Anda di halaman 1dari 19

LAPORAN PRAKTIKUM DESAIN PENGEMBANGAN OBAT

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS (QSAR)

Hari, Jam Praktikum

Tanggal Praktikum

Assisten

: Selasa, 10.00-13.00 WIB

: 7 November 2017

: 1. Nur Alfi

2. Avani Chairunnisa

Disusun Oleh :

Ayu Apriliani

260110140078

Putri Raraswati

260110140079

Ummi Habibah

260110140080

Ayyu Widyazmara

260110140081

Anggia Diani A

260110140082

260110140081 Anggia Diani A 260110140082 LABORATORIUM ANALISIS FARMASI DAN KIMIA MEDISINAL FAKULTAS

LABORATORIUM ANALISIS FARMASI DAN KIMIA MEDISINAL

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS PADJADJARAN

JATINANGOR

2017

I.

Tujuan

Menentukan hubungan hidrofobisitas substituen dan refraksivitas molar terhadap gugus kromofor dalam molekul kapsaisin serta menentukan hubungan prediksi dan eksperimen keduanya.

II. Prinsip

1. QSAR

Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat- sifat kimia fisika, seperti kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi (elektronik), dan ukuran molekul (sterik). (Patrick, 2005).

2. Persamaan Free-Wilson

Model matematis yang dikemukakan dalam metode analisis Free Wilson memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan sumbangan substituen ditambah aktivitas biologis senyawa induknya. (Iqmal. 2003) .

3. Persamaan Hansch

QSAR dinyatakan melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen, yaitu hidrofobisitas molekul (log P), hidrofobisitas substituen , elektronik, dan sterik. (Patrick, 2005).

III. Teori Dasar

Tujuan dari penggunaan model Hubungan Kuantitatif Stuktur-Aktivitas (HKSA) atau atau Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) adalah

proses awal dalam rancangan obat dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyaman yang lebih besar, dengan biaya yang lebih ekonomis, waktu yang lebih singkat, dan dapat menekan faktor coba- coba sekecil mungkin dalam sintesis kandidat senyawa uji, sehingga jalur sintetis menjadi lebih pendek (Siswandono, 2008). Model HKSA dibangun menggunakan teknik regresi multi linear untuk mendapatkan variabel yang paling penting dan paling berpengaruh pada aktivitas senyawa. Validasi model HKSA dilakukan menggunakan teknik validasi silang leave one out (LOO) yang diindikasikan dengan diperolehnya nilai koefisien validasi silang (q 2 ). Menurut Tropsha (2010), suatu model HKSA dianggap baik jika memiliki nilai q 2 > 0,5. Nilai q 2 diperoleh dengan menggunakan rumus berikut:

Nilai q 2 diperoleh dengan menggunakan rumus berikut: dimana y p r e d adalah aktivitas

dimana y pred adalah aktivitas prediksi, y adalah aktivitas eksperimen, dan adalah aktivitas rata-rata (Hawkins dkk. 2003). Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Dengan metoda analisis HKSA, senyawa yang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya dan waktu pun dapat dihemat (Kubinyi, 1993). Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Saat ini telah dikenal tiga metoda

analisis HKSA yakni metoda HKSA Free-Wilson, metoda Hansch dan metoda HKSA tiga dimensi (Kubinyi, 1993). HKSA bertujuan untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas atau sifat biologi yang menggunakan metode statistik. Secara matematis Devillers et al., (1997) menuliskan persamaan tersebut seperti pada persamaan (1).

A/S = f(struktur molekul) = f(deskriptor molekul)

(1)

dengan A/S merupakan aktivitas atau sifat dan f merupakan fungsi yang tergantung pada struktur molekul atau deskriptor molekul. Aktivitas biologi dapat dinyatakan dalam log 1/C, Ki, IC 50 , ED 50 , EC 50 , log K, dan Km (Thakur et al, 2004). Keuntungan penggunaan model Free-Wilson dibanding model Hansch dalam studi HKSA antara lain adalah pengerjaannya yang cepat, sederhana dan murah; tidak memerlukan informasi tentang tetapan substituen seperti π, σ dan Es; lebih efektif terutama jika uji biologis lebih lambat dibanding sintesis senyawa turunan, dan jika tidak terdapat tetapan substituent. Kelemahan dari metoda ini adalah tidak dapat digunakan untuk memperkirakan aktivitas yang di luar substituen yang digunakan dalam seperangkat data dengan cara ekstrapolasi persamaan regresi (Seydel,1990).

IV. Alat dan Bahan

a. Alat

Laptop dengan spesifikasi Intel Core i5-7200U CPU@2.50GHz

(4CPUs), GPU Nvidia Geforce 940 MX 2GB, RAM 4GB DDR4. Software: Microsoft Excel.

b. Bahan

Molekul kapsaisin yang dianalisis secara QSAR dengan data eksperimental mencakup parameter aktivitas (EC50), hidrofobisitas (π), dan refraktivitas molar (MR)

V. Prosedur

Data percobaan yang sudah ada kemudian diolah dan dibuat persamaan QSAR yang menghubungkan aktivitas dengan lipofilisitas substituen. Lalu, dibuat persamaan QSAR yang menghubungkan antara aktivitas denagn refraktivitas molar (RM). Kemudian dari dua data yang telah diolah, dibuat persamaan hubungan antara aktivitas dan refraktivitas molar serta lipofilisitas. Dari data yang sudah didapat maka dipilih persamaan yang terbaik dengan membandingkan koefisien determinas. Kemudian dibuat grafik hubungan antara aktivitas hasil eksperimen dengan aktivitas hasil prediksi. Lalu dihitung koefisien korelasinya.

VI. Data Pengamatan

No

Perlakuan

Hasil

1

2

3

Dibuat persamaan

yang

dihubungkannya

aktivitas

hidrofobisitas

substituen

dengan

QSAR

Dibuat persamaan

yang

dihubungkannya

aktivitas

refraktivitas

dengan

QSAR

Dibuat persamaan

yang

menghubungkan

QSAR

aktivitas

dengan

parameter

hidrofobisitas

substituen

dan

refraktivitas molar

dan

persamaan terbaik

dengan

dibandingkan

koefisen

dipilih

Axis Title

Log 1/EC50

1 y = 0,817x - 0,7664 0,5 R² = 0,8879 0 -1 -0,5 0 0,5
1
y
= 0,817x - 0,7664
0,5
R² = 0,8879
0
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
-0,5
-1
-1,5
-2

2,5

Axis Title

Series1= 0,817x - 0,7664 0,5 R² = 0,8879 0 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2

Linear (Series1)

1

0,5

0

-1

-1,5

-2

Log 1/EC50

y = 0,0683x - 1,1404 R² = 0,5276 0 5 10 15 20 25 30
y
= 0,0683x - 1,1404
R² = 0,5276
0
5
10
15
20
25
30

Axis Title

Linear (Series1)

Regresi Linier

-0,00018984

0,81831697

-0,76499

0,02476972

0,2282488

0,232139

0,887886189

0,312843161

#N/A

15,83901546

4

#N/A

Persamaan Log 1/EC50 = 0,81831697 x - 0,00018984 MR - 0,76499

Axis Title

-0,5

Series1Axis Title -0,5

   

determinasi

dari

 

masingmasing

persamaan

 

4

Dibuat

grafik

4 Dibuat grafik  
 

hubungan

antara

aktivitas

hasil

eksperimen

dengan

aktivitas

hasil

prediksi

kemudian

hitung

 

koefisien

 

Data hasil eksperimen

 

Senyawa

 

X

EC50

MR

1/EC50

Log 1/EC50

 

1

 

H

11,8

0

1,03

0,08474576

-1,071882021

 

2

 

Cl

1,24

0,71

6,03

0,80645161

-0,093421687

 

3

 

NO2

4,58

-0,28

7,36

0,21834061

-0,660865481

 

4

 

Cn

26,5

-0,57

6,33

0,03773585

-1,423245863

 

5

 

C6H5

0,24

1,96

25,36

4,16666667

0,619788759

 

6

 

N(CH3)2

4,39

0,18

15,55

0,22779043

-0,642464526

 

7

 

I

0,35

1,12

13,94

2,85714286

0,455931956

Hubungan Log 1/EC50 terhadap π

Log 1/EC50

1 y = 0,817x - 0,7664 0,5 R² = 0,8879 0 -1 -0,5 0 0,5
1
y
= 0,817x - 0,7664
0,5
R² = 0,8879
0
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
-0,5
-1
-1,5
-2
Axis Title

Axis Title

Series10,7664 0,5 R² = 0,8879 0 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 -0,5 -1

Linear (Series1)

Hubungan Log1/EC50 terhadap MR

Log 1/EC50

1 y = 0,0683x - 1,1404 0,5 R² = 0,5276 0 0 5 10 15
1
y
= 0,0683x - 1,1404
0,5
R² = 0,5276
0
0
5
10
15
20
25
30
-0,5
-1
-1,5
-2
Axis Title

Axis Title

Series1- 1,1404 0,5 R² = 0,5276 0 0 5 10 15 20 25 30 -0,5 -1

Linear (Series1)

Hubungan Antara Log 1/EC50 Terhadap MR dan phi

MR

Log 1/EC50

0

1,03

-1,071882021

0,71

6,03

-0,093421687

-0,28

7,36

-0,660865481

-0,57

6,33

-1,423245863

1,96

 

25,36

0,619788759

0,18

 

15,55

-0,642464526

1,12

 

13,94

0,455931956

Regresi Linier

-0,00018984

0,81831697

-0,76499

 

0,02476972

0,2282488

0,232139

0,887886189

0,312843161

#N/A

15,83901546

4

#N/A

Persamaan Log 1/EC50 = 0,81831697 x - 0,00018984 MR - 0,76499

y = 0,81831697 x - 0,00018984 x - 0,76499

Hubungan antara Log 1/EC50 eksperimen dan Log 1/EC50 prediksi

Log 1/EC50 Eksperimen

Log 1/EC50 Prediksi

-1,071882021

-0,765185535

-0,093421687

-0,185129687

-0,660865481

-0,995515974

-1,423245863

-1,23263236

0,619788759

0,834096919

-0,642464526

-0,620644957

0,455931956

0,148878637

-1,423245863 -1,23263236 0,619788759 0,834096919 -0,642464526 -0,620644957 0,455931956 0,148878637

VII. Pembahasan Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) merupakan suatu pendekatan rasional dalam desain obat. Pendekatan ini mampu mengidentifikasi dan menguantifikasi sifat-sifat fisikokimia obat untuk memprediksi efek atau aktivitas biologi obat. Terdapat beberapa keuntungan dari penggunaan metode ini diantaranya memungkinkan untuk menentukan analog yang akan diuji lebih lanjut dan analog yang dapat disingkirkan dalam proses desain senyawa obat serta dapat menentukan fitur-fitur penting dan lead. Tujuan dari penggunaan model Hubungan Kuantitatif Stuktur-Aktivitas (HKSA) atau atau Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) adalah proses awal dalam rancangan obat dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyaman yang lebih besar, dengan biaya yang lebih ekonomis, waktu yang lebih singkat, dan dapat menekan faktor coba coba sekecil mungkin dalam sintesis kandidat senyawa uji, sehingga jalur sintetis menjadi lebih pendek (Siswandono, 2008). Pendekatan hubungan struktur dan aktivitas biologis mulai berkembang dengan pesat setelah dipelopori oleh Corwin Hansch yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seprti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul. Setelah itu hubungan kuanititatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik. Adapun parameter dalam penentuan HKSA pada percobaan ini adalah parameter hidrofobik yaitu hidrofobisitas substituen dan parameter sterik yaitu refraktivitas molar. Dalam memberikan gambaran tentang penggunaan QSAR diberikan contoh percobaan, dimana senyawa yang digunakan untuk percobaan HKSA yaitu kapsaisin dan didapatkan data aktivitas analog kapsaisin yang dinyatakan dalam EC 50 (mM) dan disajikan pada tabel berikut .

Daerah kapsaisin dibagi menjadi tiga kategoru atau daerah. Daerah A yang berisi cincin aromatis, daerah

Daerah kapsaisin dibagi menjadi tiga kategoru atau daerah. Daerah A yang berisi cincin aromatis, daerah B yang mendefinisikan ikatan amida, dan daerah C yang terisi oleh rantai samping hidrofobik. Hipotesis sendiri mempredisikan bahwa adanya rantai samping hidrofobik akan meningkatkan aktivitas.

Aktivitas farmakologi dari suatu obat dapat dinyatakan dengan nilai EC 50 . Nilai EC 50 merupakan konsentrasi efektif suatu obat dalam memberikan 50% efek maksimal (Neubig, 2003). Nilai EC 50 dapat diperoleh dengan menguji organisme dengan suatu obat, dimana nilai EC 50 ini didapat ketika diperolehnya dosis 50% dari hewan uji memberikan efek yang diinginkan. Suatu obat dapat dikatakan sangat kuat jika memiliki nilai EC 50 kurang dari 50 μg/mL, nilai EC 50 kuat bernilai 50 μg/mL - 100 μg/mL, nilai EC 50 sedang bernilai 100 μg/mL-150 μg/mL dan nilai EC 50 lemah jika bernilai 151 μg/mL-200 μg/mL (Mardawati, dkk, 2008).

Nilai EC 50 ini dapat dikaitkan dengan parameter aktivitas suatu obat seperti Konstanta hidrofobik dan Refraktivitas Molar. Nilai EC 50 berbanding terbalik dengan nilai Log 1/EC 50 . Sehingga apabila nilai EC 50

kecil maka nilai dari Log 1/EC 50 akan semakin besar. Nilai Log 1/EC 50 berbanding lurus dengan 1/EC 50 . Semakin besar nilai Log 1/EC 50 maka semakin besar pula nilai 1/EC 50 .

Parameter konstanta hidrofobik dan refraksi molar suatu obat dapat dihubungkan dengan nilai Log 1/EC 50 menggunakan metode Hansch atau model regresi linier. Analisa regresi merupakan suatu model matematis yang dapat diguanakan untuk mengetahui bentuk hubungan antara dua atau lebih variabel. Tujuan analisa regresi adalah untuk membuat perkiraan (prediksi) nilai sautu variabel bebas dengan variabel terikat (Sutanto, 2011). Regresi linier merupakan persamaan yang melibatkan dua variabel bebas dan terikat. Analisa suatu persamaan regresi ditentukan oleh salah satunya kriteria statistik untuk memperoleh keabsahan atau validitas persamaan yang diperoleh yaitu nilai r (koefisien korelasi) yang menujukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis regresi.Untuk mendapatkan nilai korelasi yang dapat diterima tergantung jumlah data penelitian. Semakin banyak jumlah data semakin rendah koefisien korelasi atau nilai r yang dapat diterima (Kurniawan, 2008).

Hasil pengujian nilai Log 1/EC 50 terhadap Konstanta hidrofobik subtituen (π ) menggunakan metode Hansch atau model regresi linier adalah sebagai berikut:

Log 1/EC50

1 y = 0,817x - 0,7664 0,5 R² = 0,8879 0 -1 0 1 2
1
y = 0,817x - 0,7664
0,5
R² = 0,8879
0
-1
0
1
2
3
-0,5
Series1
Linear (Series1)
-1
-1,5
-2
Axis Title

Axis Title

Konstanta hidrofobik subtituen (π) adalah ukuran seberapa besar hidrofobik subtituen relatif terhadap Hidrogen. Nilai ini dinyatakan dalam π. Nilai π positif menunjukan subtituen lebih hidrofobik dari hydrogen sedangkan nilai π negatif menunjukan subtiten kurang hidrofobik dari hydrogen (Aman dan Daryono, 2013).

Hasil regresi linier diatas dapat dijelaskan bahwa sumbu X menyatakan variabel bebas yakni parameter hidrofobisitas dan sumbu Y menyatakan variabel tak bebas yaitu log 1/EC 50 , dari hubungan tersebut diperoleh persamaan y = 0.817x - 0.7664 dengan nilai R² = 0.8879. Jika ditinjau dari nilai hidrofobisitas substituennya, persamaan diatas bernilai positif artinya subsituen memiliki nilai yang relatif lebih tinggi dari hydrogen, sehingga menunjukan bahwa senyawa tersebut hidrofobik. Semakin hidrofobik suatu senyawa maka akan semakin lipofil pula senyawa tersebut. Parameter ini berguna dalam menentukan permeabilitas suatu obat atau kemampuan suatu obat untuk menembus membran sel (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Nilai R² bernilai 0.8879 menunjukkan % aktivitas biologis sebesar 88.79 % dari variasi antar data.

Selanjutnya hasil pengujian antara nilai Log 1/EC 50 terhadap Refraksi Molar (RM) menggunakan metode Hansch atau model regresi linier adalah sebagai berikut :

Log 1/EC50

1 0,5 0 0 10 20 30 -0,5 -1 -1,5 -2 Axis Title
1
0,5
0
0
10
20
30
-0,5
-1
-1,5
-2
Axis Title

Axis Title

y = 0,0683x - 1,1404 R² = 0,5276 Series1 Linear (Series1)
y = 0,0683x - 1,1404
R² = 0,5276
Series1
Linear (Series1)

Refraktivitas Molar (RM) mencerminkan susunan dari kulit elektron dari ion di molekul dan menyediakan informasi tentang polarisasi elektronik dari suatu ion, semakin besar nilai RM maka semakin sukar pula suatu substituen untuk mempolarisasi senyawa induk. Semakin mudah suatu substituen mempolarisasi maka senyawa yang dihasilkan akan semakin polar (Pacak, 1989).

Hasil regresi linier diatas dapat dijelaskan bahwa sumbu X menyatakan variabel bebas yakni parameter refraksi molar dan sumbu Y menyatakan variabel tak bebas yaitu log 1/EC 50 , dari hubungan tersebut diperoleh persamaan y = 0.0683x - 1.1404 dengan R² = 0.5276. Dari nilai R² sebesar 0.5276 menunjukkan 52.7% data yang dapat dijelaskan dari variasi data.

Bila nilai R² antara parameter hidrofobisitas konstituen dengan refraksi molar, parameter yang lebih berpengaruh pada aktivitas atau efek biologis senyawa kapsaisin adalah hidrofobisitas substituent karena memiliki nilai R² lebih besar dibandingkan refraksi molar.

Nilai π dapat digunakan untuk memprediksi suatu obat tersebut akan terabsorpsi baik dengan membran sel atau tidak. Jika ditinjau dari nilai refrakivitas molar (RM) maka senyawa dengan substituen yang memiliki nilai RM yang tinggi akan memiliki aktivitas biologis yang tinggi. Jadi jika suatu senyawa yang dianalisis dengan metode QSAR meiliki nilai π lebih positif dan memiliki nilai RM yang besar maka akan saling mendukung dalam memberikan suatu efek farmakologi.

Kemudian penentuan korelasi antara nilai log 1/EC 50 dan

parameter (MR dan π). Penentuan ini menggunakan aplikasi Microsoft excel. Fungsi yang digunakan adalah fungsi linest. Fungsi linest digunakan untuk mencari persamaan regresi linier yang memiliki lebih dari 1 variabel atau regresi linier berganda.

kedua

Hubungan antara Log 1/EC50 terhadap MR dan phi

MR

Log 1/EC50

0

1,03

-1,071882021

0,71

6,03

-0,093421687

-0,28

7,36

-0,660865481

-0,57

6,33

-1,423245863

1,96

25,36

0,619788759

0,18

15,55

-0,642464526

1,12

13,94

0,455931956

-0,00018984

0,81831697

-0,76499

0,02476972

0,2282488

0,232139

0,887886189

0,312843161

#N/A

15,83901546

4

#N/A

Karena parameter yang berpengaruh adalah hidrofobisitas substituent (R² = 0,8879) maka persamaan dapat ditentukan dari nilai parameter yang mendekati satu. Rumus yang digunakan adalah =LINEST(D52:D58,B52:C58,TRUE,TRUE). Dari data tersebut diperoleh persamaan Log 1/EC50 = 0,81831697 π - 0,00018984MR - 0,76499. Rumus tersebut digunakan untuk mencari nilai log 1/EC 50 prediksi. Langkah selanjutnya adalah menentukan korelasi dari log 1/EC50 eksperimen dan log 1/EC50 prediksi. Caranya, yaitu dengan menggunakan fungi correl. Rumus CORREL merupakan rumus yang dapat

kita fungsikan untuk menghasilkan hubungan koefisien dari sel range untuk array1 dan array 2. Fungsi correl dengan rumus umum =CORREL(array1,array2). Rumus yang digunakan pada eksperimen ini adalah =CORREL(B66:B72,C66:C72). Dari hasil perlakuan didapat koefisien korelasi antara hasil eksperimen dan prediksi sebesar R 2 =

Regresi Log 1/EC50 Eksperimen dengan Log 1/EC50 Prediksi

Log 1/EC50

 

Eksperimen

Log 1/EC50 Prediksi

-1,071882021

-0,765185535

-0,093421687

-0,185129687

-0,660865481

-0,995515974

-1,423245863

-1,23263236

0,619788759

0,834096919

-0,642464526

-0,620644957

0,455931956

0,148878637

Log 1/EC50 Eksperimen dengan Log 1/EC50 Prediksi

1 0,5 0 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 -0,5 -1 -1,5
1
0,5
0
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
-0,5
-1
-1,5

R 2 = 0.942277128

Metode QSAR digunakan untuk memperoleh korelasi antara senyawa yang akan disintesis dengan cara perhitungan.dengan senyawa yang akan dilakukan pensintesisan. Salah satu parameternya adalah nilai r. dari hasil didaptkan nilai R 2 = 0.942277128. Nilai r juga digunakan untuk menentukan kelayakan sebuah obat untuk dapat dilakukan sintesis. Nilai r yang mendekati 1 (R 2 = 0.942277128) menunjukkan senyawa tersebut layak untuk disintesis.

VIII.

Simpulan

Berdasarkan nilai R² antara parameter hidrofobisitas konstituen dengan refraksi molar, parameter yang lebih berpengaruh pada aktivitas atau efek biologis senyawa kapsaisin adalah hidrofobisitas substituent karena memiliki nilai R² lebih besar dibandingkan refraksivitas molar. Serta berdasarkan hubungan nilai log 1/EC 50 eksperimen dan log 1/EC 50 prediksi didapatkan berupa hubungan (korelasi) yang baik, dilihat dari nilai R² = 0,942277, dimana dapat disimpulkan senyawa tersebut layak untuk disintesis.

DAFTAR PUSTAKA

Aman,

2-

Aminothieno [2,3-D] Pyrimidine Sebagai Inhibitor Hsp90. Gorontalo:

Universitas Gorontalo.

L.O. dan

Daryono.

2013.

Docking

Molekular

Senyawa

Turunan

Devillers, J., Domine, D., Guillon, C., Bintein, S. dan Karcher, W., 1997, Prediction of Partition Coefficients (logPoct) Using Autocorrelation Descriptors, SAR QSAR Environ. Res., 7, 151-172.

Hawkins, D.M., Basak, S.C., Mills, D., 2003. Assessing model fit by crossvalidation. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 43, 579586. Kubinyi, H., 1993, QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches, VCH Publisher, New York. Iqmal. 2003. Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivtas Antiradikal Senyawa Turunan Flavon Berdasarkan Pendekatan Free Wilson. Makalah Seminar Nasional Kimia Fisik III. Kurniawan, D. 2008. Regresi Linier (Linear Regression) Terjemahan dari R Development Core Team (2008). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www.R-project.org

Mardawati, E, dkk. 2008. Kajian Aktivitas Antioksidan Ekstrak Kulit Manggis (Garcinia mangostana L) dalam Rangka Pemanfaatan Limbah Kulit Manggis di Kecamatan Puspahiang Kabupaten Tasikmalaya.Halaman 4.

Neubig, R. 2003. International Union of Pharmacology Comittee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. Pharmacology Review., 55(4, 597-

606.

Pacak, P. 1989. Molar Refractivity and Interctions in Solutions I. Molar Refractivity of Some Monovalent Ions in Aqueous and Dimethyl Sufoxide Solutions. Chem. Papers. 43(4) 489-500.

Seydel, J.K.1990. Summary Lecture Course QSAR. Mid Career Training in Pharmacochemistry. Yogyakarta. Fakultas Farmasi UGM. Siswandono dan Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University Press.

Siswandono. 2008. Kimia Medisinal edisi 2 Jilid 2. Surabaya : Airlangga University Press. Thakur, A., Thakur, M., Kakani, M., Joshi, A., Thakur, S., dan Gupta, A., 2004, Application of topological and physicochemical descriptors: QSAR study of phenylamino-acridine derivatives, Arkivoc, 14, 36-43. Tropsha A. 2010. Best practices for QSAR model development, validation, and exploitation. Molecular Informatics. 2010; 29: 476-488.