The Role of Prolactin in Mammary Carcinoma

Pendahuluan

Fungsi prolaktin (PRL) di neoplasia susu telah menjadi topik yang cukup
perdebatan. PRL pertama kali diakui sebagai hormon yang turut menyumbang baik
patogenesis dan perkembangan neoplasia mammae tikus pada 1970-an (1). Namun,
uji klinis selanjutnya pada tahun 1980 kanker payudara pada pasien dengan agen farmakologi
yang menghambat sekresi pituitari dari PRL adalah kegagalan. Temuan ini dipimpin banyak ahli onkologi
mengabaikan potensi autokrin / tindakan parakrin hormon ini selama neoplastik kemajuan dan untuk
mempertimbangkan PRL sebagai hormon yang mengatur hanya menyusui (2). Data yang dikumpulkan
selama tahun 1990-an di tingkat selular, epidemiologi, dan transgenik, bagaimanapun, telah
membangun kembali peran iuran untuk hormon ini selama onkogenesis payudara. Meskipun
fokus utama dari kajian ini akan mengkaji secara rinci tindakan hormon ini di payudara manusia
kanker, data yang relevan dari sistem model tikus akan dibahas mana yang sesuai

Epidemiologi Kanker Payudara PRL dan Manusia

A. berkorelasi tingkat PRL
Sejumlah penelitian telah dievaluasi hubungan antara tingkat PRL dan beberapa wellconfirmed
faktor risiko kanker payudara seperti paritas dan umur menarche (Tabel 1). Sebuah konsisten
korelasi antara tingkat PRL dan faktor-faktor risiko yang akan meningkatkan kemungkinan bahwa
peningkatan PRL setidaknya bagian dari mekanisme etiologi yang mendasari antara risiko
faktor dan penyakit dan akan memberikan dukungan langsung bagi asosiasi / kanker payudara PRL.
1. Paritas (melahirkan) dan usia saat pertama pengurangan kelahiran yang panjang berkelanjutan di
tingkat PRL setelah
kehamilan pertama telah diamati di sebagian besar (3-7), walaupun tidak semua (8), studi. Dalam studi
selama satu
di mana asosiasi tidak diamati (8), hanya 19 wanita nulipara dievaluasi dan dengan demikian
asosiasi mungkin telah terlewatkan. Hubungan dengan paritas telah diamati di kedua
premenopause dan postmenopause wanita, menunjukkan bahwa penurunan tingkat panjang
abadi. Penurunan persen di tingkat sangat bervariasi antara studi dengan berbagai
15-50% bila dibandingkan dengan nulipara parous perempuan. Dalam studi hanya dengan yang besar
ukuran sampel cukup untuk menilai masalah secara rinci (6,7), tingkat PRL tampak menurun, setidaknya
sederhana, dengan setiap kehamilan tambahan. Juga, tidak ada hubungan independen antara usia
kelahiran pertama dan tingkat PRL terlihat (6), walaupun pengamatan ini memerlukan konfirmasi di
studi tambahan.
2. Umur pada menarche dan menopause-Secara keseluruhan, tidak ada hubungan yang signifikan antara
PRL
dan baik usia menarche atau pada usia menopause telah dilaporkan (6,8,9).
3. Keluarga sejarah kanker payudara-Dalam studi perempuan premenopause, sebagian besar (4,7,10,
11) tetapi tidak semua (12), peneliti mengamati setidaknya sederhana lebih tinggi tingkat PRL (diteliti
terutama pada fase luteal) pada wanita dengan riwayat keluarga kanker payudara dibandingkan dengan
wanita yang tidak memiliki riwayat tersebut. Namun, dalam beberapa penelitian baik di kalangan remaja
(13-15) atau
perempuan pascamenopause (6-8), sedikit jika setiap hubungan diamati sesuai dengan keluarga
sejarah kanker payudara. Alasan untuk perbedaan ini menurut status menopause tidak jelas. Untuk
pengetahuan kita, hubungan antara tingkat PRL dan mutasi gen tertentu (misalnya, BRCA1)
belum dinilai.
4. Mammographic Payudara kerapatan-kerapatan, didefinisikan sebagai bidang opacity pada
mammogram, mencerminkan jumlah jaringan payudara epitel dan stroma. Sebuah kuat positif
hubungan antara kepadatan payudara [mammographic atau payudara pola parenkim (16)] dan
risiko kanker payudara telah diamati konsisten (17). Hubungan antara sirkulasi
tingkat PRL dan kepadatan payudara mammographic telah dievaluasi dalam penelitian yang diterbitkan
tunggal
(6) dan dua laporan pendahuluan (18,19). Dalam ketiga, tingkat PRL lebih tinggi diamati pada
pascamenopause
perempuan dengan kepadatan payudara yang lebih tinggi, menunjukkan pengaruh yang terukur dari PRL
pada
epitel payudara dan / atau proliferasi stroma.
5. Suku tingkat perbedaan-PRL telah dinilai pada remaja atau perempuan didefinisikan sebagai
berada di risiko tinggi atau rendah dari kanker payudara sesuai dengan tingkat kanker payudara di negara
mereka
asal. Secara umum, tidak ada perbedaan substansial diamati ketika tingkat rata-rata pada perempuan
(atau
remaja) dari Amerika Serikat atau Britania Raya (didefinisikan sebagai negara berisiko tinggi)
dibandingkan dengan orang-orang pedesaan di Jepang atau China (didefinisikan sebagai negara risiko
rendah) (20-22). Dalam sebuah penelitian terbaru,
tingkat PRL selama kehamilan dibandingkan pada wanita dari Amerika Serikat dan Cina
(23). PRL tingkat jauh lebih rendah pada wanita AS dibandingkan dengan wanita Cina
pada minggu kedua 16 dan 27 minggu kehamilan, perbedaan yang tersisa setelah mengendalikan ibu
umur dan paritas.
6. faktor diet diet asupan-relatif beberapa telah konsisten dikaitkan dengan risiko
kanker payudara. asupan Alkohol telah paling konsisten terkait dengan peningkatan risiko, tetapi
dalam sebuah studi tunggal moderat asupan tidak berkorelasi dengan tingkat PRL pascamenopause (24).
Beberapa studi telah dievaluasi tingkat PRL dan lemak baik diet (7,25-29) atau konsumsi kedelai (30),
dihipotesiskan mempengaruhi faktor risiko kanker payudara, tetapi temuan yang konsisten belum
muncul.
7. Obat digunakan-Sejumlah obat yang dikenal untuk meningkatkan (misalnya, oral
kontrasepsi, ekstrak, Haldol, simetidin, dan fenotiazin) atau menurun (misalnya,
levodopa) plasma tingkat PRL. Jangka panjang baru-baru ini penggunaan kontrasepsi oral meningkatkan
resiko dari
kanker payudara (31). Peningkatan tingkat PRL diamati dengan menggunakan mereka (32) menurut
pikiran bisa
berperan dalam efek ini. Dari obat lain yang diketahui mempengaruhi tingkat PRL, ekstrak,
agen antihipertensi, adalah yang paling ekstensif dipelajari. Ekstrak awalnya menyebabkan akut
elevasi PRL, namun jangka panjang menggunakan hasil dalam waktu sekitar ketinggian 50% di tingkat
plasma
(33). Meskipun hubungan positif antara penggunaan ekstrak dan kanker payudara telah dicatat di
beberapa studi (34-36), tidak ada asosiasi diamati dalam beberapa evaluasi berikutnya
(37-42). Kemungkinan alasan untuk inkonsistensi ini termasuk ukuran kecil dari banyak penelitian
dan definisi eksposur digunakan (misalnya, kebanyakan peneliti melaporkan hubungan untuk "pernah
menggunakan "dari ekstrak saja). Jika PRL adalah promotor kanker payudara, hanya jangka waktu yang
lebih lama menggunakan
akan diharapkan untuk memiliki pengaruh dilihat di risiko, seperti yang diamati dengan pascamenopause

menggunakan hormon (43). Simetidin juga meningkatkan kadar PRL, namun beberapa studi telah
dipublikasikan
tidak menunjukkan hubungan yang berarti dengan kanker payudara (44,45). Jadi, saat evaluasi
obat dikenal untuk mempengaruhi tingkat PRL tidak menunjukkan adanya hubungan penting dengan
risiko
kanker payudara, namun lebih jauh penilaian yang mencakup penilaian rinci durasi
penggunaan obat dijamin.
Dalam menafsirkan hasil di atas, penting untuk menjaga satu keterbatasan dalam pikiran. Tingkat plasma

estrogen dan androgen [hormon yang dikonfirmasi atau prediksi kemungkinan terkena kanker payudara
risiko, masing-masing (46)] juga telah dievaluasi dalam kaitannya dengan berbagai risiko kanker payudara

faktor (46-48). Dengan pengecualian dari asosiasi positif antara estrogen darah dan kedua
indeks massa tubuh dan asupan alkohol, hubungan konsisten umumnya tidak muncul,
walaupun banyak dari penelitian kecil, dan asosiasi sederhana tidak dapat dikecualikan.
Idealnya, dalam setiap analisis tingkat PRL dan faktor risiko kanker payudara, estrogen dan androgen
juga akan dinilai, sehingga memungkinkan suatu evaluasi dari setiap hormon yang independen dan sendi

asosiasi dengan faktor risiko. Namun, hanya dengan beberapa pengecualian, hal ini tidak dilakukan
dan, maka kerja, lebih banyak di daerah ini diperlukan.
8. Prolactinomas dan risiko kanker payudara Perempuan dengan prolactinomas telah banyak
PRL tingkat tinggi, dengan demikian, tingkat kanker payudara dalam kelompok ini adalah cukup menarik.
Namun, hanya beberapa laporan kasus kanker payudara pada perempuan atau laki-laki dengan
prolactinomas (49 -
53) dan sebuah studi kelompok kecil dari 67 wanita dengan prolactinomas (54) telah dipublikasikan ke
tanggal, karena itu, data tambahan yang diperlukan. Sebuah keterbatasan dalam menggunakan data ini
untuk menduga
hubungan antara tingkat PRL dalam rentang normal atau rendah hati tinggi dan kanker payudara
risiko terjadinya hipogonadisme sering pada wanita dengan prolactinomas (55). Menurunkan
terpapar estrogen dan androgen premenopausally dihipotesiskan untuk mengurangi payudara
risiko kanker, sehingga berpotensi penyeimbang, setidaknya sebagian, setiap peningkatan risiko yang
berkaitan PRL dengan tingkat tinggi.

B. Methodological issues in the evaluation of PRL levels and breast cancer

Several methodological issues arise in the evaluation of PRL levels and risk of breast cancer
in human population studies. Because of logistic and financial issues, it is generally only
possible to collect a single blood sample per study subject in these studies. Whether a single
sample can reflect long-term hormone levels (generally the exposure of greatest etiological
interest) is therefore an important issue. Three studies have addressed this topic (5658). In
premenopausal women, the correlation of repeated PRL assessments in the same women over
a 1- to 3-yr period ranged from 0.40 0.48 and, in postmenopausal women, the correlations
ranged from 0.530.76. This level of reproducibility is slightly lower than that found for other
biological variables, such as blood pressure and serum cholesterol measurements (with
correlations of 0.6 0.8); these parameters are considered to be reasonably well measured and
are consistent predictors of disease in epidemiological studies (59). These data thus suggest
that epidemiological studies of PRL levels and breast cancer risk using a single blood sample
to estimate PRL exposure should be able to detect a moderate to strong association if it exists,
although results will be somewhat attenuated. Of note, measurement-error correction methods
exist (60,61) and can be applied in epidemiological studies to provide a more accurate
understanding of the strength of the relationship.
Another issue of importance to the study of circulating PRL levels and breast cancer risk is the
marked circadian and, to a lesser extent, postprandial and menstrual variation observed.
Epidemiological studies must carefully account for time of day, phase of the menstrual cycle,
and fasting status in the design or the analysis.
In all epidemiological studies, circulating PRL levels are measured. How well these levels
represent exposure at the tissue level, where both autocrine and paracrine production play a
role, is unknown. Several lines of evidence from studies of other hormones and breast cancer
risk, in which the same issue exists, suggest that circulating hormone levels may have an
influence on risk through either direct or indirect mechanisms. For example, although levels
of 17-estradiol in breast tissue are considerably higher than circulating levels (62) and
substantial conversion from steroid precursors to 17-estradiol can occur in the breast tissue
(63), circulating 17-estradiol levels are strong and consistent predictors of subsequent breast
cancer risk (46). In addition, it was recently reported that the reduction in breast cancer risk
associated with raloxifene use in the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE)
randomized trial was particularly great among women with high circulating 17-estradiol
levels (64), again suggesting that circulating levels are providing important information on
baseline risk. Finally, recent data using a liver-specific IGF-I-deficient mouse model showed
that circulating IGF levels (derived primarily from the liver) can influence tumor development
and progression (65). The epidemiological evidence from studies of PRL and breast cancer
risk (described below) suggest that circulating PRL levels might be serving as a surrogate
marker of exposure at the tissue level; however, much more work in this area is needed.
Certainly the ability to better define a womans individual risk of breast cancer by using markers
such as circulating, rather than tissue, hormone levels (as cholesterol levels are used to help
determine an individuals heart disease risk) would be both feasible and of considerable
importance to public health.
The two primary epidemiological study designs used to evaluate the relationship between PRL
levels and breast cancer risk have been case-control studies and nested case-control studies. In
case-control studies, PRL levels in women with breast cancer are compared with those
measured in women without breast cancer. This study design has been used most commonly
because it can be conducted relatively quickly and at low cost. However, because PRL secretion
can be altered by physical or psychological stress (6668), levels in women with breast cancer
may not reflect predisease levels, thus biasing study results. Nested case-control studies are
conducted within a prospective cohort study. Here, blood samples are collected and archived dari kelompok besar
wanita nondiseased; perempuan diikuti dari waktu ke waktu, dan mereka yang
terus mengembangkan kanker payudara diidentifikasi. Kasus kanker payudara masing-masing cocok
untuk satu atau
lebih banyak perempuan yang tidak menderita kanker payudara, dan tingkat darah dari kedua kelompok
diukur dan dibandingkan. Aspek-aspek penting dari desain ini adalah bahwa semua sampel darah
dikumpulkan sebelum diagnosis penyakit, dan semua mata pelajaran yang dipilih dari studi yang sama
populasi. Meskipun ini adalah desain penelitian metodologis yang jauh lebih kuat, karena
biaya studi prospektif (dan karenanya nested studi kasus kontrol), telah dilakukan beberapa
to-date.

C. Epidemiological studies: case control and prospective

The majority of the epidemiological studies have employed a RIA to measure circulating PRL
levels. Only a small subset of studies (11,69) used a bioassay utilizing Nb2 rat lymphoma cells
(70). Hence, there are insufficient data to determine whether study results vary according to
assay method used.
1. Case-control studiesIn six case-control studies, results were reported among
premenopausal women specifically (3,7,7174). These studies have ranged in size from 6 cases
and 16 controls (72) to 66 cases and 59 controls (73). In three of the studies, a statistically
significant positive relationship with risk was reported (7173); in one, a nonsignificant
positive relation was reported (74); and in two, no association was observed (3,7). In five
studies the relation among post-menopausal women was evaluated (47); these studies again
were small, comprising 12 cases and 9 controls (72) and 48 cases and 70 controls (7),
respectively. In two of these studies, a significant positive association was reported (7,73); no
association was observed in two others; and in one a significant inverse association was seen
(72). Finally, in four small studies in which premenopausal and postmenopausal women were
combined (69,7577), no significant associations were reported. Overall, results from the casecontrol
studies have been inconsistent. However, because of their small size and the assessment
of PRL levels in women already diagnosed with breast cancer (which may not be reflective of
predisease levels), both important methodological limitations, these studies contribute only
modestly to the overall weight of evidence in evaluating PRL levels and breast cancer.
2. Prospective studiesIn contrast to the relationship between endogenous estrogen levels
and risk of breast cancer where at least nine prospective studies with more than 650 cases have
been published (46), relatively few prospective studies of PRL levels and breast cancer have
been conducted (Table 2). Three studies of premenopausal levels and risk of breast cancer have
been conducted, with 2171 cases per study (7880). In none of the studies was a positive
relationship between circulating PRL level and risk observed; however, the studies were so
small that a moderate to strong association could not be detected. For example, in the largest
of the studies, conducted on the island of Guernsey, 71 cases of breast cancer were diagnosed
among 2596 premenopausal women who were followed for up to 22 yr (78). When women in
the top vs. bottom 20% of PRL levels were compared, the relative risk of breast cancer was
1.07, suggesting no relationship. However, the 95% confidence limits ranged from 0.512.23,
indicating that even a 2-fold increase (or decrease) in risk could not be ruled out. The other
two studies had even wider confidence intervals. Additional studies are needed among
premenopausal women to clarify this relationship.
Three prospective studies of PRL levels and breast cancer risk have been conducted among
postmenopausal women. In the study by Wang et al. (78), which included 40 cases of breast
cancer diagnosed among 1180 postmenopausal women over 22 yr of follow-up, a
nonsignificant positive association was observed. The relative risk comparing the top to bottom
20% of the PRL distribution was 1.63 (95% confidence interval, 0.574.71). In a second study,
conducted among atomic bomb survivors in Japan with follow-up from 1970 1983, 26 cases dan 56 kontrol
dievaluasi (80). Peneliti mengamati peningkatan risiko nonsignificant
dengan peningkatan unit di tingkat log10 PRL (risiko relatif [kepercayaan 95%] interval = 6,45 [0.01-
43,9]). Hasil dari dua studi menunjukkan hubungan positif mungkin dengan kanker payudara
risiko, tetapi ketidakpastian statistik substansial membatasi kesimpulan yang dapat diambil.
Hanya satu studi prospektif lebih besar telah dilakukan sampai saat ini. Dari 1989 -1990, sampel darah
dikumpulkan dan diarsipkan dari 32.826 anggota Nurses 'kelompok studi Kesehatan. Setelah
5 yr tindak lanjut, 306 kasus kanker payudara dan 448 kontrol diidentifikasi dan memiliki tingkat PRL
terukur (81). Semua perempuan pascamenopause, dan kontrol adalah individu yang cocok untuk
kasus menurut umur, bulan dan waktu hari pengumpulan darah, status puasa, dan penggunaan
pascamenopause hormon pada saat pengumpulan darah. Sebuah statistik signifikan positif
asosiasi diamati antara tingkat plasma PRL dan resiko kanker payudara selanjutnya:
perempuan di atas 25% tingkat memiliki risiko 2 kali lipat lebih tinggi dari kanker payudara relatif
terhadap perempuan di
25% bawah distribusi [resiko relatif (batas kepercayaan 95%) = 2,03 (1,24 -3,31)].
Perempuan dalam kategori atas memiliki tingkat PRL berkisar 9,7-37,4 ng / ml dengan nilai rata-rata
14 ng / ml. Hasil pada dasarnya tidak berubah ketika perempuan dengan tingkat PRL di atas 20 ng /
ml dikeluarkan dari analisis [risiko relatif berubah 2,03-1,95 (1,15-3,31)].
Temuan muncul lebih kuat di antara subset dari kasus-kasus penyakit invasif khusus
[Risiko relatif sebanding = 2,64 (1,54 -4,51)]. Hasil juga pada dasarnya tidak berubah setelah
yang yr 2 pertama tindak lanjut dikeluarkan [risiko relatif dibandingkan 2,39 (1,24 -4,61)],
menunjukkan bahwa kehadiran kanker payudara yang belum-terdiagnosis tidak menyebabkan yang
diamati
asosiasi. Akhirnya, hubungan independen muncul sirkulasi estrogen, androgen,
dan IGF-I tingkat. Sebagai contoh, di antara subset wanita yang kadar hormon steroid adalah
juga diukur, risiko relatif untuk kuartil atas vs bawah tingkat adalah 2,45 bila tidak
mengendalikan untuk 17-estradiol dan 2,35 setelah mengendalikan 17-estradiol dalam statistik yang
sama
model (Gbr. 1).
D. PRL tingkat dan prognosis kanker payudara
Dalam beberapa studi prospektif, pra operasi (82) dan / atau pasca operasi (82-84) plasma PRL
tingkat telah dievaluasi sebagai prediktor hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan. Dalam beberapa
studi, sebuah pascaoperasi PRL lebih tinggi tingkat paling lemah miskin diperkirakan kanker payudara
prognosis (82,83), meskipun dalam studi lain (84), hiperprolaktinemia, dinilai 1 minggu setelah
operasi, diperkirakan prognosis yang lebih baik.
III. Endokrin vs autokrin / parakrin Tindakan dari PRL dalam Mammae
Jaringan
Sekarang diakui bahwa kedua endokrin dan autokrin / parakrin sumber untuk PRL ada di
mamalia. Pemeriksaan peraturan PRL diuraikan dari sumber endokrin, yaitu,
hipofisis, telah dibahas panjang lebar dalam teks-teks lainnya (85,86) dan berada di luar lingkup ini
review. Namun, adalah penting untuk dicatat bahwa pengaturan sintesis dan sekresi PRL,
sementara tidak sempurna dipahami, adalah multifaktorial melibatkan baik negatif (misalnya, dopamin)
dan
positif regulator (misalnya, estrogen, TRH, dll). peraturan neuroendokrin menyumbang baik
variasi harian di tingkat PRL serum dan peningkatan dalam serum PRL dicatat selama stres
(87,88). Sebagaimana dibahas di atas, variasi ini merupakan faktor penting untuk dipertimbangkan
dalam perancangan
Studi epidemiologi yang bertujuan untuk meneliti hubungan antara tingkat PRL serum dan
risiko kanker payudara.
Pengakuan bahwa PRL dapat bertindak sebagai faktor / autokrin para-crine dalam jaringan mammae
historis datang terlambat. Penelitian pada tahun 1970 telah menunjukkan bahwa kontribusi secara
signifikan PRL
ke patogenesis dan perkembangan kanker payudara tikus (1,89-91). Selanjutnya,
perawatan sistem model hewan pengerat neoplasia susu dengan bromocriptine, dopamin sebuah agonis
yang menghambat sekresi PRL dari hipofisis, dapat memberikan profilaksis efektif
terhadap neoplasia susu baru jadi, atau menyembuhkan jangka panjang terhadap karsinoma didirikan (1,

92). Pengamatan ini tidak luput onkologi asasi manusia, dan beberapa uji klinis dengan
bromocriptine pada pasien kanker payudara manusia dilakukan. Tanpa terkecuali, percobaan ini
adalah kegagalan, dengan tidak ada perbaikan dalam kelangsungan hidup jangka panjang-atau interval
bebas penyakit (93-95). Sebagai
konsekuensi dari persidangan dan dogma meresapi bahwa sumber hanya untuk PRL adalah
endokrin di alam, hipotesis peran iuran untuk PRL dalam patogenesis manusia
kanker payudara jatuh ke ketidakkasihan (2).
Ini dogma PRL sebagai hormon endokrin-satunya telah ditinjau kembali selama dekade terakhir, dan
tampak bahwa kegagalan klinis bromocriptine kemungkinan besar akibat ketidakmampuan
menghambat elaborasi lokal PRL dari epitel payudara dan jaringan nonendocrine lainnya.
Bukti dari tahun 1970 menunjukkan bahwa pasien kanker payudara hypophysectomized telah
nearnormal
tingkat PRL (96), sedangkan penelitian imunohistokimia mengungkapkan ekspresi
immunoreactive PRL protein dalam epitel payudara manusia (97). Meskipun data ini, gagasan
yang dapat disintesis PRL lokal, bagaimanapun, tidak dianggap. Tambahan studi di
Awal 1990-an menunjukkan bahwa mRNA untuk PRL dapat ditemukan di manusia normal dan neoplastik

payudara epitel (98) dan epitel susu dari tikus hamil (99.100). Studi-studi ini
memperpanjang analisis preseden imunohistokimia (yang tidak bisa membedakan antara
disintesis secara lokal vs endocytosed PRL) epitel payudara, mengungkapkan bahwa sintesis
dari PRL dapat terjadi secara lokal. Selain itu, studi-studi ini menunjukkan perbedaan mendasar
antara epitel susu pada manusia vs hewan pengerat, yaitu, PRL sintesis di payudara manusia
epitel terjadi baik di negara hamil dan tidak hamil, sedangkan pada tikus, PRL
sintesis dalam kelenjar susu diamati selama hamil tapi tidak terdeteksi dalam 6 -
wk-tikus perawan tua. Concurrent data juga menunjukkan bahwa produksi lokal tidak PRL
unik ke kelenjar susu, baik sebagai desidua dan T sel mensintesis PRL (101-104).
Temuan ini dipimpin baik Clevenger dan laboratorium Vonderhaar (105-107) untuk hipotesis
dan selanjutnya membuktikan bahwa PRL disintesis dan disekresi dalam jaringan payudara manusia dan
sel. Studi-studi ini menunjukkan bahwa sel-sel kanker payudara berbudaya bisa mensintesis cukup besar
jumlah PRL ke didefinisikan menengah ( 0,3 ng PRL/ml/4 cells/24 h 105). Selain itu,
ekspresi mRNA PRL di kedua normal dan epitel ganas, tetapi tidak yang mendasari
stroma, tercatat. Memang, sebagian besar, yaitu 98% dari kanker payudara manusia mensintesis PRL
mRNA seperti yang dideteksi oleh hibridisasi in situ (106). Sebagaimana dijelaskan di bawah, ini diuraikan
secara lokal
PRL adalah pemikiran untuk berinteraksi dengan reseptor permukaan sel dengan berikutnya fungsional
konsekuensi. Selain itu, penjelasan lokal PRL oleh epitel susu dapat memberikan
mekanisme alternatif untuk ligan trancytosis, sehingga tingkat tinggi PRL ditemukan
ASI (108.109).
IV. Ekspresi PRLR di payudara Jaringan
Tindakan PRL dalam kelenjar susu menuntut keberadaan permukaan sel serumpun nya
reseptor, PRLR tersebut. Dalam model in vitro sel tindakan PRL kurang PRLR adalah nonresponsive
untuk ligan (110). Dalam data vivo dari PRLR-/ - tikus KO mengungkapkan kekurangan ditandai
diferensiasi lobularalveolar selama kehamilan dan ditandai penurunan produksi susu
(111). Jadi, jika PRL memberikan kontribusi kepada patogenesis neoplasia susu, itu diperkirakan
bahwa PRLR secara signifikan akan memberikan kontribusi untuk proses ini. Mengingat signifikan
struktural
dan fungsional perbedaan antara hewan dan PRLR manusia, dan literatur yang cukup besar
melekat pada masing-masing, review ini akan memfokuskan pada aspek kuantitatif maupun kualitatif
dari manusia
(H) PRLR ekspresi di jaringan normal dan ganas payudara.

A. Kuantitatif ekspresi PRLR pada jaringan payudara manusia

Seperti dengan ligan yang, kami pemahaman tentang ekspresi kuantitatif dan kualitatif dari PRLR
pada kanker payudara manusia merupakan suatu proses evolusi, didorong oleh kemajuan teknologi.
Dari pendekatan kuantitatif prospektif, studi awal dengan mengikat radioligand mengungkapkan
bahwa ekspresi PRLR terjadi di 30 -60% dari kanker payudara manusia, umumnya
asosiasi dengan ekspresi reseptor reseptor estrogen / progesteron (ER / PR) (112 -
116). Namun, studi-studi kuantitatif relatif tidak sensitif dan menunjukkan miskin
interlaboratory reproduktibilitas. Hal ini mungkin dihasilkan dari kesulitan teknis ini
tes, penghapusan membutuhkan ligan endogen dari reseptor. Untungnya, kemajuan dalam
imunohistokimia, hibridisasi in situ, dan RT-PCR memungkinkan perkiraan lebih sensitif
dari PRLR dalam kanker payudara manusia. Laporan awal menggunakan teknologi (106),
kemudian dikonfirmasi oleh laboratorium lain (117.118), telah mengungkapkan bahwa hPRLR adalah
disajikan dalam hingga 98% dari semua kanker payudara manusia. Penelitian memeriksa ekspresi PRLR
pada tingkat mRNA telah menyarankan sebuah asosiasi dengan baik ekspresi / ER PR (118) atau
neoplasia (117), namun studi pada tingkat protein belum mengkonfirmasi pengamatan ini
(106). Perbedaan ini mungkin berhubungan dengan sensitivitas yang melekat pada tes RT-PCR-based
atau
variabilitas dalam afinitas antibodi anti-PRLR ada.
B. ekspresi kualitatif dari hPRLR isoform
Setelah kloning dari PRLR manusia dari hepatoma manusia dan sel-sel kanker payudara pada tahun 1989
(119), sudut pandang berdiri untuk satu dekade adalah bahwa ini isoform (diistilahkan sebagai "panjang"
isoform
setelah kesamaan dengan reseptor tikus homolog nya) adalah satu-satunya spesies PRLR. Ini penasaran,
pengamatan ulang diberikan pada spesies lain (tikus, tikus, ayam, dll) dari beberapa PRLR
isoform (120-122). Pada bagian, identifikasi isoform hPRLR lain dihalangi oleh
Kekurangan antibodi anti-hPRLR berkualitas tinggi, suatu situasi yang baru saja diperbaiki.
Ketika diperiksa di tingkat protein dengan analisis immunoblot, payudara normal dan ganas
jaringan dan sel-sel spesies mengungkapkan beberapa cross-reaktif, terutama pada 85, 70, 50, dan 30
kDa
(105). Menggunakan primer yang tepat untuk RT-PCR, lima dari isoform hPRLR terbesar telah
kloning dan sekuensing, sedangkan keenam dan isoform terpendek tampaknya merupakan produk
proteolisis. Tiap reseptor ini akan dibahas dalam urutan kronologis mereka
identifikasi (Gbr. 2).
The isoform hPRLR panjang adalah jenis klasik saya transmembran reseptor dan, atas dasar
struktural homologi, anggota keluarga yang lebih besar dari reseptor sitokin (123.124). Terdiri
dari 211 asam amino, dan bermigrasi di SDS-PAGE pada sekitar 85 kDa, yang ekstraselular
domain (ECD) dari hPRLR panjang berisi dua jenis domain III fibronektin-seperti, diistilahkan sebagai
S1 dan S2 domain. Motif ini terdiri dari tujuh alur anti-paralel-dibagi menjadi dua -
lembaran yang dihubungkan oleh linker dari lima asam amino. Situs S1 N-terminal berisi
kedua situs glikosilasi N-linked dari PRLR dan dua pasang hubungan disulfida. S1
domain berisi sebagian besar situs kontak ligan. Domain S2 berisi
motif tryptophanserine-X-tryptophanserine dilestarikan di keluarga reseptor sitokin. Itu
domain S2 memiliki luas permukaan yang lebih kecil untuk berinteraksi dengan ligan tetapi juga berisi
elemen
bertanggung jawab untuk berinteraksi dengan reseptor mitranya di kompleks ligan-dimerized. Ini
menyampaikan struktur afinitas relatif tinggi hPRLR untuk hPRL (Gbr. 2). Mengandung 24
asam amino, fungsi kawasan transmembran selama penjajaran dari intraselular
domain (ICD) sebagai konsekuensi dari mengikat ligan tetap tidak terpecahkan. ICD berisi
juxtamembrane daerah yang berisi apa yang disebut Kotak 1, Variabel, Box (V-Box), Box 2, dan
Extended Kotak 2 (X-Box) motif. Motif ini dilestarikan di reseptor sitokin
superfamili, dengan tingkat tertinggi dari konservasi dicatat dalam Kotak 1 dan 2 domain. Itu
fungsi Kotak 1 dan 2 motif selama transduksi sinyal PRLR, bagaimanapun, tetap buruk
dicirikan. Hal ini diakui, bagaimanapun, bahwa motif Kotak 1 diperlukan untuk ikatan dan aktivasi Janus
kinase 2 (Jak2) setelah stimulasi ligan (125-127). Fungsi
C-terminal daerah dari hPRLR bahkan kurang dipahami. Preseden penelitian pada tikus yang telah
menunjukkan bahwa sebagian besar C-terminal residu tirosin kontribusi keterlibatan sinyal
transduser dan aktivator transkripsi 5 (Stat5) (128) dan tirosin yang mengandung protein SH2
fosfatase (SHP-2) (129). Namun, ujung C dari hPRLR sangat berbeda dari
sesuai binatang pengerat PRLR dalam jumlah residu tirosin (10 vs 9), lokasi mereka, dan
residu asam amino sekitarnya berpikir untuk berkontribusi ke fungsi tersebut (phospho)
residu tirosin. Memang, residu tirosin terfosforilasi selama pengaktifan
hPRLR tetap ditentukan.
The isoform hPRLR antara dipotong di ujung C sebagai konsekuensi dari offrame-out
splicing event (130). Hal ini menghasilkan penghapusan semua terminal C urutan coding ke
X-Box dan penambahan urutan 13-aminoacid novel unik dalam database protein,
menghasilkan protein dengan mobilitas di SDS-PAGE dari sekitar 50 kDa. Fungsi
motif C-terminal saat ini belum diketahui. Identik dalam nya ECD, afinitas untuk
hPRLR antara mirip dengan yang dimiliki isoform panjang. Kurang 191 asam amino yang ditemukan
ICD dari isoform hPRLR panjang, telah diantisipasi bahwa fungsi antara
isoform bisa berbeda. Memang, saat transfected ke dalam sel PRLR-responsif, yang
isoform menunjukkan tingkat menengah sebanding aktivasi Jak2 sehubungan dengan
hPRLR panjang tapi tidak mampu mengaktifkan tirosin kinase Fyn (130). Itu juga mencatat
bahwa sedangkan isoform menengah tidak dapat untuk memicu proliferasi transfected
sel dalam menanggapi ligan, itu equipotent ke bentuk mediasi bertahan hidup lama di sel.
Seperti isoform hPRLR antara, isoform S1 juga merupakan varian sambatan mRNA.
Tidak seperti hPRLR menengah, Namun, splicing alternatif yang menghasilkan S1
hPRLR menghilangkan ekson 4 dan 5 dalam bingkai dari spesies ini mRNA, yang mengakibatkan
hilangnya
S1 seluruh domain ini isoform reseptor, dan menghasilkan suatu protein sekitar 70 kDa
(131). Jadi, seperti yang diharapkan, afinitas dari homodimer S1 untuk ligan berkurang
sekitar 7 kali lipat, ketika diperiksa oleh analisis mengikat radioligand. Menariknya, dosedependent yang
aktivasi terkait signaling cascades stimulasi ligan setelah hanya sederhana
tertunda, dan tidak seperti hPRLR panjang, isoform S1 tidak menunjukkan diri antagonisme
pada konsentrasi ligan tinggi. Dasar perbedaan ini mungkin fungsional terkait dengan
rasio dari afinitas relatif dari situs receptor1/receptor2 mengikat ligan dalam jangka panjang (1:12)
vs S1 (1:4) (131.132). Atau, data terakhir dari laboratorium telah Clevenger
mengungkapkan bahwa isoform S1 mampu menghubungkan dan mengatur secara berbeda-beda
integrinassociated
signaling cascades, fungsi yang tidak diamati baik dalam panjang atau menengah
PRLR (pengamatan tidak diterbitkan kami).
The PRLR terpendek isoform diidentifikasi untuk saat ini, protein yang mengikat PRL (PRLBP), baru-baru
ini
diidentifikasi dalam serum manusia (133). isoform ini merupakan bebas beredar ECD dari
PRLR, dengan massa molekul sekitar 32 kDa. Hal ini ditemukan dalam serum manusia pada
konsentrasi sekitar 14 ng / ml dan disekresi ke dalam medium berbudaya manusia
sel kanker payudara dan sel-sel hematopoietik transfected dengan hPRLR panjang. Dengan data ini,
dan tidak adanya mRNA sesuai terdeteksi, temuan ini akan menunjukkan bahwa
PRLBP muncul dari aktivitas proteolitik. in vitro, yang PRLBP antagonizes tindakan PRL
pada sel responsif (133). Its fungsi in vivo, dimana ia mengikat sekitar 36% dari yang beredar
PRL, masih harus ditentukan. Preseden data dengan GHBP hewan transgenik (134) akan
menunjukkan bahwa PRLBP mungkin membatasi sekresi dan degradasi, meningkatkan serum setengah-
hidup, dan meningkatkan
dalam fungsi PRL vivo.
Yang terakhir hPRLR spesies diidentifikasi dua pendek hPRLR isoform (135). Diidentifikasi
dengan analisis RT-PCR selektif, isoform ini dibentuk oleh penggantian diferensial
beberapa atau semua ekson 10 dengan beberapa atau semua ekson 11. Peristiwa tersebut
mengakibatkan isoform splicing hPRLR disebut S1A dan hPRLR S1b dari 56 dan 42 kDa, masing-masing.
The isoform S1A berisi
baik Kotak 1 dan 2 motif, sedangkan PRLR S1b hanya berisi elemen Kotak 1. Seperti
bentuk sesuai yang diidentifikasi dalam tikus, kedua isoform hPRLR singkat muncul inert
dari perspektif sinyal dan dapat berfungsi sebagai perangkap ligan yang berfungsi baik menginternalkan
ligan dan / atau bawah-mengatur PRL-induced signaling.
Mengingat perbedaan fungsional yang ada antara hPRLr yang isoform, evaluasi
ekspresi dan fungsi dari berbagai hPRLRs jaringan payudara dan sel adalah daerah aktif
penelitian. Hanya satu studi sampai saat ini telah memeriksa tingkat relatif PRLR isoform ekspresi
dalam jaringan normal dan ganas payudara, dengan menggunakan antibodi anti-PRLR lintas-reaktif untuk
masing-masing
berbagai isoform. Studi awal ini akan menunjukkan bahwa tingkat lebih tinggi dari
intermediate dan S1 hPRLR isoform disajikan relatif ke isoform panjang di kedua normal
dan jaringan ganas (105). Bagaimana PRLR isoform berbagai fungsi dalam susu yang
kelenjar tetap menjadi pertanyaan yang sulit untuk mengatasi, sebagai ekspresi covariable dari masing-
masing PRLR
isoform diamati dalam jaringan susu dan jalur sel berasal daripadanya, kontras dengan
ekspresi tunggal isoform individu yang diperoleh dalam sistem model trans-terpengaruh (130.131).
Namun, Scatchard dan analisis biosensor menunjukkan bahwa masing-masing PRLR yang isoform
diidentifikasi untuk tanggal PRL mampu mengikat ditemukan pada konsentrasi fisiologis, menyarankan
yang dalam fungsi vivo untuk reseptor ini.
V. Fungsi PRL di / PRLR Kompleks di Kelenjar Mammae
Setelah sel telah mengalami mutasi genetik dan epigenetik kritis yang menentukan
tumorigenic potensi, perkembangan neoplastik yang sukses dan kemajuan memerlukan deregulasi
proliferasi sel, meningkatkan kelangsungan hidup selular, akuisisi pasokan vascular yang memadai, dan
melarikan diri dari kendala pada motilitas. Seperti yang dibahas di bawah ini, dan sebagai diringkas
dalam Gambar. 3, PRL
telah ditunjukkan untuk mempromosikan semua kegiatan dalam sel mammae in vitro, konsisten dengan
kontribusi untuk karsinogenesis dalam jaringan ini.
Bagian berikut ini menjelaskan tindakan PRL pada tumor sel epitel susu manusia
model budaya. Banyak jalur sel baik dicirikan yang tersedia, dengan berbeda onkogenik
mutasi dan ditandai responsif hormon steroid. Sebuah pengamatan yang mencolok dari
literatur ini adalah bahwa meskipun berbagai fenotipe, PRL kegiatan nyata dalam baris sel banyak,
konsisten dengan peran dalam proses-proses dalam berbagai macam tumor payudara.
A. Cell model
Beberapa susu tersedia manusia tumor sel baris mengikat PRL (118.136). Studi yang lebih baru
telah memeriksa beberapa dari garis-garis sel untuk mRNA untuk PRLR menggunakan RT-PCR. Jelas
bahwa
sebagian besar garis-garis ini mengungkapkan PRLR, meskipun tingkat absolut bervariasi. Selanjutnya,
dari
diperiksa, semua menyatakan lebih dari satu isoform, dan tingkat relatif juga bervariasi. Mengingat
kemampuan yang berbeda dari hPRLR isoform untuk mengirimkan sinyal, ini bisa menjadi sangat
signifikan.
Selain itu, metode RT-PCR sangat sensitif mengungkapkan PRL mRNA di baris paling diperiksa
(137-139). Sedikit yang diketahui tentang kontrol ekspresi PRL dalam sel, dan bahkan
kurang dikenal karena sel-sel epitel normal payudara. RT-PCR analisis telah menyarankan bahwa pada
setidaknya beberapa PRL dihasilkan dalam sel susu menggunakan PRL promotor distal
terbaik dicirikan dalam sel-sel desidua uterus (137), konsisten dengan peraturan transkripsional
berbeda dari yang di lactotrophs. Selain itu, PRL dapat dimodifikasi pasca-translationally, dan
modifikasi ini dapat dipengaruhi oleh faktor lingkungan termasuk steroid hormon
(140.141). Modifikasi ini dapat mengubah aktivitas pada sel target serta halflife biologis.
Walker dan rekan-rekannya (140) mengembangkan meniru molekul PRL terfosforilasi di
serin 179, S179D hPRL. Meskipun kontroversial (142), molekul ini melaporkan kegiatan agar berbeda dari
yang tidak dimodifikasi hPRL di garis susu mouse sel, HC11 (143),
menggarisbawahi pentingnya memahami komponen lingkungan payudara.
Karakteristik ini membuat sistem yang kompleks garis tumor mammae sel manusia di mana untuk
PRL mengeksplorasi tindakan. Ekspresi isoform lebih dari satu PRLR serta PRL endogen
produksi telah dilaporkan pada spesies lain, termasuk si tikus, domba, dan kambing (139).
Namun, perbedaan PRLR isoform antara spesies dan penggunaan promotor PRL distal
primata unik untuk membuat model ini sulit diterjemahkan untuk penyakit manusia.
B. Proliferasi
Mengingat luasnya genotipe dalam baris sel tumor mammae yang telah
diperiksa, bukti untuk tindakan mitogenic dari PRL adalah sangat konsisten. Eksogen
ditambahkan PRL memiliki efek trofik sederhana pada jaringan tumor manusia dan sel-sel in vitro (144).
Namun,
sekarang jelas bahwa kegiatan ini relatif rendah sebagian karena PRL yang disintesis oleh susu
sel sendiri. PRL menetralkan antibodi mengurangi proliferasi di kedua-MCF 7 dan
T47Dco sel (107). Reseptor manusia GH antagonis, G120R, yang mengikat baik PRL
dan reseptor GH tetapi tidak mengizinkan dimerisasi, juga mengurangi proliferasi beberapa
susu sel baris (145). Menariknya, 474 BT-line, yang menyatakan PRL tetapi tidak
merespon dengan baik untuk antagonis, berisi transkrip hanya pengkodean ECD dari PRLR tersebut. Ini
konsisten dengan menjebak PRL eksogen sebelum dapat mengikat membran reseptor dan jalur
untuk salah satu cara yang sel susu bisa kehilangan respon PRL.
Suatu antagonis spesifik untuk PRLR, G129R-hPRL, juga menghambat proliferasi dan siklus sel
kemajuan dalam beberapa sel baris (146-148), menunjukkan pentingnya PRL, daripada
GH, dalam tanggapan. Reagen spesifik ini memungkinkan Goffin dan rekan (147) untuk mengkonfirmasi
bahwa eksogen meningkat hPRL fosforilasi tirosin Statistik 1, 3 dan 5b, serta
merangsang fosforilasi ERKs 1 dan 2 di jalur sel mammae beberapa tumor.
sublines MCF-7-berasal dengan produksi PRL kekurangan endogen telah menyediakan sistem
di mana untuk menyelidiki gen target dan jalur sinyal lebih langsung. Seperti yang diperkirakan, ini
sel menunjukkan respons proliferasi lebih besar untuk PRL eksogen dibandingkan dengan sel kontrol
dan menunjukkan perubahan ditandai tingkat regulator siklus sel (149). Ekspresi
siklin D1, regulator kritis transisi G1 / S, tetapi tidak siklin D3, meningkat oleh PRL.
Ini dikaitkan dengan hyperphosphorylation protein Rb di Ser-780, yang menunjukkan
meningkat siklin-bergantung kinase 4 kegiatan. Kecil peningkatan siklin E dan A diamati,
serta peningkatan tajam dalam siklin B1. Sebaliknya, PRL menurunkan ekspresi dari CIP /
Kip keluarga inhibitor, p21, tapi tidak p16 atau p27. Studi-studi ini mendukung peran PRL dalam siklus sel
kemajuan dan mengidentifikasi gen target tertentu dalam proses ini. Pola perubahan induksi
oleh PRL berbeda dari mitogens banyak susu. Walaupun stimulasi siklin D1 dibagi
antara faktor-faktor ini, banyak mitogens, termasuk faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan IGF-I,
peningkatan kadar protein dan penurunan p21 p27 (150.151). Estrogen, bagaimanapun, seperti PRL,
mengurangi p21 (152).
Bukti yang ada menunjukkan peran partisipatif untuk siklin D1 selama patogenesis
mammae karsinoma. Target berlebih dari siklin tumor mammae D1 induksi
tikus transgenik (153), dan siklin D1 adalah diekspresikan di lebih dari 50% dari tumor manusia
(154-156). Baru-baru ini, Sicin-ski dan rekan (157) melaporkan bahwa regulator ini penting
untuk v-Ha-ras-dan-c-, neu tetapi tidak c-myc dan karsinogenesis Wnt-1-, yang disebabkan akibat
transgenik
model. Antisense oli-gonucleotides untuk siklin D1 mampu menghambat respon proliferasi
untuk PRL dalam sel tumor mammae kekurangan produksi PRL, menunjukkan peran kunci di sini
PRL-protein dalam menginduksi pertumbuhan juga, setidaknya in vitro (149). Penggunaan inhibitor
selektif
untuk memeriksa jalur berkontribusi untuk meningkatkan PRL-induced di siklin D1 protein dalam ini
model menunjukkan bahwa ERKs 1 dan 2, P38 dan / atau c-N-terminal kinase Juni (JNK) kinase, dan
phosphatidylinositol 3'-kinase (PI3K) jalur terlibat di beberapa titik dalam peraturan
jalur (149). Actinomycin D juga mencegah PRL-diinduksi peningkatan siklin tingkat D1,
menunjukkan kontrol transkripsi. Dalam sistem hamster Cina lebih didefinisikan ovarium sel, PRL
mampu mengaktifkan siklin D1 promotor (mengandung pb 944 sebelum situs transkripsi
inisiasi) melalui bentuk panjang reseptor melalui jalur Jak2-dependent (158). Stat5
sangat penting untuk kedua tingkat basal transkripsi, serta PRL-diinduksi aktivasi, efek
dimediasi melalui situs urutan -interferon-diaktifkan pada saat ini pada posisi -465 dalam ini
promotor. jalur ini mirip dengan aksi sitokin lain, IL-3, di hematopoietik
sel-sel (159). Namun, jelas bahwa PRL sinyal ke promotor ini lebih kompleks, yang lebih
daerah proksimal promotor juga terlibat, dan Stat3 dan, pada tingkat lebih rendah, Stat1,
juga berkontribusi pada respon PRL. Selain itu, Stats tampaknya tidak mengikat DNA secara langsung di
daerah proksimal, menunjukkan keterlibatan regulator transkripsional lain (160).
C. Survival
Selain stimulasi proliferasi, PRL juga dapat secara aktif menghambat apoptosis susu
sel tumor. Meskipun kemampuan PRL untuk mempromosikan kelangsungan hidup sel jelas dalam
limfoma Nb2
model sistem (110.161), bukti untuk kegiatan serupa di sel epitel susu hanya
mulai muncul. Chen et al. (148) melaporkan bahwa hPRL-G129R, tetapi tidak hPRL, induksi
apoptosis pada sel T47D yang diukur oleh deoxynucleotidyltransferase terminal-mediated
nick akhir deoxyuridine trifosfat label assay. pekerjaan selanjutnya menunjukkan bahwa hPRLG129R
pengobatan diaktifkan-caspase 3 dalam sel-sel (162.163). Namun, sedikit yang diketahui tentang
jalur yang mengatur kegiatan ini. Pentingnya serin / treonin kinase Akt di
apoptosis (164.165) dan involusi susu menekan in vivo (166), dalam kombinasi dengan
kemampuan PRL untuk merangsang Akt dalam baris sel beberapa tumor mammae (167), poin ke
jelas kemungkinan. Pengamatan ini menunjukkan daerah subur untuk penelitian tambahan.
D. Motilitas
Beberapa studi epidemiologi menunjukkan bahwa PRL juga dapat berfungsi sebagai progresi
faktor untuk kanker payudara manusia (82-84,168). Karena motilitas ditingkatkan adalah salah satu
aspek dari
Proses metastasis, sebuah studi baru-baru ini (169) telah mempertanyakan apakah PRL dapat berfungsi
sebagai
chemoattractant untuk kanker payudara manusia in vitro. Bila dianalisis dengan melukai monolayer,
time-lapse video mikroskop, dan analisis ruang Boyden, PRL ditemukan secara signifikan
meningkatkan motilitas ER + dan garis ER-sel. gerakan ini tercatat mengikuti PRL
gradien dan menghasilkan perubahan signifikan dalam sitoskeleton, dengan PI3K-tergantung
pembentukan lamellipodia dan stres serat. Ditambah dengan studi preseden memeriksa
pengaruh PRL pada perkembangan karsinoma mammae hewan pengerat (1,92), temuan-temuan akan
menunjukkan bahwa PRL dapat memberikan kontribusi signifikan terhadap meta-statis fenotipe kanker
payudara.
E. angiogenesis
Meskipun bukan efek langsung pada sel epitel PRL susu sendiri, PRL mungkin juga
pengaruh susu karsinogenesis oleh modulasi vaskularisasi. sel neoplastik harus
mengamankan pasokan darah yang memadai untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor yang
sukses. Selanjutnya,
sekresi agen antiangiogenic oleh tumor primer menghambat pertumbuhan micrometastases
(170-174). The murin PRL-hormon plasenta terkait, proliferin dan proliferin terkait
protein, yang angiogenic dan antiangiogenic, masing-masing, memodulasi proses ini di
berkembang plasenta (175.176). Baru-baru ini, itu menunjukkan bahwa hPRL sendiri, serta GH manusia
dan hormon-hormon plasenta, laktogen plasenta manusia dan hGH-V, juga bisa merangsang
pembentukan kapiler di uji membran ayam chorioallantoic (177). Sebaliknya,
produk pembelahan proteolitik PRL, 16K-PRL, adalah agen antiangiogenic kuat in vivo dan
in vitro (177-179). Ini pembelahan N-terminal produk PRL menghambat sel endotel
proliferasi dalam menanggapi faktor pertumbuhan endotel vaskular dan pertumbuhan fibroblas dasar
faktor dengan menghambat jalur Ras-Raf1-MAPK dan meningkatkan ekspresi tipe 1
plasminogen activator inhibitor (177.180.181). Kegiatan ini tampaknya dimediasi oleh
berbeda dari PRLR (182) reseptor. 16K-PRL dapat diproduksi oleh sel ekstrak susu,
mungkin oleh cathepsin D, dan ditemukan dalam serum manusia, tikus, dan tikus (141,
183). Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa PRL dapat berkontribusi pada kontrol
neovascularization di lingkungan tumor oleh keseimbangan hormon dan utuh angiogenic
antiangiogenic pembelahan produk. Ini menjanjikan untuk terus menjadi daerah yang sangat menarik
untuk
studi tambahan.
VI. PRL / PRLR Signaling dan endositosis
A. Signaling
Jaring kinase, adapter, dan faktor transkripsi yang menghubungkan PRL dengan kontrol
ekspresi gen seluler telah diterima studi cukup besar dalam beberapa tipe sel. Banyak
penelitian untuk membedah jalur-jalur pada sel kultur telah mempekerjakan sel dari sistem kekebalan
tubuh,
terutama garis lym-phoma, Nb2. Baris sel berproliferasi tegas dalam menanggapi PRL
(184.185) dan indah sensitif karena tingkat tinggi sebuah isoform alternatif disambung
dari PRLR dengan afinitas yang lebih tinggi untuk hormon (186.187). Lain model garis sel pilihan,
seperti indung telur hamster Cina, COS, atau ginjal embrio manusia 293 sel, memiliki
keuntungan 1) rendah atau tingkat nondetectable dari PRLR, sehingga isoform mungkin komplemen
ditentukan oleh penyidik, dan 2) rendahnya tingkat intermediet dari beberapa kaskade sinyal,
sehingga ini, juga, dapat dikendalikan di akan. Mammae sel epitel, sel terutama manusia,
sekarang target yang lebih kompleks karena ekspresi PRL endogen dan melengkapi kompleks
dari PRL isoform (lihat di atas). Fitur-fitur ini membuat mereka relatif tidak sensitif terhadap eksogen
PRL, dan studi lebih sedikit telah dilakukan dalam sel. Namun, mengumpulkan data membuat jelas
bahwa tindakan faktor pertumbuhan, sitokin, dan hormon mungkin berbeda dengan jenis sel dan
genetika
latar belakang, selain lingkungan, yang menekankan pentingnya pemeriksaan PRL
tindakan dalam jenis sel bunga. sel tumor, tentu saja, mencapai keadaan ini dengan beberapa rute,
dan dengan demikian, bisa ditebak, susu dan baris sel tumor berasal sangat berbeda sehubungan dengan

onkogenik mutasi pada jalur signaling. Oleh karena itu, hati-hati sesuai harus diberikan
ketika ekstrapolasi dari model sistem.
Bagian berikut ini akan berfokus pada studi yang relatif beberapa mediator tindakan PRL di
manusia sel tumor mammae (sebagian schematized dalam Gambar 4).. Pembaca disarankan untuk
berkonsultasi
lainnya yang sangat baik ulasan untuk melihat lebih komprehensif transduksi sinyal PRL (188 -
190). Kami tumbuh pemahaman tentang hubungan yang kompleks antara sinyal
elemen dalam sistem lain menunjukkan pentingnya menafsirkan studi ini sebagai sekilas
menjadi sebuah jaringan yang kompleks, bukan hierarkis.
1. Jak2 aktivasi-Seperti sitokin lain, PRL mengaktifkan anggota keluarga Jak,
terutama Jak2, dimerisasi pada reseptor. Meskipun tidak jelas bahwa semua isyarat PRL
membutuhkan Jak2 sebagai proksimal intermediate (189.191.192), banyak bukti dalam sel banyak
jenis mendukung peran kunci untuk kinase dalam banyak tindakan PRL (188190193194). Jak2, seperti
anggota keluarga lainnya, adalah kinase promiscuous dan phosphorylates beberapa substrat,
termasuk PRLR dan Jak2 sendiri. Situs ini menyediakan docking untuk protein dengan domain SH2,
termasuk Statistik. Interaksi Jak2 dengan PRLR tampaknya dimediasi oleh interaksi
dari 1/Box Kotak membran-proksimal 2 motif PRLR (126.127) dengan ujung N
Jak2 (195.196). Studi yang ekstensif tindakan kinase keluarga Jak dalam menanggapi sitokin
signal pada sistem lain telah mengaitkan mereka untuk beberapa jalur hilir tambahan, seperti
sebagai keluarga kinase Src, Ras-MAPKs, dan PI3K (191). Seperti yang dibahas di bawah ini, tindakan Jak2
yang dilemahkan oleh anggota penekan sitokin signaling / inhibitor sitokin-diinduksi
signaling (SOCS / CIS) keluarga.

2. Statistik-Salah satu konsekuensi terbaik mempelajari aktivasi Jak2 oleh PRL adalah tirosin
fosforilasi anggota keluarga Stat. jalur ini telah banyak belajar di
Koma-D yang diturunkan dari susu murin lini sel epitel, HC11 di mana itu menengahi PRL's
sinyal untuk susu protein gen (197). Pada umumnya mempelajari jalur sel tumor payudara, termasuk
T47D, MCF-7, dan BT-20, PRL hasil pengobatan dalam fosforilasi tirosin peningkatan
Statistik 1, 3, dan 5 (147.198.199). Beberapa studi telah menunjukkan peningkatan tingkat Statistik 1
dan 3 di tumor mammae primer (200.201), dan kejadian Stat5 ditinggikan aktivasi
dalam jenis tumor lain (201) menunjukkan kemungkinan besar bahwa Statistik dapat meningkat pada
tumor susu juga. Namun, gen target mereka dalam proses onkogenik, relatif
pentingnya PRL dalam peraturan mereka, dan perbedaan dari kelenjar susu normal
tidak dipahami. Kedua Statistik 3 dan 5 yang terlibat dalam aktivasi PRL dari siklin D1 promotor
(158), menunjukkan setidaknya satu target PRL melalui jalur yang bisa berkontribusi
tumorigenesis. Namun, kegiatan mereka cenderung kompleks. Dalam berbagai model sel
selain sel mammae, Stat1 sering menghambat pertumbuhan, sedangkan Statistik 3, 5a, dan 5b
adalah pertumbuhan mempromosikan. Namun, sekarang jelas bahwa kegiatan mereka dalam proliferasi,
apoptosis,
dan diferensiasi bergantung baik pada tingkat sel aktivasi dan konteks (201-203). Mereka
peran dalam kelenjar susu normal in vivo mencerminkan kompleksitas ini. Stat3, khususnya, tidak
tidak mengikuti generalisasi mempromosikan pertumbuhan. Tingkat keempat adalah berubah Statistik
dramatis selama tahapan fungsi susu, dan penghapusan genetik Statistik 3, dan 5a 5b
telah menunjukkan peran penting bagi Stat3 dalam involusi (204) dan untuk Stat5 di normal
lobuloalveolar pembangunan (205.206). Meskipun tindakan umum dalam model transfection banyak,
Statistik 5a dan 5b tidak sepenuhnya berlebihan. Kazansky dan Rosen (207) telah menunjukkan
bahwa Stat5b, namun tidak Stat5a, adalah seorang mediator ampuh Src-induced tumorigenesis. Hal ini
ditambah
dengan pengamatan tumorigenesis susu tertunda atau tidak ada onkogen-induced (lihat
Bagian VII) menunjukkan peran penting bagi keluarga Stat dalam patologi susu.
Tingkat dan kegiatan Statistik yang diubah oleh beberapa hormon, faktor pertumbuhan, dan
signaling cascades, menunjuk peran yang jelas mereka mungkin bermain di lintas berbicara dengan
banyak lainnya
penting dalam karsinogenesis susu agen. Misalnya, Horwitz dan rekan (151)
menunjukkan bahwa progestin mampu mengatur Statistik up-3 dan 5 level protein dalam T47Dco
sel, sel-sel peka terhadap efek dari kedua EGF dan PRL. EGF anggota keluarga juga
Statistik diaktifkan pada sel tumor mammae (208), dan berlebih dari susu TGF
transgen di tingkat diubah vivo dan kegiatan serta faktor-faktor tersebut (209.210). Namun,
pemanfaatan mediator umum tidak harus menerjemahkan untuk pensinyalan lintas-talk.
Meskipun interferon tipe 1 juga diaktifkan Statistik 1 dan 3 di sel tumor mammae, cotreatment
dengan PRL tidak mengganggu dengan interferon / sinyal (199).
Sebagaimana dibahas di atas, aktivasi Stat memerlukan fosforilasi tirosin oleh reseptor terkait
Jak2 kinase (211.212). Hal ini menyebabkan para dimerisasi / multimerization dan nuklir
retrotranslocation kompleks Stat mana melibatkan urutan DNA serumpun yang mengikat,
menghasilkan transactivation promotor dalam kondisi yang sesuai (213). Selain
SOCS / CIS keluarga mengatur status fosforilasi tirosin protein Stat, yang pias
(Inhibitor peptida dari Stat diaktifkan) keluarga protein telah ditemukan untuk memblokir DNA
pengikatan Statistik diaktifkan (214-216). Selain fosforilasi, serin, sebagian dimediasi oleh
MAPK, telah ditemukan untuk mengatur aktivitas Stat5 (217.218). Lainnya jalur sinyal
mungkin juga berdampak pada aktivasi Stat. Sebagai contoh, EGF-diinduksi aktivasi Stat5a di
vitro diperlukan c-Src (219). Tidak ada studi untuk PRL tanggal signaling link dengan kinase keluarga Src
di
Sel tumor mammae. Namun, PRL telah ditunjukkan untuk mengaktifkan Src dalam berbagai jenis sel,
termasuk hati tikus (220), transfected fibroblas embrio ayam (221), serta sel-sel
sistem kekebalan (222). Keluarga ini juga memainkan peran sederhana di PRL sinyal ke -kasein
promotor di HC11 sel (223). Kedua Statistik 3 dan 5 dapat diaktifkan oleh anggota keluarga Src
(192.224.225). Namun, pola aktivasi Stat5 oleh c-Src adalah berbeda dari yang PRL,
setidaknya di COS-1 dan sel HeLa. Sedangkan PRL merangsang fosforilasi tirosin dan translokasi nuklir
kedua Statistik 5a dan 5b, aktivasi Src mengakibatkan fosforilasi tirosin
Statistik kedua 5a dan 5b, tapi translokasi nuklir hanya 5b Stat (192). Cross-bicara dengan
jalur dalam konteks tumor mammae mungkin penting.
3. Ras-Raf-MAPK jalur-Jalur kedua yang telah menerima fokus perhatian dalam
sel tumor mammae adalah jalur Ras-Raf-MAPK. PRL telah ditunjukkan untuk mengaktifkan
jalur di beberapa model PRL-dependent (226) dan baris sel tumor payudara (147,
227.228), serta sel epitel susu tikus normal (227.228). Dalam sel T47D, ini
dikaitkan dengan asosiasi peningkatan Shc dengan Jak2, serta Grb2 dan Sos, menunjukkan
peran untuk Jak2 dalam kaskade ini. Para p42/44 MAPKs terhubung dengan banyak proliferasi untuk
pertumbuhan
faktor dalam banyak sistem (229-231) dan juga tampaknya terkait dengan PRL-induced proliferasi
sel tumor payudara. Dalam PRL-kekurangan-7 sel MCF, inhibitor MEK1 PD98059
penurunan proliferasi sel unstimulated. EGF, tetapi tidak PRL, mampu mengatasi ini
inhibisi (149), menunjukkan peran penting untuk jalur di PRL, tetapi tidak EGF,-merangsang
proliferasi. PRL sinergis juga dapat mengaktifkan jalur ini, melalui cross-talk dengan lainnya
faktor pertumbuhan, tergantung pada fenotipe sel tumor. PRL-diinduksi aktivasi Jak2
mengakibatkan fosforilasi tirosin dari erbB2, sehingga meningkatkan hubungan dengan Grb2, dan
mengaktifkan jalur Ras-MAPK (232). p42/44 MAPKs diyakini menggunakan efek-efek ini
terhadap proliferasi melalui beberapa mekanisme, termasuk fosforilasi ETS transkripsi
sintesis faktor, peningkatan dari keluarga gen Mendorong (c-Mendorong, Fra-1, 2, c-Juni, JunB),
fosforilasi sintetase carbamoyl II fosfat, yang menyebabkan peningkatan sintesis DNA,
serta banyak protein kinase lain dan substrat lain dalam sitoplasma, tidak langsung
modulasi aktivitas hilir. Cross-talk antara Stat dan jalur MAPK di lain
poin didokumentasikan dengan baik untuk banyak sitokin, termasuk PRL (233). MAPKs mampu
Statistik memfosforilasi pada residu serin dan treonin, yang menambah kegiatan Statistik 1
dan 3 (218.235). Namun, peran p42/44 MAPKs dalam fosforilasi serin dari Statistik 5a
dan 5b dalam menanggapi PRL tampaknya lebih kompleks (217.233.236).
MAPK keluarga lainnya telah terbukti terlibat dalam regulasi proliferasi dan
diferensiasi, serta apoptosis, di beberapa tipe sel (229-231). Namun, sedikit yang diketahui
tentang jalur-jalur dalam tindakan PRL. PRL mampu mengaktifkan sel-sel T47D JNK di (237), serta
sebagai sel epitel susu sapi (238), Nb2 (237), dan PC12 (239) sel. Penghambatan ini
peningkatan kegiatan di Nb2 dan sel PC12 dicegah PRL-induced peningkatan proliferasi dan,
dalam kasus sel Nb2, juga meningkat apoptosis. JNK anggota keluarga dapat
memfosforilasi c-Juni, dan memang, di sel epitel susu sapi, yang PRL-induced
aktivasi JNK dikaitkan dengan aktivasi AP-1, menunjukkan salah satu mekanisme untuk
efek pada proliferasi (238). Inhibitor SB203580 pada 10 M mencegah-PRL diinduksi
kenaikan tingkat D1 siklin terkait dengan proliferasi seluler di PRL-kekurangan sel MCF-7
(149). inhibitor ini pertama kali dianggap selektif untuk P38, namun studi terbaru
menunjukkan bahwa pada konsentrasi yang lebih tinggi, dalam kisaran yang sering digunakan oleh
peneliti (10 M), itu
juga dapat menghambat JNK.
4. PI3K dan hilir jalur-Aktivasi PI3K oleh berbagai G proteincoupled
reseptor dan reseptor dengan intrinsik atau terkait kegiatan tirosin kinase menghasilkan
phosphoinositides yang berfungsi sebagai utusan kedua untuk molekul yang mengandung
pleckstrinhomology
domain. Kelas I PI3Ks terdiri dari suatu subunit katalitik dan p110 p85 peraturan
subunit. Mereka menghasilkan metabolit, phosphatidylinositol (PtdIns) (3) P, PtdIns (3,4) P2, dan
PtdIns (3,4,5) P3, yang dapat mengatur beberapa jalur penting dalam onkogenesis, termasuk
proliferasi dan penataan ulang cytoskeletal, serta apoptosis dan penghambatan
angiogenesis (240-243). Meskipun aktivasi dari jalur ini belum dibedah di
sel tumor mammae, subunit p85 menjadi terkait dengan PRLR setelah terkena ligan
dalam ginjal transfected embrio, manusia 293 COS, dan sel-sel indung telur hamster Cina (244,
245). Selain itu, penggunaan inhibitor, seperti LY294002 dan wortmannin, mengarah ke sebuah peran
dalam PRL-diinduksi motilitas sel (169). asosiasi PRLR dengan anggota keluarga Src kontribusi
untuk aktivasi PI3K dalam sel Nb2 (246). PI3K berpotensi dapat diaktifkan oleh PRL melalui
tambahan beberapa jalur. Hal ini dapat menjadi target Ras (247), dan subunit p85 peraturan
telah ditunjukkan untuk bergaul dengan efektor hilir dan adaptor dari sitokin dan
Reseptor faktor pertumbuhan, termasuk Stat5, Stat3, IRS 1, Gab1 dan Gab 2, dan SHP-2, (248 -
251), semua yang telah ditunjukkan harus diaktifkan oleh PRL, atau berhubungan dengan diaktifkan
PRLR (129.244.245) pada beberapa sistem.
phosphoinositides PI3K-dihasilkan menyediakan docking situs untuk Akt (protein kinase B), serta
nya hulu kinase kinase tergantung PtdIns-1 dan 2, yang mengaktifkan Akt oleh treonin / serin
fosforilasi. Ini jalan memulai hidup, menghambat sinyal proapoptotic (164.165), dan
juga memodulasi regulator terhadap pengembangan siklus sel seperti E2-F, dan siklin D1 (253.254).
Memang, ekspresi diaktifkan involusi mamae terbelakang Akt (166) dan memberikan kontribusi terhadap

tumor mammae kemajuan in vivo (255). Sebuah laporan awal dari Anderson dan rekan
(167) menunjukkan bahwa PRL dapat mengaktifkan kinase dalam berbagai jalur sel tumor payudara.
metabolit Phosphoinositide juga dapat berikatan dengan domain pleckstrin homologi keluarga
faktor pertukaran nukleotida guanin, termasuk ditaruh, serta Tec, anggota yang lebih besar
keluarga kinase tirosin termasuk Tec, BTK, ITK, dan Bmx. Kompleks konstitutif Tec
dan ditaruh (256) asosiasi dengan PRLR dalam ligan-distimulasi T47D (257). Aktivasi ini
jalur memungkinkan pertukaran PDB untuk GTP pada anggota keluarga Rho, termasuk Rac1 dan
RhoA, yang akhirnya menghasilkan pembentukan serat stres dan lamellipodia, yang diamati
Menanggapi PRL di beberapa baris cell tumor mammae (169). Selain modulasi oleh PI3K,
anggota keluarga Src Jak dan keduanya bisa up-mengatur aktivitas anggota keluarga Tec
(256), menunjukkan situs yang jelas untuk cross-talk. PRL merangsang fosforilasi tirosin dari
focal adhesion kinase dan paxillin di T47D dan sel-sel MCF-7 (258), molekul tambahan
penting dalam sel adhesi dan migrasi. Namun, jalur yang menyebabkan aktivasi ini
sel-sel tidak jelas.
5. Modulatory jalur-PRLR aktivasi juga merangsang positif dan negatif
peraturan molekul yang mengatur kekuatan dan durasi sinyal PRL-induksi.
Tentu saja, dysregulation sistem yang mengakibatkan perpanjangan sinyal atau redaman akan
konsekuensi untuk susu-igenesis tumor. Secara umum, mekanisme umpan balik telah
diperiksa lebih luas untuk sitokin lain, dan sangat sedikit studi telah dilaporkan pada
peran protein dalam modulasi tindakan PRL di sel tumor mammae. Beberapa dari mereka
langsung terhubung ke dalam sistem lain PRLR diringkas di bawah ini. Tambahan studi PRL
aksi dengan target ini diragukan akan mengungkapkan regulator besar lainnya dari jalur yang signaling.
Di antaranya adalah SHPs. Salah satunya, SHP-2 (juga dikenal sebagai PTP-1D), up-mengatur sitokin
dan faktor pertumbuhan sinyal oleh penghapusan phosphotyrosines inhibisi (259). SHP-2 itu sendiri
terbukti terfosforilasi pada tyrosines untuk menanggapi PRL dalam sistem sel model, serta
garis susu murin sel, aktivasi dan peningkatan jalur-Stat Jak2 ke -kasein
promotor (129.260.261). protein ini juga dapat bertindak sebagai adaptor ke beberapa lainnya selular
regulator (129), mempengaruhi sinyal melalui sejumlah jalur.
Protein tirosin fosfatase juga mengatur sinyal negatif melalui berbagai sitokin
sistem pensinyalan (259.262.263). PTP1B berlebih menurun PRL-induced tirosin
fosforilasi kedua Statistik 5a dan 5b, mengurangi translokasi nuklir mereka, dan juga mengurangi
-kasein aktivitas promotor (264). fosfatase tambahan mungkin penting termasuk
fosfatase MAPK dan fosfatase lipid, seperti tumor supresor fosfatase dan
tensin homolog dihapus pada kromosom 10 (PTEN), yang berakhir sinyal melalui PI3Kmediated
jalur. Anggota keluarga CIS, juga dikenal sebagai SOCS, juga memodulasi sinyal sitokin, termasuk
bahwa dari PRL, di berbagai sasaran (262.263.265). Ini disebabkan protein dengan cepat setelah
stimulasi sitokin dengan program waktu yang berbeda tergantung pada CIS / anggota keluarga SOCS,
dan ligan / reseptor sistem. Tergantung pada anggota keluarga dan reseptor, mereka berinteraksi dengan
reseptor dan / atau Jaks, dan baik menghambat sinyal atau meringankan penindasan. SOCS-1 dan -3
yang transiently diinduksi oleh PRL, dan SOCS-1, khususnya, adalah inhibitor potensial Stat5-
tergantung transkripsi (266-268). Sebaliknya, SOCS-2 dan CIS diinduksi lebih lambat,
dan SOCS-2, tapi tidak CIS, bisa meringankan SOCS-3-akibat perlambatan. Meskipun
mekanisme efek ini telah diperiksa hanya dalam sistem sel model, kinetika
induksi diperiksa di kedua hati in vivo dan sel T47D (266). Meskipun umum
SOCS pola-1 dan SOCS-3 ekspresi yang sama, SOCS-2 tidak meningkat pada T47D
sel sebelum 24 jam setelah stimulasi PRL, induksi sedangkan dari SOCS-2 itu tampak jelas
dalam waktu 15 menit dalam hati. Ini titik data untuk pentingnya memeriksa target kepentingan,
selain model sistem dengan mudah dimanipulasi.
6. Genom tindakan tubuh PRL-A tumbuh bukti telah menunjukkan peran fungsional
untuk PRL dalam inti atom (269.270). Data ini berdiri dalam kontras dengan teori klasik yang
menyatakan bahwa tindakan hormon peptida hanya terjadi pada jarak seperti yang dimediasi oleh
permukaan sel
reseptor. Meskipun data yang cukup besar telah mengindikasikan bahwa PRL dan GH dapat endocytosed
dan retrotranslocated ke inti setelah reseptor yang mengikat (271-273), fungsi intranuklear
ligan seperti itu tetap sulit dipahami. Data terakhir, bagaimanapun, telah mengungkapkan peran untuk
peptidil
prolyl isomerase cyclophilin B (CypB), dalam transportasi nuklir dan fungsi PRL (270). Sebagai
tersebut, data-data ini menunjukkan bahwa kompleks antara PRL dan CypB ada dalam serum manusia
yang
PRLR mengikat dan merupakan endocytosed selama internalisasi reseptor. CypB memfasilitasi
nuklir transportasi PRL melalui urutan lokalisasi N-terminal nuklirnya. Sebagai schematized di
Gambar. 5, dalam inti atom yang PRL / CypB kompleks bertindak sebagai inducer transkripsional oleh
memfasilitasi interaksi Stat5 dengan DNA dengan membujuk pembebasan seorang represor dari Stat5,
yaitu PIAS3 (216). Pengamatan ini menunjukkan bahwa ada persamaan besar antara
steroid dan peptida hormon dalam tindakan masing-masing genomik dan nongenomic dan, seperti
hormon steroid, barangkali menunjukkan bahwa ligan PRL kontribusi untuk spesifisitas pensinyalan yang
melalui fungsi intranuklear nya.
Telah beralasan bahwa jika tindakan intranuklear dari PRL memberikan kontribusi pada pertumbuhan
PRLresponsive
jaringan, maka efek interferensi dengan jalur ini mungkin terbukti bermanfaat dalam pengobatan
PRL-responsif keganasan. Untuk menguji ini hipotesis, yang secara enzimatis tidak aktif mutan
CypB disintesis dengan teknik rekombinan dan diperkenalkan ke dalam media budaya
sel kanker payudara manusia. Perawatan ini mengakibatkan hambatan yang signifikan dari pertumbuhan
seperti sel-sel (216), pada konsentrasi 100 - 1000 kali lipat kurang daripada yang dilaporkan sebelumnya
PRL
antagonis (145). Secara keseluruhan, data ini akan menunjukkan bahwa manipulasi farmakologi
baik PRL genomik dan nongenomic / jalur sinyal PRLR-mungkin terkait
terapeutik utilitas dalam perawatan kanker payudara.
B. endositosis
Ligan untuk reseptor membran yang mengikat banyak memulai internalisasi dari kedua ligan dan
reseptor. Proses ini telah ditunjukkan untuk menghasilkan beberapa potensi nasib, termasuk 1)
daur ulang reseptor kembali ke permukaan, 2) degradasi dari ligan dan / atau reseptor oleh
lisosom atau proteasomes mengakibatkan down-regulasi reseptor ditampilkan atau, mungkin, 3)
transportasi dari ligan dan / atau reseptor atau fragmen daripadanya ke kompartemen selular lainnya,
seperti
sebagai inti, dimana mereka langsung dapat mengubah ekspresi gen. Oleh karena itu, internalisasi
modulator utama ekspresi permukaan dan, akibatnya, sel tanggap atas pendek
panjang dan juga dapat langsung dihubungkan dengan proses signaling sel. Kami hanya mulai
memahami peristiwa molekuler yang mengatur proses-proses untuk reseptor membran lainnya, dan
relatif sedikit yang diketahui tentang PRLR dan reseptor lain dari superfamili cyto-lembu-lembu.
Ligan-diinduksi endositosis baik dari tikus dan isoform PRLR sapi telah diteliti dalam
didefinisikan dalam sistem in vitro. Kedua spesies mengekspresikan bentuk panjang PRLR serta
isoform pendek yang dihasilkan oleh sambungan alternatif. Perbedaan-perbedaan dalam domain
sitoplasma
menyebabkan perbedaan dalam tingkat internalisasi PRLR yang isoform dalam spesies (274,
275). Hal ini akan mengarah pada pelengkap yang berubah PRLR isoform pada sel target
mengekspresikan
baik isoform setelah terpapar ligan. Kemampuan berbeda dari isoform untuk mengirimkan sinyal
menunjukkan bahwa ini akan menyebabkan respon yang berubah populasi reseptor yang tersisa.
motif Dileucine dalam domain sitoplasma proksimal yang kritis untuk internalisasi pendek
Dan PRLR reseptor GH (GHR) isoform baik di tikus dan sapi (274.276). Motif kritis
untuk ligan-diinduksi internalisasi dari isoform PRLR sapi lama telah diterjemahkan ke dua
daerah (274). Yang pertama adalah unik ke isoform PRLR sangat panjang dan kekal di
spesies. Sebuah residu fenilalanin (F290) dan sepasang dileucine terdekat (LL286/287) berkontribusi
kooperatif untuk internalisasi. fenilalanin ini adalah dalam konteks yang mirip dengan
ubiquitindependent
endositosis motif diidentifikasi untuk GHR (277), namun, GHR tidak memiliki dileucinelike
urutan di posisi yang sama. Selain itu, isoform panjang memerlukan beberapa dileucine yang
motif di daerah sitoplasma proksimal.
studi serupa belum dilakukan menggunakan hPRLR. Namun, homologi tinggi
spesies di wilayah tersebut membuat kemungkinan bahwa bentuk panjang hPRLR banyak memanfaatkan

sama mekanisme sebagai PRLR sapi. Bentuk intermediate dari hPRLR (130) adalah
identik dengan isoform hPRLR panjang di daerah pengkodean endositosis dicirikan
motif, sehingga perbedaan dari isoform lama tidak muncul mungkin kecuali tambahan
urutan peraturan diidentifikasi di terminal C (lihat Gambar 2).. Kedua baru-baru ini diidentifikasi
isoform dengan domain sitoplasma lebih drastis dipotong dan Termini C unik (135),
Namun, akan terbukti lebih menarik. The isoform S1b menjauh dari isoform panjang di amino
asam 261, mirip dengan hewan pengerat dan PRLRs ruminansia, dan akibatnya akan diperkirakan
bergantung pada motif dileucine proksimal untuk internalisasi. Namun, bertolak S1A hanya setelah
asam amino 337, meninggalkan motif endocytic dicirikan utuh. Selain itu, 39 unik -
C terminus asam amino mengandung dua daerah yang memediasi degradasi ditingkatkan dalam
ketiadaan
ligan (135). studi lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi perdagangan PRLR ini primata
isoform.
Clathrin jalur berlapis terlibat dalam internalisasi baik hewan pengerat panjang dan pendek dan
isoform ruminansia (274). Tikus ligan-terikat PRLR singkat coprecipitates dengan -adaptin, sebuah
komponen adaptor protein-2 (275), yang menghubungkan kargo ke lubang clathrin berlapis dan
sebagainya
memfasilitasi endositosis. residu Dileucine mampu mengikat langsung ke subunit protein adaptor-2
(278.279), menunjukkan bahwa dipeptides di PRLR dapat berkontribusi pada internalisasi oleh
ini berarti.
Lubang perdagangan setelah internalisasi ligan-induced belum diperiksa secara detail. Total
PRLR adalah down-diatur dalam menanggapi ligan baik dalam kelenjar susu in vivo (280) dan
sistem eksplan susu in vitro (281). Dalam sistem terakhir ini, agen lysosomotropic dicegah
banyak penurunan ini, menunjukkan bahwa banyak dari reseptor diinternalisasi diturunkan dalam
lisosom.
Dalam sel-sel indung telur hamster Cina mengungkapkan secara stabil isoform panjang PRLR tikus,
cycloheximide mencegah munculnya kembali banyak reseptor pada permukaan sel, menunjukkan
bahwa daur ulang bukan sequela utama dalam sistem (282). Namun, jalur lain dan
perbedaan antara isoform PRLR belum diselidiki secara sistematis.
Transportasi ke kompartemen lain, seperti inti seperti yang dijelaskan di atas, masih kemungkinan.

Saat ini, tidak jelas bagaimana mengikat ligan memicu endositosis. Aktivasi Jak2 tidak
penting (283). Namun, kemampuan PRLR untuk mengaktifkan kedua jalur mengatur Rho
anggota keluarga (256), yang dapat menengahi perubahan cytoskeletal, dan anggota keluarga Src
(189), yang telah terbukti terlibat dalam internalisasi dari reseptor membran lainnya
(284.285), jelas menunjukkan kemungkinan untuk penyelidikan.
Selain moderator ekspresi reseptor permukaan oleh sortirtangan untuk degradasi, daur ulang,
atau transportasi intraselular lainnya, data untuk beberapa keluarga reseptor membran lainnya telah
menunjukkan
bahwa proses internalisasi ligan-distimulasi erat terhubung ke hilir
efektor juga. Banyak reseptor berhubungan dengan caveolae, microdomains dalam plasma
membran yang diperkaya kolesterol, glycosphingolipids, dan lipid-membran berlabuh
protein. Daerah ini telah diusulkan untuk spasial mengkoordinasikan sinyal, meskipun banyak
Rincian tetap harus dikerjakan (286.287). Kami pemahaman tentang hubungan
internalisasi untuk sinyal untuk reseptor milik superfamili sitokin, termasuk
PRLR, masih pada tahap awal. Namun, pemahaman dan mekanisme endocytotic
koneksi ke jalur sinyal, perbedaan antara isoform reseptor, dan bagaimana
peristiwa yang diubah dalam sel tumor akan meningkatkan pemahaman kita tentang peran PRL bermain
di
susu karsinogenesis dan berpotensi membuka jalan baru untuk pengobatan.
VII. Mouse Model Aksi PRL dan PRL-Terimbas Signaling
Pada tikus, eksposur PRL meningkatkan perkembangan kanker payudara secara kimiawi
(1,288-292). Pengembangan kimiawi kanker payudara tergantung pada
jumlah tunas terminal akhir dan derajat proliferasi sel pada saat kimia
eksposur (293). Terminal akhir tunas menghilang dengan diferensiasi kelenjar susu.
Diferensiasi kelenjar susu berhubungan dengan permulaan kematangan seksual. A
kelenjar susu yang berbeda yang berisi lebih sedikit kuncup terminal akhir kurang rentan terhadap
tindakan karsinogen kimia (294). Paparan estrogen dengan peningkatan sekunder di
sirkulasi tingkat PRL mampu mengembalikan kerentanan terhadap karsinogen kimia pada tikus parous
(295). Singkatnya, berbagai studi menunjukkan peran PRL dalam meningkatkan terbuka terhadap
kimia karsinogen dalam kelenjar susu binatang pengerat.
Dalam kelenjar susu, PRL merangsang fosforilasi dan aktivasi Jak2 dan Stat5a
dan Stat5b protein. Stat5a memainkan peran yang lebih menonjol daripada Stat5b di kelenjar susu
(296). Jak2 adalah Janus kinase utama diaktifkan oleh PRL dalam sel epitel susu (297 -
301). Keluarga SOCS protein bertindak dengan loop umpan balik klasik negatif terhadap turun-mengatur
PRL-induced Jak / aktivasi Stat (267). Aktivasi Stat5a dan Stat5b di kelenjar susu
juga dapat dikontrol oleh mekanisme lain. Misalnya, faktor lokal, dan tidak perubahan
tingkat sirkulasi sekresi PRL, bertanggung jawab atas inaktivasi Stat5a dan Stat5b
selama involusi kelenjar susu (303). Akhirnya, PRL juga dapat sinyal melalui MAPK
jalur dengan stimulasi proliferasi sel epitel payudara (147.227.232).
Perkembangan teknologi transgenik menawarkan kesempatan untuk mempelajari peran PRL di
kelenjar susu kanker pembangunan melalui keuntungan-fungsi-dan kerugian-of-fungsi mouse
model. Keuntungan-model-fungsi mouse, gen-trans pengkodean protein yang dipilih dapat
akan diekspresikan dalam jaringan yang biasanya menunjukkan ekspresi protein tertentu yang
atau dimasukkan ke dalam sebuah jaringan yang tidak biasanya menyatakan bahwa protein tertentu.
Rugi-offunction
model, fungsi protein yang dipilih hilang dengan mencegah ekspresi protein
melalui gangguan kuman-line dari gen pengkode protein atau melalui ekspresi
dominan negatif berupa protein tertentu yang mengganggu fungsi gen. Model ini
ijin studi elemen khusus dalam PRL-sinyal jalur dalam konteks utuh
hewan (Tabel 3). Untuk saat ini, investigasi khusus telah berfokus pada keuntungan dan kerugian dari PRL

fungsi, hilangnya fungsi PRLR, hilangnya fungsi Jak2, kehilangan Stat5a dan fungsi Stat5b, dan
Keuntungan dan kerugian dari kegiatan SOCS1. Kuman-line hilangnya hasil fungsi Jak2 pada akhir embrio
L., mengharuskan penggunaan transplantasi kelenjar susu embrio untuk studi yang khusus
peran dalam pengembangan kelenjar susu dan karsinogenesis (205.206). Redundansi di MAPK yang
mempersulit jalur studi tentang peran protein tertentu dalam perkembangan kanker PRL terkait
pada hewan utuh.
Studi molekul sinyal tertentu di jalur PRL telah diilustrasikan dosis
respon dari kaskade sinyal pada hewan utuh. Sebagai contoh, kehilangan satu fungsional
salinan gen PRLR cukup untuk mengganggu laktasi setelah kehamilan pertama (306). Kehilangan
Stat5a fungsi melalui kuman-line gangguan hasil gen Stat5a dalam laktasi gangguan
setelah kehamilan pertama, tapi menyusui dapat dipulihkan dengan meningkatnya aktivasi Stat5b
gen selama periode laktasi berikutnya (307). Demikian pula, terkait kehamilan pertama
kegagalan laktasi ditemukan pada tikus hanya membawa satu salinan gen fungsional PRLR diselamatkan
oleh kuman-line delesi satu SOCS1 alel (308).
Ekspresi dari PRL pada tikus transgenik dengan peningkatan aktivasi PRLR tersebut telah cukup
untuk menginduksi pembentukan kanker payudara pada usia 11-15 bulan (309.310). Sebaliknya,
tidak ada tumor yang tercatat dalam kontrol paralel transgenik mengekspresikan GH sapi (309),
menunjukkan
bahwa tidak seperti PRL, kontribusi GH dengan neoplasia susu mungkin tidak langsung. Pendukung
hipotesis ini adalah fenotipe yang diamati pada menyala-/ - tikus. Lit-/ - tikus memiliki mutasi fungsional
pada reseptor GnRH, menunjukkan tingkat penurunan nyata baik GH dan IGF, dan
bukti pengurangan yang signifikan dalam pertumbuhan tumor mammae xenografts (311.312).
Hilangnya fungsi PRL melalui kuman-line gangguan dari gen PRL dibatalkan kelenjar susu
pembangunan dengan mempengaruhi arborization duktal dan lobular budding dan mengurangi
pertumbuhan
Tengah Polyoma T antigen-induced kanker mammae (313-315).
Pada tikus, gangguan kuman-line hanya satu alel PRLR cukup untuk merusak laktasi setelah
pertama kehamilan (111). Hilangnya fungsi PRLR dalam sel epitel susu oleh gangguan
kedua gen PRLR mengganggu pembangunan lobular susu selama kehamilan (316).
Secara signifikan, hilangnya fungsi PRLR juga dapat memiliki efek tidak langsung pada kelenjar susu
pembangunan. Transplantasi kelenjar susu percobaan telah menunjukkan bahwa wild type
sel epitel susu ditransplantasikan ke pad lemak susu mencit membawa kuman-line
delesi gen PRLR tidak mengalami perkembangan yang normal selama masa pubertas (316). Ini
tikus sekarang dapat digunakan untuk mempelajari peran spesifik dari PRLR dalam pengembangan
kanker payudara.
Penggunaan percobaan transplantasi kelenjar susu akan memungkinkan peneliti untuk mengisolasi
peran
dari PRLR dalam sel epitel susu dari efek sistemik yang disebabkan oleh hilangnya PRLR
fungsi pada jaringan lain (317).
Peran Jak2 dalam epitel susu dipelajari menggunakan transplantasi susu dari Jak2-null
epitel menjadi susu kelenjar lemak pads tikus wild type (318). Hilangnya fungsi Jak2
melalui gangguan dari kedua gen Jak2 dalam hasil epitel susu dalam susu terganggu
kelenjar pembangunan selama kehamilan. Meskipun terbentuk jaringan duktal biasanya, tidak ada
pengembangan epitel sekresi selama kehamilan. Hal ini menunjukkan bahwa Jak2 diperlukan untuk
pembangunan yang diinduksi kehamilan kelenjar susu lewat dan plasenta laktogen PRLsignaling
jalur.
Kuman-line gangguan dari gen Stat5a dan hilangnya ekspresi Stat5a lengkap tidak hanya mengganggu
laktasi tetapi juga mengakibatkan penurunan kelangsungan hidup sel epitel susu (210). Lengkap rugi
dari Stat5a mempromosikan apoptosis mengungkapkan TGF over-sel epitel susu selama
involusi kelenjar susu dan pengembangan keterlambatan TGF-induced susu hiperplasia
dan kanker di mouse model (210). Kuman-line gangguan hanya satu hasil Stat5a alel dalam
mengurangi tingkat ekspresi Stat5a dalam sel epitel susu (319). Mengurangi Stat5a ekspresi
tingkat menghasilkan tingkat signifikan peningkatan apoptosis sel adenokarsinoma mammae dan
keterlambatan tumorigenesis dalam model mouse whey protein asam-Tag dari kelenjar susu
kanker kemajuan (319). Kuman-line gangguan dari kedua gen Stat5b Stat5a dan hasil dalam
kehilangan kedua Stat5a dan Stat5b dalam sel epitel susu (320); sebagai konsekuensi, sel-sel ini
gagal untuk membedakan ke dalam sel alveolar selama kehamilan.
Keuntungan dari SOCS1 fungsi melalui ekspresi gen SOCS1-encoding dalam susu
Sel epitel hasil di tingkat penurunan aktivasi Stat5 dan gangguan laktasi (321). Rugi
dari SOCS1/CIS1/SSI1 fungsi oleh gangguan kuman-line dari SOCS1/CIS1 gen meningkat
tingkat aktivasi Stat5 dan mempercepat pembangunan kelenjar susu selama kehamilan
(308). hilangnya fungsi haploid SOCS1 cukup untuk menyelamatkan cacat laktasi di haploiddeficient
PRLR tikus (308). Perubahan baik proliferasi atau kelangsungan hidup dari susu epitel
sel tidak ditentukan secara langsung dalam keuntungan SOCS1/CIS1/SSI1 mouse model fungsi dan
tidak ada molekul dalam jalur MAPK dipelajari. Sebaliknya, jalur MAPK telah
memeriksa hilangnya fungsi SOCS1 tikus. Dalam tikus penurunan terfosforilasi
ERK1 / 2 dilaporkan. Jadi analisis, selanjutnya dari jalur sinyal dan yang terkait
fungsi dalam model tikus lebih lanjut harus menggambarkan peran SOCS1 di payudara
kanker pembangunan.
VIII. Kesimpulan dan Arah Masa Depan
Untuk saat ini, data epidemiologis menunjukkan hubungan yang positif yang relatif kuat antara
PRL beredar dan tingkat risiko kanker payudara pada wanita pascamenopause. Namun, ini didasarkan
hanya pada satu studi prospektif lebih besar dan dua yang kecil, dengan itu, penilaian tambahan untuk
pastikan dan lebih baik mengukur pengamatan ini diperlukan. Kurangnya data yang ada untuk saat ini
menilai apakah asosiasi juga hadir di antara wanita premenopause. Untuk menilai
efek independen dari PRL pada risiko, studi masa depan juga harus mencakup pengukuran lain
plasma hormon seperti steroid dan IGFs. Evaluasi dari PRL baru-baru ini melaporkan
protein mengikat (133), yang diduga untuk mempengaruhi bioavailabilitas jaringan, juga dapat
memberikan
wawasan baru untuk hubungan ini. Selain itu, hubungan antara plasma dan jaringan PRL
delineasi tingkat tidak dipahami-lebih lanjut dari hubungan ini akan membutuhkan pekerjaan dari
baik epidemiologi dan ilmuwan laboratorium. Parous perempuan secara konsisten telah diamati
memiliki tingkat yang lebih rendah daripada wanita nulipara PRL. Dengan kemungkinan pengecualian
keluarga
sejarah kanker payudara, tidak ada hubungan yang konsisten telah diamati untuk kanker payudara
lainnya
faktor risiko, meskipun dalam beberapa kasus data yang tersedia tetap terbatas. Untuk mammographic
kepadatan, faktor payudara yang kuat dan konsisten risiko kanker, data terakhir menunjukkan positif
asosiasi tetapi, sekali lagi, beberapa studi detail telah dipublikasikan.
Walaupun peran fungsional PRL di nonlactating jaringan mammae semakin
diakui, tidak selalu diketahui apakah pengaruh PRL adalah langsung, atau apakah PRL
menginduksi ekspresi faktor lain (s) yang dapat mengatur, atau lebih langsung menengahi, yang
mengamati hasil. Misalnya, Chen dan rekan (163) diamati baru-baru ini bahwa PRL
TGF peningkatan dan penurunan TGF 1 dalam sel T47D. In vivo, tentu saja, fungsi susu
diatur oleh interaksi kompleks antara hormon, termasuk PRL, estrogen, dan
progestin, serta faktor pertumbuhan lokal, seperti anggota keluarga EGF, IGFs, dan TGF,
dan jenis sel yang berbeda hadir di lingkungan tumor payudara. Faktor-faktor ini dapat
memperkuat atau menghambat satu sama lain sinyal ke sel-sel epitel melalui beberapa mekanisme,
termasuk
mengubah ekspresi reseptor, mempengaruhi tingkat atau kegiatan jalur sinyal, dan
parakrin modulator mengaktifkan melalui tindakan pada jenis sel yang berbeda (118.322.323). Ini
peluang kompleks untuk cross-talk hanya mulai diperiksa dalam in vitro
sistem. temuan baru-baru ini menekankan pentingnya memahami tindakan PRL di sel
berbagai fenotipe dan konteks lingkungan. Misalnya, dalam PRL-kekurangan sel MCF-7,
baik PRL dan EGF meningkat siklin ekspresi D1, tetapi PRLR dan erbB1, yang EGF utama
reseptor anggota keluarga disajikan dalam sel, tidak muncul untuk bekerja sama (149). Namun, Yamauchi
et al. (232) menunjukkan bahwa PRL endogen meningkatkan tirosin konstitutif
fosforilasi erbB2 disajikan dalam baris lain sel tumor mammae, SK-BR-3, terkemuka
untuk proliferasi ditingkatkan melalui kaskade Ras-MAPK. Tambahan bekerja mengeksplorasi jenis-jenis
interaksi in vitro dan memperluas mereka ke dalam model in vivo tumorigenesis sangat penting. Di
Selain itu, kita tidak lagi menghargai faktor-faktor yang menentukan tanggapan yang berbeda untuk PRL
di
sel normal pada waktu yang berbeda dalam fungsi susu dan sel tumor. Relatif sedikit kerja
telah dilakukan dalam nontumor jalur sel manusia. Para susu murin baris sel epitel, HC11,
turunan klonal sel koma-D, telah banyak dipelajari. Sel-sel ini berkembang biak
sebagai respons terhadap faktor pertumbuhan. Namun, PRL, dalam kombinasi dengan glukokortikoid,
menyebabkan
sel-sel ini tumbuh lebih lambat, dan membedakan, yang ditandai dengan sintesis protein susu
(197,324-326). Ini adalah kawasan sangat penting untuk belajar, yang akan meningkatkan kita
pemahaman dari hormon dan interaksinya bersama faktor lain dalam normal dan patogen
proses.
Jelas, banyak lagi pekerjaan yang diperlukan untuk memahami jalur sinyal yang digunakan oleh PRL
untuk
mempromosikan tumorigenesis dalam sel mammae, interaksi dari kaskade sinyal dan mereka
kompleks peraturan loop dengan onkogen yang berbeda, faktor pertumbuhan dan hormon-hormon
penting
dalam karsinogenesis payudara, dan perbedaan tindakan PRL antara sel normal dan tumor.
Namun, jelas bahwa sudah diidentifikasi sinyal-jalur yang digunakan oleh PRL tersambung
untuk proses proliferasi, kelangsungan hidup, dan motilitas, baik dalam budaya sel in vitro serta
vivo. Selain itu, juga jelas bahwa jalur dalam sitoplasma dan inti hadir
situs yang kaya untuk cross-talk antara PRL dan faktor pertumbuhan lainnya dan pengatur hormonal
yang
dapat berkontribusi untuk perkembangan tumor dan kemajuan.
Pengembangan model tikus genetik telah memungkinkan peneliti untuk mempelajari
peran molekul spesifik di PRL-signaling cascade pada hewan utuh. Pada saat ini
waktu penggunaan transplantasi kelenjar susu memungkinkan peneliti untuk memisahkan stroma dari
epitel spesifik efek dan lokal, karena bertentangan dengan sistemik, efek dari penghapusan gen. Masa
depan
penerapan penghapusan gen epitel susu khusus untuk molekul individu dalam
PRL-signaling cascade harus melengkapi saat ini pendekatan yang tersedia (327). Tambahan
percobaan akan diminta untuk menggambarkan bagaimana molekul spesifik dalam kaskade sinyal PRL-
mempengaruhi perkembangan kanker payudara. Untuk saat ini, model kanker relatif sedikit telah
diperiksa dalam konteks intervensi spesifik dalam PRL pensinyalan. Selain itu, percobaan di
perkembangan kanker bisa rumit oleh gangguan perkembangan kelenjar susu
yang terjadi dengan penghapusan molekul spesifik di jalur PRL. Dengan demikian, strategi seperti
mereka memanfaatkan xenografts kanker payudara manusia ke dalam model tikus immunocompromised

dapat menyediakan pendekatan alternatif untuk melukiskan peran PRL / PRLR signal pada ini
penyakit.
Pembangunan berkelanjutan antagonis spesifik PRLR menjanjikan di memblokir tindakan
dari PRL di endokrin dan autokrin / tingkat parakrin dalam payudara. Seperti mereka
GHR antagonis yang sesuai, namun, banyak dari antagonis PRLR fungsional perlu
yang akan digunakan dalam micromolar untuk rentang millimolar (146-148), sehingga membatasi
potensi mereka
utilitas. evolusi Lanjutan antagonis ini menggunakan pendekatan mutagenik, Namun, mungkin
meningkatkan potensi mereka. Atau, antagonis diarahkan terhadap komponen-komponen spesifik dari
PRL / PRLR pensinyalan jaringan (216) dapat menunjukkan utilitas lebih besar dalam hal ini. Dengan
demikian,
pengembangan suatu PRL yang efektif / antagonis PRLR, seperti tamoxifen untuk reseptor estrogen
dan Herceptin untuk reseptor EGF, dapat menghasilkan sebuah novel perawatan terapi untuk payudara
manusia
kanker dan sekaligus memvalidasi fungsi hormon ini dirasakan pada patogenesis yang
penyakit ini.