Estudio sobre la DFT relacionando la estructura electrnica

y la actividad ligando receptor 1 para el tratamiento de

dolores neuropticos con derivados de 2-fenil-6-(3-
(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-ona

Vicente Muoz

Introduccin
El dolor neuroptico es una condicin mdica muy seria que afecta enormemente la calidad de
vida de quien lo padece al manifestarse de manera crnica, siendo posible aliviarlo, pero no
curarlo1. No hay informacin certera sobre los ndices y prevalencia, sin embargo, se sabe que se
ha manifestado entre el 3 y 8% de la poblacin en pases desarrollados 2,3. Lamentablemente los
frmacos utilizados en la actualidad alivianan el dolor de forma moderada y mnimas mejoras a
nivel de funcionamiento fsico y emocional4. Por esto se han desarrollado variadas drogas
buscando efectividad contra el dolor y sin que produzca efectos alternos, como subida de peso,
hiperglicemia o adictividad severa5,6.

Los receptores han mostrados tener sensibilidad a ciertos frmacos que aliviaran el dolor
excluyendo a los cuales presentan mayores riesgos por efectos secundarios. Estos se distinguen en
dos subtipos representativos, 1 y 2. El receptor 1 interacta fsicamente con numerosos
receptores y canales inicos, o elementos de su mecanismo de transduccin, y as modular la
actividad receptor/canal inico. Se comporta como una nica molcula chaperona ligando-
regulador manejando la actividad de varias protenas y canales inicos, incluyendo los canales de
K+ y Ca2+, NMDAR y receptores opioides, todos relacionados con el dolor. Los receptores 1 se
expresan en regiones importantes en trminos del control del dolor, incluyendo neuronas
ganglionares en la raz dorsal, en la medula espinal, sustancia gris periacueductal, y la medula
rostroventral 7, 8. 9.

Hasta la fecha, la evidencia indica que elegir como blanco a los receptores 1 podra numerosos
beneficios a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson, neurotoxicidad por
metanfetaminas, Huntington, etc10. Los datos obtenidos recientemente indican que los
antagonistas selectivos para receptores 1 pueden ser tanto eficaces como seguros en cuanto al
difcil tratamiento de dolor crnico (incluyendo dolor neuroptico). Por esto se ha genera el inters
en el desarrollo de un ligando con alta afinidad al receptor 1 y selectividad sobre el 2. La
piridoxinas y pirimidinas son compuestos isomericos en los cuales los nitrgenos se encuentran en
distintos sitios. As se introduce los derivados de la 2-fenil-6-(3-(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-
ona, entre los cuales presentan una alta afinidad al receptor 1 y selectividad por el receptor 211,
12.
Nuestro principal inters es relacionar estos resultados de afinidad y selectividad en los receptores
con mediante el estudio de la estructura electrnica planteada por la DFT a travs de un anlisis
terico utilizando el mtodo de Klopman-Peradejordi-Gomez(KPG)13.

Metodologa
El modelo de anlisis empleado para obtener una relacin entre la estructura electrnica y la
actividad ligando-receptor es mtodo KPG. Dicho mtodo describe la reactividad de cierto tomo
por un ndice sumado al factor orientacin-sustituyente. Este ha producido excelentes resultados
para una variedad de sistemas moleculares y actividades biolgicas. Los datos utilizados para el
estudio corresponden a la afinidad por el receptor neuronal usando cavia porcellus (cerdo de
guinea), informado en Ki (nM). La afinidad en 1 fue medida utilizando [3H](+)-Pentazocino. En
2 fue determinado usando [3H]dio-tolilguanidina en presencia de (+)-SKF-10047 para bloquear
le receptor 1. Estos resultados se encuentran en la Tabla 113.

La estructura electrnica molecular se obtiene por medio de la DFT (Density Functional

Theory) utilizando B3LYP / 6-31g (d, p) con optimizacin de la geometra mediante el software
Gaussian. A travs de regresin lineal mltiple se logra encontrar la mejor solucin del sistema,
donde los ndices son extrados de tablas con valores estandarizados. Para cada receptor se
construy una matriz que contiene la variable dependiente (log Ki) y los ndices de reactividad
atmica local de los tomos pertenecientes al esqueleto comn como variable independiente13.

Figura 1: Estructura general de los derivados de 2-fenil-6-(3-(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-ona

Tabla 1: Estructura y actividad biolgica de los derivados de 2-fenil-6-(3-(piperidin-1-il)piridazin-3(2H)-ona

Selectividad
Mol. R1 R2 R3 R4 R5 Ki 1 (nM) Ki 2 (nM)
2/1
1 H H H H R5 21.4 1074 50.2
2 CH3 H H H H 28.0 1464 52.3
3 H H H CH3 H 69.0 1280 18.6
4 H H CH=CH-CH=CH H 74.1 74.1 895
5 H H H F H 17.0 >2000 -
6 H H H Cl H 9.8 1573 160.5
7 H H Cl Cl H 1.4 1912 1365.7
8 H Cl Cl H H 48 1617 33.6
9 H H Cl H H 30 1301 43.3
10 H Cl H Cl Cl 25 809 32.3
11 H Cl H H H 45 902 20.0
12 H H Cl F Cl 10 1581 158.1
13 H H F F H 8 1908 238.5
14 CH3 H H CH3 H 61.6 1549 25.1
15 CH3 H CH=CH-CH=CH H 84.1 84.1 913
16 CH3 H H F H 19.8 1619 81.7
17 CH3 H H Cl H 9.5 1783 187.7
18 CH3 H Cl Cl H 5.0 1742 348.4
19 CH3 Cl Cl H H 55 1201 21.8
20 CH3 H Cl H H 43 1321 30.7
21 CH3 Cl H Cl Cl 35 1100 31.4
22 CH3 Cl H H H 60 870 14.5
23 CH3 H Cl F Cl 10 1627 162.7
24 CH3 H F F H 15 1701 113.4

Figura 2: Numeracin del esqueleto comun

Resultados
Para ambos de los receptores, 1 y 2, se obtuvieron ecuaciones expresadas como el logaritmo de
Ki

log( ) = 1.17 0.291 ( + 2) + 0.22 10

(
+ 1) + 0.19 17 ( + 1)
0.09 8 ( + 2) 2.33 23 ( + 2) + 2.34 13 ( 2)

log( ) = 1.33 + 0.86 1 ( + 2) + 9.81 10 ( + 2) 0.43 24

0.86 9 ( 1) + 0.0010 1

En las ecuaciones encontramos tres clases de ndices: , y , donde i ser un tomo del
esqueleto comn. corresponde a la superdeslocalizacin nucleoflica de Fukui en un tomo
puntual sobre el cual se encuentra un orbital molecular desocupado. Este puede tomar valores
positivos o negativos. El ndice , tambin conocido como ndice de Fukui, siempre toma valores
positivos sobre un orbital molecular ocupado o desocupado. Y es el ndice de dureza.
Dependiendo del valor que estos tengan podrn darle a la molcula un carcter de mayor o menor
afinidad al receptor modificando las cualidades de la estructura electrnica.

Orbitales Moleculares locales

La tabla 2, 3 y 4 muestran los orbitales moleculares locales para los tomos sealados.
Nomenclatura: Molcula (HOMO) / (HOMO-2)* (HOMO-1)* (HOMO)* - (LUMO)* (LUMO+1)*
(LUMO+2)*.
 Tabla 2: Orbitales moleculares locales para los tomos 1, 8 y 9

Mol 1(C ) 8(C ) 9(C )

1(84) 80 81 82- 85 86 87 81 82 84- 85 86 87 82 83 84- 85 86 87
2(88) 84 85 86- 89 90 91 85 86 88- 89 90 91 86 87 88- 89 90 91
3(88) 84 85 86- 89 90 91 85 86 88- 90 91 92 86 87 88- 89 91 92
4(97) 93 94 95- 98100101 95 96 97- 99101102 94 95 97- 98 99102
5(88) 84 85 86- 89 90 91 85 86 88- 90 91 92 86 87 88- 89 90 92
6(92) 87 89 90- 93 94 95 89 90 92- 93 94 95 90 91 92- 93 94 95
7(100) 94 97 98-101102105 97 98100-101102103 98 99100-101102103
8(100) 97 98100-101103104 98 99100-101102103 97 99100-101102103
9(100) 94 97 98-101102105 97 98100-101102103 97 99100-101102103
10(100) 97 98 99-101103104 98 99100-101102103 98 99100-101102103
11(100) 97 98 99-101103104 98 99100-101102103 98 99100-101102103
12(96) 91 93 94- 97 98100 93 94 96- 97 98 99 94 95 96- 97 98 99
13(92) 88 89 90- 93 94 95 89 90 92- 93 94 95 90 91 92- 93 94 96
14(92) 88 89 90- 93 94 95 89 90 92- 95 96 97 90 91 92- 93 95 96
15(101) 97 98 99-102104105 99100101-102103105 99100101-102103104
16(92) 88 89 90- 93 94 95 89 90 92- 94 95 96 90 91 92- 93 94 95
17(96) 91 93 94- 97 98 99 93 94 96- 97 98 99 94 95 96- 97 98 99
18(104) 98101102-105106109 101102104-105106107 102103104-105106107
19(104) 101102104-105107108 102103104-105106107 101103104-105106107
20(104) 98101102-105106109 101102104-105106107 101103104-105106107
21(104) 101102103-105107108 102103104-105106107 102103104-105106107
22(104) 101102103-105107108 102103104-105106107 102103104-105106107
23(100) 95 97 98-101102104 97 98100-101102103 98 99100-101102103
24(96) 92 93 94- 97 98 99 93 94 96- 97 98 99 94 95 96- 97 98100
 Tabla 3: Orbitales moleculares locales para los tomos 10, 13 y 17

Mol 10(C ) 13(C ) 17 (C )

1(84) 82 83 84- 87 88 89 82 83 84- 85 86 87 70 7374- 86 87 90
2(88) 86 87 88- 91 92 93 86 87 88- 89 90 91 75 76 79- 90 91 94
3(88) 86 87 88- 91 92 93 86 87 88- 89 91 92 73 76 77- 90 91 94
4(97) 95 96 97- 99101102 95 96 97- 98 99100 80 83 84-100101103
5(88) 86 87 88- 91 92 93 86 87 88- 89 90 91 77 78 79- 90 91 94
6(92) 90 91 92- 94 95 96 89 91 92- 93 94 95 79 80 81- 94 95 98
7(100) 98 99100-102103105 98 99100-101102103 84 86 87-104105106
8(100) 98 99100-102103104 98 99100-101102103 90 91 92-106107108
9(100) 98 99100-102103105 97 99100-101102103 84 86 87-104105108
10(100) 98 99100-102103104 98 99100-101102103 90 91 92-106107108
11(100) 96 99100-102103104 97 99100-101102103 86 87 88-104105108
12(96) 94 95 96- 99101104 94 95 96- 97 99100 81 84 85- 98100102
13(92) 89 91 92- 95 96 97 90 91 92- 93 94 95 78 81 82- 94 95 98
14(92) 90 91 92- 95 96 97 90 91 92- 93 95 96 78 79 82- 94 95 99
15(101) 98100101-103109110 98 99101-102103109 85 87 89-104105107
16(92) 90 91 92- 95 96 97 90 91 92- 93 95 96 80 81 83- 94 95 99
17(96) 94 95 96- 99100101 94 95 96- 97 98 99 82 83 86- 98 99103
18(104) 102103104-106107109 102103104-105106107 88 91 93-108112113
19(104) 102103104-106107108 102103104-105106107 94 95 96-110111112
20(104) 102103104-106107108 101103104-105106107 88 91 93-107108112
21(104) 101103104-106107108 102103104-105106107 95 96 97-109111112
22(104) 100103104-106107108 99103104-105106107 92 95 96-109110111
23(100) 98 99100-103104105 98 99100-101103104 86 88 90-102104107
24(96) 93 95 96- 99100101 94 95 96- 97 98 99 82 83 85- 98 99103
 Tabla 4: Orbitales moleculares locales para los tomos 23 y 24

Mol 23 (C ) 24(H)
1(84) 727374- 86 87 90 617173- 868790
2(88) 77 78 79- 90 91 94 68 69 79- 90 91 94
3(88) 75 76 77- 90 91 94 62 63 74- 90 91 94
4(97) 82 83 84-100101103 67 69 81-100101103
5(88) 77 78 79- 90 91 94 62 64 75- 90 91 94
6(92) 79 80 81- 94 95 98 66 68 77- 94 95 98
7(100) 86 87 88-104106107 74 84 85-102104105
8(100) 88 89 90-106107108 77 86 89-106107111
9(100) 86 87 88-104106108 74 84 86-102103104
10(100) 87 88 89-106107108 86 89 92-105106107
11(100) 86 87 88-104105106 72 75 84-102104105
12(96) 83 84 85- 98100102 67 71 82- 98 99100
13(92) 81 82 83- 94 95 98 68 79 81- 94 95 96
14(92) 79 81 82- 94 95 98 67 70 82- 94 95 98
15(101) 87 88 89-104105107 72 77 89-104105107
16(92) 81 82 83- 94 95 98 67 72 83- 94 95 98
17(96) 83 85 86- 98 99102 71 75 86- 98 99102
18(104) 91 92 93-106108110 81 82 93-106108110
19(104) 93 94 95-110111112 79 81 85-110111113
20(104) 91 92 93-106107108 81 82 93-106107108
21(104) 92 93 94-109111112 80 82 93-106108109
22(104) 93 94 95-109111113 81 84 96-109110111
23(100) 88 89 90-102104106 78 79 90-102103104
24(96) 86 87 88- 98 99102 70 72 77- 98 99100

1 : log( ) = 1.17 0.291 ( + 2) + 0.22 10 ( + 1) + 0.19 17 ( + 1)

0.09
8 ( + 2) 2.33 23 ( + 2) + 2.34 13 ( 2)

Para obtener una mejor actividad en 1 se es necesario disminuir el valor del log(Ki). Tomando en
cuenta las definiciones de los ndices podemos especular de forma cada trmino de la ecuacin
mejorara la actividad en el receptor. Dicho esto, podemos decir que:

Al aumentar positivamente 1 ( + 2) equivale a aumentar su capacidad como nuclefilo.

Al tratarse del orbital LUMO+2 sabemos desde la Tabla 2 que se trata de un orbital en todas
las molculas, por lo que la deslocalizacin de la carga se puede dar por resonancia, lo cual esta
puede favorecer el aumento del ndice cuando sustituyentes electrondonores, como la cadena
(
alcoxi en el tomo 6 del esqueleto comn, entregan carga a travs del sistema . 10 + 1)
es un orbital en todas las molculas, siendo necesario que aumente negativamente para
disminuir el valor de Ki. Esto significa que pierda su capacidad nucleoflica, lo que solo se da en
el caso de las molculas que encontramos halgenos sustituidos en el anillo B. Para el OM

17 ( + 1) solo encontramos orbitales al tratarse de un carbono tetradrico. Dicho orbital
requiere aumentar negativamente, por lo que debe perder su capacidad nucleoflica mediante
induccin por sustituyentes electronegativos u tomos carentes de electrones, como lo es en el
nitrgeno protonado, tomo 18 en el esqueleto comn, el cual tiene una carga positiva y atrae la
nube electrnica hacia si desde los tomos vecinos. 8 ( + 2) debe crecer positivamente, lo
cual se da por sustituyentes electrodadores, ya que se es un orbital de naturaleza dentro sistema
aromtico del anillo B. Se dar de esta forma cuando este sustituido en posiciones orto y para por
grupos electrondonores. El nitrgeno vecino contribuye entregando parte de su nube electrnica.
Al aumentar 23 ( + 2) equivale a aumentar la poblacin de electrnica en LUMO+2, lo
que coopera para entregar carga a sus tomos vecinos por induccin, al ser solo un orbital .
13 ( 2) es necesario que disminuya y as disminuir la densidad electrnica. Al ser
orbitales y en HOMO-2 del tomo 13, el efecto sustituyente vara dependiendo de la molcula.

Electrondonor

Electrondonor
Electrondonor
Electroatractor

Electroatractor

Electroatractor

2 : log( ) = 1.33 + 0.86 1 ( + 2) + 9.81 10 ( + 2) 0.43 24 0.86 9 ( 1)

+ 0.0010 1

En 1 ( + 2)es necesario aumentar negativamente por lo que es necesario disminuir su

capacidad de atraer nuclefilos en el tomo a travs de sustituyentes electrondonores, lo cual se
puede dar por el sistema . 10 ( + 2) disminuye cuando disminuye a poblacin electrnica
en el tomo 10, la cual puede ser disminuida a travs del sistema situando electroatractores. 24
es necesario que aumente la diferencia entre el HOMO y el LUMO, lo cual se puede dar probando
con distintos sustituyentes que desestabilicen el hidrogeno (tomo 24), lo cual puede darse con
grupos electrodadores cercanos a dicho tomo. Aumentar 9 ( 1) significa aumentar la
poblacin de electrones en el tomo 9, lo cual se puede dar con sustituyentes electrodadores en R2
y R5.
Aumentar diferencia
HOMO-LUMO

Electrondonor

Electrondonor

Electroatractor

Referencias
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