Polisitemia Vera dan Trombositopenia Esensial : 2017 Update untuk diagnosis, stratifikasi

resiko dan manajemen.

Polisitemia vera (PV) dan trombositopenia esensial (TE) adalah neoplasma

myeloproliperatif yang ditandai dengan eritrositosis dan trombositosis. PV adalah penyakit yang
disebabkan oleh mutasi JAK2 (yang absens) disertai dengan serum eritropoietin yang meningkat
atau normal, menjadikan diagnosis terkadang sulit dipastikan. Mutasi JAK2, CALR, MPL adalah
suatu mutual eksklusif pada ET dengan insidens berturut-turut 55%, 25% dan 3 %, dimana pada
sekitar 17% kasus kehilangan ketiganya.
Klasifiasi dari WHO untuk tumor hematopletic telah ditinjau kembali dan pada tahun
2016 diumumkan bahwa myeloproliferative neoplasma (MPN) adalah salah satu bagian dari
keganasan myeloid . BCR ABL 1-Negative MPN adalah salah satu sub kategori dari MPN
yang mencakup Polycythemia vera (PV), essensial trombocythemia (ET), primary myelofibrosis
(PMF) dan prefibrotic primary myelofibrosis (prePMF) .
Hampir semua pasien PV memiliki mutasi pada JAK2, kira-kira sebanyak 96% dan 3%
menunjukkan mutasi somatik pada masing-masing exon 14 ( JAK2V617F) dan exon 12 dari
JAK2. JAK2V617F juga muncul pada ET dan PMF, termasuk pada pre PMF, dengan frekuensi
mutasi masing-masing 55% dan 65%. Jarang terjadi mutasi JAK2 exon 12 pada ET atau PMF.
Mutasi Calreticulin jarang terjadi pada PV tetapi timbul sekitar 25% -35% pada pasien dengan
PMF dan 15%-24% pada ET. CALR merupakan Ca2+ multifungsi yang biasanya terletak di
endoplasmic reticulum. Mutasi MPL (myeloproliperative leukemia virus oncogene, 1p34)
muncul kira-kira 4% pada pasien ET dan 8% pada pasien PMF dan jarang terjadi pada PV.
Mutasi MPL di exon 10, paling sering bermutasi menjadi MPLW515L/K. MPLS505N adalah
mutasi dari germline dan somatic. Hereditary thrombocytosis juga telah dilaporkan mengalami
mutasi germline JAK2 dan berhubungan dengan kejadian vascular kecuali untuk leukemik atau
fibrotil. Mutasi JAK2V617F dan MPL jaran terjadi ada keganasan myeloid lainnya.
Adanya JAK2V617F atau meningkatnya beban allele tidak mempengaruhi kelangsungan
hidup atau pada perubahan leukeumic pada PV atau ET. Adanya JAK2V617F berhubungan
dengan meningkatnya resiko terjadinya arterial thrombosis dan penurunan resiko pada post ET
MF. Pada PV, meningkatnya mutasi beban JAK2V617F allele berhubungan dengan pruritus dan
transformasi fibrotic. Secara umum, JAK2V617F terjadi pada orang usia tua, dengan level Hb
yang tinggi, leukositosis dan jumlah platelet yang rendah. Pasien dengan mutasi JAK2 positif
biasanya disertai dengan erytroid myelopoesis, serum eritropoietin subnormal, dan diagnosis
lebih muda saat terdiagnosis, secara prognostik hampir sama dengan JAK2V617F. Pada ET,
mutant CALR berhubungan dengan usia muda, jenis kelamin laki-laki, jumlah trombosit tinggi,
hemoglobin rendah, leukosit rendah dan insiden trombosis lebih rendah, CALR mutasi tipe 2 vs
tipe 1 berkaitan dengan jumlah trombosit yang lebih tinggi. Pada PMF, CALR yang bermutasi
juga terjadi pada pasien usia muda dan frekuensi lebih rendah untuk anemia, leukositosis dan
mutasi spliceosome. Mutasi MPL secara tidak inkosisten berhubungan dengan usia tua,
perempuan, anemia, trombosit lebh tinggi, tidak berkaitan dengan tingkat survival atau
transformasi leukimia.

2. Diagnosis
Diagnosis PV dan ET terbaru adalah menurut kriteria WHO 2016 dan berdasarkan
gabungan dari penilaian klinis dan laboratorium (tabel 2). Perubahan pada kriteria WHO 2016
meliputi penurunan batas hemoglobin untuk diagnosis PV menjadi 16.5 g/dl/49% untuk laki-laki
dan 16 g/dL/48% pada perempuan, memasukkan morfologi sumsum tulang sebagai kriteria
mayor bagi PV dan ET, serta mutasi CALR sebagai salah satu mutasi penyebab ET. Pada tabel 3
disediakan algoritma diagnostik praktikal dimulai dari skrining mutasi JAK26V617F pada darah
perifer. Deteksi laboratoris terhadap mutasi ini tinggi sensitifitasnya (97%) dan 100% spesifik
untuk membedakan PV dari penyebab lain peningkatan hematokrit, kemungkinan false positif
atau false negatifnya dapat dibedakan dengan perhitungan serum eritropoietin yang diharapkan
subnormal pada lebih dari 85% pasien dengan PV. Tabel 4 menyediakan pendekatan diagnostik
untuk eritrositosis yang disebabkan oleh kondisi lain daripada PV seperti policitemia didapat dan
kongenital.
Perubahan batas kadar hemoglobin untuk diagnosis PV adalah berdasarkan hasil
observasi terbaru mengenai masked PV untuk pasien JAK2 yang bermutasi yang memiliki
gambran PV dengan morfologi BM. Kami yakin bahwa level HB 16.5 g/dl/49% untuk laki-laki
dan 16 g/dL/48% pada perempuan atau hematokrit 49% pada laki-laki dan 48% pada permepuan
ini adalah batasan optimal untuk membedakan ET dengan mutasi JAK2 dari masked PV.
Penurunan level Hb untu diagnosis ini juga mempermudah diagnosis kriteria mayor untuk PV
serta membawa relevansi terapeutik karena hubungan terbaru antara peningkatan komplikasi
trombosis dan peningkatan hematokrit borderline (45-50%) pada PV dan mutasi JAK2 pada ET.
 Saat mengevaluasi trombositosis, deteksi mutasi JAK2V617F, CALR, atau MPL
memastikan penyebab MPN, namun ketidakaadaan mereka tidak menyingkirkan kemungkinan
tidak adanya ET karena pada 20% pasien dengan ET tidak terdapat mutasi ini sama sekali.
Penting pula untuk diingat bahwa JAK2/CALR/MPL muatsi MPN dapat mirip ET pada
presentasinya, termasuk prePMF, dan anemia refrakter dengan sideroblas cincin disertai
trombositosis nyata. Maka dari itulah, pemeriksaan sumsum tulang terkadang diperlukan untuk
diagnosis akurat ET dan membedakannya dari neoplasma myeloid lainnya. Pada absensnya
mutasi JAK2/CALR/MPL, CML dapat dibedakan dengan mutasi BCR-ABL1 tetapi perlu dicatat
bahwa megakariosit pada CML mudah dibedakan dengan megakariosit pada ET. Diagnosis post
ET MF dan post PV harus diarahkan pada kriteria terbaru dari IWG-MRT pada tabel 1.
Yang masih dipertanyakan mengenai diagnosis PV adakah tentang butuhnya pemeriksaan
sumsung tulang rutin untuk praktek klinik sehari-hari. Umumnya, jika informasi dari hasil
pemeriksaan sumsum tulang tidak secara signifikan mempengaruhi pasien mengenai prognosis
ataupun manajemen, tes tersebut dapat ditunda. Perbedaan ET dan pre PMF mungkin tidak
begitu krusial pada pasien usia tua dimana konfirmasi morfologis dari PV pada pasien dengan
mutasu JAK2 tidak begitu relevan dan tatalaksana pasien sebagai PV juka hematokrit lebih dari
45%.

3. Faktor Resiko untuk kelangsungan hidup dan transformasi leukemik ataupun fibrotik.
Pada studi terbaru dari 826 pasien mayo clinic dengan ET, PV atau PMF, median dari
usia orang yang bertahan hidup adalah secara berturut-turut adalah sekitar 20 tahun untuk ET, 14
tahun untuk PV dan 6 tahun untuk PMF. Beberapa studi juga memperlihatkan lama harapan
hidup pada ET rendah, namun lebih tinggi daripada PV, dengan mengindahakn status mutasi.
Mutasi JAK2/CALR tidak mempengaruhi kelangsungan hidup pada ET. Faktor resiko untuk
bertahan pada ET dan PV meliputih umur lanjut, leukositosis, trombosis. Kecepatan transformasi
leukimia pada usia 20 tahun adalah <10% untuk PV dan 5% untuk ET, transformasi fibrosis
sedikit lebih tinggi.
Pada suatu studi yang dilakukan pada 1500 pasien dengan PV, faktor resiko untuk
bertahan hidup adalah usia lanjut, leukositosis, trombosis vena dan abnormal karyotipe, median
survival adalah 23 9 tahun. Pada suatu studi yang dilakukan pada 1100 pasien dengan ET atau
perPMF, faktor resiko dari survival keseluruhan adalah morfologi prePMF, usia lanjut, riwayat
trombosis, leukositosis, anemia, dan untuk survival tanpa leukimia adalah morfologi prePMF,
trombosis, dan trombositosis ekstrim.
Data terbaru menunjukkan bahwa ada kejadian dan prognostik yang relevan dari mutasi
sekuens DNA selain JAK2/CALR/MPL baik pada PV dan ET. Sekuensi generasi selanjutnya
ditemukan pada 53% dari 133 pasien mayoclinic dengan PV dan 53% dari 183 pasien dengan
ET. Yatu TET2 dan ASXL1.

4. Faktor Resiko trombosis dan perdarahan

Stratifikasi yang saat ini digunakan untuk PV dibuat untuk memperkirakan seberapa
seringnya trombosis berulang. PV memiliki 2 kategori : 1) Resiko tinggi > 60 tahun atau riwayat
trombosis (+), 2) Resiko rendah < 60 tahun, tidak ada riwayat trombosis. Pada ET dibagi
menjadi 4 kategori : 1) resiko sangat rendah : <60 tahun, tidak ada riwayat trombosis, JAK2
tidak bermutasi, 2) resiko rendah : <60 tahun, tidak ada riwayat trombosis, JAK2 bermutasi, 3)
Resiko intermediate : >60 tahun, tidak ada riwayat trombosis, JAK2 tidak bermutasi, 4) Resiko
tinggi : >60 tahun atau ada riwayat trombositosis dengan JAK2 termutasi.Dari 891 pasien dengan
ET menurut WHO, 109 pasien mengalami trombosis arteria (79) atau vena (37). Prediktor dari
trombosis arteri adalah usia > 60 tahun, riwayat trombosis, faktor resiko kardiovaskuler,
merokok, hipertensi, diabetes mellitus, leukositosis, dan adanya JAK2V617F.

5. Terapi sesuai resiko

a. Manajemen PV atau ET resiko rendah, dengan tidak adanya trombositosis
Anti trombus seperti aspirin dosis rendah(81mg/day, range 40 mg/day-100mg/day) telah
dikonfirmasi kegunaannya dalam PV pada semua kategori resiko. Pada sebuah studi retrospektif,
aspirin cukup berguna dalam JAK2V671F-positif-ET resiko rendah dalam mencegah trombosis
arterial. Aspirin juga berguna dalam mengurangi gangguan mikrovaskuler (vasomotor) pada ET
seperti sakit kepala, kepala terasa ringan, gangguan okuler maupun neurologis transient, tinnitus,
rasa tidak nyaman pada dada, parestesia, erythromelalgia. Aspirin juga dianggap mengurangi
komplikasi selama kehamilan, terutama pada kasus positif JAK2v617F.

b. Manajemen PV atau ET resiko rendah, dengan trombositosis ekstrim atau perdarahan

diathesis abnormal
 Perdarahan diathesis pada PV atau ET diyakini memiliki etiologi multifaktorial. Bukti
laboratoris yang terjadi pada pasien dengan ET ataupun PV ditandai dengan hilangnya sejumlah
besar faktor Von willebrand , berkaitan dengan peningkatan proteolisis oleh pemecahan protease
ADAMTS13 yang menyebabkan gangguan fungsi. Penyebab lain dari disfungsi platelet pada PV
dan ET adalah defisiensi penyimpanan bahan baku trombosit, peningkatan aktivasi trombosit,
menurunnya ekpresi adrenergik reseptor, terganggunya respon epinefrin, menurunnya ekspresi
glikoprotein membran trombosit.
Penggunaan aspirin pada kasus ini tidak begitu dianjurkan karena dapat memperparah
perdarahan.

C. Manajemen PV atau ET resiko tinggi

Pada suatu studi randomisasi tahun 1967-1974, 431 pasien PV dirandomisasi untuk
mendapat baik phelbotomy atau phlebotomy dengan chlorambucil oral atau phosphor radioaktif
intravena. Hasilnya menunjukkan bahwa phlebotomy saja lebih dianjurkan dengan median
survival 12,6 tahun dibandingkan 10.9 dan 9.1 tahun berturut-turut. Pada tahun 1967-1978
dilakukan studi randomisasi. Pasien dengan PV diberikan busulfan oral ataupun radhiophospor,
dimana hasil busulfan lebih baik pada remisi lebih dulu tercapai ( 2 tahun vs 4 tahun) dan
survival rate 10 tahun 70% dibandingkan 50%).