemic o peroxisoma proliferadores.
Posteriormente se demostr que PPAR es endgeno de los
receptores de cidos grasos poliinsaturados. PPAR es
altamente expresada en el hgado, skeltal msculo, corazn y
rin. Su funcin en el hgado es inducir heptica
peroxisomales la oxidacin de cidos grasos durante los
perodos de ayuno. Expresin de PPAR tambin se puede
apreciar en los macrfagos y clulas espumosas endotelio
vascular. Su papel en estas clulas se piensa que es la
activacin del anti-inflamatorio y anti-aterognicas efectos.
PPAR es un regulador maestro de adipogenesis y es ms
expresa abundantemente en el tejido adiposo. Los bajos
niveles de expresin son tambin observada en el hgado y
msculo esqueltico. PPAR fue identificado como el objetivo
de la tiazolidindiona (TZD) la clase de insulina sensibilizar
drogas. El mecanismo de TZDs de la accin es una funcin de
activacin de PPAR Tha actividad y la consiguiente activacin
de adipocitos conduce a un mayor almacenamiento de grasa y
secrecin de insulina-sensibilizacin adipocytokines
como adiponectina.
PPAR se expresa en la mayora de los tejidos y participa en la
promocin de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos, el
consumo de energa, y termognesis. PPAR sirve el receptor
de los cidos grasos poliinsaturados y VLDLs. Actual
orientacin de PPAR farmacolgico tiene por objeto aumentar
los niveles de HDL en los seres humanos desde los
experimentos en animales han mostrado que el aumento de los
niveles PPAR resultado en un aumento de colesterol HDL y la
reduccin de los niveles de triglicridos sricos.
LXRs: Hay dos formas de la LXRs: LXR y LXR. La forma
LXRs heterodimers con el RXRs y, como tal, puede regular la
expresin gnica, ya sea a oxysterols vinculante (por ejemplo,
22R-hydroxycholesterol) o 9-cis-cido retinoico. Debido a que
el LXRs obligar oxysterols que se importante en la regulacin
de todo el cuerpo los niveles de colesterol. La funcin de LXRs
en el hgado est para mediar en el metabolismo del
colesterol al inducir la expresin de SREBP-1c. SREBP-1c es
un factor de transcripcin implicados en el control de la
expresin de numerosos genes incluidos varios implicados en
la sntesis de colesterol. Recientes evidencia tambin indica
que el acto de LXRs como sensores de los niveles de glucosa
ya que que se ha demostrado que la glucosa se unen conduce
a la activacin del gen que codifica la la factor de
transcripcin hidratos de carbono elemento de respuesta a la
protena de unin (ChREBP).
FXRs: Hay dos genes que codifican FXRs identificados como
FXR y FXR. En los seres humanos, por lo menos cuatro
isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la
FXR de genes como resultado de activacin de los distintos
promotores y la utilizacin del splicing alternativo; FXR1,
FXR2, FXR3, y FXR4. El gen FXR tambin es conocido
como el gen NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares de 1,
grupo H, miembro 4). La FXR los genes se expresan en niveles
ms altos en el intestino y el hgado. FXR forma un
heterodimer con los miembros de la RXR familia. Tras
heterodimer formacin del complejo se une a las secuencias de
genes diana en lo que regula la expresin. Uno de los
principales objetivos de FXR es el socio pequeo heterodimer
(SHP) de genes. La activacin de expresin por SHP FXR
resultados en la inhibicin de la transcripcin de genes diana
SHP. De importancia a la sntesis de cidos biliares, SHP
reprime la expresin del colesterol 7-hidroxilasa gen (CYP7A1).
CYP7A1 es la enzima que limita la velocidad en la sntesis de
los cidos biliares a partir del colesterol. El FXRs fueron
originalmente identificadas por su a la capacidad de
metabolitos se unen farensol. Sin embargo, la investigacin
posterior ha FXRs demostrado que son receptores de los
cidos biliares, que es el principal mecanismo por el cual los
cidos biliares regulan negativamente su propia expresin. En
adems de enlazar los cidos biliares, FXRs se ha demostrado
que obligar los cidos grasos poliinsaturados (AGPI), como el
omega-3 cido docashexaenoic (DHA) y -linolnico cido
(ALA). Ms recientemente, FXR se ha demostrado que obligar
a la hormona andrognica, androsterona, derivados a travs
del metabolismo de la testosterona.
PXR: Un receptor de esta familia que se ha demostrado de
obligar a numerosos estructuralmente no relacionadas
sustancias qumicas fue originalmente identificado como
el pregnane X receptor (PXR). PXR es altamente expresada
en el hgado y est implicado en mediacin inducida por drogas
mltiples drogas liquidacin. Por esta razn es PXR importante
en la proteccin del organismo nocivo de sus metabolitos.
Adicionales fisiolgicamente importante funcin de PXR es en
la regulacin de los cidos biliares sntesis. PXR es reconocido
por los receptores de cido lithocholic y otros cidos biliares
 precursores. PXR activacin conduce a la represin de la
sntesis de cidos biliares, debido a su asociacin con la fsica
nuclear factor 4 hepatocitos (HNF-4) causantes de este
factor de transcripcin que no podrn asociarse con la co-
activador transcripcional PGC-1 (PPAR co-activador 1), que
en ltima instancia conduce a la prdida del factor de
transcripcin activacin de la enzima que limita la velocidad de
la sntesis de cidos biliares CYP7A1, que, como se ha
descrito anteriormente, es tambin el objetivo de la accin
FXR. Adems de la regulacin de metabolismo de cidos
biliares, PXR reprime la expresin de la enzima gluconeogenic
PEPCK.
Adems de los receptores nucleares aqu son miembros
adicionales estn siendo identificados en todo momento en este tipo
relacionados con los receptores de estrgenos (ERR y ERR), el
retinoide relacionados con los receptores hurfanos (ROR), y el
androstane constitutiva del receptor (CAR).
Regreso al inicio

Fosfolpidos y Fosfolipasas en las Seales de

Transduccin
Las fosfolipasas y fosfolpidos son involucrado en los procesos
de la transmisin de seales inducidas por ligando-receptor desde la
membrana plasmtica de las protenas intracelulares. Los lugares en
los que el varias fosfolipasas hidrolizan fosfolpidos se muestra en la
figura en la pgina de la Sntesis cidos Grasos, Triglicridos, y de
Fosfolpidos. Las principales enzimas cuyas actividades se modulan
como consecuencia de la activacin del receptor de membrana
plasmtica son la miembros de la familia de la fosfolipasa C (PLC)
(ver ms abajo). Una vez que una enzima PLC se activa una cadena
de acontecimientos que conduce a la posterior activacin de la
quinasa, PKC. PKC es mximamente activo en la presencia de
iones de calcio y DAG. La activacin de PLC resultados en la
hidrlisis de los fosfolpidos de membrana, principalmente
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) que conduce a un aumento de la
DAG e inositol intracelular trifosfato (IP 3). La IP3 liberado interacta
con receptores de membrana intracelular que conduce a un
aumento de la liberacin de almacenado iones de calcio. En
conjunto, el aumento de la DAG e intracelular de iones de calcio
libre concentraciones conducen a una mayor actividad de la PKC.
 La activacin del receptor mediada por PLC: Hay 13
miembros de la familia de las fosfolipasas PLC con los miembros
PLC y PLC siendo el ms caracterizado con respecto a su papel
en la transduccin de seales cascadas. Las enzimas PLC son
activados por GPCRs junto a Gq de tipo protenas G, mientras que
las enzimas PLC se activan cuando sus dominios SH2 muelle con
un fosfotirosina en un receptor con actividad de tirosina quinasa
intrnseca o receptores que activan tirosina quinasas asociadas.
Ambas vas activan en ltima instancia, la quinasa PKC, lo que lleva
a numerosos cambios dentro de la clula activada.
 La evidencia reciente indica que fosfolipasas D y A2 (PLD y
PLA2) tambin participan en la activacin sostenida de la PKC a
travs de su hidrlisis de la membrana fosfatidilcolina (PC). Accin
PLD en PC conduce a la liberacin de fosfatdico cido que a su vez
se convierte en DAG por un cido fosfatdico especfica
fosfomonoesterasa. PLA2 hidroliza PC para producir cidos grasos
libres y lisoPC ambos de los cuales se ha demostrado que potencia
la mediada DAG la activacin de la PKC. De importancia mdica es
la capacidad de forbol promotores tumorales ster para activar la
PKC directamente. Esto conduce a la elevacin de y activacin no
regulada de PKC y la consiguiente interrupcin de celular normal el
crecimiento y el control de la proliferacin que conduce en ltima
instancia a la neoplasia.
Fosfolipasa Familia C (PLC)
Los miembros de la fosfolipasa C (PLC) de la familia juegan un
papel crucial en la regulacin de la transduccin de seales en una
amplia gama de sistemas. Los miembros de la familia de PLC
hidrolizar asociada a la membrana fosfatidilinositol-4,5-bis-fosfato
PIP2 dando como resultado la generacin de dos segundos
mensajeros, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), en
respuesta a la activacin de los receptores por hormonas, factores
de crecimiento, y neurotransmisores. Como se indic anteriormente,
estos segundos mensajeros, a su vez activan la quinasa, PKC.
Hasta el momento, un total de 13 genes PLC se han identificado
en el genoma humano. Las protenas codificadas por estos 13
genes se han asignado a seis subclases de enzima definido sobre la
base de la estructura y los mecanismos de activacin reguladoras.
Estos seis subfamilias se conocen como PLC (beta: 14), PLC
(gamma: 1 y 2), PLC (delta: 1, 3, y 4), PLC (epsilon), PLC
(zeta), y PLC (eta: 1 y 2). Los miembros de la familia ms
recientemente caracterizados son los dos enzimas PLC. Todas las
enzimas PLC contienen X y dominios catalticos Y adems a
dominios especficos de subtipos y dominios conservados a travs
de mltiples usuarios. Cada enzima tambin contiene varios
regulatorio, incluyendo el dominio C2, motivo EF-mano y la
pleckstrin homologa (PH) del dominio. La activacin de los
miembros de la familia se produce PLC a travs de la asociacin
con los GPCR que se acoplan al Gq clase de G-protena. Las
enzimas PLC contienen un dominio SH2 que les permite interactuar
con fosfotirosina residuos presentes sobre los receptores dentro de
la actividad intrnseca de tirosina quinasa o con los receptores
asociados tirosina quinasas. El miembro de la familia PLC se activa
por los GPCR que se asocia con miembros del G12/13 de la familia G-
protena o por los receptores que activan los miembros de la familia
RAS y Rho de protenas G monomricas.
Fosfolipasa Familia A (PLA)
La familia PLA de lipasas se compone de los PLA1 y
PLA2 subfamilias. La designacin de PLA1 o PLA2 se refiere al
objetivo de la enzima. PLA1 enzimas catalizan la hidrlisis de los
cidos grasos de la de posicin sn-1 de glicerofosfolpidos
generando 2-acil-lisofosfolpidos y cidos grasos libres.
PLA2 enzimas catalizan la hidrlisis de la posicin sn-2 de
glicerofosfolpidos liberar cidos grasos libres y 1-acil-
lisofosfolpidos.
Mamferos expresan varias enzimas extracelulares diferentes
que exhiben PLA1 actividad todos los cuales pertenecen a la familia
de genes de la lipasa pancretica. Estas enzimas incluyen
fosfatidilserina (PS) especfico PLA1 (PS-PLA1 ), dos de cido
fosfatdico asociada a la membrana (PA)-selectivos PLA1 (mPA-
PLA1 y mPA-PLA1), la lipasa heptica (HL, codificada por el gen
LIPC, tambin comnmente llamada lipasa de triglicridos heptica,
HTGL), lipasa derivada de clulas endoteliales (EDL , codificada por
el gen LIPG) y lipasa pancretica protena relacionada con 2
(PLRP2). Debido a las diferencias en las especificidades de sustrato
, caractersticas estructurales y las organizaciones de genes, PS-
PLA1, mPA-PLA1 y mPA-PLA1 formar una subfamilia de la familia
de genes de la lipasa pancretica . Adems, PS-PLA1, mPA-PLA1 y
mPA-PLA1 exposicin slo PLA1actividad, as como mostrando
preferencia por ciertos fosfolpidos como la fosfatidilserina (PS) y
cido fosfatdico (PA). Por el contrario, HL, EDL y PLRP2 poseen
triacilglicrido - hidrolizar la actividad, adems de PLA1actividad.
Adems de lo anterior se describe enzimas, la familia de la lipasa
pancretica de las enzimas incluye la lipasa pancretica (PL) y la
lipoprotena lipasa (LPL) ambos de los cuales exhiben especificidad
hacia los triglicridos.
PS-PLA1 preferentemente hidroliza fosfatidilserina (PS) por lo
tanto, la denominacin de esta enzima . Los productos de PS-
PLA1 son un cido graso y lisoPS. LisoPS ha sido implicado en
varios procesos biolgicos que incluyen la supresin de clulas T la
proliferacin, la activacin de los mastocitos, la induccin de la
quimiotaxis de fibroblastos y de clulas de glioma, y la promocin
del crecimiento de las neuritas. El recientemente caracterizado
receptor para lysoPS es GPR34. La activacin de GPR34 por
lysoPS es mayor cuando hay un cido graso en la posicin sn-2.
El genoma de los mamferos contiene ms de 30 genes que
codifican PLA2 y PLA2 relacionados enzimas. Todos estos genes se
subdividen en varias clases que incluye de bajo peso molecular
secretada PLA2 (sPLA2), Ca2+ dependiente citoslica PLA2 (cPLA2),
Ca2+-independiente PLA2 (iPLA2), plaquetas factor de activacin
acetylhydrolases (PAF-AH), lisosomal PLA2, y recientemente
identificado adiposo especficos PLA2 (AdPLA). La intracelular
cPLA2 y iPLA2 familias y el extracelular sPLA2 de la familia son
reconocidos como los ms importantes del PLA2 familias de
enzimas. Para ms detalles sobre la familia de PLA enzima ir a la
pgina de Lpidos Bioactivos.
El PLA2 familia contiene diez enzimas identificados. El sPLA2 de
la familia afecta a diversos factores biolgicos eventos por la
modulacin de la ambiente fosfolpido extracelular. El cPLA2 familia
contiene seis miembros. Los cPLA2 enzimas todos contienen un
dominio N-terminal que se requiere para la unin a calcio y
asociacin con membranas. cPLA2 (el cPLA2 prototpico) juego un
papel importante en la iniciacin del metabolismo del cido
araquidnico. El iPLA2 de la familia se compone de nueve enzimas y
tambin se denomina como la que contiene el dominio de la familia
patatina-como fosfolipasa lipasa (PNPLA). El dominio patatina fue
originalmente descubierto en hidrolasas lpidos de algunas plantas y
el nombre de la protena ms abundante de el tubrculo de la
patata, patatina. Un miembro de esta PNPLA familia es adiposo
triglicrido lipasa (ATGL, menos comnmente PNPLA2) que se
describe en detalle en la pgina de oxidacin de cidos grasos y la
liplisis. La familia PAF-AH contiene cuatro miembros cada uno de
los cuales tiene especificidad de sustrato para PAF y / o fosfolpidos
oxidados.
Fosfolipasa Familia D (PLD)
Los humanos expresan dos isoformas principales del PLD
identificadas como PLD1 y PLD2. Estas dos enzimas cuota de 50%
de homologa de secuencia de aminocidos, el ms alto de los
cuales est en el dominio cataltico. Aunque otras isoformas PLD se
han caracterizado, la mayora de los PLD observable la actividad se
puede atribuir a estas dos enzimas. Tanto PLD1 y PLD2, as como
varios variantes de empalme, fosfolpidos hidrolizan de forma que el
grupo de cabeza polar, que se adjunta a la fosfato, se libera con el
otro producto que resulta de este tipo de reaccin que se cido
fosfatdico. Tanto PLD1 y PLD2 son capaces de hidrolizar PC, PE,
PS, lisofosfatidilcolina (siglas en Ingls: LPC), y la lisofosfatidilserina
(siglas en Ingls: LPS). Sin embargo, estas dos isoformas no son
capaces de hidrolizar PI, PG, o cardiolipina. Cuando el sustrato es
LPC o LPS el producto de la accin de PLD es el cido
lisofosfatdico (siglas en Ingls: LPA).
 Adems de PLD1 y PLD2, se han identificado otras dos enzimas
de mamferos de la familia PLD. PLD3, que tambin se llama Hu-K4,
es altamente similar a la secuencia de aminocidos de las enzimas
virales PLD. PLD3 contiene un dominio de transmembrana de tipo II
N-terminal que facilita la insercin de la enzima en la membrana del
RE. Aunque esta protena tiene una identidad de secuencia PLD se
no ha sido demostrado de manera concluyente que es puertos
fosfolpido actividad hidroltica. El otro miembro de la familia PLD se
llama PLD6, que tambin se llama mitoPLD. PLD6 se asocia a las
mitocondrias (de ah el mitoPLD nomenclatura) donde exhibe
especificidad de sustrato para cardiolipina, un abundante lpido
mitocondrial. La reaccin catalizada por PLD6 se produce en la
superficie de la mitocondria y el producto, PA, facilita los eventos de
fusin mitocondrial.
LisoPLD es una enzima que hidroliza los lisofosfolpidos (lisoPL)
para producir cido lisofosfatdico (LPA). LysoPLD exhibe la
preferencia de sustrato ms alta para lisofosfatidilcolina (lisoPC).
Dos formas principales de lisoPLD se han caracterizado, un
microsomal y una forma extracelular. El lisoPLD microsomal exhibe
una preferencia de sustrato para alkylphospholipids y como tal es
importante en el metabolismo del factor activador de plaquetas
(siglas en Ingls: PAF). El lisoPLD extracelular result ser idntico a
otro caracterizado previamente protena define como un factor de
motilidad autocrina del tumor y la llama autotaxina (ATX). ATX
posee Pirofosfatasa 5'-nucletidos y la fosfodiesterasa (PDE)
actividades. Debido a esta actividad enzimtica demostrado, la
nomenclatura aprobada para lysoPLD / ATX es ectonucleotide
pirofosfatasa / fosfodiesterasa 2 (ENPP2). El gen ENPP2 genera
tres variantes de empalme que se identificaron como ATX-alfa (ATX-
, compuesta de 915 aminocidos, ATX-beta (ATX-, compuesta
por 863 aminocidos) y ATX-gamma (ATX-, compuesta por 889
aminocidos).
Fosfatidilinositol-3-Cinasa (PI-3K)
La PI-3K es fosforilada en sus tirosinas, y consecuentemente
activada, por varios RTKs y PTKs asociadas a receptores. La PI-3K
es una protena heterodimrica formada de las subunidades 85 kDa
y 110 kDa. La subunidad p85 contiene dominios SH2 que
interactan con los receptores activados o con otras PTKs
asociadas a receptores y posteriormente es autofosforilada y
activada. La subunidad de 85kDa no es cataltica, sin embargo,
contiene un dominio homlogo a las protenas que activan a las
GTPasas (GAP). Es la subunidad de 110kDa la enzimaticamente
activa. La PI-3K, se asocia y es activada por los receptores, PDGF,
EGF, insulina, IGF-1, HGF y NGF. La PI3K fosforila varios
fosfatidilinositoles en la posicin 3 del anillo de inositol. Esta
actividad genera substratos adicionales para la PLC permitiendo que
se genere DAG y de IP3 por un solo RTK u otras cinasas de tirosina.
Lysophospholipids
Lysophospholipids (LPL) son menores de lpidos en
comparacin con los componentes principales fosfolpidos de
membrana como phosphatidylcholline (PC), fosfatidiletanolamina
(PE), y sphingomyelin. El LPL se presume originalmente para ser
simple metablico intermedias en el novo, la biosntesis de
fosfolpidos. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que las
propiedades biolgicas expuesto LPL parecidas a las extracelulares
de factores de crecimiento o molculas de sealizacin. La LPL
biolgicamente ms importantes son el cido lisofosfatdico (LPA),
lisofosfatidilinositol(LPI), lisofosfatidilcolina(LPC), sphingosine 1-
fosfato (S1P), y sphingosylphosphorylcholine (SPC). Cada uno de
estos discos a travs de la interaccin con las funciones especficas
de la protena G-receptores acoplados (GPCR) lo que autocrinos o
paracrinos efectos. El primer LPL se llam receptores identificados
LPA1, ya que la envolvente LPA. La primera muestra de obligar a
GPCR se S1P llamado S1P1. Para obtener ms informacin sobre
las actividades de S1P por favor visite a la pgina de Esfingolpidos.
Para obtener informacin ms detallada sobre las actividades de los
lisofosfolpidos por favor visite a la pgina de Lpidos Bioactivos.
Actualmente hay quince caracteriza LPL receptores. Porque
varios de LPL receptores se identificaron de forma independiente en
ensayos no vinculados, se son diferentes nombres para algunos
miembros de esta familia de receptores. En particular, es un grupo
de genes que fueron identificados como GPCR y pidi diferenciacin
endotelial genes (EDGs) que posteriormente se encontr que el
mismo que varios de los receptores de la LP. As LPA1 es tambin
conocido como EDG-2, LPA2 como EDG-4, y LPA3 como EDG-7.
S1P1es tambin conocido como EDG-1, S1P2 como EDG-5,
S1P3 como EDG-3, S1P4 como EDG-6, y S1P5 como EDG-8. La
activacin de los receptores LPA varios los factores
desencadenantes de sealizacin cascadas. Estos incluyen la
activacin de MAP quinasas (MAPK), la activacin de PLC, Akt/PKB
activacin, moblization calcio, la liberacin de cido araquidnico,
inhibicin o la activacin de adenilato ciclasa, y la activacin de
varias pequeas GTPases como Ras, Rho y Rac. El LPL ejercer una
amplia gama de respuestas fisiolgicas y bioqumicas incluida la
activacin de las plaquetas, la contraccin del msculo liso, el
crecimiento de las clulas, y proliferacin de fibroblastos.
 LPA es producida por las plaquetas activadas, activado
adipocitos, clulas neuronales, as como varios otros tipos de
clulas. El modo (s) de la LPA sntesis intracelularmente queda
completamente dilucidado. LPA se produce en el suero a travs de
la accin de diferentes enzimas incluyendo monoacylglycerol
quinasa, fosfolipasa A1 (PLA1), secretoras fosfolipasa A2 (sPLA2), y
lysophospholipase D (lysoPLD). LysoPLD tambin se llama
autotaxin (ATX), que fue el nombre dado a un tumor autocrinos
motilidad factor. ATX tambin se muestra a ser una de nucletidos
ecto-fosfodiesterasa. La degradacin de LPA se produce a travs de
lysophospholipase, fosfato fosfatasa lipdica, o LPA acil transferasa
(tambin llamado endophilin).
S1P se almacena en las plaquetas y en libertad a la activacin
de las plaquetas. Sntesis de S1P produce exclusivamente a partir
de sphingosine a travs de la accin de quinasas sphingosine. S1P
de degradacin se produce a travs de la accin de la S1P lyases o
S1P fosfatasas.
Regreso al inicio

Las Fosfatasas en las Seales de Transduccin

Vnculos sustanciales evidencias tanto tirosina y serina / treonina
fosforilacin con el crecimiento celular aumentado, proliferacin y
diferenciacin. La eliminacin de los fosfatos incorporados debe ser
un acontecimiento necesario para apagar las seales de
proliferacin. Este sugiere que las fosfatasas pueden funcionar
como anti-oncogenes o supresores de crecimiento genes. La
prdida de una fosfatasa funcionales que intervienen en la
regulacin del crecimiento las seales de la promocin podra llevar
a la neoplasia. Sin embargo, se conocen ejemplos en donde
desfosforilacin es necesaria para la promocin del crecimiento
celular. es particularmente cierto de las quinasas especializados que
participan directamente en regulacin progresin del ciclo celular.
Por lo tanto, es difcil prever todas las fosfatasas como genes
supresores de tumores.
Fosfatasas de Protena Tirosina
Hay dos clases principales de protena tirosina fosfatasas (PTP).
Una de las clases son enzimas transmembrana que contienen el
fosfatasa dominio de actividad en la parte intracelular de la protena.
este clase de PTP se conoce comnmente como el receptor (R) de
clase de PTP. La otra clase son las enzimas intracelulares
localizados y se conocen como NT PTP (para no transmembrana).
Actualmente ms de 40 genes se han caracterizado como la
codificacin de una u otra clase de PTP. La primera transmembrana
PTP se caracteriz la leucocitario comn protena del antgeno,
CD45. Esta protena se ha demostrado que tiene homologa con el
intracelular PTP, PTP1B. Hay por lo menos ocho sub-clases de la
PTP transmembrana y diez sub-clases de la PTP NT.
La ms clara estudios de un papel para el PTP transmembrana
en la transduccin de seales han implicado el CD45 protenas.
Estos estudios han demostrado que el CD45 est implicada en la
regulacin de la actividad de tirosina quinasa de LCK en las clulas
T. Como se indic anteriormente es LCK asociados a antgenos de
las clulas T CD4 y CD8 generar una divisin-RTK que participan en
Activacin de clulas T. Se sospecha que el CD45 desfosforila un
marco regulador sitio de fosforilacin de la tirosina en el C-terminal
de LCK, por lo tanto, el aumento de la actividad de LCK hacia su
sustrato (s).
La segunda clase de PTP son las protenas intracelulares. Los
residuos C-terminales de la mayora si no todos los PTP
intracelulares son muy hidrofbicos y sugieren que estos sitios son
de membrana dominios de unin de estas protenas. Una de las
funciones de la PTP es intracelular en el maduracin
de Xenopus ovocitos en respuesta a la hormona. Ms de expresin
de PTP1B en ovocitos result en un retraso notable en la tasa de
insulina y progesterona, inducida por la maduracin. Estos
resultados sugieren un papel de PTP1B en en la lucha contra las
seales que conducen a la activacin celular
La observacin anterior as como varios otros han demostrado
un vnculo entre la funcin de la insulina y PTP-1B. PTP1B
interacta directamente con el receptor de la insulina y elimina la
fosfatos de tirosina incorporados por autofosforilacin en respuesta
a la insulina vinculante, por lo tanto, afectar negativamente a la
actividad del receptor de insulina. Recientemente, el gen PTP-B fue
interrumpido en los ratones por la eliminacin de destino. ratones
que carecen de un funcional PTP-1B muestran gen mayor
sensibilidad a la insulina, as como la resistencia a la obesidad
inducida por una dieta alta en grasas.
Al igual que el PTP transmembrana poco se sabe acerca de la
regulacin de la actividad de la PTP intracelular. intracelular dos
PTP (PTP1C y PTP1D) han demostrado que contienen dominios
SH2. estos SH2 dominios de permitir que estos pacientes
previamente tratados para interactuar directamente con la tirosina
fosforilada RTKs y PTK, por lo tanto, dephosphorylating tirosinas en
estas protenas. siguiente estimulacin de los receptores de
transduccin de seales, el PTP SH2 que contiene son dirigido a
varios de los RTKs y / o PTK con el efecto neto de un la terminacin
de los eventos de sealizacin por desfosforilacin tirosina.
Serina / Treonina Protena Fosfatasas
Fosfatasas otros que reconocen la serina y / o treonina protenas
fosforiladas tambin existen en las clulas. Estos se conocen como
protenas fosfatasas serina (PSP). La PSP se agrupan en tres
grandes familias: fosfoprotena fosfatasas (APP), metal que
dependen de las protenas fosfatasas (PMP), y las fosfatasas base
aspartato-representados por FCP / SCP. Este apellido se deriva de
este ltimo factor de transcripcin IIF (TFIIF)-la asociacin de los
componentes de la ARN polimerasa II dominio C-terminal (CTD) de
fosfatasa / small CTD fosfatasa (en Ingls: transcription factor
IIF (TFIIF)-associating component of RNA polymerase II C-terminal
domain (CTD) phosphatase/small CTD phosphatase).
El amplio espectro de actividades asociadas con los miembros
de la familia PPP se deriva de la capacidad de la subunidad
cataltica de asociarse con una gran variedad de diferentes
subunidades reguladoras. el representante miembros de la familia
PPP incluye la protena fosfatasa 1 (PP1), PP2A, PP2B
(comnmente conocida como la calcineurina), PP4, PP5, PP6 y
PP7.
English to Spanish translation Como su nombre indica la familia
PPM est representado por las protenas fosfatasas que dependen
depende de manganeso / magnesio iones (Mn2+ / Mg2+), como la
deshidrogenasa y piruvato PP2C fosfatasa. A diferencia de los
miembros de la familia PPP, las fosfatasas de la familia PPM no
tienen subunidades reguladoras pero contienen ms dominios y
motivos de secuencias conservadas que estn involucrados en la
determinacin de la especificidad de sustrato. por tanto las familias
PPP y PPM, metal iones de desempear un papel catalizador y
central a travs de la activacin de un molcula de agua para la
reaccin de desfosforilacin.
En contraste con el mecanismo de accin de las fosfatasas PPP
y PPM, el FCP / SCP fosfatasas utilizar un mecanismo catalizador
basado en aspartato. Actualmente slo hay un sustrato conocido por
FCP / SCP y como su nombre lo indica, es el dominio del C-terminal
(CTD) de la ARN polimerasa II. El CTD de la RNA polimerasa II
contiene repeticiones en tndem de una serina-rica heptapptido y
el estado de fosforilacin de las serinas varios en esta repeticin es
fundamental para la regulacin de la actividad de la polimerasa (ver
el ARN Sntesispara ms detalles). El ncleo estructural de la
conserva FCP / SCP es la homologa de FCP (FCPH) de dominio.
FCP, pero no SCP, tambin contienen un gen BRCA1 C-terminal de
dominio como (BRCT) dominio que C-terminal al dominio FCPH.
Protena Fosfatasa 1 (PP1: siglas en Ingls): PP1 es una de
las principales protena S / T fosfatasa. Expresin de la PP1 se
encuentra en todas las clulas eucariotas. PP1 juega un papel
importante en un amplio rango de procesos celulares,
incluyendo la protena sntesis, el metabolismo, la regulacin
de los receptores de membrana y los canales, la clula
divisin, la apoptosis y la reorganizacin de la arquitectura del
citoesqueleto. A pesar de las isoformas de PP1 muchos
exhibicin colectiva amplia especificidad de sustrato, cuando
se renen cada Enzima PP1 se cree para mostrar especificidad
de sustrato muy especfico y por lo tanto, provocar una
respuesta biolgica especfica. Cada enzima PP1 funcional se
compone de una subunidad cataltica y una subunidad
reguladora. La subunidad cataltica de PP1 est altamente
conservada entre todos los eucariotas. Al menos 100
supuestos PP1 vinculante subunidades reguladoras han sido
identificados. Las subunidades reguladoras estn involucrados
en la orientacin de la PP1 subunidades catalticas de
subcelulares especficos compartimiento, actan para modular
la especificidad de sustrato, y tambin servir puede como
ellos mismos sustratos. Las interacciones entre un determinado
PP1 subunidad cataltica y una subunidad reguladora
especfica son fundamentales para el funciones de cada uno
de PP1. La subunidad cataltica de PP1 contiene un dominio
que interacta con dos iones metlicos. El dominio de unin de
metal es altamente conservadas en todos los miembros de la
familia PPP. Los dos iones metlicos desempean un papel en
la activacin de una molcula de agua, que inicia un ataque
nucleoflico sobre el tomo de fsforo.
La actividad de la fosfatasa de PP1 est regulada por una serie
de protenas inhibidoras tales como el inhibidor-1 (I-1, tambin
conocida como PPI-1), inhibidor-2 (I-2), CPI-17 (un joven de 17
kDa PKA activada PP1 inhibidor tambin conocido como PP1
regulacin 14A subunidad, PPP1R14A, que se encuentra en el
msculo liso e inhibe la cadena ligera de la miosina fosfatasa,
MLCP), y DARPP 32 (dopamina y cAMP regulados
fosfoprotena 32 kDa, tambin conocida como PP1 1B
subunidad reguladora, PPP1R1B). A pesar de que no hay
secuencia conservacin entre PP1 y PP2A y PP2B, los dos
ltimos fosfatasas no son sensibles a la inhibicin por I-1 o I-2.
Es esta diferencia funcional que fue la base para la
clasificacin de tipo 1 (PP1) frente a las fosfatasas de tipo 2.
Por analoga con los inhibidores de la PP1, el endgeno Los
inhibidores de PP2A fueron nombrados PP2A I1 y I2 PP2A.
Estos dos endgeno PP2A inhibidores tambin se encontr
que se putativo HLA de clase II-asociados protena I (PHAP-I) y
SET (en Ingls: suppressor of variegation, enhancer of zeste,
and Trithorax), respectivamente.
Protena Fosfatasa 2A (PP2A: siglas en Ingls): La protena
fosfatasas que estn involucrados en la regulacin del
metabolismo los procesos son de dos tipos: tipo 1, es decir,
PP1, y tipo 2, que consta de tres enzimas: PP2A, PP2B y
PP2C. PP2A juega un papel importante en el desarrollo, la
proliferacin celular, la apoptosis, la movilidad celular, la
dinmica del citoesqueleto, el control del ciclo celular y la
regulacin de las numerosas vas de sealizacin. PP2A ha
Tambin se ha sugerido como un supresor de tumores. PP2A
es una de las enzimas ms abundantes en las clulas y
pueden representar hasta el 1% de la protena celular total en
algunos tejidos.
PP2A es altamente conservadas a travs de una variedad de
eucariotas las especies. Los mecanismos de su accin
reguladora son muy complejas. PP2A existe en dos isoformas
bsicas: un ncleo heterodimrica enzima y una holoenzima
heterotrimeric. El ncleo PP2A enzima se compone de una
subunidad de andamio y una subunidad cataltica. El andamio
y las subunidades catalticas cada uno existe en dos isoformas:
y . La isoforma es aproximadamente 10 veces ms
abundantes que la isoforma . La enzima principal PP2A
interacta con una variable subunidad reguladora de
ensamblar en una holoenzima. La subunidades reguladoras
comprenden cuatro familias: B (tambin conocido como B55 o
PR55), B (B56 o PR61), B''(PR48/PR72/PR130), y
B'''(PR93/PR110). Cada familia se compone de dos a cinco
isoformas que son codificadas por genes diferentes y algunas
isoformas de empalme tiene mltiples variantes. A excepcin
de las subunidades de la familia del''B ", todos los miembros de
estos reguladores familias subunidad se ha demostrado que se
unen directamente a la PP2A base de enzimas. El nivel de
expresin de los genes de las subunidades distintas
normativas vara mucho en diferentes tipos de clulas y tejidos.
El andamio PP2A subunidad contiene 15 repeticiones en
tndem HEAT (en Ingls: huntingtin-elongation-A subunit-
TOR). La subunidad cataltica de la PP2A reconoce un dominio
conservado de 1 repite CALOR. Aunque otros Miembros del
PPP de la familia comparten extensa similitud de secuencia
con el catalizador subunidad de la PP2A, no se asocian con la
subunidad PP2A andamio. La subunidad cataltica de la PP2A
es un objetivo de una serie de potentes toxinas inducir
tumores, como el cido okadaico (OA) y la microcistina-LR
(MCLR). OA y MCLR interactuar con un conjunto similar de
aminocidos que rodean el sitio activo de la subunidad
cataltica.
El heterotrimeric holoenzima PP2A se cree que exhiben
exquisita especificidad de sustrato, as como espacial y
temporalmente determinado funciones. Por ejemplo, B, pero no
B' o B'', subunidad ha demostrado ser responsable de la
defosforilacin de la microtbulos de unin a la protena Tau.
Asimismo, mientras que la holoenzima PP2A que contiene la
subunidad B ' interacta con la subunidad cataltica, la
subunidad B hace pocas interacciones con la subunidad
cataltica. Una caracterstica comn de dos holoenzimas PP2A
que han sido estructuralmente definido es que el potencial
sustrato sitio de unin es en la cara superior de la subunidad
reguladora y cerca del sitio activo de la cataltica subunidad.
Esta funcin es compatible con la nocin de que una de las
principales funciones de las subunidades reguladoras es
apuntar a fosfoprotenas sustrato a la actividad de la fosfatasa
de la PP2A.
Metilacin reversible de la enzima ncleo PP2A es una
conserva mecanismo para la regulacin de la funcin PP2A. La
metilacin de la leucina 309 (L309) en el C-terminal en un
motivo conservado de los catalizadores subunidad se ha
demostrado para mejorar la afinidad de la enzima ncleo PP2A
para algunos, pero no todas, las subunidades reguladoras.
Esto implica que los cambios en la metilacin PP2A puede
modular la especificidad y la actividad de PP2A en las clulas.
La metilacin reversible de la PP2A es catalizada por dos
enzimas conservados y PP2A especficos, leucina carboxilo
metilesterasa metiltransferasa (LCMT1) y PP2A (PME-1). PME-
1 cataliza la eliminacin del grupo metilo, por lo tanto revertir la
actividad de LCMT1. La terminal C metilados de la subunidad
cataltica puede permitir que se dirijan a celular especfica
ubicacin para el montaje holoenzima. Adems, el C metilados
terminal puede reclutar a otras protenas que facilitan el
montaje de la holoenzimas PP2A dentro de la clula.
Protena Fosfatasa 2B/Calcineurin (PP2B: siglas en
Ingls): Protena fosfatasa 2B (PP2B, tambin conocida como
la calcineurina) juega un papel importante en numerosas
dependiente de calcio biolgica procesos que incluyen la
transduccin de seales, la respuesta inmune, el msculo
desarrollo, el desarrollo neuronal y la memoria, y la hipertrofia
cardaca. calcineurina consiste en una subunidad cataltica
(calcineurina A o CNA) y una subunidad reguladora
(calcineurina B o CNB). CNA contiene una N-terminal de
dominio fosfatasa, seguido de un CNB-vinculante helicoidal de
dominio, de calcio (Ca2+)-calmodulina vinculante motivo, y un
elemento autoinhibitory. Calcineurina est inactivo solo y slo
est activa en la asociacin con Ca2+-calmodulina (Ca2+-CAM).
El elemento de la calcineurina autoinhibitory forma de acceso
-hlice y los bloques de la sitio cataltico. Teniendo en cuenta
esta orientacin estructural del sitio cataltico y dominio
autoinhibitory indica que el desplazamiento del dominio
autoinhibitory puede ser necesaria para la activacin de la
protena.
El dominio de la fosfatasa de la CNA es estructuralmente
similar a los catalizadores subunidad de PP1 y tiene el mismo
modelo de coordinacin de iones metlicos. Los dos iones
metlicos asociados con la calcineurina son Zn2+ y Fe3+. CNB
se compone de un par de Ca2+ dominios de unin. Los cuatro
sitios de unin a calcio en el CNB estn obligados a Ca2+ y
cada ion calcio es coordinado por cinco oxgeno los tomos.
Los dos Ca2+ de unin a dominios de la CNB se organizan en
todo el dominio CNB-unin helicoidal (BBH). La cara expuesta
de BBH forma una superficie compuesta de unin con la vecina
los residuos de CNB. Los complejos inmunosupresores,
FKBP12-FK506 y ciclofilina A (CyPA), ciclosporina A (CsA),
ambos asociados con la superficie expuesta a travs de un
conjunto similar de interacciones. vinculantes por estos
complejos inmunosupresores se cree que inhibe la calcineurina
mediada por desfosforilacin del factor de transcripcin factor
nuclear de clulas T activadas (NFAT; siglas en Ingls),
resultando en la supresin de la activacin de clulas T. En
ambos casos, los inmunosupresores que la interaccin directa
con los residuos de ambos CNB y el dominio de BBH. Esta
observacin explica por qu las interacciones entre la
calcineurina y inmunofilinas depende estrictamente en la
presencia de los inmunosupresores.
Extenso estudios sobre las interacciones de la calcineurina con
sus sustratos, especialmente con NFAT1, han puesto de
manifiesto el reconocimiento de un consenso motivo de PxIxIT.
Las variaciones en la afinidad de unin al sustrato se puede
atribuir a variaciones en la secuencia dentro de la PxIxIT
motivo en diferentes sustratos. A pesar de la presencia del
motivo PxIxIT es necesaria para el reconocimiento del sustrato,
elementos adicionales de unin del sustrato es probable que
sean necesarios para la especfica la actividad de la
calcineurina. El anlisis estructural de la calcineurina revel
que el Ca2+-CAM-vinculante constituye un motivo hlice
contiguos, que organiza dos Ca2+-CAM molculas en un
dmero de cabeza a la cola que indica que la calcineurina
puede formar un dmero de la activacin por Ca2+-CAM.
Protena Fosfatasa 2C (PP2C, siglas en
Ingls): Deshidrogenasa y piruvato PP2C (PDH) fosfatasas
pertenecen a el Mn2+ / Mg2+-dependientes de la familia PPM.
PP2C representa un gran familia de fosfatasas protena
altamente conservada, con 16 PP2C distintas genes en el
genoma humano que dan lugar a por lo menos 22 diferentes
isoformas. A diferencia de los PPP fosfatasas de la familia,
PP2C es insensible a la inhibicin por ocadaico cido o
microcistina. La funcin principal de PP2C es en la regulacin
del estrs celular sealizacin. PP2C tambin juega un papel
en el metabolismo, la diferenciacin, crecimiento, la
supervivencia y la apoptosis. Varios miembros de la familia son
PP2C candidato protenas supresor de tumores. Estos incluyen
PP2C PP2C, y plextrin homologa (PH) de dominio rico en
leucina repetir la protena fosfatasa (PHLPP). Por otro lado
PP2C (tambin conocido como Wip1) puede contribuir a
oncognicos transformacin
La conserva de dominio cataltico de los derechos humanos
contiene PP2C una central de -sandwich, entre -hoja
flanqueado por un par de -hlices, la orientacin de lo que
genera una fisura entre los dos -hojas. El metal de dos los
iones se encuentran en la base de la hendidura entre iones
metlicos hexacoordinado por los aminocidos y las molculas
de agua. La actividad cataltica de las fosfatasas PP2C es
similar a la de la familia PPP. La reaccin de desfosforilacin
implica un ataque nucleoflico del fsforo por un metal-activa
nuclefilo agua.
La familia PP2C tiene un gran nmero de isoformas codificadas
por diferentes genes. la diferentes isoformas tienen secuencias
distintas y organizaciones de un dominio. la diferentes
isoformas PP2C tambin muestran distintas funciones, los
patrones de expresin y localizacin subcelular. Los
determinantes moleculares de la especificidad de sustrato para
las distintas Isoformas PP2C an no ha sido completamente
aclarada. Adems de los dominios fosfatasa conservadas
PP2C, el miembro de la familia, PHLPP, tambin contiene un
dominio PH N-terminal y un dominio de repeticiones ricas en
leucina (LRR). lo Se cree que PHLPP PHLPP2 y promover la
apoptosis y actuar como supresores de tumores a travs de la
desfosforilacin de los distintos PKB / Akt isoformas.
FCP/SCP: Las fosfatasas que son miembros de la familia FCP
/ SCP utilizar el cido asprtico de la secuencia motivo DxDxT /
V para la fosfatasa actividad. A diferencia de los otros S / T
fosfatasas descrito hasta ahora, el FCP / SCP de la familia slo
tiene un sustrato primario, que es el CTD de la RNA polimerasa
II. El CTD de la RNA polimerasa II contiene repeticiones en
tndem de la secuencia YSPTSPS. Hay ocho supuesto
fosfatasas CTD en el genoma humano. La estructura bsica de
las fosfatasas FCP / SCP se asemeja a fosfoserina fosfatasas
de diferentes bacterias, el fosfato de hexosa fosfatasa
de Bacteroides (una bacteria comn del intestino humano), y la
deshalogenasa haloacid (HAD) de Xanthobacter autotrophicus.
El nivel, as como el patrn de fosforilacin en la CTD cambios
repetir a lo largo de los ciclos de la transcripcin, con
hypophosphorylation en la preiniciacin complejo y la
hiperfosforilacin durante la transcripcin elongacin. Serina
fosforilados 5 (pSer5), la serina en la quinta posicin en la
repeticin en tndem, se enriquece en la iniciacin de la
transcripcin y la elongacin de la transcripcin temprana,
mientras que la fosforilacin de la serina en la segunda
posicin en el tndem repeticin (pSer2) se ve favorecida
durante la elongacin de la transcripcin y hasta el final del
transcripcin (vase el sntesis de RNA para ms informacin).
FCP1 es la fosfatasa serina principal de la CTD. Esta fosfatasa
puede desfosforilar tanto pSer2 y pSer5. En comparacin,
SCP1 presenta poca actividad para pSer2 y prefiere pSer5 por
un factor de 70 veces.
El mecanismo cataltico de Fcp1/Scp1 probable que involucra a
dos pasos secuenciales. En primer lugar, un tomo de oxgeno
de la aspartato N-terminal en el motivo DxDxT inicia un ataque
nucleoflico en el tomo de fsforo de un pSer. En segundo
lugar, un nuclefilo agua, probablemente activada por el
aspartato segundo en el motivo DxDxT, ataca el tomo de
fsforo la liberacin de un fosfato inorgnico. El Mg2+ de iones
probablemente facilita dos de estos pasos en la reaccin
mediante la neutralizacin de las cargas negativas del grupo
fosfato. Es de destacar el hecho de que el papel de el Mg2+ de
iones en Fcp1/Scp1 es diferente de la de los PPP o de la
familia PPM, donde los iones metlicos estn directamente
involucrados en la catlisis a travs de la activacin de un
nuclefilo agua.
Chronophin, un miembro de la familia tena, tambin es una
base de aspartato- PSP. Al igual que FCP / SCP, que contiene
la secuencia de la firma DxDxT motivo y tiene un activo similar
sitio. Adems, como FCP / SCP, chronophin slo tiene un
conocido sustrato de las protenas. Chronophin desfosforila
pSer3 de cofilina, que es un importante regulador de la
dinmica de la actina, lo que lleva a su activacin.