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Dr. Andrs J. Muoz y Dr.

Enrique Gallardo

Tromboprofilaxis
en el paciente
oncolgico que
recibe quimioterapia
en un medio
extrahospitalario
Tromboprofilaxis
en el paciente oncolgico que
recibe quimioterapia
en un medio extrahospitalario
Dr. Andrs J. Muoz y Dr. Enrique Gallardo
Sumario

Introduccin 2

Tromboprofilaxis en el paciente oncolgico


que recibe quimioterapia en un medio
extrahospitalario 3
Bibliografa 12
Caso clnico 1: Tromboprofilaxis en un paciente
con cncer gstrico avanzado en tratamiento con
quimioterapia altamente trombognica 14
Caso clnico 2: Tromboprofilaxis en un paciente
con adenocarcinoma de pulmn avanzado en
tratamiento con quimioterapia altamente
trombognica 17
INTRODUCCIN score de Khorana y ha sido validado tanto interna como
externamente.
Actualmente la enfermedad tromboemblica venosa
(ETV) se considera primariamente una complicacin Este modelo analiza cinco variables:
extrahospitalaria, con aproximadamente el 80% de los
1. Localizacin del tumor primario:
eventos diagnosticados en este medio. En los ltimos
1.1. M uy alto riesgo: pncreas, estmago
seis aos se han publicado cuatro estudios aleatori- (2 puntos).
zados que han demostrado de forma inequvoca el 1.2. A lto riesgo: pulmn, linfoma, tumor
beneficio de la tromboprofilaxis con heparina de bajo ginecolgico, vejiga y testculo (1 punto).
peso molecular (HBPM) o ultrabajo peso molecular en 2. Niveles de plaquetas prequimioterapia:
pacientes que reciben tratamiento con quimioterapia 350.000 (1 punto).
sistmica en un medio extrahospitalario. Dos de los 3. Nivel de leucocitos prequimioterapia:
estudios (PROTECHT y SAVE ONCO) fueron desarrolla- 11.000 (1 punto).
dos en una poblacin con diferentes tipos de tumores 4. Obesidad: ndice de masa corporal (IMC)
y los otros dos ensayos clnicos se enfocaron exclusiva- 35 (1 punto).
mente en cncer de pncreas (FRAGEM-UK y CONKO- 5. Nivel de hemoglobina < 10 g/dL o uso de
004). Estos estudios demostraron una reduccin signi- agentes estimulantes de la eritropoyesis
ficativa de la incidencia de la ETV superior al 50% en (1 punto).
la terapia con HBPM frente a placebo, sin incrementar
el riesgo de sangrado mayor o menor ni impactar en
Adems, la puntuacin de Khorana divide a los pacien-
la supervivencia global. Estos resultados, junto con los
tes en tres categoras:
de tres metanlisis publicados en los dos ltimos aos,
han dado lugar a que, por primera vez, las principales Bajo riesgo (score = 0): incidencia de ETV 0,3-0,8%.
guas clnicas internacionales recomienden valorar la Riesgo intermedio (score 1-2): incidencia de ETV
tromboprofilaxis primaria en aquellos pacientes con 1,8-2,0%.
alto riesgo de ETV y bajo riesgo de sangrado que reci- Alto riesgo (score 3): incidencia de ETV 6,7-7,1%.
ben quimioterapia en un medio extrahospitalario.

Las diferentes guas internacionales discrepan res- La incidencia de ETV en las distintas categoras en la
pecto a la valoracin de alto riesgo, utilizando diferen- cohorte de derivacin fue:
tes definiciones o criterios. Una de las limitaciones en
la aplicacin generalizada de la tromboprofilaxis es la Bajo riesgo: 0,8%.
ausencia de un beneficio en la supervivencia global. Riesgo intermedio: 1,8%.
Este hecho no se observa en ninguno de los cuatro Alto riesgo: 7,1%.
estudios previamente comentados, tal como cabra
esperar al reducir la incidencia de ETV sintomtica. La
El valor predictivo positivo fue del 7,1% y la sensibilidad
incidencia total de ETV entre los pacientes asignados
del 40% en la categora de alto riesgo. Este modelo es
al grupo placebo en los estudios que han incluido
altamente predictivo del riesgo de mortalidad y super-
diferentes tipos de tumor (estudios PROTECHT y SAVE
vivencia libre de progresin en pacientes con cncer.
ONCO) oscila entre el 3-4%, siendo menor a la obser-
Sin embargo, en los ltimos cinco aos se han publi-
vada habitualmente en los estudios de incidencia en
cado diversos estudios en los que se han demostrado
el mundo real. Por lo tanto, a pesar de una reduccin
consistente y robusta del riesgo de ETV, con hazard limitaciones significativas en la capacidad de predic-
ratio (HR) por debajo de 0,40, la diferencia absoluta cin del score de Khorana. Diversos autores conside-
de incidencia es baja siendo menor del 4%. Esto con- ran que la valoracin de la tromboprofilaxis primaria
diciona un nmero de pacientes necesarios a tratar en pacientes que reciben quimioterapia en un medio
(NNT) para evitar un evento elevado con cifras que ambulatorio, basada exclusivamente en el modelo de
alcanzan 46-60 pacientes. Khorana, puede no ser adecuada.

La identificacin de pacientes con cncer que se Recientemente, el modelo de Khorana se ha expan-


podran beneficiar de una tromboprofilaxis prima- dido con la incorporacin de la medicin del dmero-D
ria es un reto mayor en el manejo de los pacientes y de la selectina P, mejorando notablemente la capaci-
oncolgicos que reciben quimioterapia en un medio dad de prediccin del score original, alcanzando el 35%
extrahospitalario. En 2008 Khorana public el nico en la categora de ms alto riesgo. Este modelo no ha
modelo predictivo de riesgo de ETV sintomtica en sido an validado y ante la dificultad de determinar la
pacientes con cncer que reciben quimioterapia. selectina P de forma rutinaria tiene escasa repercusin
Desde entonces, este modelo se ha conocido como el en el contexto de la prctica clnica habitual.

2
Tromboprofilaxis en el
paciente oncolgico que
recibe quimioterapia en un
medio extrahospitalario
Dr. Andrs J. Muoz Martn
Servicio de Oncologa Mdica
Hospital Universitario Gregorio Maran. Madrid
Dr. Enrique Gallardo Daz
Servicio de Oncologa Mdica
Hospital Universitari Parc Taul Sabadell. Barcelona

El tratamiento antitrombtico, especialmente torio con lenalidomida o talidomida aso-


las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ciado a corticoides o quimioterapia en un
han demostrado ser seguras y eficaces para medio ambulatorio.
prevenir el desarrollo de eventos tromboem-
blicos en pacientes oncolgicos considerados La mayora de los eventos de enfermedad
de alto riesgo1,2. Actualmente las guas de las tromboemblica venosa (ETV) ocurren actual-
principales sociedades oncolgicas, American mente en un medio extrahospitalario, siendo
Society of Clinical Oncology (ASCO)3, European los pacientes que reciben tratamiento con
Society for Medical Oncology (ESMO)4, Natio- quimioterapia sistmica en este medio ambu-
nal Comprehensive Cancer Network (NCCN)5 y latorio el grupo de pacientes ms numeroso
la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica
en riesgo de padecer esta complicacin.
(SEOM)6, y no oncolgicas, American College of
Chest Physicians (ACCP)7 e International Society
En los ltimos 25 aos diversos estudios han
of Thrombosis and Haemostasis (ISTH)8 recono-
analizado el beneficio de realizar una trom-
cen tres indicaciones de profilaxis antitromb-
boprofilaxis en los pacientes oncolgicos
tica aceptadas de forma unnime:
ambulatorios con tumores slidos que reci-
ben tratamiento con quimioterapia, exclu-
1 Paciente oncolgico sometido a ciruga
oncolgica. yendo los pacientes con mieloma mltiple.
Estos estudios han proporcionado datos
2 Paciente oncolgico ingresado por una conflictivos no concluyentes, en gran medida
complicacin mdica. por la gran heterogeneidad de las poblacio-
3. Paciente oncolgico diagnosticado de nes analizadas y tratamientos empleados
mieloma mltiple en tratamiento ambula- (Tabla I).

3
Tabla I. Ensayos clnicos de tromboprofilaxis en pacientes que reciben quimioterapia en un medio
ambulatorio.
ETV
Ensayo Duracin (%, anti-
Tipo de Dosis de Tipo de
clnico Acrnimo trombopro- coagulante
frmaco HBPM/AVK cncer
aleatorizado filaxis vs. rama
control)
Durante el
Dosis bajas Cncer de 0,6% vs. 4,4%
Levine 19949 Warfarina tratamiento
INR: 1,3-1,9 mama p = 0,031
con QT
2,4% vs. 3,3%
Kakkar 200410 FAMOUS Dalteparina 5.000 UI/24 h 1 ao Multitumor
p = NS
Cncer de
0% vs. 2,4%
Altinbas 200411 Dalteparina 5.000 UI/24 h 18 semanas pulmn
p = NS
microctico
6% vs. 7%
Sideras 200612 Dalteparina 5.000 UI/24 h Continua Multitumor
p = NS
9% vs. 15%
Perry 201013 PRODIGE Dalteparina 5.000 UI/24 h 6 meses Gliomas
p = NS
Cncer de 4% vs. 4%
Haas 201214 TOPIC 1 Certoparina 3.000 UI/24 h 6 meses
mama p = NS
Cncer de
3,5% vs. 10,2%
Haas 201214 TOPIC 2 Certoparina 3.000 UI/24 h 6 meses pulmn no
p = 0,032
microctico
Cncer de
Lecumberri 0% vs. 22%
ABEL Bemiparina 3.500 UI/24 h 26 semanas pulmn
201315 p = 0,04
microctico
ETV: enfermedad tromboemblica venosa; HBPM: heparina de bajo peso molecular; INR: International Normalised
Ratio; QT: quimioterapia.

El primer estudio de Levine et al.9 demostr el fue interrumpido por no demostrarse eficacia
beneficio de emplear warfarina a dosis bajas, en un anlisis interino con ETV: 4% en pacien-
manteniendo un International Normalised tes tratados con HBPM frente al 4% en pacien-
Ratio (INR) entre 1,3 y 1,9, en la prevencin de tes que recibieron placebo (odds ratio [OR]:
eventos de ETV en pacientes con cncer 1,02; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,30-
de mama estadio IV que estaban recibiendo 3,48). En cambio, en el estudio TOPIC 2, en un
tratamiento con quimioterapia, con una anlisis post-hoc, certoparina redujo significa-
reduccin del riesgo relativo del 85% (p = 0,031). tivamente la incidencia de ETV en los pacien-
Los estudios TOPIC14 incluyeron a pacientes tes con cncer de pulmn, 3,5% frente al
con cncer de mama metastsico (TOPIC 1) o 10,2% (p = 0,032), sin incrementar el riesgo de
cncer de pulmn no microctico estadio III-IV sangrado.
(TOPIC 2) para recibir certoparina subcutnea
3.000 unidades internacionales (UI)/da o pla- En el estudio PRODIGE, que incluy exclusiva-
cebo durante seis meses. El estudio TOPIC 1 mente pacientes con gliomas, la profilaxis con

4
dalteparina a dosis de 5.000 UI/da durante seis cia global para aquellos pacientes con mejor
meses no demostr reducir la incidencia de pronstico.
ETV comparado con placebo. Sin embargo, se
demostr un incremento no significativo de los Respecto al cncer de pulmn microctico
episodios de hemorragia mayor (HBPM: 5,1% dos pequeos estudios, cuyo objetivo prima-
frente a placebo: 1,2%; hazard ratio [HR]: 4,2 con rio fue la supervivencia global, analizaron la
IC 95%: 0,48-36, p = 0,22). Todos ellos aconte- incidencia de ETV tras profilaxis con HBPM,
cieron a nivel intracraneal mientras los pacien- obtenindose resultados contradictorios.
tes reciban el tratamiento objeto del anlisis13. El primer estudio11 incluy a 84 pacientes
El estudio se cerr de forma prematura sin aleatorizados a recibir quimioterapia ms
haber alcanzado su objetivo de reclutamiento dalteparina 5.000 UI/da durante 18 sema-
(menos de 100 pacientes aleatorizados), por lo nas frente a quimioterapia sola, sin diferen-
que no se pudieron extraer conclusiones defi- cias significativas en la incidencia de ETV
nitivas sobre la tromboprofilaxis en los gliomas. entre los dos brazos del estudio, 0% para
la rama de HBPM frente al 2,4% en la rama
En un estudio en el que se incluyeron pacien- de quimioterapia sola. El segundo estudio,
tes con cncer avanzado y cuyo objetivo pri- ABEL, incluy a 38 pacientes con cncer de
mario era la supervivencia global, la HBPM no pulmn microctico con enfermedad limi-
demostr una reduccin en la incidencia de tada15. Los pacientes fueron aleatorizados
ETV severa o amenazante para la vida (HBPM: a recibir tratamiento estndar con quimio-
6% frente al 7% en el brazo control). Tampoco terapia ms radioterapia frente al mismo
se alcanz el objetivo primario de supervi- tratamiento ms bemiparina 3.500 UI/da
vencia global12. subcutnea durante un mximo de 26 sema-
nas. Se observ un incremento significativo
En el estudio FAMOUS, con un diseo similar al de la supervivencia global y de la superviven-
anterior, en el que se incluyeron pacientes con cia libre de progresin, adems de una reduc-
diagnstico de cncer avanzado y el objetivo cin significativa en la incidencia de ETV, 0%
primario de nuevo fue la supervivencia global, en pacientes tratados con bemiparina frente
se analiz como objetivo secundario la inci- al 22% de los pacientes tratados con qui-
dencia de ETV sintomtica10. Se aleatorizaron mioterapia y radioterapia exclusivamente
385 pacientes a recibir dalteparina 5.000 UI (p = 0,04).
frente a placebo una vez al da durante un ao.
La incidencia de ETV sintomtica fue del 2,4% Sin embargo, en los ltimos seis aos se han
para dalteparina y del 3,3% para placebo, sin publicado cuatro estudios aleatorizados, con
diferencias significativas, con cifras de san- un mayor nmero de pacientes incluidos,
grado del 4,7% y del 2,7%, respectivamente. El que han demostrado de forma inequvoca
objetivo primario del estudio, la superviven- el beneficio de la tromboprofilaxis con HBPM
cia a un ao, tampoco se alcanz; sugiriendo, o heparina de ultrabajo peso molecular
sin embargo, un beneficio en la superviven- (Tablas II y III).

5
Tabla II. Ensayos clnicos de tromboprofilaxis en pacientes que reciben quimioterapia en un medio
ambulatorio: PROTECHT, FRAGEM-UK, SAVE ONCO y CONKO-004.

Estudio Nmero de Riesgo de


Tipo de tumor HBPM Dosis
Ao pacientes trombosis

Pulmn, pncreas, Alto: pncreas,


PROTECHT estmago, colon y estmago
1.150 Nadroparina 3.800 UI/24 h
200916 recto, mama, ovario, Bajo: mama,
cabeza y cuello cabeza y cuello

200 UI/kg/24 h,
FRAGEM-UK 4 semanas, seguido
123 Pncreas Alto Dalteparina
201117 de 150 UI/kg/24 h,
8 semanas

Pulmn, pncreas,
SAVE ONCO
3.212 estmago, colon y Moderado-alto Semuloparina 20 mg/24 h
201218
recto, ovario y rin

1 mg/kg/24 h,
CONKO-004 3 meses, seguido
312 Pncreas Alto Enoxaparina
201519 de 40 mg/24 h,
3 meses

HBPM: heparina de bajo peso molecular.

Tabla III. Resultados de los ensayos clnicos de tromboprofilaxis en pacientes que reciben quimio-
terapia en un medio ambulatorio: PROTECHT, FRAGEM-UK, SAVE ONCO y CONKO-004.

Sangrado Sangrado
Duracin
Estudio ETV (%) mayor (%) menor (%)
trombo- NNT
Ao QT + HBPM vs. QT QT + HBPM QT + HBPM
profilaxis
vs. QT vs. QT

2,0% vs. 3,9%


PROTECHT 0,7% vs. 0%
4 meses (ETV + ETAR) 7,4% vs. 7,9% 53
200916 p = 0,18
p = 0,02

3,4% vs. 23%


FRAGEM-UK
12 semanas RR: 0,145 3,4% vs. 3,2% 9,0% vs. 3,0% -
201117
p = 0,002

1,2% vs. 3,4%


SAVE ONCO Hasta cambio
HR: 0,36 1,2% vs. 1,2% 1,6% vs. 0,9% 46
201218 de lnea de QT
p < 0,001

6,4 vs. 15,1%


CONKO-004 Hasta progresin 8,3% vs. 6,9% 12 (ETV
HR: 0,40 -
201519 de la enfermedad p = 0,63 sintomtica)
p = 0,01

ETAR: enfermedad tromboemblica arterial; ETV: enfermedad tromboemblica venosa; HBPM: heparina de bajo peso
molecular; HR: hazard ratio; NNT: nmero de pacientes necesarios a tratar; QT: quimioterapia; RR: riesgo relativo.

6
El primer estudio, PROTECHT16, publicado tica (poblacin altamente seleccionada). Con
en la revista Lancet Oncology en 2009, evalu un diseo similar al estudio previo, el estudio
la eficacia de la tromboprofilaxis con nadropa- FRAGEM-UK compar la profilaxis con dalte-
rina en comparacin con placebo en un grupo parina asociada a quimioterapia (gemcita-
de pacientes con tumores slidos avanzados bina) frente a gemcitabina sola. Con tan solo
o localmente avanzados que reciban qui- 123 pacientes incluidos, el estudio demostr
mioterapia en un medio extrahospitalario. No que la tromboprofilaxis es efectiva, con una
obstante, los pacientes incluidos en este estu- reduccin de la incidencia de eventos de ETV
dio presentaban un riesgo muy heterogneo durante el tratamiento con dalteparina (obje-
de padecer un evento trombtico, ya que se tivo primario del estudio) del 23% en la rama
incluyeron pacientes considerados de muy alto solo con gemcitabina frente al 3,5% en la rama
riesgo, con cncer de pncreas, estmago o con HBPM (p = 0,002). Adems, no existieron
pulmn, y pacientes con tumores considerados eventos tromboemblicos letales a los 100
de bajo riesgo, como las neoplasias de mama o das en la rama experimental (dalteparina ms
los tumores de cabeza y cuello. La poblacin gemcitabina: 0% frente a gemcitabina: 9%). Sin
incluida fue superior a 1.000 pacientes. embargo, de nuevo, no se observaron diferen-
cias significativas en la supervivencia global.
El objetivo primario del estudio fue la inci-
dencia de eventos tromboemblicos arte- El tercer estudio, SAVE ONCO, fue publi-
riales o venosos sintomticos. El estudio cado por Agnelli et al., en febrero de 2012, en
alcanz el objetivo primario, mostrando una New England Journal of Medicine18. Hasta el
reduccin significativa de los eventos trom- momento, es el estudio de tromboprofilaxis
bticos arteriales o venosos, con una inci- ms importante, mejor diseado y con mayor
dencia en la rama de placebo del 3,9% frente nmero de pacientes oncolgicos incluidos en
al 2% en la rama experimental de nadroparina cualquier indicacin de tromboprofilaxis. Este
(p = 0,02). No se apreci un aumento signifi- estudio aleatoriz a ms de 3.000 pacientes
cativo en la tasa de hemorragia mayor (0,7% con diagnstico de tumor slido avanzado o
con nadroparina frente al 0% con placebo; localmente avanzado. Se incluyeron seis tipos
p = 0,18) ni de hemorragia menor (nadropa- de neoplasias: pulmn, colon y recto, vejiga,
rina: 7,4% frente al 7,9% con placebo; p = NS). ovario, pncreas y estmago, considerados de
riesgo moderado-alto, tratndose, por tanto,
Por ltimo, no se observaron diferencias signi- de poblacin homognea multitumor. Los
ficativas en la supervivencia global. pacientes fueron aleatorizados a recibir un tra-
tamiento con quimioterapia estndar ms pla-
El segundo estudio que demuestra el bene- cebo frente a quimioterapia ms semuloparina.
ficio de la tromboprofilaxis ambulatoria es el Semuloparina es una heparina de ultrabajo
estudio ingls FRAGEM-UK17, publicado en peso molecular con una alta actividad anti-Xa y
noviembre de 2011 y comunicado por pri- mnima actividad anti-IIa, con una ratio riesgo-
mera vez en el Congreso ESMO de 2009. beneficio favorable en estudios preliminares.

Este estudio, a diferencia del anterior, incluy El estudio demostr un beneficio significativo
exclusivamente a pacientes con cncer de en la reduccin de todo tipo de eventos trom-
pncreas, tumor considerado de muy alto boemblicos del 1,2% en el grupo de quimio-
riesgo de padecer una complicacin tromb- terapia ms semuloparina frente al 3,4% en la

7
rama de placebo, con un HR muy favorable grupos de tratamiento. Tampoco se obser-
(HR: 0,36 (0,21-0,60); p < 0,001). No se des- varon diferencias en la supervivencia libre de
cribieron diferencias significativas en la inci- progresin (HR: 1,06; IC 95%: 0,84-1,32; p = 0,64).
dencia de sangrados mayores o menores y el
perfil de toxicidad fue favorable globalmente. Tras la comunicacin de estos estudios, tres
De nuevo, no se observaron diferencias en la metanlisis han analizado el valor de la
supervivencia global. tromboprofilaxis ambulatoria:

El ltimo estudio fue el CONKO-004, presen- El primer metanlisis procedente de la Cola-


tado inicialmente en el Congreso ASCO de boracin Cochrane20 incluy a 7.622 pacientes
2010 y publicado en mayo de 2015 en la revista de 15 ensayos clnicos y observ una reduc-
Journal of Clinical Oncology19. Este estudio, al cin, clnica y estadsticamente significativa
igual que el estudio FRAGEM-UK, incluy a una de la ETV, con HBPM (riesgo relativo [RR]: 0,56;
poblacin de alto riesgo muy seleccionada, IC 95%: 0,42-0,74). Este descenso se asoci
limitada a pacientes con diagnstico de cncer a un incremento significativo de sangrados
de pncreas localmente avanzado o metast- menores, con RR de 1,32 (IC 95%: 1,02-1,71),
sico. Se incluyeron 312 pacientes, aleatorizados sin incrementar los sangrados mayores (RR:
a recibir quimioterapia o quimioterapia ms
1,14; IC 95%: 0,70-1,85). En cuanto a la mor-
enoxaparina 1 mg/kg cada 24 horas durante
talidad, las HBPM podran tener un pequeo
3 meses, seguido de 40 mg cada 24 horas hasta
efecto positivo a 12 y 24 meses, hallndose
la progresin de la enfermedad. El esquema de
en el lmite de la significacin estadstica (RR:
quimioterapia empleado en este estudio fue
0,95; IC 95%: 0,90-1,00). De hecho, se observ
la combinacin de cisplatino, gemcitabina,
un beneficio estadsticamente relevante en
5-fluorouracilo (5-FU) y cido folnico.
la mortalidad durante la permanencia en el
estudio (RR: 0,84; IC 95%: 0,74-0,96).
El objetivo primario del estudio fue la inci-
dencia de la ETV sintomtica a los tres meses.
El segundo metanlisis fue publicado de
Se observ una reduccin significativa de la
forma simultnea al estudio SAVE-ONCO en
ETV sintomtica, 15 de los 152 pacientes en
el mismo nmero de la revista New England
la rama de observacin frente a 2 de los 160
pacientes en el grupo de HBPM (HR: 0,12; Journal of Medicince21 e incluy aproximada-
IC 95%: 0,03-0,52; p = 0,001). La incidencia acu- mente a 6.000 pacientes procedentes de 11
mulada de eventos de ETV sintomticos fue estudios (Tabla IV). Se observ una reduc-
del 15,1% en la rama de observacin frente cin significativa del riesgo de eventos de ETV
al 6,4% en la rama de enoxaparina (HR: 0,40; sintomticos del 43%, sin incrementar nin-
IC 95%: 0,19-0,83; p = 0,01). No hubo diferen- gn tipo de sangrado. De nuevo se objetiv
cias en la incidencia de sangrados mayores una pequea reduccin de la mortalidad en
(8,3% en el grupo de enoxaparina y 6,9% en la el lmite de lo estadsticamente significativo
rama de quimioterapia sola (p = 0,63). (RR: 0,94; IC 95%: 0,88-1,00). Los autores con-
cluyeron afirmando que si 1.000 pacientes uti-
A pesar de la reduccin muy significativa de lizaran una dosis profilctica de HBPM durante
los eventos de ETV sintomticos, no se obser- un ao, se evitaran 30 muertes, 20 episodios
varon diferencias en la supervivencia global de ETV y se producira un solo episodio de
(HR: 1,01; IC 95%: 0,87-1,38; p = 0,44) entre los hemorragia mayor.

8
Tabla IV. Metanlisis Akl: resultados21.
Sangrado Sangrado
Resultados a 12 meses Muerte ETV sintomtica
mayor menor
Pacientes/Nmero de estudio 6.245/10 5.979/9 6.518/11 6.020/9
0,94 0,57 1,06 1,18
Riesgo relativo (IC 95%)
(0,88-1,00) (0,40-0,81) (0,71-1,57) (0,89-1,55)
Riesgo sin
501 46 16 27
HBPM*
Efecto
absoluto Riesgo con 20 menos 1 ms 5 ms
30 menos
HBPM (de 27 menos (de 5 menos (de 3 menos
(de 60 menos a 0)
(IC 95%)* a 9 menos) a 9 ms) a 15 ms)
*Nmero de eventos por cada 1.000 pacientes.
ETV: enfermedad tromboemblica venosa; HBPM: heparina de bajo peso molecular; IC: intervalo de confianza.

El metanlisis ms reciente, publicado en En la versin de febrero de 2012 de la gua


201422 y tambin procedente de la Colabo- ACCP7, reconocida como la gua de trom-
racin Cochrane, identific 21 ensayos cl- bosis de mayor divulgacin, seguimiento y
nicos aleatorizados que incluyeron a 9.861 relevancia en el tratamiento y profilaxis de la
pacientes, la mayora con cncer avanzado. enfermedad tromboemblica en todo tipo
En la comparacin del grupo con HBPM con de pacientes, al igual que en la gua europea,
el grupo sin profilaxis se observ una reduc- por primera vez se recoge la recomendacin
cin en la incidencia de ETV sintomtica (RR: de valorar la tromboprofilaxis en pacientes de
0,53; IC 95%: 0,38-0,75, sin heterogeneidad, alto riesgo de ETV y bajo riesgo de sangrado, a
Tau (2) = 0%), sin aumento en la incidencia de diferencia de las recomendaciones de la gua
ACCP de 200823 en contra de esta prctica. En
sangrados mayores (RR: 1,30; IC 95%: 0,75-2,23).
esta ltima gua se analiz el alto riesgo desde
un punto de vista exclusivamente clnico,
Estos cuatro ensayos clnicos aleatorizados y
incluyendo factores de riesgo limitados y ana-
los tres metanlisis han modificado el pano-
lizados de forma aislada (ETV previa, inmovili-
rama de la tromboprofilaxis ambulatoria en
zacin, inhibidores de la angiognesis, terapia
el paciente con cncer que recibe quimio-
hormonal, talidomida o lenalidomida).
terapia, originando un cambio en las recomen-
daciones de las diferentes guas al incluirse
Si se tienen en cuenta los factores de riesgo
una nueva indicacin de tromboprofilaxis en propuestos por la gua ACCP, seran candida-
el paciente oncolgico. La primera gua que tos a tromboprofilaxis aquellos pacientes con
recogi esta evidencia fue la gua ESMO publi- riesgo muy bajo de desarrollar ETV como, por
cada en 20114. ejemplo, las mujeres posmenopusicas en
tratamiento hormonal adyuvante con un inhi-
Esta gua recomienda la valoracin de la trombo- bidor de la aromatasa. Tambin podran ser
profilaxis en el paciente con cncer avan- candidatos los pacientes que reciben terapia
zado que recibe quimioterapia en un medio con bevacizumab (anticuerpo monoclonal
extrahospitalario con factores de riesgo aso- anti-factor de crecimiento endotelial vascular
ciados. Sin embargo, en esta gua no se define [anti-VEGF]), cuando el incremento del riesgo
el concepto de alto riesgo. de ETV de este frmaco es controvertido y, por

9
el contrario, est asociado a un incremento cia de eventos de ETV sintomticos. La gran
del riesgo de sangrado24. Esta gua tampoco heterogeneidad de las poblaciones incluidas
define la duracin de la profilaxis ni el tipo de en cuanto al tipo de tumor, estadio y qui-
frmaco ni la dosis a emplear. mioterapia ha podido conducir a la ausencia
de diferencias en la supervivencia (tumores
La gua NCCN5 recoge tambin esta indicacin avanzados y de muy mal pronstico). De
en pacientes con alto riesgo de ETV, definiendo forma paralela, el riesgo de sangrado, poten-
el riesgo en funcin de la puntuacin clnica y cialmente mortal, asociado al tratamiento
analtica de Khorana que se analizar en el anticoagulante, ha limitado la expansin de
siguiente apartado. En nuestro medio, la gua la tromboprofilaxis en estos pacientes, consi-
SEOM6 recomienda no realizar tromboprofilaxis derados clsicamente como de alto riesgo de
de rutina en los pacientes con cncer que reci- presentar una complicacin hemorrgica.
ben quimioterapia en un medio ambulatorio,
aunque se pueden considerar las HBPM en Hasta el momento, ningn estudio ha publi-
pacientes con alto riesgo, como los pacien- cado datos relacionados con la calidad de vida
tes con diagnstico de cncer de pncreas o de estos pacientes, que requieren una inyec-
puntuacin de Khorana 3 y bajo riesgo de cin subcutnea diaria durante perodos pro-
sangrado. Se recomienda, adems, un segui- longados de tiempo. Tampoco se dispone de
miento estrecho de estos pacientes por el ninguna escala o modelo predictivo de riesgo
eventual incremento del riesgo de sangrado. de sangrado asociado a la anticoagulacin
profilctica en estos pacientes, lo que dificulta
Por ltimo, la gua ISTH8 mantiene la recomen- la aplicabilidad de esta estrategia en la pobla-
dacin de no anticoagular profilcticamente a cin oncolgica no seleccionada y con ml-
estos pacientes de forma rutinaria, pero s valorar tiples factores de riesgo. De momento, no se
la tromboprofilaxis en pacientes con alto riesgo, dispone de ningn estudio de relacin coste-
como aquellos con diagnstico de cncer de eficacia en este contexto clnico.
pulmn o de pncreas localmente avanzado o
metastsico y con bajo riesgo de sangrado. La incidencia total de ETV entre los pacientes
asignados al grupo placebo en los estudios que
En la Tabla V se resumen las recomendacio- han incluido diferentes tipos de tumor (estu-
nes de las principales guas en relacin con dios PROTECHT16 y SAVE ONCO18) es del 3-4%,
la tromboprofilaxis del paciente con cncer que es menor a la observada habitualmente en
en tratamiento con quimioterapia. Destaca los estudios de incidencia en el mundo real.
la diversidad de criterios entre las diferentes
guas en la consideracin de los factores de Se ha sugerido que la baja incidencia de ETV
riesgo a tener en cuenta para proponer la pro- se debi a la inclusin de pacientes altamente
filaxis ambulatoria. seleccionados con bajo riesgo. Por lo tanto, a
pesar de una reduccin consistente y robusta
Una de las limitaciones en la aplicacin gene- del riesgo de ETV con HR por debajo de 0,40,
ralizada de la tromboprofilaxis es la ausencia la diferencia absoluta de incidencia es baja,
de un beneficio en la supervivencia global. siendo menor del 4%. Esto condiciona un ele-
Dicho beneficio no se observa en ninguno vado nmero de pacientes necesarios a tratar
de los cuatro estudios previamente analiza- (NNT) para evitar un evento, con cifras que
dos, como cabra esperar al reducir la inciden- alcanzan los 46-60 pacientes.

10
Tabla V. Recomendaciones de las principales guas clnicas sobre la profilaxis del paciente con
cncer en tratamiento con quimioterapia en un medio extrahospitalario.
Recomendaciones/Nivel de evidencia
Gua clnica Pacientes sin facto- Pacientes con factores Factores de riesgo de
res de riesgo de ETV de riesgo de ETV ETV considerados

ESMO 20114 No Considerar en pacientes con alto No definidos.


Grado 2C riesgo.
Grado 2C.
ACCP 20127 No En pacientes con tumores ETV previa, inmovilizacin,
Grado 2B slidos con factores de riesgo terapia hormonal,
adicionales y bajo riesgo de inhibidores de la
sangrado, se sugiere dosis angiognesis talidomida
profilcticas de HBPM o heparina y lenalidomida
no fraccionada.
NCCN 20135 No Considerar tromboprofilaxis en Score de Khorana 3.
Nivel de evidencia no pacientes con factores de riesgo.
definido Nivel de evidencia no definido.
ISTH 2013 8
No Considerar tromboprofilaxis en Cncer de pncreas
Grado 1B dos situaciones clnicas: localmente avanzado o
metastsico.
1. Pacientes con cncer de
pncreas localmente avanzado o Cncer de pulmn
metastsico con bajo riesgo de localmente avanzado o
sangrado, grado 1B. metastsico
2. Pacientes con cncer de
pulmn localmente avanzado o
metastsico con bajo riesgo de
sangrado, grado 2B.
ASCO 20143 No Considerar HBPM de forma No definidos.
Grado de evidencia individualizada, caso por
moderada caso, en pacientes altamente
seleccionados con tumores
slidos.
SEOM 20146 No Considerar HBPM en pacientes Cncer de pncreas.
Grado 1B con alto riesgo y bajo riesgo de
Score de Khorana 3.
sangrado.
ACCP: American College of Chest Physicians; ASCO: American Society of Clinical Oncology; ESMO: European Society
for Medical Oncology; ETV: enfermedad tromboemblica venosa; HBPM: heparina de bajo peso molecular;
ISTH: International Society of Thrombosis and Haemostasis; NCCN: National Comprehensive Cancer Network;
SEOM: Sociedad Espaola de Oncologa Mdica.

Todo ello ha condicionado que ninguna agencia talario. Existe, por tanto, una clara necesidad de
haya aprobado an ninguna HBPM para la pro- identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo
filaxis de la ETV en el paciente con cncer que de desarrollar ETV y que se puedan beneficiar de
recibe quimioterapia en un medio extrahospi- una estrategia de tromboprofilaxis.

11
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13
CASO CLNICO 1

TROMBOPROFILAXIS EN UN PACIENTE
CON CNCER GSTRICO AVANZADO
EN TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA
ALTAMENTE TROMBOGNICA

INTRODUCCIN HISTORIA ONCOLGICA


Paciente varn de 50 aos de edad con cncer Desde hace cuatro meses describe disfagia,
gstrico avanzado. dolor epigstrico y sndrome constitucional
con prdida de peso (12 kg). No describe alte-
ANTECEDENTES PERSONALES racin del ritmo intestinal, ni emesis.
Y FAMILIARES
Se inicia estudio y se realizan las siguientes
El paciente no presenta alergias medica-
pruebas complementarias:
mentosas conocidas ni diabetes mellitus.
Tampoco dislipemia ni ha sido intervenido
Endoscopia digestiva alta. A nivel de
quirrgicamente en ninguna ocasin.
cardias y regin subcardial se observa
Presenta hipertensin arterial en trata- lesin infiltrativa ulcerada, con datos de
miento mdico con ramipril. sangrado, que ocupa ms de la mitad
Hbitos txicos: exfumador. de la circunferencia, sospechosa de neo-
No describe antecedentes familiares onco- plasia gstrica. Se toman biopsias de la
lgicos. lesin.

Anatoma patolgica: biopsia gs-


VIDA BASAL trica mediante endoscopia. Se objetiva
El paciente es independiente para las activi- adenocarcinoma de bajo grado de dife-
dades de la vida diaria al 100%. No presenta renciacin. Sobreexpresin del oncogn
deterioro cognitivo. Es informtico, sin con- HER-2/neu mediante inmunohistoqumica
tacto con productos txicos. (Herceptest): positivo (3+).

14
Tomografa axial computarizada (TAC) Exploracin fsica
toraco-abdmino-plvica. Se observa PS1. Peso corporal: 107 kg; talla: 189 cm.
masa en curvatura menor del estmago Consciente y orientado en las tres esferas. El
que se extiende por cardias y regin sub- paciente presenta palidez mucocutnea, se
cardial. Adenopatas locorregionales volu-
encuentra afebril, eupneico en reposo. Su
minosas de 5 x 2 cm de dimetro. Hgado
tensin arterial (TA) es de: 130/85.
con mltiples metstasis que afectan a
ambos lbulos (> 30 lesiones).
No presenta adenopatas patolgicas en la
Tomografa por emisin de positrones cabeza ni en el cuello y sin hallazgos sig-
(PET)-TAC. Se halla masa tumoral afec- nificativos en el resto. En la auscultacin
tando a cardias, fundus y curvatura menor cardiopulmonar se objetiva murmullo vesicu-
del estmago con extensin al ligamento lar conservado, rtmico sin soplos a 85 latidos
gastroheptico. Mltiples adenopatas por minuto (lpm). En el abdomen se detecta
en ligamento gastroheptico, hilio hep- una hepatomegalia a 4-5 traveses de dedo,
tico, entre venas porta y cava y el espacio dura, irregular y levemente dolorosa a la pal-
retrocrural derecho. Metstasis hepticas pacin; el resto sin hallazgos de inters. Los
masivas.
miembros inferiores no presentan edemas ni
Ecocardiograma y electrocardiograma signos de trombosis venosa profunda (TVP).
(EKG). El resultado de la fraccin de eyec-
cin del ventrculo izquierdo (FEVI) es del
68%, sin hallazgos significativos. Ritmo TRATAMIENTO HABITUAL
sinusal.
Ramipril: 10 mg/24 h; omeprazol: 20 mg/12 h;
fentanilo: 25 microg/72 h; fentanilo trasmucoso:
Analtica 100 microg; ibuprofeno: 600 mg/8 h.
Hemograma
Plaquetas: 450.000/mm3; leucocitos: 14.200/L
EVOLUCIN
con 10.800 neutrfilos; hemoglobina (Hb):
12,6 g/dL. Coagulacin: normal; dmero-D: Con el juicio diagnstico de adenocarci-
1.500 ng/mL. noma, pobremente diferenciado, gstrico,
Bioqumica estadio IV con afectacin heptica masiva,
HER-2 positivo, se propone tratamiento con
ALT: 88 UI/L; AST: 175 UI/L; bilirrubina total:
quimioterapia de acuerdo al esquema: cispla-
normal; GGT: 664 UI/L; fosfatasa alcalina (FA):
tino, 5-fluorouracilo (5-FU) y trastuzumab, tras
254 UI/L; ferritina: 8 g/L; hierro: 27 g/dL.
implantacin de catter tipo Port-a-Cath.
Marcadores tumorales
CA19-9: 8.500 UI/mL; CEA: 450 g/L.

15
CUESTIONARIO 1
Respecto al caso clnico presentado, responda a las siguientes preguntas.

1. Cul es la puntuacin en el score de Khorana de este paciente?


a. 2
b. 3
c. 4
d. 5
e. 6

2. Respecto al score de Khorana, seale cul de las siguientes variables no est incluida
en el score.
a. Tipo de tumor.
b. Estadio tumor.
c. Uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis.
d. Leucocitos prequimioterapia.
e. Plaquetas prequimioterapia.

3. Seale cul de las siguientes caractersticas clnicas no es un factor de riesgo de en-


fermedad tromboemblica venosa.
a. Grado histolgico pobremente diferenciado.
b. Tratamiento con cisplatino.
c. Estadio IV.
d. Adenocarcinoma gstrico.
e. Tumor HER-2 positivo.

4. Respecto a la tromboprofilaxis primaria de pacientes con cncer que reciben trata-


miento en un medio extrahospitalario, seale la opcin que considere verdadera.
a. El paciente presentado en el caso clnico se considera un paciente de alto riesgo de padecer
trombosis venosa profunda y embolia de pulmn.
b. No existe un score que valore el riesgo de hemorragia asociado a la terapia anticoagulante
profilctica.
c. El frmaco de eleccin en el caso de indicar tromboprofilaxis en este paciente es la heparina
de bajo peso molecular (HBPM), aunque se desconoce la dosis y la duracin adecuada.
d. Este paciente presenta un incremento del riesgo de sangrado al tener un tumor primario no
resecado con afectacin mucosa.
e. Todas las opciones son verdaderas.

16
CASO CLNICO 2

TROMBOPROFILAXIS EN UN PACIENTE CON


ADENOCARCINOMA DE PULMN AVANZADO
EN TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA
ALTAMENTE TROMBOGNICA

INTRODUCCIN No describe antecedentes familiares onco-


lgicos.
Paciente varn de 59 aos de edad con adeno-
carcinoma de pulmn avanzado.

VIDA BASAL
ANTECEDENTES PERSONALES
Y FAMILIARES El paciente es independiente para las
actividades de la vida diaria al 100%. No
Presenta diabetes mellitus tipo II, diagnosti-
presenta deterioro cognitivo. Es propietario
cada un ao antes, en tratamiento con hipo-
de una agencia de publicidad, sin contacto
glucemiantes orales, as como hipercoleste-
con txicos.
rolemia en tratamiento con estatinas.
Manifiesta arteriopata perifrica, con cl-
nica de claudicacin intermitente, en trata- HISTORIA ONCOLGICA
miento con cilostazol.
Durante la sobreinfeccin respiratoria se prac-
Presenta obstruccin crnica al flujo areo
tic radiografa de trax, detectndose una
tipo enfisema. Tambin refiere trombosis
imagen sugestiva de neoplasia de pulmn
venosa popltea izquierda diagnosticada
un ao antes para la que recibi trata- izquierdo.
miento inicial con heparina de bajo peso Se inicia estudio y se realizan las siguientes
molecular (HBPM), seguida de acenocuma- pruebas complementarias:
rol durante tres meses.
Como hbitos txicos destaca que es Tomografa axial computarizada (TAC)
fumador de 70 paquetes/ao. de trax. Se observa masa pulmonar en

17
el lbulo inferior izquierdo (LII), de 37 mm. Exploracin fsica
Adenopatas supraclaviculares izquierdas,
PS1. Peso: 68 kg, talla: 171 cm. Consciente y
prevasculares bilaterales, paratraqueales
orientado en las tres esferas. El paciente se
bilaterales en ventana aortopulmonar, sub-
carinales e hiliares izquierdas. Metstasis encuentra afebril y eupneico en reposo. Su
suprarrenales bilaterales. Estadio TNM IV, tensin arterial (TA) es de: 124/79. No pre-
T2N3M1. senta adenopatas palpables en la cabeza ni
en el cuello, ni otros hallazgos. En la auscul-
Broncoscopia. Muestra una lesin infiltra-
tacin cardiorrespiratoria se aprecia murmullo
tiva en el bronquio del LII, con mucosa fria-
ble con sangrado fcil. Se prctica biopsia vesicular conservado, sin ruidos aadidos
bronquial. ni semiologa de derrame pleural. Tonos
rtmicos sin soplos a 78 latidos por minuto. Sin
Patologa. Adenocarcinoma moderada-
hallazgos de inters en el abdomen. No pre-
mente diferenciado, con reas de diferen-
senta edemas en las extremidades ni signos
ciacin mucinosa. Ausencia de mutaciones
de trombosis venosa profunda (TVP), pulsos
en el receptor del factor de crecimiento
epidrmico (EGFR). Determinacin nega- presentes y simtricos.
tiva de ALK y ROS.

TRATAMIENTO HABITUAL
Analtica
Metformina: 850 mg dos veces al da; simvas-
Hemograma
tatina: 20 mg/da; cilostazol: 100 mg/da.
Plaquetas: 384.000/mm3; leucocitos: 9.800/L
con 7.850 neutrfilos; hemoglobina (Hb):
11,5 g/dL. Coagulacin: normal; dmero-D:
EVOLUCIN
1.783 ng/mL.
Se procedi a la insercin de un catter venoso
Bioqumica central con reservorio tipo Port-a-Cath.
Creatinina 1,2 mg/dL. Resto de parmetros
dentro de los lmites normales. Se decidi iniciar quimioterapia siguiendo el
esquema: cisplatino 75 mg/m2 y pemetrexed
Marcadores tumorales 500 mg/m2 cada 21 das, asociada a suple-
CA19.9: 348 UI/mL; CEA: 5,4 ng/mL. mentos de cido flico y vitamina B12.

18
CUESTIONARIO 2
Respecto al caso clnico presentado, responda a las siguientes preguntas.

1. Cul es la puntuacin en el score de Khorana de este paciente?


a. 2
b. 3
c. 4
d. 5
e. 6

2. Y la puntuacin en el score de Vienna?


a. 2
b. 3
c. 4
d. 5
e. 6

3. En el caso que nos ocupa, cul de los siguientes factores no es considerado como de
riesgo de tromboembolismo venoso?
a. Histologa de adenocarcinoma con diferenciacin mucinosa.
b. Insercin de catter venoso central.
c. Antecedente de trombosis venosa.
d. Presencia de metstasis adrenales.
e. Anemia (hemoglobina: 11 g/dL).

4. Respecto a la tromboprofilaxis primaria de pacientes con cncer que reciben


tratamiento en un medio extrahospitalario, seale la opcin que considere verdadera.
a. Debido a su puntuacin en la escala de Khorana y a la ausencia de factores de riesgo, a este
paciente se le considera con bajo riesgo de presentar una trombosis venosa profunda y/o
embolia pulmonar.
b. Debido a la dosis indicada, la tromboprofilaxis en los pacientes oncolgicos no se asocia a
riesgo de hemorragia.
c. Debido al antecedente de trombosis venosa profunda y la experiencia publicada, el agente
de eleccin para la tromboprofilaxis ha de ser uno de los nuevos anticoagulantes orales de
accin directa, como apixabn o rivaroxabn.
d. La escala de Khorana no se asocia a una alta sensibilidad para identificar pacientes con alto
riesgo de padecer un evento tromboemblico venoso.
e. El cncer de pulmn se considera de muy alto riesgo en la escala de Khorana, con una pun-
tuacin de 2.

19
2016 SEOM (Sociedad Espaola de Oncologa Mdica)
2016 Los Autores

El contenido del documento refleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos de los autores.
Cualquier producto mencionado deber ser prescrito y utilizado de acuerdo con la ficha tcnica autorizada
en Espaa.

ROVEZZ2770 Depsito legal: M-XXXX-2016


Una vez
al da12

Su broncodilatador dual 12

ar breezhaler
nar
est indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimien

para el alivio de los sntomas en pacientes adultos con EPOC12

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Confunction and health status inde:
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