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IBUPROFENO

DESCRIPCION

El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico que posee propiedades analgésicas,


antiinflamatorias y antipiréticas. El efecto terapéutico, como antiinflamatorio no esteroideo
que es, deriva de su actividad inhibitoria de la prostaglandín sintetasa.

Mecanismo de acción: como todos los antiinflamatorios no esteroidicos de la familia de


los ácidos aril-propionicos, el ibuprofeno inhibe la acción de las enzimas COX-1 y COX-2.
Los efectos anti-inflamatorios del ibuprofeno son el resultado de la inhibición periférica de
la síntesis de prostaglandinas subsiguiente a la inhibición de la ciclooxigenasa. El
ibuprofeno inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo la liberación
por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los receptores
nociceptivos. El ibuprofeno, como otros AINEs, no altera el umbral del dolor ni modifica los
niveles de prostaglandinas cerebrales, concluyéndose que sus efectos son periféricos. La
antipiresis es consecuencia de la vasodilatación periférica debido a una acción central
sobre el centro regulador de la temperatura del hipotálamo.

Farmacocinética: El ibuprofeno se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal,


presentándose picos de concentraciones plasmáticas 1-2 horas después de la
administración. Su vida media de eliminación es de unas 2 horas aproximadamente. El
ibuprofeno se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. El ibuprofeno se metaboliza
en el hígado, dando lugar a 2 metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se
excretan por vía renal bien como tales o como metabolitos conjugados. La excreción renal
es rápida y completa. La farmacocinética de los gránulos de ibuprofeno es comparable a
la de los comprimidos, por lo que no debe haber diferencias en la pauta de utilización
clínica de ambas presentaciones.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad los efectos tóxicos observados coinciden con los
de otros antiinflamatorios no esteroideos. El ibuprofeno no resultó teratogénico en
diferentes especies animales. Asimismo, tanto los estudios de mutagénesis como los de
cancerogénesis dieron resultados negativos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de artritis reumatoide (incluyendo artritis reumatoide juvenil), espondilitis


anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos agudos o crónicos. Tratamiento de
lesiones de tejidos blandos como torceduras o esguinces. Tratamiento de procesos
dolorosos de intensidad leve y moderada como el dolor dental, el dolor postoperatorio y
tratamiento sintomático de la cefalea. Alivio de sintomatología en dismenorrea primaria.
Tratamiento sintomático de la fiebre en cuadros febriles de etiología diversa.

La posología deberá ajustarse a la intensidad del cuadro a tratar, empleando la mínima


dosis que produzca remisión de la sintomatología.

Administración oral:

• Adultos: Uso como antiinflamatorio: la dosis recomendada es de 1.200-1.800


mg/día administrados en varias dosis. Algunos pacientes pueden ser mantenidos
con 800-1.200 mg. La dosis total diaria no debería exceder de 2.400 mg. Uso
como analgésico y antipirético: la dosis recomendada es de 400-600 mg cada 4-6
horas dependiendo de la intensidad del cuadro y de la respuesta al tratamiento.
Uso como antidismenorreico: el tratamiento debe comenzar al iniciarse el dolor. La
dosis usual es de 400-600 mg, cada 4-6 horas, dependiendo de la intensidad de
los síntomas.
• Niños. El uso de ibuprofeno no es adecuado en niños menores de 12 años.
Ancianos. No se requieren modificaciones especiales en la posología. En caso de
insuficiencia renal se recomienda individualizar la dosis (ver Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
• CONTRAINDICACIONES
• Pacientes con úlcera péptica activa. Pacientes que hayan presentado reacciones
de hipersensibilidad (asma, rinitis o urticaria) con el ibuprofeno, el ácido
acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos.
• El ibuprofeno debe administrarse con precaución en los siguientes casos:
Pacientes que padezcan o tengan antecedentes de asma bronquial, ya que se ha
notificado que el ibuprofeno puede provocar broncospasmo en estos pacientes.
Pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal. Pacientes con
alteraciones renales, hepáticas o cardiacas, ya que el uso de antiinflamatorios no
esteroideos puede producir deterioro de la función renal. En este tipo de pacientes
debe utilizarse la dosis más baja y monitorizarse la función renal. Pacientes con
antecedentes de insuficiencia cardiaca o hipertensión ya que se ha notificado
asociación entre edema y administración de ibuprofeno.

El ibuprofeno se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.


Aunque en los estudios de toxicología en animales no se han demostrado efectos
teratogénicos, se debería evitar, si es posible, el uso del ibuprofeno durante el
embarazo, y especialmente durante el tercer trimestre, por los conocidos efectos
cardiovasculares de los antiinflamatorios no esteroideos sobre el sistema
cardiovascular fetal (cierre del ductus arterioso). Aunque en los escasos estudios
disponibles hasta el momento las concentraciones del ibuprofeno que se excretan
en la leche materna son muy bajas, no se recomienda su uso durante la lactancia.

Normalmente, el ibuprofeno no afecta la capacidad para conducir vehículos y utilizar


maquinaria. No obstante, se debe considerar la posibilidad de que determinadas reacciones
adversas de muy escasa incidencia (somnolencia, mareos) pudieran interferir el correcto
desarrollo de estas actividades.

INTERACCIONES

El ibuprofeno debe administrarse con precaución en pacientes que estén en tratamiento


con alguno de los fármacos que se citan a continuación ya que, en algunos pacientes, se
han notificado interacciones:

• Antihipertensivos: reducción del efecto hipotensor.


• Diuréticos: disminución del efecto diurético. Los diuréticos pueden aumentar el
riesgo de nefrotoxicidad por antiinflamatorios no esteroideos.
• Glucósidos cardiacos: los antiinflamatorios no esteroideos pueden exacerbar la
insuficiencia cardiaca, reducir la tasa de filtración glomerular y aumentar los
niveles de los glucósidos cardiacos.
• Litio: disminución de la eliminación de litio.
• Metotrexato: disminución de la eliminación de metotrexato.
• Ciclosporina: aumenta el riesgo de nefrotoxicidad con los antiinflamatorios no
esteroideos.
• Mifepristona: los antiinflamatorios no esteroideos no deben administrarse en los 8-
12 días posteriores a la administración de la mifepristona ya que éstos pueden
reducir los efectos de la misma.
• Otros analgésicos: evitar el uso concomitante con otros antiinflamatorios no
esteroideos.
• Corticosteroides: aumento del riesgo de sangrado digestivo.
• Anticoagulantes: aumento del efecto anticoagulante.
• Quinolonas: datos derivados de la experimentación animal indican que los
antiinflamatorios no esteroideos asociados a las quinolonas pueden aumentar el
riesgo de convulsiones.

REACCIONES ADVERSAS

• Gastrointestinales: son las reacciones adversas que se presentan con más


frecuencia. Con la administración de ibuprofeno se ha notificado la aparición de
náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, melenas, hematemesis,
estomatitis ulcerosa y hemorragia digestiva. Se han observado con menor
frecuencia gastritis, úlcera duodenal, úlcera gástrica y perforación. Los datos
epidemiológicos indican que, de los siete antiinflamatorios no esteroideos más
usados, el ibuprofeno posee el menor riesgo de toxicidad digestiva alta.
• Hipersensibilidad: se han notificado reacciones de hipersensibilidad con
ibuprofeno. Pueden consistir en (a) reacción alérgica inespecífica y anafilaxia, (b)
reactividad del tracto respiratorio comprendiendo asma, agravación del asma,
broncospasmo o disnea, o (c) alteraciones cutáneas variadas, incluyendo rash de
varios tipos, prurito, urticaria, púrpura, angioedema y, menos frecuentemente,
dermatosis bullosas (incluyendo necrólisis epidérmica y eritema multiforme).
• Cardiovasculares: se ha notificado la aparición de edema asociada al tratamiento
con ibuprofeno. Otras reacciones adversas que se han notificado con menor
frecuencia y cuya relación no ha sido necesariamente establecida son:
• Renales: varias formas de nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial, síndrome
nefrótico e insuficiencia renal. Hepáticas: alteración de la función hepática,
hepatitis e ictericia.
• Neurológicas y de los órganos de los sentidos: alteraciones visuales, neuritis
óptica, cefalea, parestesias, depresión, confusión, alucinaciones, tinnitus, vértigo,
mareo, fatiga y somnolencia. Se han descrito casos aislados de meningitis
aséptica reversible al cesar el tratamiento. Su aparición es más probable en
pacientes con lupus eritematoso y otras enfermedades del colágeno.
• Hematológicas: trombocitopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia aplásica y
hemolítica.
• Dermatológicas: fotosensibilidad (ver Reacciones adversas, Hipersensibilidad para
otras reacciones cutáneas).

En caso de sobredosificación aguda, los síntomas que se pueden presentar son náuseas,
vómitos, vértigo y, en raras ocasiones, pérdida de conciencia. El tratamiento de la
sobredosificación consiste en vaciado del estómago mediante inducción al vómito o lavado
gástrico en la primera hora tras la ingesta, alcalinización de la orina y diuresis forzada para
facilitar la eliminación y administración de carbón activado para reducir la absorción.
SUCRALFATO

El sucralfato es un complejo de sacarosa y aluminio que estimula la cicatrización de la


úlcera. Carece de efecto sobre la producción de ácido o la secreción de gastrina. Sus
supuestos mecanismos de acción son la inhibición de la interacción pepsina-sustrato, la
estimulación de la producción de prostaglandinas por la mucosa y la fijación de sales
biliares. El sucralfato parece tener también efectos tróficos sobre la mucosa ulcerada, tal
vez mediante unión a los factores de crecimiento y su concentración en el lugar de la
úlcera. En el medio ácido del estómago, el sucralfato se disocia y forma una barrera sobre
la base de la úlcera, protegiéndola del ácido, la pepsina y las sales biliares.

La absorción sistémica del sucralfato es insignificante. Se produce estreñimiento en un 3


a 5% de los pacientes. El sucralfato puede unirse a otros medicamentos, interfiriendo en
su absorción.

Fundamentos del tratamiento con sucralfato

La línea citoprotectora primaria contra la digestión péptica propiciada por el ácido es la


capa de moco que cubre a las mucosas gástrica y duodenal, amortiguada por el
bicarbonato que secretan hacia esta capa las células epiteliales subyacentes. La capa de
moco retrasa la difusión penetrante tanto de H+ como de grandes proteínas, con lo que
excluye de manera eficaz a la pepsina, a la vez que protege contra la erosión ácida. La
erosión y la ulceración mucosas características de las enfermedades pépticas por el ácido
son resultado de la hidrólisis de las proteínas de la mucosa mediada por la pepsina.

La Observación de que los polisacáridos sulfatados inhiben la hidrólisis de proteínas


mediada por pepsina sentó las bases para el desarrollo de agentes citoprotectores que
imitarían este efecto. En otros estudios se demostró la importancia crucial del grado de
sulfatación, más que el peso molecular del polímero polisacarídico. Se observó que el
octasulfato de sacarosa inhibía la hidrólisis péptica in Vitro; la reacción del octasulfato de
sacarosa con A1(OH)3 forma una sustancia viscosa, llamada sucralfato (Carafate), que es
insoluble en agua y tiene acción amortiguadora débil. El sucralfato fija también las sales
biliares—a las que se atribuye una función en la fotogenia de las úlceras gástricas, lo que
incrementa su utilidad terapéutica.

Propiedades químicas

El complejo de sucralfato formado por el octasulfato de sacarosa y el hidróxido de


polialuminio tiene 12H6O11[SO3-Al2(OH)5+] 8n H2O. Cuando el pH está por debajo de 4,
ocurre polimerización extensa y enlace cruzando del sucralfato para formar un gel de
color blanco amarillento muy pegajoso y viscoso. La reacción sostenida con el ácido
consume poco a poco el Al2OH+5, hasta que quedan completamente liberadas al Al3+
cierta cantidad de mitades de octasulfato de sacarosa. Aunque el pH en el duodeno está
bastante por arriba de 4, el gel retiene sus propiedades de viscosidad y emolientes

Efectos farmacológicos.
El sucralfato, que se fija en las células epiteliales, se adhiere con tal avidez a al base de
los cráteres de las úlceras que es difícil retirarlo de ahí. En el ser humano el gel
permanece adherido al epitelio alterado durante más de 6 horas; lo hace más en el fondo
de las úlceras duodenales que en el de las gástricas. Esta fijación a los cráteres se
considera representativa del efecto terapéutico principal del sucralfato, Antiácido; se
adhieren a su superficie proteínas y otros alimentos, con lo que se añade otra capa
citoprotectora.

Se han postulado diversos mecanismos para explicar los efectos citoprotectores y


curativos del sucralfato, entre ellos estimulación de la síntesis de prostaglandinas,
adsorción de la pepsina y estimulación local e factor epidérmico del crecimiento.

Efectos adversos

La incidencia y la gravedad de los efectos adversos del sucralfato son muy bajas; sólo
parecen importantes el estreñimiento causado por el Al3+ en 2% de los casos, y la
sensación de boca seca (menos de 1%) Sin embargo, algunos pacientes se quejan de
malestar abdominal importante. Los efectos en el Al3+ plasmático y el metabolismo del
fosfato son semejantes a los descritos para el Al(OH)3 ya mencionados. Los estudios de
laboratorio indican que el sucralfato puede adsorber diversos fármacos y , con ello, reducir
su biodisponiblilidad, tal es el caso de tetraciclina, fenilhidantoína, digoxina, cimentidina,
ketoconazol y antibióticos del grupo de la fluroquinolona. Las interacciones se pueden
volver mínimas mediante administración de las otras medicaciones dos horas antes de la
sucralfato.

En estudios que incluyeron más de 2,500 pacientes tratados con sucralfato, se informaron
reacciones secundarias en 121 (4.7%), siendo la constipación el síntoma más frecuente
(2.2%).

Otras reacciones fueron: Diarrea, náuseas, malestar epigástrico, dispepsia, resequedad


de boca, exantema, prurito, dolor de espalda, mareos, somnolencia y vértigo.

Utilidad clínica

El sucralfato (1g una hora antes de cada comida y a la hora de acostarse durante cuatro a
ocho semanas) promueve la cicatrización de las úlceras duodenales y gástricas cai con la
misma ificacia que los antagonistas del receptor H2.

Para el tratamiento de sostén, el sucralfato parece ser más eficaz en la enfermedad


ulcerosa duodenal que en la gástrica. Se ha aprobado su administración en Estados
Unidos (1g dos veces al día)para el tratamiento de sostén de la úlcera duodenal. Se
puede emplear también para prevenir las úlceras por estrés. Como el preparado se activa
por ácido, es más eficaz cuando se da antes de las comidas que después de las mismas.
Por los mismos motivos, el sucralfato no se debe administrarse dentro de los 30 min que
siguen de la administración de antiácidos.

Aunque el sucralfato tiene ciertos efectos beneficiosos contra el reflujo gastroesofágico, la


disponibilidad y la eficacia superiores de omeprazol y de los antagonistas del receptor H2,
junto con dudas aún no resueltas acerca de la forma y el régimen de la dosificación del
sucralfato, se oponen a su empleo en la enfermedad pro reflujo de ácido.
¿Cómo se debe usar este medicamento?

El sucralfato viene envasado en forma de tabletas y de solución líquida para tomar por vía
oral. Por lo general, se toma 4 veces al día, 1 hora antes de las comidas y a la hora de
acostarse. Tome el medicamento con el estómago vacío, 2 horas después o 1 hora antes
de las comidas. Se tiene que agitar bien el envase antes de medir las dosis.

Este medicamento debe ser tomado en forma regular para ser eficaz. Puede tomar hasta
8 semanas antes de que las úlceras sanen.

¿Qué otro uso se le da a este medicamento?

El sucralfato también se usa para proteger el revestimiento del estómago al tomar


aspirinas y para las heridas en la boca provocadas por la quimioterapia.

¿Cuáles son las precauciones especiales que debo seguir?

Antes de que el paciente empiece a tomar sucralfato:

Tomar en cuenta que el paciente puede ser alérgico

Tomar en cuenta que otros medicamentos está tomando el, especialmente los antiácidos
(Mylanta, Maalox), anticoagulantes (de podadores sanguíneos) como warfarina
(Cumadina), cinoxacina (Cinobac), ciprofloxacino (Cipro), digoxina (Lanoxin), enoxacino
(Penetrex), ketoconazol (Nizoral), levofloxacino (Levaquin), lomefloxacino (Maxaquin),
ácido nalidíxico (NegGram), norfloxacino (Noroxin), ofloxacino (Floxin), fenitoína (Dilantin),
quinidina, sparfloxacino (Zagam), tetraciclina (Sumycin) y vitaminas. Si el paciente está
tomando cualquiera de estos medicamentos, que no los tome dentro de 2 horas de haber
tomado sucralfato.

Tomar en cuenta si el paciente tiene o alguna vez ha tenido enfermedades al corazón o al


riñón o diabetes.

Tomar en cuenta si el paciente está embarazada, tiene planes de quedar embarazada o si


está amamantando.

¿Qué se hace en caso de que al paciente se le haya olvidado tomar una dosis?

Que tome la dosis que olvidó tan pronto como lo recuerde, sin embargo, si es hora para la
siguiente, que se salte aquella que no tomó y siga con la dosificación regular. Que no
tome una dosis doble para compensar la que olvidó.

¿Que podemos hacer para que el paciente no sufra o aminore los efectos secundarios?

Aunque los efectos secundarios de este medicamento no son comunes, podrían llegar a
presentarse. Para evitar la constipación, el dolor abdominal y la flatulencia, que siga un
régimen alimenticio alto en contenido de fibra (frutas, verduras, ensaladas y afrecho)

¿Cómo se debe almacenar este medicamento?


Se debe mantener en su envase, bien cerrado y fuera del alcance de los niños.
Almacénelo a temperatura ambiente y lejos del calor excesivo y la humedad (no en el
baño).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración


concomitante de UNIVAL puede reducir la biodisponibilidad de ciertos medicamentos,
como se ha observado en estudios en animales con tetraciclina, fenitoína, cimetidina,
warfarina, amitriptilina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, teofilina.

La biodisponibilidad de estos productos se puede restaurar separando su administración


de la de UNIVAL por dos horas.

Esta interacción aparentemente no es sistémica y se supone que resulta de la unión de


estos medicamentos al UNIVAL en el tracto digestivo.

Debido al potencial de UNIVAL para alterar la absorción gastrointestinal de algunos


medicamentos, se debe considerar la administración separada de UNIVAL y de esos
medicamentos cuando se considera que la biodisponibilidad de estos últimos es crítica.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: UNIVAL (sucralfato) está indicado en el tratamiento de


la úlcera duodenal, úlcera gástrica, gastritis, gastropatía provocada por AINEs, profilaxis
en las úlceras por estrés.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis oral recomendada en adultos es 1 g


cuatro veces al día o 2 g dos veces al día con el estómago vacío (1 hora antes de cada
comida y al acostarse). La dosis de mantenimiento recomendada para úlcera duodenal es
1 g dos veces al día o 2 g por la noche.

Se pueden prescribir antiácidos según sea necesario para aliviar el dolor, pero debe
permitirse un lapso de 30 minutos antes o después de tomar sucralfato. Aunque la
curación con sucralfato puede ocurrir dentro de la primera o segunda semana del
tratamiento, éste debe continuarse durante 4 a 8 semanas, a menos que la curación se
confirme por rayos X o endoscopia.

En caso de resistencia puede ser necesario un tratamiento de hasta 12 semanas

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: UNIVAL (sucralfato) es una sal básica de


aluminio del octasulfato de sucrosa. Actúa localmente en el sitio ulcerado de la mucosa
gastroduodenal sin ejercer efectos sistémicos. Su absorción desde el tracto
gastrointestinal es mínima (3 al 5% de una dosis oral es absorbida como base de aluminio
y sucrosa octasulfato, esta última no es metabolizada por el hombre y es excretada sin
cambio por
la orina), 95 a 97% es excretado a través de las heces. Una de sus acciones, se debe a
su naturaleza polianiónica con carga negativa, que hace que el sucralfato forme un
complejo con las proteínas cargadas positivamente que están presentes en altas
concentraciones en las lesiones mucosas.

Esta propiedad y su adhesividad viscosa en un pH ácido, hacen que el sucralfato forme


una barrera protectora sobre la lesión ulcerosa, proporcionando protección sostenida a la
mucosa gástrica y duodenal contra la penetración y las acciones del ácido gástrico,
pepsina y bilis.

Por otro lado, el sucralfato tiene otras dos acciones: inhibe directamente la actividad de la
pepsina y adsorbe sales biliares. Sólo tiene actividad antiácida débil.

No altera el tiempo de vaciamiento gástrico ni la función digestiva normal. Tiene poco


efecto sobre el sistema nervioso central o cardiovascular.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El sucralfato


deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y sólo se usará en
mujeres embarazadas cuando sea absolutamente necesario. No se sabe si el sucralfato
se excreta en la leche materna; se deberá tener precaución al administrarlo a mujeres
lactando. No se ha establecido la seguridad o la eficacia del sucralfato en niños.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el


momento no se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,


MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de
teratogenicidad en ratones, ratas y conejos, a dosis de hasta 50 veces las dosis humanas
no revelaron incidencia de daño al feto. Sin embargo, no hay estudios bien controlados en
mujeres embarazadas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA


ACCIDENTAL: Hasta el momento no se ha reportado.

PRESENTACIÓN: Caja con 40 tabletas de 1 g.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco.

PANTOPRAZOL

DESCRIPCION
El pantoprazol es un inhibidor de la bomba gástrica de protones, indicado para tratamiento
de la esofagitis erosiva asociada a enfermedad por reflujo gastroesofágico. El fármaco
también es efectivo en el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales, incluyendo
las producidas por Helicobacter pylori. También puede ser efectivo en el tratamiento del
síndrome de Zoller-Ellison y de las úlceras inducidas por los antiinflamatorios no
esteroídico. En comparación con la dosis estandar de omeprazol (20 mg), el pantoprazol
(40 mg) tiene una actividad antisecretora más potente, pero su eficacia clínica es muy
parecida. En comparación con la ranitidina, el pantoprazol es más efectivo en el
tratamiento de las úlceras duodenales o en la enfermedad por reflujo gastroesofágico. La
principal ventaja del pantoprazol es la ausencia de una inhibición del sistema enzimático
hepático CYP3A4, por lo que muestra un menor potencial de interacciones con otros
fármacos en comparación con otros inhibidores de la secreción gástrica.
Mecanismo de acción: El pantoprazol suprime la secreción gástrica de ácido inhibiendo la
bomba (H+,K+)-ATPasa dependiente. El pantoprazol forma enlaces covalentes en dos
sitios diferentes de la membrana de las células secretoras. De esta unión resulta un efecto
antisecretor que persiste por más de 24 horas, lo que permite una sola administración al
día. Cuando se administra por vía oral o intravenosa, el pantoprazol inhibe la secreción
gástrica de ácido basal o estimulada, aumentando el pH gástrico. Cuando se administra
en dosis repetidas de 40 mg, el pantoprazol inhibe el 85% la secreción gástrica de ácido
al alcanzarse la situación de equilibrio (steady-state). Al discontinuar el tratamiento, se
recupera la secreción ácida sin un efecto de rebote. Aunque el pantoprazol tiene un efecto
inhibidor "in vitro" frente a Helicobacter pylori, las concentraciones mínimas inhibitorias
son demasiado elevadas como para tener una significación clínica. El tratamiento con
pantoprazol sólo no es suficiente para erradicar el Helicobacter siendo necesario un
tratamiento con los antibióticos apropiados.

Como ocurre con otros inhibidores de la bomba de protones, la administración crónica de


pantoprazol puede ocasionar hipergastrinemia. Aunque la hipersecreción de gastrina ha
sido asociada con la inducción de tumores gástricos en la rata, los estudios a largo plazo
en el hombre no sugieren que este efecto sea extrapolable.

Fármacocinética: al ser el pantoprazol ácido-lábil, se administra en forma de


comprimidos entéricos, que atraviesan el estómago sin disgregarse. Después de la
administración de pantoprazol, las máximas concentraciones en plasma se observan a las
2.5 horas, siendo la biodisponibilidad del orden del 75%. Una pequeña cantidad del
fármaco experimenta una biotransformación hepática de primer paso. La absorción
intestinal del pantoprazol es retrasada pero no reducida por la comida. El fármaco se une
en un 99% a las proteínas del plasma, en particular a la albúmina, siendo su volumen
aparente de distribución de aproximadamente de 11.0- 23.6L, sobre todo en fluídos
extracelulares.

El pantoprazol es extensamente metabolizado en el hígado por el sistema de


desmetilación CYP2C19, siendo posteriormente conjugado a sulfato. El sistema
enzimático de oxidación CYP3A4 sólo interviene de forma minoritaria. Después de la
administración oral o i.v. de pantoprazol la semi-vida terminal de eliminación es de
aproximadamente 1 hora, aunque algunos pacientes metabolizadores deficientes (ejemplo
los japoneses en los que el sistema CYP2C19 es menos eficaz) pueden mostrar semi-
vidas de eliminación de entre 3.5 y 10 horas. Sin embargo no se ha observado
acumulación en estos pacientes después de un tratamiento con la dosis de 40 mg/día.
Aproximadamente el 71% de la dosis se excreta por vía renal, en forma de metabolitos,
mientras que el 18% que es eliminada por vía biliar.

Las concentraciones plasmáticas de pantoprazol aumentan en la tercera edad y en los


pacientes con disfunción hepática, pero no se modifican con el género ni con la disfunción
renal. En los pacientes con disfunción hepática moderada, la Cmax aumenta un 50%, la
semi-vida de eliminación aumenta a 7-9 horas, y el área bajo la curva (AUC) aumenta
entre 5 y 7 veces en comparación con los pacientes normales. En estos pacientes
después de dosis repetidas se observa una acumulación del 21%. El pantoprazol no es
eliminado por hemodiálisis.

Toxicidad: las dosis letales del pantoprazol en el ratón, rata y perro son de 709 mg/kg,
798 mg/kg y 887 mg/kg, respectivamente. Los síntomas de toxicidad aguda son
hipoactividad, ataxia, extensión de los miembros, ausencia de reflejos auditivos y
temblores.

El tratamiento crónico durante 24 meses por vía oral en la rata con dosis entre 0.5 y 200
mg/kg (es decir, entre 0.1 y 40 veces la dosis humana) indujo una hiperplasia de células
similares a las de enterocromafina y tumores benignos y malignos de células
neuroendocrinas. Las dosis de 50 y 200 mg/kg produjeron papilomas benignos de células
escamosas y carcinomas malignos, respectivamente. Ocasionalmente, las dosis más
elevadas produjeron carcinomas gastrointestinales. En el hígado, el tratamiento crónico
indujo una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Igualmente, se
observó un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas foliculares en la glándula
tiroides.

En los estudios de 6 y 12 meses de duración, se observaron de forma esporádica


adenomas hepatocelulares y un carcinoma hepatocelular.

Los estudios de carcinogenesis en el ratón con dosis entre 5 y 150 mg/kg durante 24
meses, solo mostraron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares
en los animales tratados con 150 mg/kg. Estas dosis también produjeron hiperplasia de
las células fúndicas analogas a las enterocromafinas.

Los estudios de carcinogenesis de 26 semanas de duración en ratones transgénicos p53


+ fueron negativos.

El pantoprazol fué mutagénico en el test de las aberraciones cromosómicas en linfocitos


humanos, en uno de los dos ensayos del micronúcleo en el ratón y en el test en células
ováricas del hamster chino. Los resultados en el ensayo "in vivo" en rata de unión al DNA
hepático fueron equívocos, mientras que en el test de Ames, en el test de la síntesis de
DNA en hepatocitos de rata, en el test de mutación de la timidina kinasa y en el test de
aberración cromosómica en celulas de la médula ósea, los resultados fueron negativos.

En los estudios sobre la reproducción en rata, el pantoprazol en dosis de hasta 500 mg/kg
en los machos y 450 mg/kg en las hembras no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y
otros parámetros analizados que reflejan el comportamiento reproductivo.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de esofagitis erosiva asociada a la enfermedad por reflujo


esofágico:

Administración oral:

• Adultos: 40 mg una vez al día durante 8 semanas. Si transcurrido este tiempo la


úlcera no ha cicatraziado, repetir el tratamiento otras 8 semanas. Se han
administrado en algunos estudios clínicoas dosis de 80 mg/día e incluso más altas
sin efectos secundarios, pero estas dosis no parecen ser más eficaces que las de
40 mg.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y eficacia del
pantoprazol en esta indicación.
Tratamiento de la úlcera duodenal producida por H. pylori en combinación con
antibióticos:

Administración oral

• Adultos: se recomiendan 40 mg al día, administrados por la mañana durante 2 a 4


semanas. Aunque no se ha establecido el tratamiento óptimo en la erradicación
del Helicobacter pylori, la Asociación Americana de Gastroenterología recomienda
dos semanas de tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones en
combinación con claritromicina y amoxicilina o metronidazol. Otros regímenes
recomendados por diferentes sociedades médicas son por ejemplo, 40 mg de
pantoprazol dos veces al día durante una semana combinado con claritromicina
(500 mg 2 veces/día) y amoxicilina (1.000 2 veces/día) mg o combinado con
claritromina (250 o 500 mg 2 veces/dia) y metronizadol (500 mg 2 veces/día). Con
regímenes de este tipo, se consigue la erradicación de la bacteria en el 90-94% de
los casos.
• Adolescentes y niños: no se han establecido la eficacia y seguridad del
pantoprazol.

Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison:

Administración oral:

• Adultos: se han administrado dosis entre 80 y 240 mg/día divididos en 2 dosis,


comenzando con 40 mg 2 veces al día aumentando progresivamente las dosis
durante 2 semanas hasta conseguir el control de la secreción gástrica de ácido. La
duración del estudio fué de 6 meses. La mayor parte de los pacientes
respondieron a las dosis de 40 mg dos veces al día

Prevención de las lesiones gástricas inducidas por anti-inflamatorios no


esterídicos:

Administración oral:

• Adultos: se han administrado dosis de pantoprazol de 20 mg una vez al día


durante 6 meses a pacientes con artritis reumatoide tratados con AINES. Al final
del estudio, la eficacia del pantoprazol se estimó en un 89% (mediante análisis de
Kaplan-Meier), frente al 70% de los pacientes tratados con misoprostol (200
g/dos veces al día)

Dosis máximas recomendadas:

• Adultos: 40 mg/día para la mayoría de las indicaciones. Se han estudiado dosis de


80 mg/día en pacientes con H.pylori y dosis de hasta 120 mg/día en casos de
esofagitis graves en casos de enfermedad por reflujo gastroesofágico y de hasta
240 mg/día en el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison.
• Adolescentes: no se han establecido la eficacia y seguridad del pantoprazol.
• Niños: no se han establecido la eficacia y seguridad del pantoprazol.
Pacintes con disfunción hepática: en los pacientes con disfunción hepática ligera o
moderada, no son necesarios reajustes en las dosis. En los pacientes con disfunción
hepática grave, el fármaco se debe utilizar con precaución. Se observa una pequeña
acumulación (< 21%) que puede hacer aconsejable ocasionalmente administrar el
fármaco en dias alternos, con el riesgo de un peor control sobre la secreción de ácido

Pacientes con disfunción renal: no se requieren reajustes en las dosis. El pantoprazol no


es eliminado por la diálisis intermitente

CONTRAINDICACIONES

El pantoprazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al


pantoprazol o a los bencimidazoles sustituidos tales como el omeprazol, lansoprazol o
rabeprazol. El pantoprazol se debe utilizar con precaución en los pacientes que con
disfunción hepática grave, ya que no existen información suficiente sobre esta población.
Es posible que sea necesario un reajuste de la dosis.

Los inhibidores de la bomba de protones y las medicaciones con bismuto pueden suprimir
el Helicobacter pylori, dando falsos negativos en los tests de la ureasa. Se debe evitar el
uso del pantoprazol y de otras medicaciones susceptibles de actuar sobre estas bacterias
en las 4 semanas previas a la prueba

La respuesta sintomática al pantoprazol no excluyen la posibilidad de un cáncer gástrico o


de otra enfermedad maligna.

El pantoprazol se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Sin


embargo no existen estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas, por lo que su
uso durante el embarazo no se recomienda a menos que sea imprescindible. En los
animales de laboratorio, el pantoprazol se excretada en la leche. Aunque no se sabe si
esto ocurre también en el hombre, muchos fármacos se excretan en la lecha materna.
Debido a los efectos adversos graves que puede ocasionar el pantoprazol sobre lactante,
no se recomienda su uso durante la lactancia.

La seguridad y eficacia del pantoprazol en niños por debajo de los dieciocho años no han
sido establecidas.

INTERACCIONES
En comparación con el omeprazol y el lansoprazol, el pantoprazol muestra una menor
afinidad hacia las isoenzimas del citrocromo P 450 (2CYP2C19 y CYP3A4). A las dosis
terapéuticas en pantoprazol no tiene interacciones fármacocinéticas o fármacodinámicas
clínicamente significativas con un amplio número de fármacos que son sustrato de
múltiples enzimas. El pantoprazol no muestra interacciones con los siguientes
fármacos: antipirina, cafeína, carbamazepina, cisaprida, diazepam, diclofenac, digoxina
etanol, gliburide, levonorgestrel-ethinyl estradiol, metoprolol, nifedipina, fenprocumon,
fenitoína, teophylline, y warfarina entre otros
Debido a su inhibición sobre la secreción gástrica, el pantoprazol puede reducir la
absorción de fármacos cuya biodisponibilidad depende de la acidez gástrica. Por ejemplo
la administración de 20 mg/día de pantoprazol a sujetos normales disminuye la
biodisponibilidad del ketoconazol en un 30%. Otros fármacos en los que el pantoprazol
puede reducir la absorción son los esteres de ampicilina (pivampicilina, bacampicilina), los
antifúngicos imidazólicos (itraconazol, ketoconazol) o las sales de hierro.
REACCIONES ADVERSAS
En general el pantoprazol es bien tolerado habiendo producido pocas reacciones
adversas en los numerosos estudios clínicos realizados. No se han identificado efectos
adversos dependientes de las dosis, y la incidencia de los mismos es similar en los
jóvenes y los ancianos. Las reacciones adversas más frecuentes son cefaleas (2%),
diarrea (2%) y dolor abdominal (1%). Otros efectos adversos son la flatulencia (2-4%),
rash (2%), eructos (<1%), insomnio (<1%) e hiperglucemia (<1%).
En raras ocasiones, se ha observado aumento de las transaminasas en los pacientes
tratados a corto plazo con pantoprazol. También son poco frecuentes la hepatitis, ictericia
colestática, hiperbilirrubidemia, colecistitis, colelitiasis, y dolor biliar. Se han comunicado
casos esporádicos del ictericia.
Se han comunicado graves reacciones dermatológicas como el eritema multiforme, el
síndrome de Stevens-Johnson, y la necrolisis tóxica epidérmica con otros inhibidores de la
bomba de protones. En el caso del pantoprazol se ha comunicado algunas reacciones de
dermatológicas en menos del 1% de los pacientes siendo las más frecuentes alopecia,
dermatitis de contacto, xerosis, eccema, dermatitis fúngica, dermatitis liquenoide, rash
maculopapular, prurito, ulceraciones de la piel, hiperhidrosis, y urticaria.
Como ocurre con otros inhibidores de la bomba de protones, se han detectado
elevaciones significativas de los niveles plasmáticos de gastrina. Es bien sabido que una
secuela potencial de una hipergastrinemia prolongada secundaria al uso de inhibidores de
la bomba de protones, son los tumores carcinoides. En los animales de laboratorio, el
pantoprazol es carcinogénico y produce distintos tipos de tumores gastrointestinales. La
relevancia clínica de estos aliados en el ser humano es desconocida. Se desconoce la
seguridad de pantoprazol en los tratamientos de mantenimiento (más de dieciséis
semanas). Sin embargo, la experiencia acumulada con los inhibidores de la bomba de
protones indica que el riesgo de tumores carcinoides es pequeño.
Raras veces se han detectado reacciones adversas hematológicas, como anemia,
equimosis, eosinofilia, anemia hipocrómica, anemia ferropénica, leucocitosis, leucopenia y
trombocitopenia.
Se han comunicado dos casos de sobredosificación con pantoprazol (400 y 600 mg) sin
efectos adversos relevantes

POLIGELINA
Composición: Cada 1000 ml de solución contiene: Poligelina
(Polipéptidos de Gelatina) 35 g; Cloruro de Sodio 8.50 g; Cloruro
de Potasio 0.38 g; Cloruro de Calcio 0.44 g. Proporciona: Sodio:
145 mmol/l; Potasio: 5.1 mmol/l; Calcio: 6.25 mmol/l; Cloruros: 145
mmol/l. Osmolaridad total: 300 mOsm/l.
Indicaciones: Tratamiento de urgencia de estados de shock. Shock hipovolémico
debido a hemorragia, deshidratación, quemaduras, shock vasoplégico traumático,
operatorio, séptico o tóxico. Tratamiento de hipotensión causada por medicamentos,
especialmente durante la anestesia.
Propiedades: Farmacología: Mecanismo de acción: poligelina son polipéptidos de
gelatina degradada unidos por puentes de urea. Estos polipéptidos se asemejan a
las proteínas plasmáticas tales como la albúmina. Es un medio de sustitución del
plasma usado en la reposición de volumen para compensar o evitar una insuficiencia
circulatoria producida por un déficit del volumen plasmático o sanguíneo.
Farmacocinética: se administra por infusión intravenosa. La concentración máxima
terapéutica se alcanza, habitualmente, entre 4 a 6 horas y es aproximadamente 2.5
mg/ml. Distribución: no presenta unión a proteínas plasmáticas por su alto peso
molecular ya que es similar a la albúmina y cumple su misma función. El volumen de
distribución es de 0.11 L/Kg. Vida media de eliminación plasmática es 5-6 hrs;
eliminación renal en 60-65%.
Posología: La dosificación y la velocidad de la infusión deben adaptarse a las
condiciones individuales del paciente y debe ajustarse, entre otros factores, a los
parámetros normales de la circulación (presión arterial). La dimensión y la duración
del efecto sobre el volumen dependen de la cantidad infundida, la velocidad de la
infusión y del déficit volumétrico existente. La dosis recomendada en pacientes
adultos, en caso de pérdida de sangre o de plasma, como profilaxis de shock es de
500 ml a 1.500 ml; en shock provocado por déficit de volumen se debe administrar
como máximo una dosis de 2.000 ml en el adulto o 30 ml/kg en el niño; en casos de
emergencia adecuar el volumen según las necesidades. Cuando el hematocrito
descienda del 25% se debe considerar una sustitución de eritrocitos
(aprovisionamiento de concentrado de glóbulos rojos) y/o la aplicación de factores de
coagulación. En lactantes, niños pequeños y en pacientes ancianos hay que prestar
atención a la existencia de reservas proteicas insuficientes.
Efectos Colaterales: Durante o después de la infusión de medios de sustitución de
plasma, pueden aparecer ocasionalmente reacciones cutáneas pasajeras (urticaria,
pústulas), hipotensión, taqui o bradicardia, náuseas, vómitos, insuficiencia
respiratoria disnea, fiebre o escalofríos. En algunos casos muy raros se pueden
observar reacciones de hipersensibilidad hasta de shock con peligro de muerte. Ante
la aparición de efectos secundarios se debe interrumpir la infusión de inmediato.
Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la
poligelina o cualquiera de los componentes de este medicamento. También está
contraindicado en pacientes con asma, predisposición a la liberación de histamina,
defectos hemostáticos, insuficiencia cardíaca, hipercalcemia y aquellos que estén en
tratamiento con digitálicos. Una recalcificación, como consecuencia del contenido de
iones de calcio de poligelina, puede aparecer únicamente por mezcla o por
infusiones continuas por el mismo sitio. No existe ningún inconveniente en mezclar
poligelina con sangre heparinizada. Poligelina se puede mezclar (en condiciones
estrictas de esterilidad) con las soluciones corrientes para infusión (solución salina,
glucosa, solución de Ringer, etc.), así como también con sustancias activadoras de
la circulación, corticosteroides, relajantes musculares, barbituratos, vitaminas,
estreptoquinasa, uroquinasa, antibióticos de la serie de la penicilina y cefotaxima,
siempre que éstas sean solubles en agua. La infusión de poligelina puede producir
un aumento pasajero del índice de sedimentación de la sangre.
Precauciones: Se recomienda tener precaución en pacientes con predisposición a
alergias, insuficiencia renal, con riesgo de desarrollar edema pulmonar y/o
insuficiencia cardíaca congestiva. Se debe vigilar la administración, cuando se
superan los 2000 ml diarios, debido a que esto ha sido asociado a reacciones
adversas tales como desórdenes de coagulación y hemodilución. Debido al
contenido elevado de calcio, puede producirse un ascenso leve y pasajero de la
concentración de calcio en el suero, sobre todo en la infusión rápida de grandes
cantidades. Hasta ahora no se han informado casos con síntomas clínicos de
hipercalcemia. La aplicación simultánea de poligelina y de sangre citratada es
posible, pero por dos sitios de acceso diferentes.
Interacciones Medicamentosas: Cuando se emplean simultáneamente glucósidos
cardíacos hay que tener en cuenta el efecto sinérgico del calcio. Además, pueden
aparecer un efecto potenciado de la histamina por la administración conjunta con
medicamentos liberadores de histamina tales como: anestésicos, relajantes
musculares, analgésicos, gangliopléjicos y anticolinérgicos. La administración
conjunta de gentamicina y poligelina pueden potenciar el riesgo de desencadenar
insuficiencia renal.
Sobredosificación: Dosis superiores a 2 litros en adultos pueden significar un riesgo
de sobrecarga circulatoria con baja del hematocrito, hipertensión y edema. Reacción
histamínica (anafilaxis). Tratamiento: aplicar un diurético de acción rápida y medidas
de mantenimiento con vigilancia de la función circulatoria.

AINES
DEFINICIÓN
Los aines son un grupo heterogéneo de fármacos generalmente no relacionados entre sí
que tienen acciones terapéuticas analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas

CONCEPTO DE LA DEFINICIÓN.
Para hablar del mecanismo de acción de estos fármacos, debemos entender en estos
casos de la inflamación, qué es el dolor inflamatorio y la analgesia en consecuencia; que
se entiende por inflamación hoy por hoy, para tratarla adecuadamente, qué produce la
fiebre y por qué.

También vamos a ocuparnos fundamentalmente del mecanismo de acción periférico que


es el principal en estos fármacos; posteriormente haremos una mención sobre el
mecanismo de acción central.

Vamos a hablar aquí de las acciones terapéuticas y su mecanismo de acción, para luego
ocuparnos de las otras acciones farmacológicas en el organismo, que son las acciones
indeseables de estos fármacos.

Este grupo tan heterogéneo de fármacos se sigue investigando y hoy por hoy ya se
discute que el mecanismo de acción analgésico sea EXACTAMENTE el mismo que el
mecanismo de acción antiinflamatorio aunque el primero ayuda en parte al segundo.

Esto se estudió también porque en la clínica se veía que pobres analgésicos eran muy
buenos antiinflamatorios y que muy buenos analgésicos eran pobres antiinflamatorio.

En cuanto a la fiebre es consecuencia de los procesos químicos que se suceden en la


inflamación.
La primera pregunta que se hacía un farmacólogo es ¿por qué siempre se asocia
analgesia con inflamación?

Como ven Injuria inflamatoria moviliza células migratorias (macrófagos que estimulan la
liberación de mediadores), quienes actúan sobre células migratorias quienes liberan
citocinas las que a su vez actúan sobre el nociceptor. Esto se sabe porque si se retira los
macrófagos del proceso inflamatorio, por ej. lavando el peritoneo después de una
inyección de ácido acético (que es muy irritante) la hiperalgesia no se produce.
Por lo tanto inflamación quiere decir, injuria, liberación de ácido araquidónico, liberación
de mediadores, estímulo de células migratorias, etc.
Hoy a estos fármacos se comienza a llamarlos ANOP es decir: analgésicos no opioides.
Debemos comenzar ahora a considerar el mecanismo de acción de cada una de estas
acciones terapéuticas por separado, teniendo en cuenta que: EL DOLOR
INFLAMATORIO ES COMPLETAMENTE DIFERENTE DE OTRO DOLOR TRASMITIDO
POR NOCICEPTORES como por ej. Estímulos mecánicos, y otros.
Aquí se juega todo el proceso doloroso y el inflamatorio.

¿Y esto por qué? Porque EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS


DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias:

1. Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor.


2. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es
decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL.

Si el nociceptor NO está sensible, los mediadores como bradicinina o histamina o


estímulos térmicos NO van a provocar dolor. (2)
Esto lo descubrió el Prof. Sergio Ferreira ya en 1973 donde según cuenta él, en un Pub
en Inglaterra, el grupo que trabajaba con John Vane se habían inyectado
subcutáneamente todo tipo de mediadores: histamina, bradicinina la mezcla de ambos sin
resultados visibles, pero cuando se agregó prostaglandina a estas mezclas juntas o por
separado vieron que les producía una gran hiperalgesia, por lo que dedujeron y
DESCUBRIERON que la prostaglandina NO era un mediador del dolor inflamatorio sino
que actuaba como facilitador o como sensibilizador.
Por lo tanto no basta con la presión del edema inflamatorio para causar dolor (lo que es
un concepto ya perimido) pues para que haya dolor también es necesario que las células
locales contribuyan en este proceso, como las células migratorias eosinófilos,
macrófagos.
Por otro lado el concepto hiperalgésico del dolor inflamatorio indica o quiere decir que
estímulos que normalmente no producen dolor en el nociceptor, aquí sí lo producen. Es
como la allodinia.
Sabemos que la Bradicinina juega un rol importante como mediador del dolor.
Respecto al dolor inflamatorio, siempre son derivados de la Bradicinina que participa del
dolor inflamatorio.
La bradicinina es capaz de causar una hiperalgesia que puede ser bloqueada totalmente
por la mezcla de indometacina + atenolol y parcialmente por la administración de cada
uno de ellos por separado.
La Bradicinina induce la formación de citocinas.
La primera de ellas como ven en el diapositivo es el TNF-alfa, quien a su vez da las otras
interleucinas: Il8, Il6, Il1-beta.
Esta secuencia se conoce porque bloqueando TNF-alfa se bloquean todas las citocinas.
(3)
¿Qué importancia tienen esto? : La Interleucina 1-beta es la que estimula la COX2 en el
proceso inflamatorio e induce la formación de Prostaglandinas quienes junto con las
aminas simpáticas formadas a partir de la Interleucina 8, son las que sensibilizan el
receptor causando hiperalgesia.
Como sabemos, existen 2 tipos de Prostaglandinas PGI2 (= prostaciclina) y PGE2 (=
prostaglandina
La prostaciclina (PGI2) deriva del endotelio asociado al vaso y por lo tanto cuando hay
dolores con mucho componente vascular por son por ej. Algunas cefaleas, el mediador
que está coparticipando es éste. , Es un mediador de efecto inmediato y de terminación
también rápida.
La prostaglandina en cambio tiene un comienzo lento (unas 3 o 4 horas) pero también
tarda más en desaparecer.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINES.

La injuria provoca rotura de la membrana que está formada por una doble capa de células
donde flotan fosfolípidos. Al romperse la membrana se libera uno de ellos que es el ácido
araquidónico que normalmente existe en poca cantidad, y que es recaptado.
Para que se desencadene entonces la llamada "cascada" de mediadores de la
inflamación es necesaria una enzima : La fosfolipasa A2 (bloqueada por los corticoides).
La que forma ácido araquidónico (en cantidad suficiente para permitir la cascada de
mediadores) el que a su vez a través de células migratorias, liberan o inducen la
formación de mediadores.
Así están los mediadores que estimulan directamente el nociceptor y los que los
sensibilizan.
Todo parece indicar a la luz de nuestros conocimientos actuales, que el proceso
inflamatorio y el dolor hiperalgésico y por lo tanto también la analgesia y la acción
antiinflamatoria, se juega a nivel de los segundos mensajeros: AMPc y GMPc.
Aquí vemos también el rol importante que tiene el sistema simpático como mediador del
dolor inflamatorio.
Algunas drogas antiinflamatorias son capaces de inhibir el proceso a través de la
inhibición de la ciclooxigenasa impidiendo así la formación de prostaglandinas.
Todos ya sabemos que existen dos COX: la COX1 y la COX2. (4)
La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está
predominantemente promoviendo prostaglandina 1) a nivel gástrico preservando el mucus
gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago.
2) A nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación
que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los
hipertensos.
1. A nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo. Todos
conocemos la acción del ácido acetisalicílico cuando es ingerido durante el proceso
menstrual.
La COX2 es inducida por el proceso inflamatorio, es bloqueada por glucocorticoides a
nivel de la fosfolipasa A2. Está ampliamente distribuida en todo el organismo. (5)
De la COX 2 se sabe ahora que a nivel del sistema nervioso central, es una enzima
constitutiva, lo que explica algo del mecanismo central de los aines.
Los AINES que bloquean equipotencialmente ambas COX, van a tener un efecto
terapéutico en la inflamación y en la hiperalgesia pero también tendrán un efecto
secundario a nivel fundamentalmente gástrico, desde ardor epigástrico hasta úlceras y
sangrado. También actuarán a nivel del riñón fundamentalmente cuando este órgano
tiene un handicap previo o cuando es administrada en grandes dosis y a intervalos cortos,
puede provocar una insuficiencia renal.
A su vez cuando es bloqueada la COX, la cascada del ácido araquidónico puede
desviarse hacia los leucotrienos, provocando broncoespasmo y fenómenos de
sensibilización alérgica en personas sensibles.
Por este motivo de los fenómenos indeseables, es que sustancias que actúan más
selectivamente bloqueando la COX2 como por ej. El Meloxicam, tienen un efecto
terapéutico sin las acciones indeseables.
DISOCIACIÓN ENTRE EL EFECTO ANALGÉSICO Y EL EFECTO NOCICEPTIVO.

Para esto es de gran ayuda el conocimiento de la QUIRALIDAD: Las drogas que tienen
un carbono asimétrico en su fórmula, se disponen en el espacio en dos formas
isoméricas: Dextrógira (giro a la derecha) y levógira (giro a la izquierda). Son iguales entre
sí pero se disponen espacialmente como en un espejo, como mi mano derecha e
izquierda que son iguales pero no pueden superponerse en el espacio. Solamente una de
estas formas es la farmacológicamente activa.
En el mercado casi siempre se da la forma racémica es decir la mezcla de ambas.
Si se administraran siempre presentaciones farmacológicas con el enatiómero activo,
como por ej el dextro ibuprofeno, se puede obtener la misma acción terapéutica
disminuyendo a la mitad los efectos secundarios.
Esto se comprobó fundamentalmente con las formas isoméricas del flurbiprofeno.
La forma levógira, tiene propiedades antiinflamatorias y analgésicas, mientras que la
forma dextrógira tiene muy poco efecto en el bloqueo del efecto de las prostaglandinas en
la inflamación pero bloquea la nocicepción.
Para reforzar esto, la forma levógira que es antiinflamatoria, tiene efectos ulcerogénicos,
mientras que la forma dextrógira prácticamente no los tiene.
Esto sugiere por lo tanto que la analgesia provocada por los AINEs, puede ser
independiente de la síntesis de prostaglandinas. (6)
Los AINES también pueden tener efectos nociceptivos centrales, por ej. el ibuprofeno, sin
embargo no todos los AINES tienen efectos centrales
Según Bjorkman y col. (1995) el efecto nociceptivo central de los AINEs es debido a
mecanismos opioides, serotoninérgicos y al efecto del N=O (= óxido nítrico). (7)
Aún los fármacos que son selectivos de COX2, no explican todos los efectos analgésicos
y antiinflamatorio.
Drogas conocidas por ser buenos inhibidores de la COX2 como aspirina e indometacina,
impiden la liberación de más prostaglandinas, pero NO BLOQUEAN la ya liberada por lo
que actúan como si fueran antiálgicos preventivos. Más adelante lo vamos a ver.
El grupo de Salvador Moncada, descubrió que el peróxido Nítrico que es el factor de
relajación vascular, el NO (= óxido Nítrico) se originaba en una arginina, a través de una
enzima y que el NO estimulaba a su vez la formación de GMPc.
Ya se ha dicho de la disociación entre el efecto analgésico y el antiinflamatorio.
Así drogas que son buenas analgésicos, son malas inhibidoras de la COX.
Todos hemos comprobado que por ej. Que si ingerimos Dipirona, podemos tener un buen
efecto analgésico y no notamos que tengamos problemas gástricos.
Lo que se ha comprobado entonces es que los segundos mensajeros dentro de la
neurona tienen que ver más con la analgesia.
Las citocinas, junto con las prostaglandinas, aumentan el AMPc - Ca2+, sale K+ y
desencadena el dolor inflamatorio
Drogas como la acetilcolina que se sabe que provoca aumento del GMPc, actúan en la
periferia como analgésico.
La Dipirona, Diclofenac, Dextro-Flurbiprofeno, y Morfina cuaternaria (morfina que actúa en
la periferia), actúan DIRECTAMENTE sobre el proceso hiperalgésico y actúan más como
analgésicos.
Aquí debo hacer un paréntesis en honor de un farmacólogo latinoamericano (brasileño):
Ya en 1976, en un congreso del dolor en la argentina, tuve la oportunidad de oír al Prof.
Sergio Ferreira hablar de los receptores periféricos de la morfina, quien metilándola
(impidiendo así que atraviese la barrera hematoencefálica), descubrió su acción
analgésica en la hiperalgesia de la pata de la rata pretratada con carragenina, efecto que
era totalmente revertido por naloxona, postulando por primera vez que existía un receptor
periférico para los opiáceos.
Le escribí pidiéndole que me enviara sus trabajos al respecto y así lo hizo. De modo que
además de haberlo oído, poseo su documentación escrita sobre este descubrimiento.
Si existen sustancias que son capaces de aumentar el AMPc - Ca2+ dentro de la célula,
haciendo salir el K+ de la misma produciendo la hiperalgesia, entonces drogas que son
capaces de aumentar el GMPc actúan como analgésicos.
Es el caso de la Dipirona, el Diclofenac, la Morfina cuaternaria y el Flurbiprofeno. (8)
Repasando entonces el mecanismo de acción de los AINES en la periferia:

1. Algunos analgésicos no opioides actúan bloqueando las COX unos indistintamente


la COX1 y la COX2, y otros selectivamente la COX2, por lo tanto son analgésicos
y antiinflamatorios, aunque ahora se supone que son más antiinflamatorios que
analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la forma
constitutiva de la COX1.
2. Otros son pobres inhibidores de la COX pero en cambio actúan por medio de la
vía arginina - óxido nítrico, por lo tanto son más analgésicos, y pobres
antiinflamatorios pero no poseen los efectos indeseables de los anteriores.
3. La importancia de las aminas simpáticas en el proceso inflamatorio que actúan
estimulando el aumento del AMPc, de ahí que drogas bloqueadoras del simpático
como los beta-bloqueantes actúen inhibiendo este proceso.

Entonces, la acción periférica de fármacos en el proceso inflamatorio, se extendería a


otras drogas. (9)
Otro concepto a tener en cuenta es que el proceso inflamatorio no continúa
indefinidamente, sino que también se segregan citocinas que son bloqueadoras de la
inflamación y que terminarían el proceso.
Al mismo tiempo que se liberan citocinas hiperalgésicas, se liberan otras citocinas : Il13
que bloquea las citocinas menos Il1 y Il8.
Bloquean la liberación de citocinas ya liberadas.
Il4 y Il10 hacen lo mismo.
En la "sopa" que se va formando en el proceso de las citocinas, las hay hiperalgésicas y
también se liberan citocinas inhibidoras.
El gran problema es si se puede o no estimular la liberación de citocinas antiálgicas.
Al parecer, existe una prolina descubierta después de haber cristalizado la Il1-beta por un
investigador, modificada para d-prolina, y haciendo una llave falsa, y administrándola, se
bloquea la Il1-beta liberada.
Otro asunto a considerar es LA MEMORIA CELULAR.
Si se mantiene la hiperalgesia por muchos días, la neurona "aprende y memoriza" este
proceso a través de la expresión genética, y puede continuar hiperalgésica el resto de su
vida.
La expresión del gen, modifica y acaba estimulando proteínas reguladoras, que terminan
siendo las responsables del mantenimiento de la nocicepción.
La expresión del gen importa mucho en la memoria celular, porque si éste se expresa en
un período de tiempo continuo de varios días (por ej: más de 15 días) la célula
rápidamente "aprende" y de este modo estímulos que antes no desencadenaban dolor
ahora sí lo desencadenan.
ESTA ES LA PLASTICIDAD DE LA NEURONA PERIFÉRICA, que aprende a evocar
fácilmente el dolor. (11)
Por ej. . una ciática mal tratada la primera vez, puede volver a doler con estímulos que al
principio eran irrelevantes, con estímulos que ahora son pequeños, como un ligero
pinzamiento, y no únicamente con el esfuerzo que al principio lo desencadenó.
MECANISMO DE ACCIÓN CENTRAL.

Sin embargo, existen evidencias del efecto central de los AINEs a nivel del SNC y existen
evidencias de la expresión del c-Fos directamente a nivel espinal y se demuestra así el rol
de múltiples sistemas de transmisores a nivel periférico (neurona primaria), y a nivel
espinal, (=neurona secundaria) y los controles descendientes durante el proceso
nociceptivo. (10)
Así como las prostaglandinas están involucradas en el proceso central nociceptivo, tienen
también otros numerosos roles fisiológicos.
De este modo, las prostaglandinas están involucradas en el ciclo del sueño y también en
la termoregulación, en el control de la liberación de la hormona luteinizante, y pueden
tener efectos anticonvulsivantes.
Según estudios, con la expresión del c-Fos a nivel neuronal, se encontró por ej. que el
Ketoprofeno disminuye poderosamente la expresión del c-Fos por lo que esto habla de su
efecto analgésico, y que esta misma disminución del c-Fos se correlaciona con la acción
antiinflamatoria, reduciendo el edema.
La COX2 es constitutiva en el sistema nervioso central POR LO TANTO GENERA
PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA
CICLOOXIGENASA2 (=COX2), de ahí la acción central de los aines comprobada
experimentalmente.
Se vincula a la COX su acción en el receptor NMDA y por ende la acción de los aines
tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC.
El hecho comprobado clínicamente de que los analgésicos no opioides, no produzcan
sueño, ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones de la conciencia, hace postular que
su sitio de acción en el SNC, se efectúe en el hipotálamo.
Se encontró la COX2 en las células piramidales del hipocampo, en las células piramidales
de la corteza piriforme en el cuerpo estriado, en el hipocampo y el hipotálamo.
No se encontró COX2 en la sustancia blanca.
Esto nos habla del rol de la COX2 tanto en las funciones neuronales fisiológicas, como
fisiopatológicas.
Debemos tener en cuenta sin embargo, que la acción de los AINEs es
predominantemente periférica, así como por el contrario, los analgésicos opioides tienen
una acción predominantemente central, aunque se hayan descubierto ya, sus receptores
periféricos.

APLICACION DE LOS AINES A LA GERONTOLOGIA

No podemos tratar a los gerontes seria y responsablemente, sin antes tener una idea de
los riesgos inherentes a este grupo etario humano.
Las causas de muerte en los ancianos, son complicaciones cardiovasculares pulmonares
y renales.
TRACTO GASTROINTESTINAL, Toda la farmacocinética está basada en la absorción,
distribución, biotransformación, respuesta de los tejidos y receptores, y excreción de las
drogas.
Los cambios producidos en los ancianos son bastantes y pueden ocurrir en tiempos muy
distintos durante el proceso de envejecimiento.
Absorción: Está alterada por cambios en el flujo gastrointestinal, disminución de la
motilidad gástrica, retardo en la evacuación del estómago y cambios en el pH con
disminución de la producción de ácido clorhídrico.
Distribución: Hay pocos sitios de unión a las drogas y por lo tanto el potencial de droga
libre está aumentado. La droga libre es la farmacológicamente activa sobre todo en el
caso de los analgésicos, de manera que con las dosis habituales, podemos tener una
sobredosis relativa.
Biotransformación: En el hígado, también el flujo sanguíneo está disminuido en un 40-
50% con la edad, y éste es el mayor determinante del cleareance hepático, lo mismo que
la actividad de las enzimas microsomales que transforman la droga en
farmacológicamente activa y a su vez la preparan para su eliminación por el riñón.
Existe entre los Aines, una gran variabilidad respecto a su impacto en el tracto
gastrointestinal.
La droga que presenta mayor agresividad es la aspirina.
Como puede verse, la administración de los aines, debe realizarse teniendo en cuenta
que sus efectos adversos, impactan en un tracto gastrointestinal disminuído
fisiológicamente a nivel gástrico con disminución del pH y de la integridad de la mucosa
de modo que no es infrecuente que en este grupo de enfermos se encuentren las
mayores referencia ulcerogénicas.
Excreción de la droga y sus metabolitos: La excreción se hace fundamentalmente a través
del riñón.
Los aines al inhibir las prostaglandinas, sobre todo por disminución de la COX-1,
compromete aún más la función renal, porque promueve la retención de sal y agua,
mediante la inhibición de la reabsorción de cloruros, es decir que como resultado de una
disminución de la disponibilidd del Na+ en lo túbulos distales, lo que causa hipopotasemia
por pérdida del potasio, drogas disminuyen el flujo sanguíneo renal y el índice de filtración
glomerular en los pacientes con insufuciencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática,
ascitis, o nefropatía crónica, o con aquellos que como los ancianos están hipovolémicos,
por todo lo cual, pueden precipitar una insuficiencia renal aguda.
En todos estos casos, la perfusión renal es más dependiente de las prostaglandinas que
causan vasodilatación y que pueden oponerse a las influencias vasoconstrictoras de la
noradrenalina y la angiotensina II que resultan de la actividad de los reflejos presores.
Esto no significa que los aines estén contraindicados en los ancianos, pero debemos
conocer los riesgos para saber administrarlos en las dosis y a los intervalos adecuados.
Así la homeostasis puede ser vista como la parte central del proceso de envejecimiento,
impactando o afectando uno o múltiples sistemas orgánicos.
La respuesta de los receptores también está alterada con la edad y como hemos visto, en
respuesta a esto, hay más droga libre actuando.
La disminución de los reservorios de las drogas, como el tejido graso, puede hacer que
los fármacos liposolubles estén más aumentados aquí en sangre.
Los Aines tienen un porcentaje bajo de efecto analgésico con respecto a las drogas
opioides, y dosis mayores a las ya probadas que provocan efecto analgésico, no provee
de más analgesia sino que aumenta el riesgo de los efectos tóxicos. (12)
Debemos comenzar con una dosis de tanteo, por lo menos durante una semana e ir
escalando paulatinamente hasta conseguir la analgesia. Basada en la práctica
convencional, se ha visto que la dosis máxima es 1.5 a 2 veces la inicial
El tratamiento prolongado con aines en los ancianos, debe ser acompañado de un
monitoreo de los efectos adversos posibles ya conversados.
Este monitoreo debe incluir:

• test de sangrado en las materias fecales.


• Una evaluación de la hemoglobina, función renal y función hepática,
cada pocos meses.

Los enfermos que están predispuestos a los efectos adversos, y aquellos que reciben
dosis relativamente altas, deben ser controlados más frecuentemente.
Cuando deben recibir Aines por tiempo muy prolongado, debe ser tratados con
Misoprostol

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