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RESUMO DO CAPTULO 15: MECANISMOS DA COMUNICAO CELULAR

ALUNO: GABRIEL DA SILVA LOPES | MATRCULA: 16/0120837

Antes do surgimento dos organismos multicelulares, os seres unicelulares j possuam


mecanismos de resposta a estmulos ambientais e presena de outras clulas. Todavia, o
aparecimento da multicelularidade exigiu que as clulas desenvolvessem um sistema de
comunicao intercelular que possibilitasse a ao coordenada dessas clulas de modo a
garantir o bom funcionamento desse tipo de organismo.
A comunicao celular d-se, principalmente, por meio de molculas-sinal
extracelulares, as quais se ligam a receptores, geralmente localizados na superfcie celular, e os
ativam. Estes, por sua vez, no mecanismo de transduo desse sinal, desencadeiam uma ou mais
vias intracelulares mediadas por sucessivas protenas sinalizadoras que termina por acionar um
alvo geralmente uma protena efetora responsvel por alterar o comportamento celular.
As molculas-sinal podem pertencer a diversas classes de substncias, como protenas,
nucleotdeos, derivados de cidos graxos e at mesmo gases dissolvidos, sendo geralmente
secretadas pela clula sinalizadora por exocitose. Elas podem tambm, em alguns casos, serem
secretadas por difuso atravs da membrana. Esses sinalizadores geralmente agem sob baixas
concentraes e atuam em clulas-alvo por meio de receptores especficos para aquela
molcula sinalizadora com alta afinidade.
Por vezes, as molculas-sinal permanecem ligadas membrana celular e sua ligao com
o receptor ocorre somente ao contato direto membrana-membrana entre a clula sinalizadora
e a clula-alvo (sinalizao dependente de contato), como no sistema imune. Em outros casos,
esses sinalizadores so secretados na matriz extracelular e agem de forma local (sinalizao
parcrina), podendo atuar inclusive sobre a prpria clula sinalizadora (sinalizao autcrina).
Essa atuao local garantida pela difuso restrita das molculas-sinal, devido principalmente
rpida captao dessas molculas pelas clulas vizinhas, sua destruio mediada por enzimas
extracelulares e sua imobilizao pela matriz extracelular. Todavia, em organismos grandes h
a necessidade de comunicao celular entre clulas que esto muito distantes entre si. Para
satisfazer essa necessidade, h 2 tipos de sinalizao a longa distncia: a sinalizao sinptica
na qual neurnios utilizam-se de longos prolongamentos celulares (axnios) para secretar
molculas-sinal (neurotransmissores) em stios de transmisso de sinais (sinapses qumicas) e
a sinalizao endcrina na qual clulas endcrinas secretam sinalizadores (hormnios) na
corrente sangunea, podendo atingir clulas-alvo em diversos lugares do corpo, desde que estas
possuam receptores especficos para o hormnio secretado. Ao passo que este ltimo tipo de
sinalizao relativamente lento, devido sua dependncia da velocidade de difuso no sangue
e do fluxo sanguneo, a sinalizao sinptica rpida, por dar-se mediante impulsos eltricos, e
precisa.
A velocidade de resposta ao sinal emitido depende, alm do mecanismo de liberao
desse sinal, da natureza da resposta da clula-alvo. Caso a resposta envolva mudanas
alostricas ou fosforilaes de protenas j existentes, ela ser rpida, com durao de at
alguns minutos. Todavia, caso a resposta celular envolva mudanas na expresso gnica e
sntese de novas protenas, ela ser lenta, podendo durar de minutos a horas.
Sabe-se, tambm, que junes ocludentes permitem a propagao em vrias clulas do
efeito de sinalizadores por meio da passagem, via juno ocludente, de certos mediadores
intracelulares como ons inorgnicos e molculas hidrossolveis pequenas , alm de
proporcionar uma forma mais ntima de comunicao celular entre clulas adjacentes.
Diversas molculas-sinal esto presentes no meio extracelular in vivo. Dessa forma, as
clulas respondem a um conjunto especfico de sinais captados simultaneamente de modo a
realizar determinada funo. Todavia, diferentes clulas podem responder de modo diferente
ao mesmo conjunto de molculas-sinais, devido a diferenas nos receptores e na maquinaria
intracelular, como ativao de diferentes protenas mediadoras, ativao de diferentes
protenas efetoras e at mesmo ativao de diferentes genes em cada clula. Alm disso,
algumas clulas podem responder de determinado modo dependendo da concentrao do
sinalizador, ou seja, diferentes nveis de ativao dos receptores levam a diferentes graus de
ativao de protenas efetoras, como por exemplo protenas reguladoras, ocasionando, nesse
caso, diferentes padres de expresso gnica com diferentes grupos de genes expressos e, por
conseguinte, diferentes respostas celulares.
Quando o sinal molecular removido, a via metablica ativada deixa de ser estimulada.
Com isso, o efeito do sinal cessa, porm diferentes clulas e diferentes vias intracelulares
possuem um determinado tempo de resposta remoo do sinal. Isso depende principalmente
do tempo de renovao das protenas afetadas por novas protenas, inalteradas, visto que a
maioria dos intermedirios intracelulares so molculas instveis com meia-vida definida. Deve
ser levado em conta que alguns efeitos da sinalizao, principalmente durante o
desenvolvimento, so permanentes devido a mecanismos de memria celular.
Embora a maioria das molculas-sinal ligam-se a receptores localizados na superfcie
celular da clula-alvo, h alguns sinalizadores que ativam receptores intracelulares. Nesse caso,
essas molculas so suficientemente hidrofbicas ou pequenas a ponto de poderem atravessar
a membrana celular, como no caso do xido ntrico (NO) e hormnios esterides, e regulam
diretamente a atividade de protenas especficas localizadas no interior da membrana. Essas
protenas podem ser reguladoras da expresso gnica localizados no interior do ncleo, e sua
ligao com a molcula-sinal afeta sua capacidade de transcrio de certos genes, sendo essas
protenas receptores e efetuadores do sinal simultaneamente.
Com relao aos receptores localizados na superfcie celular, eles funcionam como
transdutores de sinal, ou seja, eles convertem a sua ligao com uma molcula-sinal em sinais
intracelulares que levaro a alguma alterao celular. A maioria dessas protenas receptoras
pertence a 3 classes: receptores associados a canais inicos (ionotrpicos), receptores
associados protena G e receptores associados a enzimas.
Os receptores ionotrpicos esto envolvidos na sinalizao sinptica entre clulas
nervosas e clulas eletricamente excitveis, como outros neurnios ou msculos. Os
neurotransmissores liberados ligam e alteram a conformao dos canais inicos, aumentando
ou diminuindo a permeabilidade celular a determinados ons.
Os receptores associados protena G so formados por uma nica cadeia polipeptdica
que atravessa a membrana plasmtica 7 vezes e que est geralmente ligada, no lado intracelular,
protena G. Alm disso, so utilizados por todos os eucariotos e ativam via protena G
estimuladora, GS ou inativam via protena G inibidora, GI de modo indireto protenas-alvo
localizadas na membrana celular, pois a interao entre o receptor e essa protena d-se por
meio da subunidade ativa ligada a GTP da protena G. Essa protena constituda de 3
subunidade (, e ), sendo que, no seu estado inativo, a subunidade encontra-se ligada a
uma molcula de GDP. Ao ser ativada pelo receptor, quando este se liga molcula-sinal, ela
estimulada a liberar o GDP para se ligar a GTP, ficando ativa e sofrendo alteraes
conformacionais que desencadeiam na dissociao, na maioria dos casos, entre o complexo
e a subunidade , a qual responsvel por ativar a protena alvo. Essa protena alvo pode ser
uma enzima a qual modificar a concentrao de mediadores intracelulares, os quais, por sua
vez, alteraro outras protenas de sinalizao intracelulares ou protenas efetoras ou um canal
inico que modificar, por meio de mudanas estruturais, a permeabilidade da membrana a
determinados ons, que, tambm, podem alterar o estado funcional de outras protenas
sinalizadoras ou de protenas efetoras.
Os receptores associados a enzimas, em geral com estrutura transmembrana, ou
possuem atividade cataltica no seu domnio citoslico ou esto ligados a enzimas na sua parte
intracelular. Em ambos os casos, a ligao receptor-sinal leva a uma ativao enzimtica, a qual,
por exemplo, leva fosforilao ou desfosforilao de protenas mediadoras intracelulares, e a
sua consequente ativao ou inativao, ou produo de substncias que atuam como
sinalizadores intracelulares.
Nos 3 casos de receptores apresentados, as molculas produzidas pelas enzimas AMP
cclico ou diacilglicerol, por exemplo ou os ons que entraram pelos canais inicos como Ca2+
podem ativar protenas sinalizadoras ou efetoras, transmitindo, desse modo, o sinal e atuando
como segundos mensageiros, pois o primeiro mensageiro foi a molcula-sinal que se ligou ao
receptor localizado na membrana plasmtica da clula-alvo. No caso da ativao de protenas
sinalizadoras, estas auxiliam na propagao do sinal no interior da clula por meio de ativao
de outras protenas sinalizadoras, por meio da produo de pequenas molculas mediadoras,
por meio da amplificao do sinal ou ainda por meio de integrao com outra via de sinalizao
intracelular. O sinal extracelular tambm pode ser transmitido entre 2 protenas intracelulares
via protena adaptadora, a qual tem a funo de mediar a ligao entre 2 protenas, envolvidas
na cascata sinalizadora, as quais no conseguem interagir diretamente entre si.
Grande parte dessas protenas sinalizadoras atuam como mediadores, ou seja, quando
ativadas, ativam outros sinalizadores, os quais, por sua vez, tambm ativam outros sinalizadores
e assim em diante. H 2 modos principais pelos quais esses mediadores ou comutadores
moleculares so ativados: por fosforilao ou desfosforilao e por ligao a GTP. No primeiro
caso, esses comutadores intracelulares so ativados ou inativados por fosforilao mediada
por uma protena-cinase ou desfosforilao mediada por uma protena-fosfatase , sendo
que a atividade dessas protenas sinalizadoras depende do balao entre as atividades das cinases
e das fosfatases. No segundo caso, os comutadores so ativados via ligao a GTP, como no caso
de protenas G subunidade e GTPases monomricas. Todavia, essas protenas possuem
stios catalticos com atividade GTPsica e inativam-se a si mesmas, por meio da hidrlise do GTP
ligado a elas. H 2 tipos de protenas reguladoras que controlam a atividade desses comutadores
ativados por GTP: as protenas de ativao da GTPase (GAPs) as quais estimulam a atividade
GTPsica intrnseca e, por conseguinte, a inativao do comutador e os fatores de troca de
nucleotdeos de guanina (GEFs) os quais estimulam a troca de GDP por GTP e, desse modo,
ativam o comutador. Vale ressaltar que nem todas as protenas sinalizadoras so ativadas por
uma das vias citadas, podendo isso ocorrer via ubiquitinizao, ligao a outras molculas
sinalizadoras e ainda via ligao com mediadores pequenos, como ons ou cAMP.
Essas protenas sinalizadoras, muitas vezes, participam de mais de uma via sinalizadora
intracelular, gerando a possibilidade de comunicao cruzada e mudanas celulares indesejadas.
Tal problema contornado por meio de protenas suporte que organizam complexos de
sinalizao pr-existentes ou montados somente durante o recebimento do sinal , os quais
mantm os comutadores prximos e permite que eles sejam ativados de forma rpida e
sequencial, evitando bifurcaes para vias indesejadas.
A resposta celular ao sinal pode ser proporcional quantidade do sinalizador secretado,
ou ainda pode ser do tipo tudo-ou-nada, na qual a clula no responde de forma intermediria
a determinada concentrao de molculas-sinal, mas ela simplesmente aciona a cascata
reacional intracelular a partir de um limiar de ativao. Nesse ltimo caso de resposta, a clula
geralmente utiliza-se de retroalimentao positiva na qual o produto estimula a sua prpria
produo para produzir esse efeito. Esse mecanismo de retroalimentao positiva est
relacionado a uma propriedade celular de autossustentao, mesmo se as concentraes dos
sinalizadores ficarem abaixo do limiar de ativao, visto que o produto por si s aumenta o nvel
de ativao da via.
A clula pode, ainda, alterar sua sensibilidade molcula-sinal como resposta sua
captao, diminuindo a responsividade celular ao estmulo aps exposio prolongada. A esse
processo reversvel chama-se adaptao ou dessensibilizao, e ele ocorre por meio de
mecanismos de retroalimentao negativa no qual o produto inibe a sua prpria produo.
Essa dessensibilizao pode dar-se de diversas maneiras, entre elas: a ligao do receptor com
a molcula-sinal pode induzir a endocitose do receptor e sua posterior degradao lisossomal;
a produo na via de protenas inibidoras do receptor; ou a produo de inibidores de protenas
sinalizadoras intracelulares.