LA NEUROGNESIS

El hallazgo de la formacin de neuronas nuevas revolucion el concepto de que el cerebro

era el nico rgano incapaz de regenerarse y, por lo tanto, que era esttico. Este concepto
implica que el cerebro es un rgano plstico que responde a diversos factores, los cuales
pueden influir positiva o negativamente en la formacin de neuronas nuevas, las cuales a su
vez pueden generar un efecto benfico para el cerebro. Desde 1966 se encontraron
evidencias que apoyaban la formacin de neuronas nuevas en el cerebro.

Veinte aos despus, los estudios continuaron para confirmar esos primeros hallazgos.
Desde entonces se sabe que existen dos regiones en el cerebro adulto donde se lleva a
cabo la formacin de neuronas nuevas: el bulbo olfatorio y el hipocampo.

La neurognesis es un proceso caracterstico de las etapas iniciales del desarrollo de los

organismos. Hasta hace algn tiempo, se pensaba que el sistema nervioso adulto
(especficamente las neuronas adultas) era esttico y no renovable. Sin embargo, en la
dcada del sesenta fueron presentados los primeros reportes de la existencia de
neurognesis en algunas regiones del cerebro adulto en ratas (Altman & Das, 1965, 1966).
Esta generacin de nuevas neuronas es espontnea y hace parte de un proceso fisiolgico
normal que parece ocurrir de forma restringida en dos regiones cerebrales que son
remanentes de zonas germinativas y que por lo tanto son ricas en clulas madre: la zona
subventricular y la zona subgranular del giro dentado (Altman & Das, 1965; Arias-Carrion,
Olivares-Bunuelos & Drucker-Colin, 2007; Cameron & McKay, 1999; Christie & Cameron,
2006; Curtis, Low & Faull, 2012; Eriksson et al., 1998; Gage, 2002; Gage, Kempermann,
Palmer, Peterson & Ray, 1998; Gage et al., 1995; Jaholkowski et al., 2009; Katsimpardi et
al., 2008; Kempermann & Gage, 2000; Kempermann, Kuhn & Gage, 1997; Komitova,
Mattsson, Johansson & Eriksson, 2005; Kuhn, Dickinson-Anson & Gage, 1996; Lennington,
Yang & Conover, 2003; Luo, Daniels, Lennington, Notti & Conover, 2006; Matarredona,
Murillo-Carretero, Moreno-Lopez & Estrada, 2004; McGinn, Colello & Sun, 2012; Sohur,
Emsley, Mitchell & Macklis, 2006).

La neurognesis adulta puede dividirse en tres etapas importantes: proliferacin,

diferenciacin y supervivencia celular (Cameron & Dayer, 2008; Christie & Cameron, 2006;
Snyder, Ferrante & Cameron, 2012; Schoenfeld & Gould, 2013). La proliferacin celular
adulta se refiere a la divisin de las clulas. En el caso de la proliferacin en hipocampo
adulto, se sabe que las clulas progenitoras que son originadas en la zona subgranular del
giro dentado tienen caractersticas morfolgicas de clulas gliales (Seri et al., 2006), es decir,
an no son neuronas propiamente dichas (Cameron & McKay, 1999; Christie & Cameron,
2006; Gould & Tanapat, 1997; Gould, Tanapat, McEwen, Flugge & Fuchs, 1998; Jankovski,
Garcia, Soriano & Sotelo, 1998; Kang et al., 2013; Pham, McEwen, LeDoux & Nader, 2005;
Schoenfeld & Gould, 2013; Toriumi et al., 2012; Yau et al., 2011). El mecanismo de
proliferacin puede ser modificado por varios factores entre los cuales se pueden contar
determinados frmacos y compuestos (Bachstetter et al., 2010; Fujita et al., 2008; Huang et
al., 2012; Kauffman, 1969; Kippin, Kapur & van der Kooy, 2005; Kudoet al., 2003; Rice,
Bullock & Shelton, 2004; Tung, Herrera, Fornal & Jacobs, 2008; Zusso et al., 2008), el
ejercicio (Crews, Nixon & Wilkie, 2004; Itoh et al., 2011; Nam et al., 2013; Wu et al., 2008), la
nutricin (Goustard-Langelier, Koch, Lavialle & Heberden, 2013; Liu & Mori, 2005), la
privacin de sueo y en general las alteraciones del ritmo sueovigilia (Guzman-Marin et al.,
2003; Junek, Rusak & Semba, 2010; McEwen, 2006; Roman, van der Borght, Leemburg,
Van der Zee & Meerlo, 2005; Tung, Takase, Fornal & Jacobs, 2005). Existen evidencias de
que la proliferacin neuronal hipocampal est relacionada con aprendizaje de tareas de
condicionamiento y con enriquecimiento comportamental (Kempermann, Gast & Gage, 2002;
Segovia, Yague, Garcia-Verdugo & Mora, 2006; Ueda, Sakakibara & Yoshimoto, 2005).

El proceso de diferenciacin neuronal se refiere a la distincin celular, en el cual las clulas

inician la expresin fenotpica de las caractersticas particulares del tipo celular en que se
convertirn, en este caso, neuronas o clulas gliales. El giro dentado es el lugar en que se
da la mayor parte de la diferenciacin. Estudios en roedores sugieren que alrededor de un 80
a 95% de clulas se convierten en neuronas, mientras que el resto en gla, principalmente
astrocitos (Cameron & McKay, 2001; Snyderet al., 2009). Las clulas inmaduras empiezan a
sufrir cambios bioqumicos, dejando de expresar protenas como nestina y protena acdica
fribrilarglial (GFAP), caractersticas de clulas gliales y empiezan a expresar algunas otras
protenas tales como doblecortina protena que se unir a los microtbulos, protena
neuronal nuclear (NeuN) y molcula de adhesin nerviosa celular (NCAM), desarrollando
caractersticas histolgicas y fisiolgicas tpicas de neuronas (Kempermann, Jessberger,
Steiner & Kronenberg, 2004; Kempermann, Wiskott & Gage, 2004). El tiempo requerido para
que una de estas neuronas nuevas alcance la madurez y pueda, eventualmente, vincularse a
circuitos preexistentes, es de entre cuatro y siete semanas (Lledo, Alonso & Grubb, 2006).
Existen evidencias de que la mejora en los procesos cognoscitivos y comportamentales
asociadas a neurognesis adulta est relacionada con la capacidad de las nuevas neuronas
para integrarse a los circuitos ya existentes, sin embargo, este es un mecanismo que an no
est completamente comprendido (Becker & Wojtowicz, 2007; Inokuchi, 2011; Li, Mu &
Gage, 2009; Liet al., 2009; Schoenfeld & Gould, 2013; Snyder, Kee & Wojtowicz, 2001;
Snyder et al., 2009).
Neurognesis hipocampal adulta

Recientemente en la historia de la neurociencia se ha asumido la existencia de divisin de

nuevas neuronas en el sistema nervioso adulto (Gross, 2000), la cual fue demostrada
primero en ratas (Altman y Das, 1965), luego en el cerebro de ave por el grupo de
investigacin de Nottebohm (Goldman y Nottebohm, 1983) y finalmente en humanos
(Eriksson et al., 1998). Actualmente existe evidencia para mltiples especies (Kempermann,
2012) y, en mamferos, los nichos neurognicos parecen quedar limitados a la zona
subranular del giro dentado del hipocampo y la zona subventricular de los ventrculos
laterales, desde donde migran hacia el bulbo olfatorio (Ehninger y Kempermann, 2007).

En el proceso de neurognesis han sido identificadas varias etapas, tales como proliferacin,
migracin y diferenciacin (Gage, 2000). Aunque existen diversas posturas acerca de la
naturaleza de las clulas progenitoras en la zona subgranular hipocampal que pueden ser
clulas radiales tipo glial denominadas tambin clulas tipo 1, clulas tipo B o troncales
neuroepiteliales, se han identificado diferentes marcadores especficos del tipo de clula a lo
largo del proceso que convierte a las clulas progenitoras adultas en neuronas
hipocampales. As las clulas progenitoras que inicialmente expresan GFAP (glial fibrillary
acidic protein), Sox2 y Nestina, pasan a expresar PSA-NCAM (polysialic acid-neural cell
adhesion molecule), DCX (doublecortin) y NeuroD cuando se convierten en clulas
progenitoras temporalmente amplificadas, mientras que como neuronas inmaduras (Masiulis,
Sanghee y Eisch, 2011) expresan NeuroD y Calretinina, para finalmente expresar NeuN y
Calbindina cuando se convierten en neuronas ms maduras. Estas clulas migran y se
diferencian en las formas finales de las clulas granulares, que se integran en la circuitera
hipocampal en la capa granular (Eisch, Cameron, Encinas, Meltzer y Ming, 2008). La
integracin de nuevas neuronas durante la adultez en el circuito hipocampal posee diversas
funciones, desde sustitucin de neuronas perdidas a modificaciones de la red hipocampal y
su funcionalidad (Song, Christian, Ming y Song, 2012). Adems, las neuronas inmaduras,
antes de diferenciarse, tambin contribuyen a la plasticidad sinptica del giro dentado
(Kempermann, 2012).

As, varias funciones han sido asociadas a la formacin de nuevas neuronas, aunque an
queda por dilucidar su verdadera contribucin funcional (Snyder y Cameron, 2012). Dada su
ubicacin en el hipocampo, se ha relacionado tpicamente con procesos de aprendizaje y
memoria, en especial la memoria espacial y episdica. As, se ha mostrado mediante
experimentos la implicacin de las nuevas neuronas en la adquisicin flexible de relaciones
espacio-temporales entre seales del entorno (Koehl y Abrous, 2011). De esta manera, se
ha propuesto que la neurognesis hipocampal adulta ayuda a separar eficientemente
unidades de informacin y participa activamente en la codificacin temporal y en la memoria
episdica (Kempermann, Krebs y Fabel, 2008). De hecho, la separacin de patrones es una
de las funciones que ms se ha asociado a la neurognesis, y es la habilidad de distinguir
informacin separada en el tiempo, frecuentemente durante aprendizaje emocional
(Kempermann, 2012; Snyder y Cameron, 2012). Gracias a este tipo de neurognesis la red
hipocampal puede adaptarse a niveles de novedad y complejidad a lo largo de la vida, e
integrar informacin relevante y nueva en una representacin aprendida (Garthe, Behr y
Kempermann, 2009). Por lo tanto, parece que la neurognesis adulta en el hipocampo
favorece la adaptacin a entornos cambiantes (Kempermann, 2012). Otro de los papeles que
se han asociado a la neurognesis es la regulacin de respuestas de estrs (Snyder,
Soumier, Brewer, Pickel y Cameron, 2011), amortiguando sus efectos nocivos (Surget et al.,
2011); lo cual encaja con el hecho de que existen niveles altos de receptores de
glucocorticoides en el hipocampo (y en clulas progenitoras) y su implicacin en la
retroalimentacin negativa del eje hipotalmico-hipofisario-adrenal (Jacobson y Sapolsky,
1991), siendo requeridas las nuevas neuronas en la expresin normal del componente
endocrino de la respuesta al estrs (Castilla-Ortega et al., 2011). A su vez, recientemente se
ha planteado una posible implicacin de la neurognesis en la formacin de memoria
emocional (Lee, Reif y Schmitt, 2013), tales como la formacin de miedo condicionado y su
extincin (Kirby et al., 2012) y ha sido relacionado su disfuncin con algunas patologas
como la depresin (Lee, Reif y Schmitt, 2013).

Papel de la neurognesis hipocampal adulta en el envejecimiento

Demostrar una relacin causal entre el nivel de neurognesis hipocampal adulta y el curso
del envejecimiento cognitivo requiere demostrar que reducciones en la neurognesis
deterioran el proceso mientras que manipulaciones que incrementen la neurognesis
facilitaran el envejecimiento saludable, as como que los cambios en neurognesis y
funciones cognitivas durante el envejecimiento discurran de forma paralela.

A pesar de que la plasticidad neural contina y no cesa a lo largo del ciclo vital, y como
forma de tal la neurognesis, en lneas generales en la literatura cientfica se observa un
notable descenso de la neurognesis hipocampal adulta en individuos de edad avanzada, de
modo que representa tan solo una fraccin de la tasa observada en la juventud (revisado en
Couillard-Desprs, Iglseder y Aigner, 2011). Concretamente, los procesos neurognicos
afectados negativamente por la edad son la proliferacin de nuevas neuronas y la migracin
de las mismas por enlentecimiento, mientras que no se han hallado cambios significativos en
cuanto a la supervivencia (Dapreau y Abrous, 2008; Encinas y Sierra, 2012). Esta
disminucin en los niveles de neurognesis a edades avanzadas puede ser debido a un
descenso en el nmero de precursores, reduccin de la actividad proliferativa de los
precursores, descenso en la proporcin de clulas generadas las primeras semanas de
maduracin, o diferenciacin sesgada hacia un fenotipo glial (Dapreau y Abrous, 2008). Sin
embargo, dicho descenso no es invariable e irreversible, puesto que al estar la neurognesis
ntimamente relacionada con cambios ambientales, adems de las diferencias
interindividuales debidas a experiencias tempranas, podra ser reactivada mediante las
seales adecuadas en cerebros viejos.

Mltiples estudios han lesionado las zonas neurognicas utilizando radiacin, agentes
citoestticos/citotxicos o transgnicamente y han hallado deficiencias en el aprendizaje y la
memoria (revisado en Lazarov y Marr, 2013). No obstante, la evidencia hasta la fecha no
deja de ser controvertida y, aunque existen numerosos datos que implican el papel de la
neurognesis en diferentes tareas cognitivas (vase apartado 3), esta relacin parece no ser
unvoca e incluso puede diferir entre especies (Lazarov y Marr, 2013). Adems, existen
diferencias interindividuales de forma que ratas envejecidas con una tasa de proliferacin
neuronal del 15% respecto al grupo de ratas jvenes pueden mantener un ndice de
aprendizaje comparable al observado en animales jvenes (Bizon, Lee y Gallagher, 2004).
Sin embargo, se ha encontrado tanto en ratas (Drapeau et al., 2003), en monos (Aizawa,
Ageyama, Yokoyama y Hisatsune, 2009) como en humanos (Coras et al., 2010) que la
ejecucin en tareas de memoria espacial correlaciona positivamente y predice los niveles de
neurognesis hipocampal en parmetros como el nmero de clulas proliferantes y de
nuevas neuronas.

Por lo tanto, envejecimiento y neurognesis parecen ser procesos paralelos, ya que en

ambos quedan afectados determinados factores de forma que durante el envejecimiento los
reguladores positivos de la neurognesis tienden a disminuir, mientras que los inhibidores de
la neurognesis aumentan (Drapeau y Abrous, 2008). Reguladores positivos de la
neurognesis son: el ejercicio, la exposicin al ambiente enriquecido, el aprendizaje, los
antidepresivos, las hormonas sexuales, los shocks electroconvulsivos y la dieta, mientras
que el estrs, la privacin de sueo, la inflamacin y la exposicin crnica al abuso de
drogas regulan la neurognesis negativamente (Eisch et al., 2008; Lee et al., 2013; Lucassen
et al., 2010; Stangl y Thuret, 2009).

Durante el envejecimiento, en hombres es comn la deficiencia de andrgenos debido a la

edad (Shelton y Rajfer, 2012) y en mujeres la concentracin de estrgenos empieza a
disminuir en torno a dos aos antes del ltimo ciclo menstrual. Los cambios hormonales
asociados a la menopausia se han asociado al deterioro cognitivo relativo a la edad
(Henderson, 2011). En este sentido, es un hecho ampliamente constatado que las hormonas
gonadales afectan la plasticidad hipocampal (Korosi et al., 2012) y parecen regular tambin
la generacin de nuevas neuronas. Respecto a los andrgenos, se ha demostrado que la
testosterona y su metabolito dihidrotestosterona incrementan la neurognesis hipocampal
favoreciendo la supervivencia de nuevas neuronas por medio de un mecanismo andrgeno-
dependiente (Wainwright y Galea, 2013). En el caso de los estrgenos, estudios tanto in vitro
como in vivo han encontrado que inducen un aumento de neurognesis (Lee et al., 2013); en
concreto de clulas tipo II proliferantes que dan lugar a un mayor nmero de neuronas
inmaduras en el hipocampo de hembras (Galea, 2008) y adems favorecen la supervivencia
de las nuevas neuronas (Wainwright y Galea, 2013).

Como se ha indicado anteriormente, el estrs es uno de los factores que afecta

negativamente la neurognesis hipocampal adulta. Mientras que las hormonas asociadas al
estrs inhiben tanto la proliferacin de clulas como la supervivencia y diferenciacin de las
nuevas neuronas, causan atrofia hipocampal y por consiguiente perjudican el aprendizaje y
la memoria, asocindose la exposicin prolongada a altos niveles de corticosterona a lo largo
de la vida del animal con el dao permanente en la proliferacin de nuevas neuronas en
animales envejecidos (Drapreau y Abrous, 2008). Sin embargo, el ejercicio moderado puede
contrarrestar este efecto al mejorar la ejecucin cognitiva e incrementar la neurognesis
(Wong y Herbert, 2004; Yau, Lau y So, 2011). As pues, este deterioro de la neurognesis
hipocampal que tiene lugar durante el envejecimiento no es irreversible, pudiendo
contrarrestarse con la exposicin a factores que modulan positivamente la neurognesis,
como el ejercicio y el ambiente enriquecido.

Recientemente, Curlik y Shors (2013) encontraron que el entrenamiento tanto fsico como
mental aumenta significativamente la creacin de nuevas neuronas y se ha asociado con
salud mental. En un estudio ms antiguo, van Praag et al. (2005) encontraron que el ejercicio
voluntario mejora de la adquisicin y la retencin de memoria espacial en ratas envejecidas.
En el mismo sentido, Speisman et al. (2013) informaron que el ejercicio diario mejora la
memoria, estimula la neurognesis hipocampal y modula la respuesta inmunolgica en ratas
envejecidas. Al igual que con el ejercicio, el ambiente enriquecido tambin ha atrado la
atencin de investigadores para suplir el deterioro cognitivo asociado a la edad (Koehl et al.,
2011). Tanto la exposicin a corto plazo como a largo plazo a un ambiente enriquecido
impiden el decaimiento en la neurognesis y mejoran la ejecucin en la piscina de Morris
(Kempermann y Gage, 2002; Kempermann, Kuhn y Gage, 1998; Kempermann et al., 2002).
Estos efectos pueden ser mediados por factores neurotrficos. Por un lado, estn implicados
directamente en el funcionamiento normal de la plasticidad hipocampal y regulan
positivamente la neurognesis en esta estructura (Fournier y Duman, 2012; Lee y Son,
2009). Por otro lado, se han observado niveles reducidos de estos factores (BDNF y VEGF)
a edades avanzadas (Jessberg y Gage, 2008). Zeng et al. (2011) encontraron que
incrementando la expresin de BDNF en ratas se puede restaurar la plasticidad hipocampal
y revertir el deterioro cognitivo asociado a la edad.
REFERENCIAS:

Moreno, F. y Romn, D. (2013). Neurognesis hipocampal adulta y envejecimiento cognitivo.URL:

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1989-38092013000300003 .Extrado el 02 de
octubre del 2017.

Zrate, S. y Cardenas, P. (2014). Efectos del estrs sobre los procesos de plasticidad y neurognesis:
una revisin.URL:http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S1657-
92672014000300030&lng=es&nrm=iso .Extrado el 02 de octubre del 2017.