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Rev Hematol Mex 2010;11(2):95-100

Artculo de revisin

Tratamiento de la prpura trombocitopnica inmune del adulto


Alonso Flores Lpez,* Elisa Orna Montero*

RESUMEN

No existe un tratamiento absolutamente ecaz y nico para la prpura trombocitopnica inmune (PTI). Gran parte de los pacientes nunca
lo precisan, otros responden bien y algunos son resistentes a casi todas las terapias. Los glucocorticoides permiten resolver gran parte
de los casos, mientras que las gammaglobulinas permiten respuestas inmediatas. Durante 50 aos slo existi la esplenectoma como
tratamiento alternativo, aunque sigue siendo el mtodo teraputico ms ecaz. El resto de las dispares terapias utilizables son menos
efectivas o estn en fase de estudio, como es el caso del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab y de los anlogos de la trombopoye-
tina. La gestacin y el parto son las situaciones ms delicadas de controlar en la PTI. Muchos de los frmacos no son utilizables durante
este periodo, y son las gammaglobulinas y, en menor medida, la prednisona las terapias ms utilizables.
Palabras clave: prpura trombocitopnica inmune (PTI), glucocorticoides, esplenectoma, gammaglobulinas, nlogos de la trombopo-
yetina.

ABSTRACT

There is not any absolutely effective and unique treatment for immune thrombocytopenic purpura (ITP) in adults. Most of the patients never
need it, others respond well, and some are resistant to almost all therapies. Steroids are effective in most cases, while IV immunoglobulin
enables immediate responses. During 50 years splenectomy was the only alternative treatment, and remains the most effective therapeutic
method. The remaining therapies are less effective or are under study. This is the case of the monoclonal antibody anti-CD20 (rituximab)
and the thrombopoietin analogues. Pregnancy and childbirth are the most delicate situations to control ITP. Many drugs can not be used
during this period, with IV immunoglobulin and, to a lesser extent, prednisone, being the more useful therapy.
Key words: Immune thrombocytopenic purpura (ITP). Steroids. Splenectomy. Gammaglobulin. Thrombopoietin analogues.

L
a denicin ms simple de prpura trombocitop- antifosfolipdico, entre otras). La cronicidad de la TP se
nica inmune (PTI) considera la trombocitopenia observa en 20% de los nios con trombocitopenia peri-
inmune (o primaria) (TP) cuando la cifra de frica y hasta en 60-70% de los adultos.1 El mecanismo
plaquetas es inferior a 100 x 109/L, sin causa conocida, patognico de la enfermedad implica la produccin de
a diferencia de las trombocitopenias secundarias, que autoanticuerpos, generalmente de tipo IgG dirigidos con-
tienen una causa evidente (lupus eritematoso sistmico y tra antgenos de la membrana plaquetar, que recubren las
otros trastornos autoinmunitarios, infeccin por el virus plaquetas y condicionan su desaparicin de la circulacin
de la inmunodeciencia humana [VIH], virus de la hepa- al ser fagocitadas y destruidas por las clulas del sistema
titis C [VHC], Helicobacter pylori, frmacos, sndrome mononuclear fagoctico (SMF). Asimismo, existe una pro-
duccin insuciente de plaquetas, incapaz de compensar
esta elevada destruccin.
Tomado de: Flores Lpez A, Orna Montero E. Tratamiento de
la prpura trombocitopnica inmune del adulto. Haematolgica La nica manifestacin de la enfermedad es un cua-
(edicin espaola) 2009;94(Supl. 7):25-30. dro hemorrgico de intensidad variable, habitualmente
* Servicio de Hematologa Clnica. Institut Catal dOncologia.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona (Barce- cutneo, aunque el proceso puede ser completamente
lona). asintomtico. El riesgo de aparicin de hemorragia es
Este artculo debe citarse como: Flores Lpez A, Orna-Montero E. imprevisible. En la mayora de las series publicadas el
Tratamiento de la prpura trombocitopnica inmune del adulto. Rev riesgo de muerte por hemorragia se sita entre el 4% y
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el 6%.2,3 En los pacientes adultos el predominio es en el
sexo femenino (2:1).

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Flores Lpez A y Orna Montero E

TRATAMIENTO a la terapia corticoidea y que presentaran cronicidad de


su PTI, medida como persistencia de la misma durante
Opciones teraputicas 12 meses o ms.
La mayora de los ensayos teraputicos se han realizado Otras pautas teraputicas han utilizado diferentes
en cohortes de pacientes no controladas, basndose en tipos de inmunodepresores, anabolizantes, quimiote-
la opinin del experto, con criterios no uniformes sobre rpicos, con resultados ampliamente variables, lo que
necesidad de tratamiento, ni de respuesta, duracin de la indica que no existe una buena terapia para todos los
misma, grado de hemorragia ni calidad de vida. Esto ha casos de PTI.
obligado a elaborar un consenso para estandarizar estos Para actuar sobre la enfermedad, cabe tener presente
criterios (Cuadro 1).4 siempre unos principios teraputicos que permitan actuar
sin sobretratar al paciente (Cuadro 2). Teniendo en cuenta
Cuadro 1. Nuevas deniciones de las fases de la PTI* dichos principios, cabe distinguir diferentes situaciones
clnicas y proceder de acuerdo con ellas.
PTI de nuevo diagnstico: durante los 3 primeros meses de
diagnstico Cuadro 2. Principios teraputicos en la PTI*
PTI persistente entre 3 y 12 meses del diagnstico
Incluye pacientes que no mantienen una respuesta completa 1. La hemorragia en pacientes con PTI es rara y la funcin pla-
PTI crnica: a partir de los 12 meses del diagnstico quetar suele ser correcta.
2. Deben tomarse decisiones teraputicas slo si pueden mejorar
* Fuente: modicado de Rodeghiero et al.4 la situacin del paciente.
3. La meta teraputica es eliminar el riesgo de hemorragia
No es necesario conseguir una cifra normal de plaquetas
Desde el punto de vista teraputico, se considera como 4. Con los nuevos tratamientos se puede diferir o eliminar la
primer tratamiento estndar el uso de glucocorticoides en necesidad de realizar esplenectoma
la fase aguda (de nuevo diagnstico) de la enfermedad y 5. Se deben evitar los frmacos que intereren con el funciona-
lismo plaquetar
siempre que el paciente presente clnica hemorrgica,5 a
dosis de entre 0.5 mg/kg/da y 2 mg/kg/da. En dos ensayos Fuente: modicado de Rodeghiero et al4
aleatorizados no hubo diferencias signicativas entre los
resultados obtenidos con dosis altas y dosis bajas.6,7 Pueden Casos estndar
utilizarse tambin pulsos con altas dosis de metilpredniso- PTI estable y asintomtica
lona (15-30 mg/kg). En nuestra experiencia, los resultados Los pacientes con enfermedad estable y asintomtica y
se superponen a los obtenidos con dosis estndar, y la cifra de plaquetas igual o superior a 30 x 109/L se deben
respuesta es casi tan inmediata como la observada con la controlar peridicamente, sin administrar tratamiento,
administracin de inmunoglobulinas. Igualmente utilizable siempre y cuando no presenten clnica hemorrgica.
es la dexametasona en altas dosis.
La inmunoglobulina intravenosa a dosis altas es una PTI de riesgo elevado
buena opcin teraputica, con la que nicamente se con- Comprende los pacientes con clnica hemorrgica de alto
siguen respuestas de corta duracin en la mayora de los riesgo o con valores extremadamente bajos de plaquetas.
adultos. Para ello, su empleo se reduce casi exclusivamente Si son pacientes de nuevo diagnstico y hasta el primer ao
a casos en los que sea necesario conseguir una normaliza- de enfermedad debern iniciar tratamiento con glucocorti-
cin muy rpida de la cifra de plaquetas. coides, dejando las inmunoglobulinas, danazol, rituximab,
La esplenectoma es la teraputica que ha dado hasta agentes trombopoyticos y esplenectoma como opciones
el momento mejores resultados, con un 70% de respues- en caso de mala respuesta y en dependencia de la gravedad
tas completas, pero va ligada a morbilidad quirrgica, del proceso. En pacientes con enfermedad crnica, tras la
riesgo incrementado de sepsis por grmenes capsulados esplenectorma, si la respuesta es insuciente, deberemos
y necesidad de vacunacin contra ellos, as como de probar tratamientos menos usuales (inmunodepresores,
prolaxis antibitica de por vida.8 Por tanto, sera lgico quimioterpicos) o evaluar el empleo de los nuevos agentes
realizar la esplenectoma slo a pacientes con resistencia trombopoyticos.

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PTI secundaria o con otros procesos concomitantes un control de la cifra de plaquetas en cuanto se tenga
En este grupo se incluyen los pacientes con PTI secundaria acceso capilar, aun a sabiendas de las muchas falsas trom-
a enfermedades graves como lupus eritematoso sistmico, bocitopenias que presenta la tcnica. No se aconseja la
infeccin por H. pylori, VHC, VIH, u asociada a otros funiculocentesis, excepto en caso de historia fetal previa de
procesos como diabetes, osteoporosis, cardiopatas, lcera trombocitopenia mediana o intensa. Ante la evidencia de
gastroduodenal y otros cuadros potencialmente hemorr- sta, est indicado utilizar inmunoglobulinas a las mismas
gicos. En todos ellos se debe discutir el tratamiento de dosis que en el adulto.9
forma individualizada, pues en algunos est indicada una
terapia ms especca. En caso de asociacin de PTI y FRMACOS EMPLEADOS EN EL TRATAMIENTO
sndrome antifosfolipdico, se debe tratar la PTI, al me- DE LA PRPURA TROMBOCITOPNICA INMUNE
nos hasta conseguir valores de 40-50 x 109 plaquetas/L
para poder utilizar entonces tratamiento anticoagulante Glucocorticoides
o antiagregante. Pueden utilizarse de diversos modos. Uno sera tratar con
metilprednisolona, en bolos de administracin rpida, a
Casos especiales dosis de 15-30 mg/kg, por va intravenosa a pasar en 60
Hemorragias graves minutos, pudiendo repetir la terapia en das sucesivos. Es
El tratamiento en caso de una hemorragia aguda grave un tratamiento rpidamente ecaz (cerca del 75% de res-
(digestiva, visceral y/o con necesidad inminente de puestas inmediatas), pero no parece conseguir respuestas
transfusin o con riesgo inminente de ello), se efectuar ms duraderas que la prednisona estndar, aunque s tiene
con dosis altas de inmunoglobulinas (1 g/kg/da durante efectos secundarios ms ligeros. Un efecto poco conocido
2 das), recomendando un ritmo de infusin no superior es la visin hiperlumnica pasajera que presentan algunos
a 1 mL/min. Tambin pueden efectuarse transfusiones de pacientes (observacin personal).
plaquetas (de forma ideal inmediatamente despus de la La dexametasona administrada en dosis de 20 mg/da
infusin de inmunoglobulinas) y/o pulsos de metilpred- oral o IV durante 4 das cada 4 semanas, hasta un mximo
nisolona a altas dosis. En casos extremos, debe valorarse de 6 ciclos, obtiene un nmero de respuestas en PTI refrac-
asimismo la esplenectoma precoz. tarias que, aunque es menor de lo expresado en la primera
publicacin, sigue siendo altamente efectivo.10
Embarazo y parto La pauta ms utilizada es 1 mg/kg/da de prednisona,
En la mujer gestante con PTI estable y asintomtica, con durante un periodo de 3 semanas. Responden hasta un
trombocitopenia leve no se administrar ningn frmaco y 70% de los pacientes, aunque no todos de forma duradera.
se efectuar un control analtico secuencial. Si se trata de Si no hay respuesta, se aumentar la dosis a 2 mg/kg/da
una trombocitopenia gestacional (habitualmente de apa- durante otras 3 semanas. Si ha habido buena respuesta, se
ricin en el tercer trimestre) la cifra de plaquetas no suele disminuir lenta y gradualmente la dosis de prednisona
descender por debajo de 60-70 x 109/L y se recuperar en durante 2-3 semanas hasta llegar a dosis cero o a la dosis
poco tiempo despus del parto. Si es un proceso inmune, de mantenimiento precisa para el paciente (aunque esto es
de novo, se proceder a controlarla como una PTI. considerado un fracaso de tratamiento). En pacientes ao-
En la mujer gestante con PTI de riesgo elevado (por sos o con diagnsticos de osteoporosis o diabetes mellitus,
ejemplo, PTI esplenectomizadas, aunque tengan una es aconsejable utilizar deazacort en lugar de prednisona
cifra normal de plaquetas), se valorar administrar inmu- por su menor actividad sobre estas dianas corticoideas.
noglobulinas y/o glucocorticoides a dosis estndar. No
est bien denido el momento en que debe iniciarse el Danazol
tratamiento, pero puede favorecerles el hecho de llegar Si no hay buena respuesta a los tratamientos previos, puede
al parto con administracin muy cercana en el tiempo de administrarse danazol, un derivado semisinttico de la
inmunoglobulinas. progesterona, con efecto anabolizante andrognico atenua-
En los neonatos hijos de gestantes con PTI (casos do y que se utiliza en pacientes con PTI desde 1983. Las
considerados de alto riesgo peditrico) se puede efectuar dosis oscilan entre 50 mg/da y 800 mg/da, administradas

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Flores Lpez A y Orna Montero E

durante un periodo de 8 semanas, como mnimo, aunque Cuadro 3. Comentarlos sobre la farmacoterapia en la PTI del
adulto
se aconseja mantener el tratamiento durante 3-6 meses
antes de asegurar su falta de respuesta.11 Este frmaco se Todos los pacientes en tratamiento con glucocorticoides deben
emplear solo o con dosis bajas de prednisona. Su admi- recibir tratamiento de proteccin gstrica con almalgato, cimeti-
nistracin puede comenzar cuando el paciente todava est dina, ranitidina u omeprazol
La vacunacin antineumococo y anti-Haemophilus debe realizarse
en fase de retirada de la prednisona. Est contraindicado cada 5 aos
durante el periodo gestacional. Segn parece, hay mejores La vacunacin antimeningococo debe realizarse cada 2 aos
respuestas en ancianos esplenectomizados y en sndromes en nios
En adultos slo debe realizarse si stos visitan reas o pases
intermedios PTI-lupus. Los resultados obtenidos con este de riesgo
tratamiento son controvertidos, y no est exento de efectos Se debe tener presente la prolaxis antibitica en pacientes
secundarios.12 esplenectomizados, as como la antibioterapia precoz ante
procesos febriles

Esplenectoma
Prcticamente proscrita en menores de 10 aos, es el Inmunoglobulina G (IgG) a altas dosis
tratamiento con mayor nmero de respuestas y ms Tiene una alta efectividad inmediata (6-72 horas), a dosis de
duraderas y con menor ndice de fracasos y recidivas 0.4 g/kg/da durante 5 das o bien 1 g/kg/da durante dos das
(15%) a los 3 aos. Aun as, la mayora lo son por exis- por va intravenosa. La respuesta suele ser poco duradera, por
tencia de bazos accesorios. Se propondr esta terapia lo que se emplea habitualmente en situaciones de alto riesgo,
ante la falta de respuesta a los tratamientos previos. donde debemos conseguir una respuesta inmediata o bien para
Conviene proceder a la realizacin de una gammagrafa dilatar el periodo de espera hasta la esplenectoma. Aunque
isotpica, si es posible, con hemates labilizados con no est exenta de efectos secundarios, como ebre, manifes-
tecnecio (99Tc), y siempre debe haberse realizado un taciones vasomotoras, insuciencia renal, complicaciones
aspirado medular, as como vacunacin antineumocci- trombticas y hasta analaxia, stos suelen ser bien conocidos,
ca, antimeningoccica y anti-Haemophilus (Cuadro 3) por lo que, en general, se previenen con relativa comodidad.
antes de la esplenectoma. Es conveniente discutir en Es tratamiento de eleccin en pacientes peditricos.
sesin clnica la indicacin quirrgica en cada paciente
y evaluar la utilizacin de la va laparoscpica, que se OTROS TRATAMIENTOS
est consolidando como la ms aceptada por pacientes
y cirujanos, por su menor morbilidad respecto a otros Anti-CD20 (rituximab)
tipos de anulacin esplnica. Tambin viene cobrando Es un anticuerpo monoclonal quimrico dirigido contra
auge la embolizacin de la arteria esplnica. Los pacien- el receptor CD20 de los linfocitos B. Depleciona el or-
tes esplenectomizados son tributarios de movilizacin ganismo de clulas B, responsables de la produccin de
precoz y administracin de heparina profilctica en autoanticuerpos, amn de provocar un bloqueo del SMF.
prevencin de posibles fenmenos tromboemblicos Administrado en dosis de 375 mg/m2 cada semana durante
durante el postoperatorio. La sepsis y la meningitis 4 semanas (debe premedicarse al paciente con acetamino-
postesplenectoma pueden llegar a afectar al 1% de fen y un antihistamnico, y monitorizar la presin arterial,
los pacientes, por lo que todos deben vacunarse. Las el pulso, la respiracin y la temperatura), consigue un
vacunas deben administrarse por va subcutnea y 50% de respuestas de larga duracin, tanto en pacientes
preferiblemente 15-20 das antes de realizar la esple- esplenectomizados como en no esplenectomizados, por
nectoma. En caso de mala respuesta a la esplenectoma, lo que se va aanzando como una buena terapia previa a
est descrita una mejor respuesta a la corticoterapia tras la esplenectoma. Sin embargo, no tiene la autorizacin
ella, con lo que en estos pacientes se debera reiniciar de uso por parte de las autoridades sanitarias para esta
el tratamiento con prednisona. El valor del estudio de indicacin mdica. Son conocidos los efectos secundarios,
la vida media plaquetar y de detecciones externas para la hipotensin, escalofros, ebre, nuseas y prurito, entre
valorar las posibilidades de xito de la esplenectoma otros. Es aconsejable no suministrar antihipertensivos el
no est probado hasta la actualidad. da de la infusin. No es aconsejable administrar rituximab

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a pacientes con hepatitis activa.13 Actualmente estn en Interfern alfa


curso estudios que intentan demostrar el valor de utili- En pacientes que, tras utilizar todas las opciones te-
zarlo a dosis de 100 mg solamente. En mayo de 2009 se raputicas a nuestra disposicin, no presenten una
public en la revista Blood un artculo con 57 casos de respuesta satisfactoria, se puede iniciar tratamiento con
leucoencefalopata multifocal (LMP) tras el tratamiento interfern-17,18 a dosis de 3 x 106 unidades en das alternos
con rituximab.14 La cha tcnica americana y la europea de y bajo control clnico los primeros das, dado su potencial
rituximab incluyen en su texto la LMP como un riesgo del trombocitopenizante al inicio de la terapia. Prcticamente
tratamiento con rituximab.15,16 Excepcionalmente puede slo se utiliza en pacientes que presentan infeccin por
inducir una hipogammaglobulinemia secundaria. Si ello el VHC.
ocurriera, est indicado administrar gammaglobulinas cada
3-4 semanas a dosis de 0.4 g/kg. Ciclosporina y otros inmunomoduladores
Es un inhibidor de la proliferacin de las clulas T, que se
Inmunoglobulina anti-D intravenosa (IgG anti-D) ha utilizado a dosis de 5 mg/kg/da, junto con prednisona.
Se utiliza en lugar de la IgG por su rapidez de perfusin, Hemos utilizado dosis de 2-3 mg/kg, con cierta ecacia.
economa y relativamente escasos efectos secundarios. Se Gran parte de las respuestas se mantienen slo por un
emplea en pacientes con mala respuesta a glucocorticoides periodo limitado tras la suspensin del frmaco. Puede
y para obviar o dilatar el tiempo hasta la esplenectoma. presentar efectos secundarios graves, como la aparicin de
Precisa que los pacientes sean Rh positivos con valores insuciencia renal, hirsutismo, infecciones oportunistas,
de hemoglobina superiores a 100 g/L y se infunde en 5-30 induccin de neoplasias linfoides, entre otros, que pueden
minutos a dosis de 50- 75 mg/kg. Son efectos secunda- limitar la dosis y el tiempo de empleo del frmaco. Queda a
rios los escalofros, ebre, hematuria, ictericia y anemia, criterio del mdico y del paciente la utilizacin del mismo
aunque suelen ser de escasa duracin. Est contraindicada en caso de falta de respuesta teraputica a otros frmacos.19
en pacientes esplenectomizados. Se han descrito anemias Tambin podra utilizarse el micofenolato mofetilo (1.5-2
hemolticas intravasculares graves y coagulacin intra- g/da), que puede combinarse con otros inmunodepresores,
vascular diseminada. aunque puede incrementar el riesgo de padecer aplasia pura
de serie roja. Tambin cabe pensar que las globulinas an-
Estimuladores del receptor de la trombopoyetina (ro- tilinfoctica y antitimoctica podran ser tan ecaces como
miplostim, eltrombopag) la ciclosporina en el tratamiento de esta enfermedad, pero
Parecen ser mtodos teraputicos ecaces, pero hasta ahora no existen experiencias slidas al respecto.
las respuestas conseguidas son transitorias (mientras dura
el tratamiento), cosa que se debe al propio mecanismo Quimioterpicos
de accin de estos frmacos. De momento, slo el romi- Alcaloides de la vinca
plostim tiene la indicacin de uso aceptada en Europa. Administrados en bolos intravenosos o infusin continua
Son tiles en pacientes sin respuesta a la esplenectoma, o vehiculados en transfusiones de plaquetas, inducen
o incluso antes de la esplenectoma si sta estuviera con- respuestas en un nmero cercano al 50%, aunque frecuen-
traindicada. No se tienen datos de uso en pediatra ni en el temente esta terapia est limitada por la alta frecuencia de
embarazo o la lactancia. Los efectos secundarios an estn neuropata perifrica. Se puede administrar vincristina IV
en estudio. El ms controvertido hasta ahora es la posible 1 mg/m2/semana durante 4 semanas20 o vimblastina (10
brosis medular, reversible al retirar el frmaco. En otros mg) en pauta estndar.
artculos de esta monografa se trata ampliamente de su
mecanismo de accin, ecacia y efectos secundarios. Ciclofosfamida o azatioprina
Pueden administrase a dosis de 1-3 mg/kg/da y 150- 300
Dapsona mg/da, respectivamente, durante un periodo no inferior a
A dosis de 1-2 mg/kg/da se consiguen hasta un 60% de 1 mes. Es discutible su administracin dado su potencial
respuestas. Hay riesgo de hemlisis y de erupcin cutnea riesgo cancergeno. Tambin se han utilizado combina-
como posibles efectos secundarios ms importantes. ciones de ciclofosfamida y vincristina con procarbacina

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Flores Lpez A y Orna Montero E

y con etopsido. Incrementan la toxicidad y la carcino- 6. Mazzucconi MG, Francesconi M, Fidani P, Di Nucci G,
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