Qumica

Farmacutica

Dra. Maria del Rosario Ruiz Prez

Dr. Jos L. Espartero Sanchez.
Uiversidad de Sevilla
2004
 QUMICA FARMACUTICA

Tema 1: INTRODUCCIN A LA QUMICA FARMACUTICA

Concepto de Qumica Farmacutica. Definiciones de Droga, Principio

Activos, Frmaco y Medicamento. Aspectos histricos.

1. Concepto de Qumica Farmacutica:

Su objetivo es la invencin, descubrimiento, diseo, identificacin y

preparacin de compuestos biolgicamente activos, el estudio de su
metabolismo, la interpretacin de su modo de accin al nivel molecular y el
establecimiento de las relaciones estructura-actividad. (Recomendaciones de
la IUPAC, 1996, Autores: C. R. Ganellin, J. P. Gies, R. Imhof, P. Limberg,
A. Monge, L. Mitscher, G. Tarzia, J. Topliss, H. Van der Waterbeemd and
C. G. Wermuth).

Gracias a los altos niveles de desarrollo alcanzados por la

Farmacologa, la Qumica Analtica, y, sobre todo, por la Qumica Orgnica,
la investigacin y desarrollo de un frmaco abarca las tres etapas siguientes:
a) Etapa de descubrimiento. Comprende la identificacin,
aislamiento y produccin de una nueva sustancia con efectos biolgicos
beneficiosos para la salud. Este compuesto se denomina prototipo, cabeza de
serie o compuesto lider.
b) Etapa de optimizacin. En esta etapa se trata de modificar la
estructura para eliminar o, al menos, disminuir la toxicidad, aumentar la
eficacia y suprimir los efectos secundarios. El estudio de la relacin
estructura actividad, normalmente constituye la base metodolgica de esta
etapa.
c) Etapa de desarrollo. En ella se hace la optimizacin de la
ruta sinttica y de produccin y la optimizacin de las propiedades
farmacolgicas mediante la formulacin farmacutica.

La Qumica Farmacutica es una ciencia interdisciplinar situada en la

interfase de la Qumica Orgnica con las ciencias biolgicas (Bioqumica,
Biologa Molecular), la Farmacologa, la Toxicologa y otras disciplinas
qumicas, como la Qumica Fsica, la Cristalografa, la Espectroscopia y la
Informtica.

1
 Qumica Bioqumica Qumica
Organica Y Biologa Mol. Analtica

Qumica Qumica Informtica

Fsica Farmacutica

Tecnologa
Farmacologa Farmacutica Biotecnologa

2. Definiciones de Droga, Principio Activo, Frmaco y

Medicamento.

Droga es un extracto de origen vegetal o animal que contiene uno o

varios principios activos, sin otra manipulacin que la requerida para su
conservacin.
Principio activo: Cada componente qumico que presenta una accin
biolgica, generalmente es componente de una droga o de un medicamento.
Frmaco: Es una sustancia pura, qumicamente definida, extrada de
fuentes naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de una accin
biolgica, que puede ser aprovechada por sus efectos teraputicos.
(Conviene tener presente que en el idioma ingls se utiliza la misma palabra,
drug, tanto para frmaco como para droga).
Medicamento: Es un frmaco desarrollado, que tiene las siguientes
caractersticas:
a) Presentacin en forma farmacutica (forma de administracin, con
uno o varios principios activos y excipientes)
b) Ha de ser aprobado oficialmente para su comercializacin, tras la
superacin de controles farmacolgicos y toxicolgicos

3. Aspectos histricos de la Qumica Farmacutica

El medicamento es el mejor descubrimiento del siglo XX, aunque el

uso de remedios para curar las enfermedades y la prevencin de las mismas
es tan antiguo como el propio hombre, la concepcin actual que tenemos de
frmaco ha sido fruto de la evolucin de la humanidad. Slo indicaremos
algunos hitos en los descubrimientos de los remedios teraputicos

2
 Primeras civilizaciones (Drogas de origen vegetal): Ejemplo el Ma
huang (efedrina), China 3.000 a.C.

OH
* * NHMe
Me efedrina

Hojas de coca, civilizaciones indoamericanas

Me
N
CO2Me
OCOPh
cocana

En los siglos I y II de nuestra era los productos vegetales eran

esenciales para la recuperacin de la salud, Galeno

Alquimia (medicamentos minerales), China, India, Civilizacin rabe

En el Renacimiento sobresale la figura de Paracelso que, a partir de

minerales y extractos de plantas, utiliza los procedimientos qumicos en la
preparacin de medicamentos.

Otras culturas como las precolombinas en Amrica tambin utilizaban

drogas de origen vegetal: Ejemplos representativos son la corteza de la
quina y la digital, (siglos XVII y XVIII.). Reactivacin de la investigacin
de antimalricos en la II Guerra Mundial: atebrina, 1944 sntesis de quinina
por Woodward, (Premio Nobel de Qumica, 1965), cloroquina, primaquina.

Me Me
N HN N
HN
HO N
MeO
MeO Cl N
Cl N N
NH2
HN
N quinacrina (atebrina) cloroquina
quinina primaquina

Verdaderamente, el comienzo de la Era de los medicamentos ocurre

en el siglo XIX:
Anestsicos: xido nitroso (N 2 O), Davy 1778-1829; ter etlico, Long
1815-1875; cloroformo, Simpson 1811-1870.
Productos orgnicos de sntesis: antipirina, Knorr 1833; hedonal,
Dresser 1889; veronal, E. Fischer y von Mering 1903.

3
 Me O
O NH2
N Me HN
O N
Me O O N O
H
hedonal barbital
(carbamato de pentilo) (veronal)
antipirina

Mencin especial merece el inicio de la Quimioterapia (Paul Erlich,

1854-1915, teora de receptores)

En el siglo XX se da paso a la sntesis y aislamiento de frmacos

anlogos a los productos naturales, aspirina (Hoffman, 1898)

OH OH
OH O OH O
O
HO
O HO O
HO
OH
O

salicina aspirina
cido saliclico

Adrenalina (Stolz y Dakin, 1904)

OH OH
HO HO NHPri
* NHMe *
HO HO

adrenalina isoprenalina
vasoconstrictor, hemosttico (administracin oral)

Prontosil: Frmacos sulfa (Domagk, Premio Nobel 1939)

H2N N N SO2NH 2 H 2N NH 2 H 2N SO2NH 2

NH 2 NH 2
sulfanilamida
prontosil

Insulina (Banting y Best, 1921)

Vitaminas A (1919), D (McCollum, 1919-22), K (Dam y Doisy, 1939,
Premio Nobel compartido 1943), C (Reichstein, sintesis, 1933).
Hormonas esterodicas (Butenandt, 1934)

4
 OH

testosterona

Antihistamnicos (Boret y Staub, 1937)

Penicilinas y otros antibiticos (Florey, Chain y Fleming, 1940)

H H
R N S Me R N S O OH
O N Me N
O N
O CH2X O
CO2H O
CO2H
CO2H
penicilinas cefalosporinas cido clavulnico

Desarrollo de agentes quimioterpicos no antibiticos. Ejemplo el

metotrexato, que fue desarrollado como un antimetabolito.

NH2
N O
N N CO2H
Me HN
H2N N N
CO2H
metotrexato

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Reserpina (antihipertensivo, 1952)

N
MeO N
H
OMe

MeO O OMe
O OMe O
OMe

Medicamentos de la dcada de los 60: pldora, valium, librium,

antihipertensivos, drogas, Merrifield: sntesis en fase slida de protenas y
cidos nucleicos, 1964; transferencia gnica a organismos de
experimentacin, 1967.
En la dcada de los 70: Nixon establece el Programa Nacional del
Cncer (ciclosporina: estructura de undecapptido cclico), en 1976 la
terapia combinada (ciclofosfamida + metotrexato + fluorouracilo)

5
 Cl
O
F
O N HN
P O N
NH O Cl H
fluorouracilo
ciclofosfamida

Establecimiento de relaciones cuantitativas estructura-actividad

Nuevas estrategias en el descubrimiento de frmacos basadas en:

a) la teora de receptores,
b) los mtodos de screening (ensayo) miniaturizados y de alta
eficacia,
c) la Qumica Combinatoria, y
d) la Ingeniera gentica.

6
 QUMICA FARMACUTICA.

Tema 2 :ESTRUCTURA DE FARMACOS

Estructura de frmacos. Introduccin a la estructura de carbohidratos, alcaloides,

terpenos y esteroides. Heterociclos

1. Estructura de frmacos.
En su mayor parte, los frmacos son compuestos qumicos de naturaleza orgnica.
Raramente se usan como medicamentos los productos inorgnicos, con excepciones de
organometlicos.
As pues, como compuestos orgnicos, su estructura puede tener diferentes esqueletos
carbonados con diversos grupos funcionales. El estudio estructural no presenta ninguna
diferencia con el resto de los compuestos orgnicos que se estudian en la asignatura de
Qumica Orgnica.
En este tema haremos una introduccin a los principales grupos de productos naturales
y heterociclos, por su importancia en el campo de los frmacos.

2. Introduccin a la estructura de carbohidratos

Los carbohidratos (hidratos de carbono azcares) son compuestos que responden a la
frmula molecular Cx(H2O)y, aunque este nombre no tiene ninguna base estructural.
Los carbohidratos se clasifican en monosacridos, oligosacridos y polisacridos. Los
polisacridos en su hidrlisis cida parcial, y con determinadas enzimas, dan lugar
oligosacridos y monosacridos, y los oligosacridos en la hidrlisis completa dan
monosacridos.

Los monosacridos son polihidroxialdehidos (aldosas), o polihidroxicetonas (cetosas).

Por el nmero de carbonos se clasifican en triosas (C3), tetrosas (C4), pentosas (C5), hexosas
(C6), etc.
En el esquema siguiente se representan, en proyeccin de Fischer, todas las aldosas de
C3 a C6, de configuracin D
CHO
H OH
CH2OH
D-gliceraldehdo
CHO CHO
H OH HO H
H OH H OH
CH2OH CH2OH
D-eritrosa D-treosa

7
 CHO CHO CHO CHO
H OH HO H H OH HO H

H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-ribosa D-arabinosa D-xilosa D-lixosa
CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO
H OH HO H H OH HO H H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H H OH H OH HO H HO H

H OH H OH H OH H OH HO H HO H HO H HO H
H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-alosa D-altrosa D-glucosa D-manosa D-gulosa D-idosa D-galactosa D-talosa

Las cetosas son menos frecuentes, aunque hay algunas de gran inters, como la
fructosa.
CH2OH
O

HO H

H OH
H OH
CH2OH
D-fructosa
Las pentosas y hexosas tienen una estructura cclica de hemiacetal, de 6 miembros
(forma piranosa, de pirano) y un centro quiral adicional, que da lugar a dos anmeros
( y )
CHO
HOH2C O OH
HOH2C OH
H OH
HO H CHO OH
OH HOHO
H OH HOHO
H OH
-D-glucopiranosa
CH2OH
D-glucosa

CH2OH
HOH2C O O
OH
HOHO OH OH
O OH
pirano OH
-D-glucopiranosa OH

La ribosa forma un acetal de cinco miembros (forma furanosa, por analoga con
furano)

8
 CHO CH2OH CH2OH H
OH O
H OH H H CHO H H

H OH H H OH
HO OH OH
H OH HO
-D-ribofuranosa
CH2OH

CH2OH OH
O
H H

H H
O HO OH
Furano -D-ribofuranosa

Existen otros azcares muy importantes que han perdido uno o varios hidroxilos y
han sido sustituidos por un Hidrgeno u otro sustituyente. Ejemplos:

OH
CH2OH OH
O O
HO H H
HO OH
NH2 H H
-D-glucosamina HO H
2-amino-2-desoxi-Dglucosa -D-desoxirribosa
2-desoxi-D-ribosa

Glicsidos: Son acetales, en los que forma parte de la estructura un alcohol (aglicn),
completando la estructura acetlica.

HOH2C O HOH2C O OMe

HOHO HOHO OH
OH
OMe
metil--D-glucsido metil--D-glucsido

Disacridos: Son glicsidos en los que el aglicn es otro monosacrido

HOH2C
O
HOH2C HOH2C HOH2C
+ O
O H O
HO
HO OH
O
+ HO
HO HO OH HO
HO
OH OH OH OH
OH -D-glucosa -D-glucosa
-D-maltosa
4-O-(-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosa

9
 OH HOH2C OH OH
OH HOH2C
O O OH
O + O
O OH H + HO OH
HO
HO OH HO
HO OH OH
OH

-D-lactosa -D-galactosa -D-glucosa

4-O-(-D-galactopiranosil)-D-glucopiranosa

Algunos antibiticos tienen estructura de glicsido. Ejemplo la estreptomicina

H 2N

HN NH estreptidina
OH OH
HO
HN
O
Estreptomicina H 2N O
NH
CHO
estreptosa
Me

HO OH O
HO N-metil-L-glucosamina
O
NHMe
HO

Polisacridos. Polmeros en los que la unidad es un monosacrido. En su

hidrlisis cida pueden dar oligosacridos, que por hidrlisis total dan
monosacridos. Ejemplos

HOH2C
O
HO
HO
OH

HOH2C HOH2C
HOH2C O O
O O HO OH
O HO
HO
HO OH
OH
OH
n

celulosa
HOH2C
O
HO HOH2C
HO
OH O
O
HO HOH2C
O
OHO
HO
n OH
OH
almidn

3. Estructura de alcaloides.
Son compuestos heterocclicos que contienen nitrgeno y que se denominan as
por su analoga con los lcalis. Se encuentran normalmente en las plantas (semilla,
hojas y corteza), son de sabor amargo y tienen importantes efectos fisiolgicos.

10
 Se biosintetizan a partir de aminocidos, por lo que podran clasificarse por sus
rutas biogenticas, aunque se suele aplicar la estructura como criterio de
clasificacin.
Derivados del tropano: Tienen un anillo de pirrolidina formando parte de un
sistema bicclico (tropano)
N Me
CO2Me

H
OCOPh

H
(-)-cocaina

Alcaloides del indol:

CH2-CH2-NH2 HOOC Me
N
HO
H

N
H

serotonina

NH
cido lisrgico

Alcaloides de la isoquinolina

MeO
HO

N
MeO
O
N-Me
H
HO H
MeO
H
morfina OMe papaverina

4. Estructura de terpenos.
En su estructura se repite la unidad de isopreno (2-metil-1,3-butadieno) .
Clasificacin: monoterpenos (C10), sesquiterpenos (C15), diterpenos (C20), triterpenos
(C30). Pueden ser hidrocarburos o presentar diferentes funciones. Ejemplos
Monoterpenos
CH2OH

CHO * *

*
mirceno geraniol neral limoneno -pineno bornano

11
 Sesquiterpenos
CH2OH

farnesol
azuleno
guaiazuleno
Diterpenos

* *

fitol

5. Estructura de esteroides.
Tienen en su estructura el 1,2-ciclopentanoperhidrofenantreno. En su mayor
parte responden al esqueleto de colestano y de coprostano

1,2-ciclopentanofenantreno 1,2-ciclopentanoperhidrofenantreno

18 22 24
Me 21 26
19 20 25
Me 11 13 23
2 12 27
1 10 15 17
9 8 14 16
4 6
3 5
1 7

colestano

18 22
Me 21 24 26
19 20 23 25
Me 11 13
12 27
1 10 15 17
9 8 14 16
6
2 5 7
H
4
coprostano 3

O O

HO
HO O
colesterol androsterona progesterona
(5-colesten-3-ol)

12
 O
O OH
O
OH

HO O

estrona cortisona

6. Heterociclos
Comuestos cclicos con uno (o varios) heterotomos.
Desde el punto de vista estructural, los heterociclos aromticos son los ms
interesantes, mientras que los alifticos exhiben propiedades similares a los
compuestos acclicos.
Piridina (azina). Cumple la regla aromaticidad de Hckel. El N tiene una
hibridacin (sp2)4p1, y los carbonos igual que en el benceno (sp2)3p1 . Es un
compuesto bsico, que es menos reactivo que el benceno frente a la SAE.

Pirrol (azol). Cumple la regla de aromaticidad de Hckel. El N tiene una

hibridacin (sp2)3p2, y los carbonos igual que en el benceno (sp2)3p1 . Es un
compuesto no bsico, que es ms reactivo que el benceno frente a la SAE.

H
N
1s

El furano y tiofeno son anlogos al pirrol. En los diazoles en su estructura

aromtica un N es pirrlico y otro piridnico, mientras que en las diazinas los dos
son piridnicos.

N O S
H
pirrol furano tiofeno

N
N
N
N N N N
1,2-diazina 1,3-diazina 1,4-diazina
piridina (piridazina) (pirimidina) (pirazina)

13
 4 4
4 3 3 4 3 N3 4
N3 4
N 3
5 2
N2 5
5 N2 5 N 2 5 2 5 2
N1 O S1 N1 O1 S1
1 H
H
1,2-diazol 1,2-oxazol 1,2-tiazol 1,3-diazol 1,3-oxazol 1,3-tiazol
(Pirazol) (Isoxazol) (isotiazol) (imidazol) (oxazol) (tiazol)

Los bicclicos y tricclicos ms comunes se indican a continuacin:

4 3 4 3 5 4
5 4
5 N 3
5 6 3 6
2 2
6 N1 O 6 N2
7 H N1 7 2 7
7 7 H 8 N1 8 1
indol benzofurano bencimidazol quinolina isoquinolina

5 4 5 4
6 6 N 3
N3
7 2 7 2
8 N1 8 N1
quinazolina quinoxalina

5 4
6 N 6
5
H
N3 1
N N7
7 2 8
N N N1 2
4 N
H 8 N 9
3
carbazol pteridina purina

14
 Qumica Farmacutica

Tema 2. Problemas

1. Escriba la estructura de los siguientes compuestos

a) D- y L-eritrosa (en proyeccin de Fischer y en perspectiva)
b) Bencil--D-glucsido
c) Metil--D-galactsido
d) alil--D-glucsido
e) L-glucosa
f) -L-glucopiranosa
g) 4-O-(-D-ribofuranosil)--D-glucopiranosa
h) 4-O-(-D-ribofuranosil)--D-glucopiranosa
i) 4-O-(-D-galactopiranosil)--D-galactopiranosa

2. Nombre los siguientes compuestos:

O
OH
OH
O

A B C

3. Clasifique los siguientes compuestos:

C8H17
COOH

OH
O
H
A B
C

OH O
HO HO
O
HO OPh
NH2
D E F

15
4. a) Indique, de los siguientes compuestos, cules son aromticos y
cuales no

N
CH3
N N N
N O H
Me
B C D
A N
N CH3
Me N N
N N E
H Br
F G H
b) Discuta la aromaticidad de los que tienen dos heterotomos

5. Discuta la basicidad de los compuestos del apartado 4.a)

6. a) indique los compuestos que presentan tautomera

N N H N
N N N
Me Me N Me
N N N N H
H N
Me
A B C D E

b) En qu caso se podra estudiar experimentalmente la tautomera?

16
 TEMA 3 Clasificacin y Nomenclatura de frmacos
Clasificacin de frmacos. Sistemas de nomenclatura de frmacos

1. Clasificacin de frmacos

a) Por su origen:
i. Naturales
De origen mineral: Azufre, yodo, fosfatos, arsenicales, sales de
calcio e hierro, etc.
De origen animal: hormonas (insulina), vitaminas (A, E ), hgado
de pescado (aceite), y sales biliares precursores de esteroides
semisintticos (corticoides y hormonas sexuales)
De origen vegetal: alcaloides, glicsidos cardiacos, antibiticos y
anticancerosos.

ii. Sintticos. Reemplazan frmacos naturales con la supresin de algn

efecto adverso (aspirina).

iii. Semisintticos:
Productos de fermentacin: vitaminas, antibiticos y aminocidos
Productos de ingeniera gentica: insulina recombinante

b) Por su modo de accin

Los que tratan la causa de la enfermedad, se denominan
etiolgicos y son verdaderos medicamentos. Pertenecen a este grupos los
quimioterpicos empleados en enfermedades infecciosas y parasitarias, por su
toxicidad selectiva frente al invasor, sin destruir el husped. Tambin las
sustancias usadas por individuos sanos para prevenir enfermedades futuras
(vacunas, anticoagulantes para impedir infartos, vitaminas, antioxidantes contra
desrdenes neurodegenerativos).
Los que compensan la deficiencia de una sustancia esencial a)
por razones de dieta (deficiencia vitamnica) y b) desrdenes fisiolgicos (insulina
en diabetes, estrgenos en menopausia). El tratamiento puede cubrir cortos
periodos de tiempo (rehidratacin intravenosa en casos de hemorragia y diarrea)
para toda la vida (enfermedad de Addison ocasionada por la insuficiencia de
secrecin de las glndulas suprarrenales, cuyos sntomas son la prdida de sodio y
agua). Esta enfermedad que era mortal hoy da se trata con cortisona,
hidrocortisona, y eventualmente desoxicortisona, junto a un rgimen con alta
concentracin salina, y permite la desaparicin de todos los sntomas y una
esperanza de vida normal.
Los que alivian los sntomas: se emplean para suprimir sntomas
generales como la fiebre, el dolor el insomnio. El tratamiento no est destinado
a curar el enfermo sino a proporcionar una vida ms larga y confortable. No
siempre es fcil distinguir entre medicamentos sustitutivos, preventivos y
sintomticos. As, los anti-hipertensivos suprimen, o al menos disminuyen, los
sntomas asociados con la hipertensin arterial, y tambin desempean un papel
preventivo de las complicaciones cardiovasculares de la hipertensin (miocardio).

17
 c) Por la naturaleza de la enfermedad

Clasificacin internacional de las enfermedades:

1. Enfermedades infecciosas y parasitarias.
2. Neoplasias (Cnceres).
3. Endocrinas, nutricionales, metablicas y desrdenes
inmunolgicos.
4. Enfermedades de sangre y de sus rganos productores.
5. Desrdenes mentales.
6. Enfermedades del SN y rganos sensoriales.
7. Enfermedades del sistema circulatorio.
8. Enfermedades del sistema respiratorio.
9. Enfermedades del aparato digestivo.
10. Enfermedades del sistema gnito-urinario.
11. Complicaciones de embarazo, parto y puerperio.
12. Enfermedades de la piel y tejidos subcutneos.
13. Enfermedades del sistema muscular y tejidos conjuntivos.
14. Anomalas congnitas.
15. Periodo prenatal.
16. Sntomas, seales y condiciones de enfermedad.
17. Accidentes y envenenamientos.

Las enfermedades concretas se definen con tres dgitos. Por ejemplo, el

clera se define como 001.

d) Por la estructura qumica

Ejemplos:
antibiticos -lactmicos

R-CO-HN H R-CO-HN H
S S

N N
O O CH2R

COOH
COOH
penicilinas
cefalosporinas

sulfamidas

O
H2N S NHR
O

18
Clasificaciones prcticas

1) Sistema anatmico-teraputico-qumico

Cdigo Sistema Ejemplos

A........... Tracto alimentario..... Antippticos ulcerantes, antiemticos

Metabolismo.............. Vitaminas, anticolinrgicos
B........... Sangre y rganos
formadores.................. Anticoagulantes, trombolticos
C........... Cardiovascular........... Frmacos cardiovasculares
D........... Dermatolgico........... Antifngicos, antibiticos, corticoides
G........... Genito-urinario y
hormonas sexuales......Antibacterianos, hormonas sexuales
H........... Otras hormonas
sistmicas.................. Glucocorticoides, terapia tiroidea
J............ Antiinfecciosos
Sistmicos................... Antibacterianos, antibiticos, antivirales
L ........... Antineoplsicos e
inmunosupresores....... Antineoplsicos
M.......... Sistema muscular.......Corticoides, antiinflamatorios
N........... SNC............................Psicticos, analgsicos
P ........... Antiparasitarios......... Frmacos para enfermedades tropicales
R........... Sistema respiratorio... Antihistamnicos
S ........... rganos sensoriales
V........... Varios

2) Clasificacin simple

a) Agentes que actan sobre el SNC

i. Psicotrpicos: antidepresivos, antipsicticos,
ansiolticos y psicomimticos
ii. Neurolgicos: anticonvulsivantes, epilepsia,
hipnticos, sedantes, analgsicos (y
supresores del dolor), y anti-parkinsonianos.

b) Agentes farmacodinmicos
Afectan al proceso dinmico normal del cuerpo, como el sistema
cardiovascular, que comprende antiarrtmicos, antianginales,
vasodilatadores, diurticos, y todo lo concerniente al corazn y circulacin.

c) Agentes quimioterpicos
Frmacos empleados en el tratamiento de infecciones de protozoos,
microbios, hongos y virus. A este grupo tambin pertenecen los
anticancerosos.

19
 d) Agentes que actan en enfermedades metablicas y funcin endocrina.
Son frmacos no encuadrados en las clases anteriores. Este grupo contiene
antiinflamatorios, antiartrticos, antidiabticos, hormonas peptdicas y
esterodicas.

2. Nomenclatura

a) Nombres con propietario

1) Cdigos de fabricante

OH

OAc OMe

Me
N Me Me

O
O ET-743
O
O
MeO Ectenaiscidina, de Ecteinascidia
NH turbinata. Pharmamar
HO

2) Nombres comerciales

b) Nombres sin propietario

1) Sistema IUPAC
2) Denominaciones comunes (nombres farmacolgicos)

Afijos utilizados en la construccin de denominaciones comunes

internacionales. (Por el guin se indica si es prefijo o sufijo segn vaya al
principio o final la partcula, respectivamente. Los que pueden colocarse en
cualquier lugar del nombre no llevan guin en la tabla)

Afijo Grupo de frmacos

-ac Antiinflamatorios del grupo del ibufenac (derivados del cido

fenilactico)
andr Esteroides andrgenos
-antel Antihelmnticos que no sean de un grupo definido
-azam y azolam Ansiolticos, cuya estructura no es exactamente una
benzodiacepina
-acepam Del grupo del diacepam (benzodiacepinas)
-azocina Narcticos antagonistas/agonistas de los benzomorfanos
-bamato Ansiolticos derivados de propanodiol y pentanodiol
barb Hipnticos derivados del c. barbitrico
-bendazol Antihelmnticos del grupo del mebendazol
-butazona Analgsicos antiinflamatorios del grupo de fenilbutazona
-caina Anestsicos locales
cef- Antibiticos cefalospornicos

20
-ciclina Antibiticos de tetraciclina
-cidina Antibiticos naturales no pertenecientes a una clase determinada
-cilina Antibiticos derivados del c. 6-aminopenicilnico
-crina Derivados de acridina
-dapsona Derivados de dapsona
-dipina Antagonistas del calcio del grupo de la nifedipina
-drina Simpaticomimticos (adrenrgicos)
-eridina Analgsicos del grupo de meperidina
estr Estrgenos
fenamato Antiinflamatorios derivados del cido antranlico
gest Esteroides progestgenos
-metacina Antiinflamatorios de la indometacina
mito- Antineoplsicos nucleotxicos
-micina Antibiticos de Streptomyces
nal- Narcticos antagonistas/agonistas del grupo de la morfina
-nidazol Antiprotozoarios del metronidazol
nifur- Derivados de nitrofurano
-olol Agentes bloqueantes -adrenrgicos del grupo del propranolol
-nido Esteroides de uso tpico con un grupo acetal
-orex Anorxicos derivados de feniletilamina
orfan Narcticos antagonistas/agonistas del grupo del morfinano
-oxacina Antibacterianos del grupo del c. nalidxico
-perona (-peridol) Neurolpticos derivados de butirofenona
-prenalina Broncodilatadores de feniletilamina
-presina Vasoconstrictores
-prida Derivados de sulpirida
-pril Antihipertensores del captopril
-profeno Antiinflamatorios del ibuprofeno
prost Prostaglandinas
-quina Derivados de quinolina
sal Derivados del c. saliclico
stat inhibidores enzimticos
sulfa- Sulfonamidas quimioterpicas
-tidina Antihistamnicos H2 del grupo de la cimetidina
vir Antivirisicos

Formas abreviadas para la designacin de aniones en las denominaciones

comunes internacionales

Nombre abreviado Nombre sistemtico

_______________ ___________________
Aceturato N-acetilglicinato
Amsonato 4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato
Berilato bencenosulfonato
Bunapsilato 3,7-diterc-butil-1,5-nafatalenodisulfonato
Camsilato Canfosulfato
Caproato Hexanoato
Carbesilato p-Carboxibencenosulfonato
Closilato p-Clorobencenosulfonato

21
Cromesilato 6,7-Dihidoxicumarina-4-metanosulfonato
Cromocato ((6-Hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-
il)oxi)acetato
Ciclotato 4-metilbiciclo(2.2.2)-2-0cteno-1-carboxilato
Cipionato Ciclopentanopropionato
Bibudinato 2,6-di-terc-butil-1,5-naftalenodisulfonato
Dobesilato 2,5-Dihidroxibencenosulfonato
Edetato Etlilendiaminotetraacetato
Edisilato 1,2-Etanodisulfonato
Embonato (Pamoato) 4,4-Metilenobis(3hidroxi-2-naftoato
Enantato Heptanoato
Esilato Etanosulfonato
Fendiozato o-((2-hidroxi-4-bifenilil)carbonil)benzoato
Gluceptato Glucoheptanoato
Hibenzato o-(4Hidrobenzoil)benzoato
Isetionato 2-Hidroxietanosulfonato
Laurilsulfato Dodecilsulfato
Megalato 3,4,5-Trimetoxibenzoato
Metembonato 4,4-metilenobis(3-metoxi-2-naftoato)
Napadisilato Naftaleno-1,5-disulfonato
Napsilato Naftaleno-2-sulfonato
Oxoglurato 2-Oxoglutarato
Fempropionato 3-Fenilpropionato
Pivalato Trimetilacetato
Tebutato terc-Butilacetato
Tenoato 2-Tiofenocarboxilato
Teoclato 8-Cloroteofilinato
Teprosilato 1,2,3,6-Tetrahidro-1,3-dimetil-2,6-dioxopurina-7-
propanosulfonato
Tosilato p-Toluenosulfonato
Triclofenato 2,4,5-Triclorofenolato

c) Sistema Anatmico-Teraputico-Qumico (ATQ)

Grupo Descripcin

A Tracto alimentario y metabolismo

B Sangre y rganos formadores
C Sistema cardiovascular
D Agentes dermatolgicos
G Genito-urinario y hormonas sexuales
H Hormonas no sexuales
J Antiinfecciosos sistmicos
L Antineoplsicos y agentes inmunosupresores
M Sistema muscular y esqueleto
N Sistema Nervioso Central (SNC)
P Agentes antiparasitarios

22
R Sistema respiratorio
S rganos sensoriales
V Varios

Grupo teraputico del SNC

Grupo Descripcin Subgrupo Descripcin

N01 Anestsicos A Anestsicos en general

B Anestsicos locales

N02 Analgsicos A Narcticos

B Otros analgsicos y
antipirticos
C Agentes antimigraa

N03 Antiepilpticos A Antiepilpticos

N04 Antiparkinsonianos A Antiparkinsonianos

N05 Psicolpticos A Neurolpticos

B Tranquilizantes
C Hipnticos y sedantes

N06 Psicoanalpticos A Antidepresivos

B Psicoestimulantes
C Psicolpticos y
Psicoanalpticos combinados

N07 Otros agentes activos del SNC A Parasimpticomimticos

Ejemplo: Diacepan, cuyo nombre es N05B A01

H3C
O
N

Cl N

N : Ejerce su accin sobre el grupo anatmico Sistema Nervioso Central

(SNC)
N05: pertenece al grupo teraputico Agentes Psicolpticos
N05B: Pertenece al subgrupo teraputico Tranquilizantes
N05B A: pertenece al grupo qumico de Derivados de Benzodiacepinas
N05B A01: Nombre individual del compuesto Diacepan

23
 Tema 4: LA ACCIN FARMACOLGICA: RECEPTORES

Frmacos modificadores de las propiedades fsico-qumicas. Inhibicin

enzimtica. Receptores de membrana. Tipos de interacciones frmaco-receptor.
Frmacos inhibidores de la accin enzimtica. Aspectos estereoqumicos de los
frmacos

1. Frmacos modificadores de las propiedades fisicoqumicas.

La accin farmacolgica, por lo general, se produce por la interaccin del frmaco
con las biomolculas.

Antispticos:
H H
n-C16H33-NMe3 Cl Cl NH N N PhCH2N(Me)2(CH2)nCH3 Cl
2
cloruro de n = 9 - 17
NH NH
cetiltrimetilamonio cloruro de benzalconio
clorhexidina

Antibiticos:

HO Me
HOOC OH
H 2N O H
N
O O
HO O O OH O O
O NH
HO O
HN
O
HO +
OH O K
O
HN O
HO O
HO O
O O NH
O O
Me O
HN O
anfotericina
Me OH valinomicina

2. Inhibicin enzimtica
En todos los organismos ocurren series de reacciones qumicas que, en su
mayora, son catalizadas por enzimas. Como ejemplo, veamos la hidrlisis de un
pptido, que presenta un mecanismo de accin de una serina proteasa:

O
O
H H2O NH2 HO
N N
N (enzima) O
H
H
O

24
 O
HN O O
N Enzima
O H
NH
H
NH O H O N
H N N
O O O
NH
O H
N R
R N Sustrato
H
O
O

O NH
O H
HN O N
N
NH O H O O
O OH H R
N O
N N H R N
NH H
O
H2 O

O
HN O
O
N
O H
NH
H
NH O HN N N
O O OH O
NH

O
HO N R
R
H
NH2 O

Productos de hidrlisis

Figura 1. Hidrlisis enzimtica de una amida

25
3. Receptores de membrana

Mensajero

Receptor

Membrana

Mensaje

Figura 2. Interaccin de un mensajero (frmaco ligando endgeno) con un

receptor de membrana

4. Tipos de Interacciones enlazantes frmaco-receptor

a) Enlace covalente:

Antibiticos -lactmicos: Inactivan la transpeptidasa

O H H H
O H H H
R N S
R N S
N
N O
O H
H H
H O O
O O NH
N H

Transpeptidasa Transpeptidasa inactivada

Figura 3. Mecanismo de accin de antibiticos -lactmicos

26
Agentes alquilantes: Interaccionan formando enlaces covalentes con los cidos
nucleicos

O H2N N
Me
N
NH N
Pentosa
N N
O
Pentosa
Timina Adenina
T A

NH2 O N

N
N HN
Pentosa
N N
O
Pentosa H2N
Citosina Guanina
C G

Figura 4. Doble hlice de cidos nuclicos y complementariedad de las

bases

La accin de los agentes alquilantes se detalla a continuacin

Cl Nu Nu Nu
Nu Nu
R N R N R N R N R N

Cl Cl Cl Nu

H
H2N N O Azcar
Nu R N
N N N
N O
R N
N NH
N
Nu Azcar
NH2

Figura 5. Mecanismo de accin de agentes alquilantes

27
 b) Enlace inico:

Los aminocidos implicados en los enlaces peptdicos, que slo tienen un grupo
carboxilo y un grupo amino, son compuestos neutros que no se ionizan. Sin embargo,
ciertos aminocidos, los que poseen un grupo cido o amino adicional, se ionizan dando
aniones y cationes, respectivamente.

O O
NH O
O O
O NH

aspartato glutamato

O NH NH O
H
N NH2 NH3
N
NH NH2 O H NH
histidina
arginina lisina

Figura 6. Aniones y cationes de las cadenas peptdicas.

En los frmacos que tienen estructura de sales, los aniones proceden de grupos
cido ionizados a pH fisiolgico (c. carboxlicos), y los cationes derivan de aminas y
heterociclos protonados.

Un caso especial de enlace inico ms fuerte es el enlace inico reforzado por

puentes de hidrgeno

O H N O H
R
N
R'
O H N O H
H

Figura 7. Enlace inico reforzado por puentes de hidrgeno

28
b) Uniones dipolares

Polaridad de enlaces y grupos:

O

N
OH NH2 O NR
O

Figura 8. Dipolos de enlaces

d) Uniones por puentes de hidrgeno

e) Enlaces por transferencia de carga

HO OH Noradrenalina
"Donador "
HO NH2

NH2
N N
N
P P P O N
O

ATP
H H
"Aceptor "
OH OH

Figura 9. Formacin de enlace donador-aceptor de anillos aromticos

f) Enlaces de coordinacin

Acidos y bases duros y blandos:

Duros Intermedios Blandos

Acidos Ca , Sr2+, Mg2+
2+
Fe2+, Co2+, Zn2+ ,Ni2+ Pd2+, Cd2+, Pt2+
H+, Be2+, Fe3+ Cu2+, Sn2+, Pb2+ Hg2+, CH3 , Hg22+

Bases H2O, HO-, F-, Cl- Br-, NO2-, SO32- I-, SCN-, CN-
ROH, RO-, ROR PhNH2, Py CO, NO, RSH
CO32-, NH3, RNH2 RS-, RCH=CHR

29
 5. Frmacos inhibidores de la accin enzimtica

Aumento de respuesta biolgica

C
Agonista
EnzimaBC InhibidorBC
EnzimaAB
A B Receptor respuesta biolgica

InhibidorAB
Antagonista

Disminucin de respuesta biolgica

Figura 10. Inhibicin enzimtica

Go ==
ES

E+S ES EP E+P

coordenada de reaccin

Fig. 11. Diagrama energtico de una reaccin enzimtica.

Diseo de inhibidores:

a) Anlogos del sustrato

b) Anlogos del producto
c) Anlogos del estado de transicin

Clasificacin de inhibidores:

a)Reversibles
1) Competitivos
2) No competitivos

b) Irreversibles

30
Inhibidores reversibles: Determinacin del tipo de inhibicin

kcat
E + S ES EP E + P

Eo S kcat
v =velocidad de reaccin
v = vmax = velocidad mxima de reaccin
KM + S
[Eo] = concentracin de enzima
kcat = constante de velocidad
KM = constante de Michaelis-Menten
vmax = kcat Eo

vmax
v S
= vmax/2
vmax KM + S

KM S

Figura 12. Cintica de reaccin enzimtica.

Representacin de Lineweaver

1/v

(1/v)max

-1/KM 0 1/ S

Figura 13. Representacin de la cintica de una reaccin enzimtica a

travs de los inversos de los parmetros ( Lineweaver).

1/v
ausencia de inhibidor

inhib. revers. comp

(1/v)max

-1/KM 0 1/ S
Figura 14. Representacin de Lineweaver de la cintica de una reaccin
enzimtica con inhibicin reversible competitiva.

31
 1/v
ausencia de inhibidor
(1/v)max

inhib. revers. no comp

-1/KM 0 1/ S

Figura 15. Representacin de Lineweaver de la cintica de una reaccin

enzimtica con inhibicin reversible no competitiva.

1/v
ausencia de inhibidor
(1/v)max

inhib. revers. mixta

-1/KM 0 1/ S
Figura 16. Representacin de Lineweaver de la cintica de una reaccin
enzimtica con inhibicin reversible mixta.

Inhibidores irreversibles

I S
EI E ES E + P

6. Aspectos estereoqumicos de los frmacos.

Los frmacos que actan por interaccin con un receptor dependen de su

estereoqumica, dada la naturaleza quiral de los receptores. En general, la
actividad biolgica de las sustancias naturales depende de la configuracin de las
mismas. Por ejemplo, de los dos enantimeros del limoneno, el (S) tiene olor a
limn y el (R ) a naranja, y la carvona huele a alcaravea su ismero (S) y a menta
el (R ).

* *

limoneno carvona

32
 No obstante, la quiralidad no es imprescindible para la actividad teraputica.
As, la aspirina es un compuesto simtrico y tiene una reconocida actividad
analgsica. En los compuestos quirales puede ocurrir que ambos enantimeros
sean activos, como en el caso de la prometazina que los dos son antihistamnicos
dbiles. Lo ms frecuente es que tengan diferencias cuantitativas (propranolol,
que es un -bloqueante) e incluso cualitativas (ketamina). El ismero activo (o con
mayor actividad farmacolgica) se denomina eutmero y el inactivo (o menos
activo) distmero. El distmero de la ketamina, adems de tener menor actividad
como anestsico intravenoso, presenta efectos laterales durante el post-operatorio
(alucinaciones, secuelas sicticos transitorias).

O NHMe
N
S H
O OH OH
OAc N
O
*
propranolol ketamina
NMe2 eutmero: S, distmero: R eutmero: S, distmero: R
aspirina prometazina

En cuanto a efectos laterales, cabe recordar el tristemente celebre caso de

la talidomida, que se comercializ en los aos sesenta como racmico.
Posteriormente se comprob que el R es un sedante muy eficaz, pero el distmero,
el S, es un potente agente teratognico.

O
O
H N
N
O
H
O
O N O O N O
H H
(R)-talidomida (S)-talidomida

La mayor parte de los frmacos se comercializan como estereoismeros

puros (antibiticos como amoxicilina, ampicilina, antihipertensivos como
enalapril, captopril) y en algunos casos como racmicos ( si se trata de
medicamentos clsicos, como el ibuprofeno).

NH2 NH2
H H H H H H
N N S
S Me
Me

N Me O N Me
O O
HO O
COOH COOH

amoxicilina ampicilina

33
 CO2Et Me O Me

N HS N
N
H
O COOH O COOH

enalapril captopril

COOH
*

Me

ibuprofeno

34
 Tema 5: Frmacos que actan sobre Receptores de Membrana
Teora de la adaptacin inducida. Teora de la actividad intrnseca. Teora de la
ocupacin. Estructura complejo frmaco-receptor. Ejemplos

1. Teora de la adaptacin inducida

(Kosland, 1980)
zo na zona de
a lo st ric a u n i n
a n ta g o n ista a n ta g o n is ta
a lo s t ric o c o m p e titiv o

c o n fo rm a c i n d e l re c e p to r lib re

a g o n is ta
o
lig a n d o e n d g e n o

c o n fo rm a c i n c o n fo rm a c i n c o n fo rm a c i n
n o p ro d u c tiv a p ro d u c tiv a n o p ro d u c tiv a

R ESPU ESTA
B IO L G IC A

Figura 1: Explicacin de la teora de la adaptacin inducida.

Agonista parcial: estabiliza una conformacin productiva de bajo nivel.

2. Teora de la actividad intrnseca

(Arins, 1960)

k1
F + R FR E
k2
agonista puro : = 1
E= respuesta(efecto) biolgica (o) antagonista puro: = 0
E = FR = actividad intrnseca agonista parcial: 0< < 1

35
3. Teora de la ocupacin
(Clark, 1925)

F R
KD = KD = constante de disociacin del FR
FR
Rt = concentracin total de receptores
Emax = Rt
Emax = efecto mximo
Rt = R + FR

FR F
=
Rt KD + F

E
FR E
=
Rt Emax
1
frmaco inh.comp
Emax F
E =
Inh. no comp.
KD + F 0.5

E F
=
Emax KD + F CE50 CE50 log F

CE50 : F que alcanza 50 % Emax

Figura 2. Representacin del efecto biolgico en funcin de la concentracin.

36
4. Ejemplos representativos de receptores de membrana:

Canales inicos

hidrfilo
hidrfobo

Figura 3. Canal inico hidrfilo en su parte interior y lipfilo en la parte exterior.

iones
Mensajero

Receptor Mensajero
Receptor

Canal inico cerrado Canal inico abierto

iones

Figura 4. Esquema de apertura de canal inico

Receptores con actividad enzimtica intrnseca.

Se esquematiza para una reaccin de ruptura

Enzima
+

Sustrato Productos

37
Reaccin de activacin

a) Si el centro activo no est activado no hay reaccin

Mensajero
Receptor

Enzima con centro

activo no activado
Sustrato
Figura 5. Reaccin enzimtica no producida.

b) Para que se d la reaccin tiene que estar activado el centro de activacin.

Mensajero
Receptor Mensajero
Receptor

Enzima con centro

activo activado
Sustrato
Sustrato

mensajero
Receptor

Figura 6. Mecanismo de reaccin enzimtica

38
 Reaccin de desactivacin

Receptor Mensajero
Receptor

Enzima desactivada
+
Sustrato

Figura 7. Desactivacin de un enzima asociado a un receptor de membrana por

accin de un mensajero

Receptores ligados a protenas G

Formacin de un mensajero por activacin de una protena G

Mensajero
Protena G
Receptor

Citoplasma GDP Protena efectora
GTP

GTP
GDP

GDP GTP

GDP Segundo Mensajero

Figura 8. Esquema de mecanismo de accin de la protena G.

39
 QUMICA FARMACUTICA.-

Tema 6. METABOLISMO DE FRMACOS

Absorcin, distribucin y excrecin. Reacciones metablicas: Reacciones fase I

y Reacciones fase II. Aspectos estereoqumicos en el metabolismo. Mtodos de estudio
de metabolitos.

1. Absorcin, distribucin y excrecin.

Un frmaco ser til si alcanza la diana biolgica correspondiente con una

concentracin adecuada y se mantiene durante el tiempo suficiente en ella. La
optimizacin de estos aspectos sern esenciales en la transformacin de un compuesto
lider en un frmaco.

Los factores que determinan que un frmaco alcance la diana biolgica y pueda
desempear su accin farmacolgica son:

a) Mtodo de administracin.
b) La naturaleza de la diana farmacolgica y su localizacin.
c) Los procesos de absorcin y distribucin del frmaco desde su lugar de
administracin hasta alcanzar la biofase. Sobre el proceso de absorcin
influirn las propiedades fsico-qumicas del frmaco, pudiendo efectuarse
de dos modos diferentes:

1) difusin activa.
2) difusin pasiva (en la mayora de los frmacos).

Membrana celular
Exterior fosfolipdica Interior

Farmco Farmco Frmaco

Figura 1.- Difusin a travs de la membrana

El balance lipfilo-hidrfilo, que gobierna el equilibrio en un transporte pasivo,

viene determinado por el tipo de sustituyentes:

a) Sustituyentes polares (amidas, alcoholes, teres, cetonas, grupos ionizados,

etc. ) que reducen la lipofilia.
b) Sustituyentes apolares (Cl, Br, alquilo, arilo, etc.) que aumentan la lipofilia.

40
 La lipofilia puede determinarse:

a) De forma ideal directamente mediante el equilibrio entre las fases,

determinando el coeficiente de reparto entre membrana/agua. Tiene
dificultades tcnicas, porque la membrana es frgil.
b) Determinando el coeficiente de reparto en una mezcla de disolvente
orgnico/agua, siendo el mejor sistema octanol/agua.

El peso molecular tambin es un factor determinante: Altos PM no atraviesan la

membrana. El lmite mximo suele estar en torno al tamao de la ciclosporina (PM =
1200 Da).

La ionizacin de frmacos cidos o bsicos debe tenerse en cuenta en el paso a

travs de la membrana.

Acido COOH COO

AcO medio bsico AcO

medio cido

Bsico
medio cido
RNH2 RNH3
medio bsico

RNH2
RNH2

agua octanol

RNH3

Figura 2.- Comportamiento de compuestos cido-base en el paso de la membrana.

41
El proceso de excrecin puede representarse segn el esquema:

Circulacin de la sangre

Hgado Rin

Orina
Bilis

Tracto gastro-intestinal

Heces

Figura 3.- Esquema de excrecin de frmacos

2. Reacciones metablicas
Las reacciones metablicas, por lo general, transcurren en dos fases. En la
primera, fase I, se crean grupos polares en la molcula, bien porque se liberan por
hidrlisis o por otras reacciones qumicas. En una etapa posterior, fase II, los
compuestos convenientemente funcionalizados se unen a molculas endgenas para
hacerse ms polares y facilitar su excrecin. Las diferentes reacciones metablicas se
relacionan a continuacin:
Reacciones metablicas fase I
Oxidacin
Oxidacin de hidrocarburos
Oxidacin de sistemas carbono-heterotomo
Oxidacin de alcoholes y aldehdos
Otras oxidaciones
Reduccin
Reduccin de aldehdos y cetonas
Reduccin de compuestos nitrogenados
Otras reducciones
Hidrlisis
Reacciones de hidrlisis de esteres y amidas
Hidrlisis de oxiranos (epxidos)

Reacciones metablicas fase II (conjugacin):

Conjugacin con cido glucurnico
Conjugacin con sulfato
Conjugacin con aminocidos
Acetilacin
Metilacin
Conjugacin con glutatin

42
2.1. Reacciones metablicas de fase I.

2.1.1. Reacciones de oxidacin.

a) Oxidacin de tomos de carbono de grupos con enlace C-H.

OH
O

O
P
H

Citocromo P-450
R O
S R

R-NH2
O R OH

RNHOH
Figura 4.- Oxidacin de diversos compuestos con citocromo P-450

O O
HN Oxid. HN

O O OH
N O N O
H H

pentobarbital

O O
HN HO
Oxid. HN
Me SO2 HN H2C SO2 HN

tolbutamida

Br
Br N OH
N Oxid. H
Me NH2
NH2 Br
Br
CH2O ambroxol
bromhexina

Figura 5. Reacciones de oxidacin metablica.

43
 R OH

R OH

OH
epxido-hidratasa

R R
R M
O
OH
glutatin S-transferasa
COOH
O
R SG varios pasos HN
R S
OH
cido premercaptrico
cido mercaptrico

Figura 6.- Rutas metablicas de compuestos aromticos.

OH Oxid.
MeO
D MeO OH
H
OH OH
H2O
O2
MeO D
monooxigenasa MeO D
O
MeO OH
H

MeO OH

D D
MeO
O trasposicin NIH
MeO O
H
H
D

Figura 7.- Mecanismo de oxidacin de compuestos aromticos

44
 NH2

COOH

Cl
OH

NH2
85% NH2
COOH
COOH
hidrolasa 10%

Cl 5% OH
NH2

COOH

OH
Cl

Figura 8.- Metabolismo de p-clorofenilalanina

N
O2S Cl O Cl

Cl O Cl

COOH tetraclorodibenzodioxano
probenecida (TCDD)

Figura 9.- Compuestos aromticos resistentes a la oxidacin metablica

45
b) Oxidacin de sistemas C-Heterotomo.

R R H X
R X X + H R
R R
OH O

X = O, NR, S

Figura 10.-Esquema de reacciones de oxidacin con desalquilacin

O O

HN HN

+ CH3-CHO

O OH

paracetamol
fenacetina

OH OH
N Me N Me

O
+ HCHO
O

H3CO HO

morfina

SCH3 SH

N N
N N
+ HCHO
N N N N
H H

6-metiltiopurina 6-mercaptopurina

Me
H2N Me
N Me
Me

O N Me + 2 HCHO
O Me N

Ph
Ph

4-aminoantipirina
aminopirina

Figura 11.- Ejemplos representativos de oxidacin con desalquilacin.

46
 N

sa lq.
de
N- NHMe

N
N-
ox
id.
NMe2 N

O
NMe2

Figura 12.- Metabolismo alternativo de aminas terciarias (imipramina)

O NH2 O NHOH
uretano O O

O O
N N
H
2-acetamidofluoreno OH

Figura 13.- Oxidacin metablica de amidas a metabolitos carcingenos

O O
citocromo P-450 O N
HO N
H H
OH
paracetamol
-H2O
O O
varias GSH
HO N etapas O N
H

S COOH imidoquinona

HN M:
O H
O

HO N
H

M muerte celular

Figura 14.- Hepatotoxicidad del paracetamol

47
 R R
CN CN

OH

Figura 15.- Metabolismo de nitrilos aromticos

OH
O

R CN R CN R H

rodanasa
SCN CN

S2O32-
SO32-

Figura 16.- Metabolismo de nitrilos alifticos

O
S S
Oxidacin
Cl N Cl
Reduccin N

NMe2 NMe2

clorpromazina

S O
Ph Reduccin S O
N Ph
N
N
Ph Oxidacin N
O Ph
O
sulfinpirazona

O
O
HN desulfur.
HN
S N O
H O N O
H
tiopental

Figura 17.- Reacciones de S-oxidacin y desulfuracin

48
 enzima

N
O H H
H
O
O
O
P O
O H H2N O OR
O
Me N
D
H HO OH

sustrato cofactor NAD

enzima

N
H H H
O O H
O
O
P O
H2N
O OR
O D O
N
H
H3C H
HO OH NADH
producto

enzima

N
O H H
O H

O
OH
H2N
P O
D O O OR
N
H
OH
OH

Figura 18.- Mecanismo de oxidacin enzimtica de etanol deuterado

49
 O
O HO O

R H R H R OH
OH H
CONH2 H H
CONH2
N
R N
R

Figura 19.- Mecanismo de oxidacin de aldehdos a cidos.

HO NH2 NH
HO
MAO
N N
H H
NH3

H2O
HO O
HO O LAD
OH
H N
N H
H

Figura 20.- Metabolismo de serotonina

d) Otras oxidaciones.

O O OH O
HO
HO
P-450 P-450
O O O
androstendiona
H2O

O O
H
O

HO O
estrona

Figura 21.- Aromatizacin del anillo A de esteroides

50
 2.1.2. Reacciones de reduccin

RCH=O RCH2OH
RCOR RCH(OH)R
R2C=CR2 RCH2-CH2R2
RSOR RSR
RNO2 RNO RNHOH RNH2
RN=NR RNH2 + RNH2

Ejemplos:

a)
SO2NH2

N N
H2N NH2 + H2N SO2NH2

NH2
H2N NH2

b)
SO3Na

NaO2C NH2
NaO2C N N

N O
N O N
N + H2N SO3Na

SO3Na
SO3Na
tartrazina

c)
Cl Cl Cl Cl

CH CH

Cl Cl H Cl
Cl Cl
DDT

51
 d)
O OH (S)
H
Me Me
H OH H R OH

O O O O

(R)-warfarina warfarinol

O
O
Me
OH Me
OH
S
H
H
O O
O O OH
(S)-warfarina 7-hidroxiwarfarina

Figura 22.- Reacciones de reducciones metablicas

2.1.3. Reacciones metablicas de hidrlisis

Me
O Me H 2O O Me
Me N
N Me
Me O Me
esterasa Me OH HO

O H2O
O
H 2N esterasa H2N Me
HO
O Me
OH N
N
Me
Me

Figura 23.- Reacciones metablicas de hidrlisis por esterasas

52
 Ph Ph
HN HN H
O O O O
N OH
H NH2
Acido (R)-2-fenilhidantoico
5-fenilhidantoina
(racmico)

H H
N Me O NH2 O
N N

Cl Cl N Cl N OH
N
Ph O Ph O Ph O
clordiacepxido

Figura 24.- Hidrlisis de amidas

2.2. Reacciones metablicas fase II

2.2.1. Conjugacin con cido glucurnico

OH O
OH
O
HO O UTP HO HN
HO
HO OH
OH O O N
O P P O O
P UDPG
2NAD+
HO OH

2NADH + H+ H2 O
UDPG-deshidrogenasa
O OH
O OH O
HO
O XR RX-H HO O
HO HN
OH HO
HO O N
O
P P O O UDPGA

HO OH

En RX-H: X = O (Alcoholes 1os, 2 os , 3 os y cidos), N (aminas 1, 2), S (tioles),

C (compuestos con metilenos activos).

Figura 25.- Mecanismo de glucuronoconjugacin.

53
 Ejemplos:

H O OH H
N O O
NH2 Bu
OH
OH N Ph
Cl N
O N
Ph Ph
oxacepan c. saliclico anilina fenilbutazona

Figura 26.-Compuestos susceptibles de glucuronoconjugacin.

2.2.2. Reacciones de conjugacin con sulfato

NH2
NH2
N N SO4 P P
N N
N N O
P P P O O
N N
sulfurilasa
HO S O P O O

ATP OH OH O APS
OH OH

ATP
APS-quinasa NH2
N N
O O
R-X-H N N
R X S OH HO S O P O O
sulfotransferasa
O (sulfoquinasa) O PAPS
P O OH

Figura 27.- Conjugacin con sulfato

2.2..3. Reacciones de acetilacin

Enz-SH
O
AcHN-HN O
Enz-SH CH3
Enz-S

Ac-S-CoA N
H2N-HN O
HS-CoA

N
isoniazida

Figura 28. Mecanismo de la acetilacin

54
 2.2.4. Reacciones de metilacin

OH HO2C NH2 NH2

HO NH2 N N
N
S+
N
HO +
Me O
noradrenalina
OH OH
S-adenosilmetionina
COMT
(metiltransferasa)

HO2C NH2 NH2

OH
NH2 N N
MeO
+ N N
S
HO O

OH OH
S-adenosilhomocisteina

Figura 29.- Reacciones de metilacin

2.2.5. Conjugacin con glutatin

NH2 NH2
H H
N N
HS COOH E-S COOH
O E+ O
O N COOH glutatin-transferasa O N COOH
H H
(GSH)
aa

-glutamil-aa
NHAc NH2
glicina
E-S E-S NH2
E-S

O OH O OH cisteinil-glicinasa
Derivado del Ac-CoA CoA-SH
O N COOH
H
c. mercaptrico

E+: Epxidos, C=C-Z, R-X, Quinonas.

Figura 30.- Mecanismo de la conjugacin con glutatin

55
 2.2.6. Conjugacin con aminocidos

ATP PPi AMP

CoASH
CO2H CO-AMP
CO-SCoA

H
N COOH

O R
CoASH RCH(NH2)COOH

Figura 31.- Conjugacin con aminocidos

3. Aspectos estereoqumicos en el metabolismo

N
COOEt
N
hidrlisis* H Me N-desalquil.
Ph
O Me
N etomidato
COOH
N
H Me
Ph

O OH
N

N
H Me
Ph O NH-CH2CO2H

* preferente en el enantimero R

Figura 32.- Metabolismo del etomidato

56
 Porcentajes relativos
X = Cl X = Br X = I
OH
X X 4 10 nico

X
X X
X OH
1 1 0

X OH 3 2 0

Figura 33.- Metabolismo de 4,4-dihalobifenilos en conejo

CO2H
2
2 CO2H
Me
2 A
CO2H

Me

ibuprofeno HO
(racmico) 2
2 CO2H
Me
B

Metabolito en orina Relacin de estereoismeros (%)

ibuprofeno 71(S) /29 (R)

B 71(S)/29 (R)
A 43(2S,2S)/ 13 (2R,2R)/44 (2S,2R)

Figura 34.- Metabolismo de ibuprofeno.

4. Mtodos de estudio de metabolitos.

Los frmacos se excretan inalterados o metabolizados (conjugados o no). Las

tcnicas de estudio son las habituales en la determinacin estructural de compuestos
qumicos.
Recientemente se ha desarrollado ampliamente la cromatografa lquida de alta
eficacia combinada con la espectrometra de masas.

57
 QUMICA FARMACEUTICA

Tema 7.- Profrmacos y Latenciacin de frmacos

Conceptos bsicos. Diseo de profrmacos. Profrmacos con

estructura de steres. Amidas y azocompuestos como profrmacos. Profrmacos
bioprecursores.

1. Conceptos bsicos.
Un profrmaco es un compuesto qumico que, despus de ser
administrado, en el organismo se transforma metablicamente en otro compuesto
qumico diferente que es el que presenta la actividad biolgica esperada. Un
profrmaco es normalmente inactivo pero no tiene porque ser totalmente inactivo.
En general, un profrmaco consta de una parte no necesaria para la accin
farmacolgica y del propio frmaco, que se unen por un enlace convalente, figura
1a. En otros casos, la biotransformacin consiste en una simple reaccin de
oxidacin o de reduccin, figura 1b.

a)
in vivo
Frmaco Modulador Frmaco + Modulador

in vivo
b) R R
X O
X
R R

Figura 1

2. Diseo de profrmacos
El diseo de un profrmaco implica que se produzca la
biotransformacin en el sitio y a la velocidad adecuada. Esto implica una
complejidad adicional en los costes, toxicidad, inestabilidad qumica y en las
diferencias de las especies. Por ejemplo, los steres alifticos de la penicilina son
profrmacos en la rata y el ratn, pero falla la biotransformacin en el conejo,
perro y en el hombre. El derivado del cido valerinico, cido 4-[4-(2-fluorofenil)-
fenil]-pentanoico, tiene actividad antiinflamatoria en rata, porque se transforma en
el derivado butrico, mientras que en hombre la transformacin enzimtica es muy
lenta, comportndose prcticamente como inactivo.

Me rata Me

hombre COOH
F COOH F

Figura 2

58
 Un profrmaco puede estar dirigido a resolver problemas tanto
farmacuticos como farmacodinmicos. En el aspecto farmacutico puede
resolver problemas de mal sabor, de dolor en la inyeccin intravenosa, o
irritacin gastrointestinal. En el aspecto farmacodinmico puede resolver: a) la
penetracin en los tejidos, modificando la lipofilia o la solubilidad, lo cual puede
conducir a una mejor absorcin o mejor acceso al lugar de accin, b) reducir el
metabolismo presistmico, mejorando la biodisponibilidad, c) conducir a
transformaciones selectivas para producir el frmaco en el lugar de accin, y d)
alterar la velocidad de aparicin o duracin de la accin del frmaco.

3. Profrmacos con estructura de steres.

Son derivados de cidos carboxlicos en los que el grupo carboxlico
puede estar en el frmaco en la parte que no acta como tal.
a) steres alifticos y aromticos: presentan las siguientes ventajas
i. Son baratos.
ii. Se preparan fcilmente.
iii. Son qumicamente estables.
iv. Los productos de hidrlisis no son demasiado
txicos.

El enalapril es un profrmaco con estructura de ster etlico del

enalaprilato, usado como inhibidor ACE (angiotensin-converting enzyme), que se
utiliza para controlar la hipertensin. El enalaprilato es muy polar y se absorbe
muy poco (<12%), mientras que el profrmaco, enalapril, es ms lipoflico y se
absorbe en mayor extensin (50 75%), aunque parece que la mayor absorcin
del enalapril no slo es fruto de su menor polaridad sino que adems interviene un
sistema de transporte peptdico y no ocurre por difusn pasiva.

Ph Ph

E tO N HO N
N N
H O H O
O O O
O OH OH
enalapril enalaprilato

Figura 3

El palmitato de cloranfenicol se utilizaba por su mayor carcter lipoflico,

para evitar su solubilidad en agua y as eliminar el sabor amargo. El profrmaco
(palmitato derivado) se hidroliza al frmaco (cloranfenicol) mediante una enzima
pancretica.

59
 (CH2)14CH3
OH O
O
NH NH
NO2 CHCl2 NO2 CHCl2
OH O OH O
cloranfenicol palmitato de cloranfenicol

Figura 4

La aspirina se hidroliza por una esterasa, despus de su absorcin, as se

evita la irritacin gstrica que produce el cido acetilsaliclico.

OAc
OH
OH
OH
O
O

cido saliclico aspirina

Figura 5

Los steres de la flufenazina, administrados via intramuscular prolongan

el tiempo de accin farmacolgica.

N N
N N
OH O
O

H H R
N CF3 N CF3

S S

flufenazina R = (CH2)5CH3 (enantanato)

(antisictico) = (CH2)8CH3 (decanoato)

Figura 6

Normalmente, los profrmacos son agentes teraputicos de bajo peso

molecular (<600). No obstante, el concepto de profrmaco tambien se ha aplicado
a complejos enzimticos de alto peso molecular. Por ejemplo, la anistreplasa (
anisil derivado del complejo activador de estreptokinasa de plasmingeno) es un
ster anislico de la serina del lado activo del complejo de protena que se utiliza
para disolver los cogulos de sangre. As, despus de su administracin
intravenosa, el profrmaco se adhiere rpidamente a los bloques de sangre y
despus con la hidrlisis del ster, que es ms lenta, se recupera la funcin
enzimtica de disolucin del cogulo. As se reducen las hemorragias perifricas
que produce el frmaco.

60
 b) Profrmacos con estructura de steres para aumentar la
polaridad y la solubilidad en agua.

De esta manera se evitan los problemas de absorcin oral y se permite

tener altas concentraciones en sangre. Para conseguir un aumento de polaridad y
solubilidad en agua es necesario que la parte modificable lleve un sustituyente
ionizable, Los profmacos, indicados en la figura 7, tienen un grupo cido
carboxlico o un grupo amino que en medio fisiolgico se transformarn en
carboxilato o in amonio, respectivamente.

RO-CO-CH2-CH2-COOH (hemisuccinato)

ROH
RO-CO(CH2)n-CH-NH2 (derivado de amina)
R

R O
RCOOH NMe2
O

Figura 7

Ejemplos:
(CH2)2-COOH
OH O
O
NH NH
NO2 CHCl2 NO2 CHCl2
OH O OH O
cloranfenicol succinato de cloranfenicol
en administracin intravenosa

Figura 8

O NH2 O

H2 N

O O
HO
estrona lisinato de estrona
(aumenta la absorcin
intestinal 5 veces)

Figura 9

61
 La hidrlisis de los derivados de -aminoalcoholes y de succinatos puede
tener lugar sin catlisis enzimtica en condiciones fisiolgicas.

Me Me
R O R N RCOOH + Me2N(CH2)2OH
NMe2 OH
O O

COOH
O
R O
ROH + O ROH + HO2C-(CH2)2-COOH
O
O

Figura 10

Los derivados de cidos minerales se han usado con resultados

diferentes, los sulfatos presentan el problema de que no se hidrolizan in vivo ,
mientras que los fosfatos se hidrolizan fcilmente debido al alto nmero de
fosfatasas. El fosfato de clindamicina en inyeccin intramuscular (con una vida
media de hidrlisis de 10 min) evita el dolor de la propia clindamicina.

Me
Cl
N
H
N

O OH
HO O
SMe

O
O P
fosfato de clindamicina O
O

Figura 11

62
 c). Profrmacos con estructura de steres fcilmente hidrolizables.

F
R O
R O F O
R F
O
O R O
R
O
O
O R
N
R O N
O
R R O
R
O R
R OH N
O R
O
R O
R O O R R O O
P R
O R O
O O

R O O NR2 R O NR3
R O O OR
O R O
O R
O R O

Figura 12

Los steres arlicos han sido ampliamente utilizados en las penicilinas.

Ejemplos:
Ph
H
O N S
Me
O O N
O Me
COONa
carindacilina

Figura 13

63
 En la pivampicilina se consigue una mayor lipofilia.

NH2
H
N S
Me
O N
O Me O

O
pivampicilina O O

H
N S
Me
O N
O Me O

O O O
NH2

Figura 14

Estas hidrlisis de acetales ( acilales) pueden originar formaldehdo, que

es txico. Esto puede evitarse utilizando otros derivados que eliminen otros
aldehidos menos txicos, como el acetaldehdo, aunque la preparacin del
profrmaco implica un nuevo centro quiral y por tanto dar lugar a
estereoismeros. Para evitar este problema puede usarse como parte modificable
un resto en el que se produzca la hidrlisis en un sitio lejano.

64
 O R
O O
O
O OH
RCOOH O
R + RCOOH
COOH COOH
O

H2O

O O
O O
O R HO O R
O
RCOOH
O Me H-O O Me

H 2O
RCOOH + CO2 + Me-CO-CO-Me

Figura 15

4. Amidas y azocompuestos como profrmacos.

Las amidas presentan el inconveniente de su lenta hidrlisis in vivo. No

obstante, se ha aplicado en profrmacos derivados de aminocidos y pptidos

Me Me O H
O N N
N O

N Cl O
Cl
NH2
Ph Ph
a
as

diazepan
tid

H2N
p
pe

LDZ
o
in
am

Me O
N NH2
Mejora la biodisponibilidad y elimina
efectos secundarios.
inestable Constituye un ejemplo de profrmaco
Cl acclico de un frmaco cclico
Ph
O

Figura 16

Para la liberacin del profrmaco en el lugar de accin se han utilizado

amidas que se hidrolizan con peptidasas en el lugar adecuado. As, la glutamil-
dopamina es un frmaco de la dopamina, que tiene una accin vasodilatadora y es
til en el tratamiento de shock pero tiene otros efectos sistmicos. A partir del
hecho conocido de que en el rin hay una alta concentracin de
glutamiltranspeptidasa, se dise el profrmaco

65
 NH2
HO HO
COOH
HN glutamiltranspeptidasa NH2
HO HO
O
dopamina

Figura 17

Posteriormente, el cido glutmico, en forma de cido poliglutmico,

tambin se ha unido para derivatizar un agente alquilante. Adems esta
macromolcula se une a un anticuerpo capaz de reconocer las clulas tumorales.
De esta manera el agente alquilante de alta toxicidad se libera en la proximidad de
las clulas tumorales.

cido O
anticuerpo
poliglutmico NH

45
Cl Cl

Figura 18

5. Profrmacos bioprecursores

Aunque no son tan utilizados como los profrmacos que se activan por
hidrlisis, han conducido a resultados interesantes dado el alto nmero de oxido-
reductasas del organismo.

O
S S
Me Me
in vivo
Me Me
F COOH F COOH
sulindac

Figura 19

El sulindac (antiinflamatorio) reduce la irritacin gastrointestinal y

mejora la absorcin del orden de 100 veces.

66
 H H H

in vivo
+
N NOH N NOH
Me Me

pro-PAM PAM (pralidoxime)

Figura 20

El pro-PAM se oxida a la sal de piridinio que es el frmaco activador de

la colinesterasa. Con el profrmaco se consigue aumentar la concentracin en el
cerebro.

OH
O O OH
P-450
espontneamente

NHAC NHAC NHAC

fenacetina paracetamol

Figura 21

El paracetamol es ms resistente a la N-hidroxilacin que la fenacetina y

por tanto es menos txico.
O
O
HO NH mayoritario

O
NHAC
EtO N minoritario
OH
fenacetina

Figura 22

67
 QUMICA FARMACUTICA.-

Problemas y ejercicios de los temas 6 y 7.

1.- Prediga una posicin en la que puedan monohidroxilarse los siguientes

frmacos:

a) Acetohexamida, 4-acetil-N-
(ciclohexilaminocarbonil)bencenosulfonamida
b) Dopamina, 2-(3,4-dihidroxifenil)etilamina
c) Glutetimida, 3-etil-3-fenilpiperidina-2,6-diona
d) Diazepam, 7-cloro-5-fenil-1-metil-1,4-benzodiazepin-2-ona
e) Hexobarbital, cido 5-(1-ciclohexenil)-5-metilbarbitrico
f) Tolbutamida, N-butilaminocarbonil-4-metilbencenosulfonamida
g) Meprobamato
H2N O O NH2

meprobamato
O O

2.- Un metabolito de la nicotina, 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, se

denomina cotinina, 1-metil-5-(3-piridinil)-2-pirrolidinona. Este se transforma
posteriormente en 4-oxo-4-(3-piridil)-N-metilbutanamida.
Racionalice la ruta anterior, explicando el mecanismo de todas las
reacciones.

3.-Durante la degradacin metablica de la anfetamina, 1-fenilpropan-2-

amina, se forma fenilacetona.
a) Proponga una ruta metablica que explique esta transformacin.
b) La fentermina, 1-fenil-2-metilpropan-2-amina, es un anlogo de la
anfetamina, pero entre sus metabolitos no se encuentra la
fenilacetona. Explique esta diferencia.

4.- La morfina origina un metabolito conjugado con glutatin, GSH, cuya

estructura se indica a continuacin. Proponga un mecanismo de transformacin,
considerando que una de las etapas implica una oxidacin.
HO HO

O O
NMe NMe

HO O SG
morfina metabolito

68
 5. La pirazinamida se ha diseado para el tratamiento de infeccin
tuberculosa latente y resistente a otros frmacos. Justifique la formacin del
metabolito, cuya estructura es cido 5-hidroxipirazino-2-carboxlico

O
N
NH2

6.- Proponga reacciones metablicas razonables, o combinaciones de

ellas, que puedan sufrir los siguientes frmacos
a) Meperidina, 4-fenil-1-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
b) Dietilestilbestrol, trans-3,4-bis(p-hidroxifenil)-3-hexeno
c) Triflupromazina

F 3C N triflupromazina
Me
N
Me

d) Dopamina, 2-(3,4-dihidroxifenil)etilamina
e) Nitrazepan, 5-fenil-7-nitro-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
f) 4-Fenil-4-(4-fluorofenil)butil dimetil amina
g) 1-fenilcicloheptanocarboxilato de etilo

7. La Zidovudina es un antivirisico que se inactiva por conversin

directa a su glucurnido.

O
Me
HN
O N
HO O

N3
a) Escriba la reaccin de conjugacin indicada
b) Sugiera alguna explicacin de los efectos secundarios de rebajar el
nivel de serotonina (5-hidroxitriptamina).

8.- El tripptido glutatin, -glutamil-cisteinil-glicina, est ampliamente

distribuido en los tejidos de mamferos. Una de sus funciones fisiolgicas consiste
en reaccionar con las diferentes especies electroflicas, evitando la toxicidad
ocasionada por la reaccin de estas sustancias con biomolculas.
a) Formule la estructura del glutatin
b) Proponga el mecanismo de su reaccin con los siguientes compuestos

69
 O
O NO2 O O
S SO3
EtO P
O N O N
H N CH2Cl EtO
N-(4-clorometiltiazol- paraoxn arecolina sulfato de
1-naftilmetilo
-2-il)acetamida

OSO2Me
MeO2SO O O
O
busulfno crotonaldehdo propiolactona

N
Br NO2
N
O Me S
N N
S Cl
O Me N N
O O cloruro de H
4-bromo-1,2-dihidro- metanosulfonato alilo
de isopropilo azatioprina
1,2-epoxibenceno

c) Escriba para la N-(4-clorometiltiazol-2il)acetamida el proceso

metablico completo, hasta la fase de eliminacin.

9.-Los profrmacos se han utilizado mucho tiempo, de forma ms o

menos razonada, y actualmente se consideran de forma importante en el diseo de
frmacos.
a) Defina qu es un profrmaco y explique las ventajas que pueda
presentar sobre un frmaco.
b) Seale en cada pareja, de las indicadas a continuacin, cul es el
profrmaco y frmaco, o el frmaco y el metabolito, segn proceda:
O O
O NH2 O NH2
OH
i) y
O NH2 O NH2
O O

S S

ii)
N S y N SH

N N

70
 O NH2

iii) y

Me Me
iv) HN y HN OH

O N O O N O
Me Me

S S

N SMe N
v) SH
y

Me Me
N N

Cl Cl Cl Cl

vi) H2N HN O
O2 N
O
OH y HN
OH
OH OH

O O
OH OEt
vii) y

NH2 NH2
viii) N N N N
N O y N O
N N
OH O
OH OH

c) Indique todas las reacciones metablicas (fase I y fase II de los

frmacos de las parejas i) y iii).
d) Indique en que parejas cabe esperar diferencias de metabolismos entre
los estereoismeros del frmaco ( profrmaco).
d) Indique todas las formas diferentes de modular el frmaco (como
profrmaco en la pareja vii).

71
 10.- Complete y/o explique las siguientes reacciones de
biotransformacin:

O OH

i) ?

NHAc NHAc

O
S
Me
biorreduccin
ii) ?
Me
F
CH2OH

O O S
Me
iii) S
N NH2 aminopeptidasa N
N
H
O
N
NH2 O
Me

11.- Proponga un frmaco potencial que pudiera sufrir,

independientemente o de forma combinada, todas las siguientes reacciones:

a) oxidacin.
b) hidrlisis.
c) conjugacin con sulfato.
d) Metilacin.
e) conjugacin con glicina.

72
 Tema 8. Bsqueda de nuevos frmacos

Introduccin. Procedimientos. Los productos naturales y de

sntesis como fuente de nuevos frmacos. Ensayos biolgicos
miniaturizados y automatizados (HTS).

Introduccin

A lo largo de la historia de la Humanidad se han encontrado

remedios para las enfermedades, en sustancias presentes en animales y
plantas. Slo desde hace poco ms de un siglo la sntesis orgnica
constituye una fuente adicional de sustancias de inters teraputico.
De los productos aislados por extraccin de fuentes naturales o
procedente de sntesis, el compuesto activo puede utilizarse como tal o
constituir un cabeza de serie si se toma como punto de partida para
iniciar un estudio sistemtico de modificacin estructural para
optimizar sus propiedades teraputicas. En este proceso de
modificacin estructural puede surgir algn producto con una actividad
biolgica diferente de la que se est estudiando, en cuyo caso pasa a
ser un nuevo cabeza de serie.

Procedimientos

A) Mtodos tradicionales, basados en el estudio de productos

naturales obtenidos a partir de extractos de origen animal o
vegetal y estudio de sustancias obtenidas mediante sntesis,
B) Mtodos basados en ensayos biolgicos miniaturizados y
automatizados.

Los productos naturales y de sntesis como fuente de nuevos

frmacos

En el esquema se detallan las siguientes etapas para el descubrimiento

de un nuevo frmaco:

73
 Animales
Extracto Ensayos biolgicos
o plantas

Determinacin del Actividad biolgica

componente activo positiva

Cabeza de
Frmaco
serie

Ejemplo: Las plantas del gnero de la Papaver, desde antiguo era

conocido que, presentan propiedades analgsicas, soporferas y
euforizantes. De su extracto se han aislado la morfina, codena y
tebaina. La determinacin estructural se hace en base a los datos de
EM, IR, RMN, y de las reacciones analticas de degradacin. La
confirmacin de su estructura se lleva a cabo por sntesis total

Me
N
Me
N

O OH

O OH

morfina
HO OH

Me Me
N N

O O
MeO OH MeO OMe

codeina tebaina

74
Mtodo de ensayos bioqumicos miniaturizados y automatizados
(ultrahigh throughput screening, HTS).

Consta de las siguientes etapas:

1) Identificacin de una diana farmacolgica (enzima receptor) por

tcnicas genticas (anlisis por azar, comparacin de bases de
datos, anlisis genmico de poblaciones...),
2) Clonacin y expresin de esta diana en cantidad suficiente para
disear un ensayo bioqumico rpido, fiable y miniaturizado.
3) Realizacin de un HTS de las diferentes fuentes de compuestos a
analizar
4) Identificacin de los compuestos activos
5) Seleccin de uno varios compuestos cabeza de serie, en base a:
* Selectividad frente a la diana en comparacin a otras
anlogas,
* Datos de metabolismo,
* Farmacocintica,
* Facilidad de manipulacin qumica, etc.

Ejemplo: Destruxinas como inhibidores de la resorcin de huesos.

Las enfermedades derivadas de la prdida de masa sea se relacionan
con una sobreactividad de la enzima H+-ATPasa de osteoclastos. Para
los correspondientes ensayos los laboratorios SB (SmithKline
Beecham, actualmente Glaxo SmithKline) utilizaron una enzima
anloga, la enzima vacuolar-ATPasa de Saccharomyces cerevisiae.
De los miles de extractos ensayados result que los de una serie de
hongos del gnero Metharhizium inhiban la enzima. Mediante
tcnicas de separacin cromatogrfica para su aislamiento y por
determinacin estructural se obtuvieron 11 compuestos, identificados
como destruxinas. (Algunos de estos compuestos se haban descrito
anteriormente y eran conocidos por su actividad insecticida).

75
 O
O
NH R2 R1 =
O O
N N
O O H
N O
N H
R1 O R2 =
OH OH Cl
OH Cl OH

La actividad biolgica de estos compuestos pone de

manifiesto que son buenos inhibidores de la ATPasa de S.
Cerevisiae de pollo, incluso con IC50 inferiores a 1M. Adems
varios de ellos han sido probados como inhibidores de resorcin de
hueso in vivo, lo que les hace ser buenos candidatos a cabezas de
serie en la investigacin de frmacos de este campo.

76
 Tema 9. Farmacomodulacin y Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad

Concepto y objetivos de la Farmacomodulacin. Tcnicas para la modificacin

estructural. Isosterismo y Bioisosterismo. Relaciones cuantitativas estructura actividad.

1. Concepto y objetivos de la Farmacomodulacin

La etapa inicial del descubrimiento de un nuevo frmaco siempre parte del hallazgo de
que un compuesto de sntesis de origen natural (puro o componente de una mezcla) tiene una
determinada actividad biolgica. Este hecho no presupone que reuna las mejores condiciones para
su uso teraputico; por ello su estructura se toma como cabeza de serie prototipo y se somete a
modificaciones estructurales, con objeto de optimizar la actividad teraputica y suprimir, al menos
en parte, los efectos secundarios y mejorar las propiedades farmacocinticas o de formulacin.
Este proceso se conoce como farmacomodulacin.
La utilizacin de criterios clsicos de manipulacin estructural es un mtodo racional y ha
conducido , en varias ocasiones, a buenos resultados, mejores que los obtenidos al hacer ensayos
de compuestos al azar, ya sean naturales o de sntesis. Tambin es interesante desde el punto de
vista econmico, pues permite que los mtodos de sntesis y ensayos farmacolgicos sean
anlogos a los compuestos de referencia.
Adicionalmente, adems de la bsqueda de mejores compuestos que el cabeza de serie,
en cuanto a la actividad teraputica, este mtodo puede proporcionar informacin sobre las
relaciones estructura-actividad, y, por tanto, ayuda en la capacidad de prediccin sobre la
actividad biolgica de compuestos no sintetizados.

2. Tcnicas para la Modificacin Estructural.

2.1. Simplificacin molecular. Antes de proceder a cualquier modificacin estructural

hay que determinar el farmacforo, estructura ms simple que rene los requisitos necesarios para
presentar la actividad biolgica. En numerosas ocasiones, en esta etapa de simplificacin
molecular pueden aparecer otros compuestos cabeza de serie, porque interesa algn aspecto
biolgico que no coincide exactamente con lo que se est investigando. Veamos como ejemplo las
modificaciones estructurales de simplificacin de la morfina.

77
 HO
A levorfanol
(morfinano)
B
d eE
i n a cin D N Me
elim C

HO HO
A
A pentazocina
H eliminacin de E y C (benzomorfano)
O E B
B
H D N Me N
D
C elim
HO ina
ci
morfina nd
eE
, C A meperidina
yB (fenilpiperidina)
el i
m
in
ac

O
i

D N
n
de

O
E
,C
,B
y
D

metadona
N (difenilpropilamina)
O Ph

2.2. Asociacin de molculas

OAc O NHAc NHAc

OH OAc O
O
OH

aspirina paracetamol benorilato

CO2Et
OH OH OH
R

O O O O O O
derivado de biscumaacetato de etilo
4-hidroxicumarina

78
 N N N

NH2 HN NH
tacrina (inhibidor de la
acetilcolinesterasa)
bis(7)tacrina (ms potente como
inhibidor de la acetilcolinesterasa)

2.3. Apertura y cierre de anillos

S S

N N
Me
N
N
Me Me

trimeprazina metdilazina

Me
NH2 NH2
anfetamina tranilcipromina

HO
MeO A
A
OE B D N Me
E
O B
C
D N Me
C F
MeO
Etorfina
MeO
Me Pr (oripavinas)
tebaina OH

2.4. Introduccin de enlaces mltiples

Me Me
Me Me
OH OH
Me Me

O O

17--metiltestosterona metandrostenolona

79
 2.4.1.Principio de viniloga

X O O
X X

X Y X Y
O O O

X X X X

Una accin farmacolgica asociada a factores electrnicos normalmente se mantiene en

compuestos vinlogos

O
H2N NEt2
O
procana
(anestsico local)

O
H2N NEt2 O
O H2N (CH2)n NEt2
O
O
H2N CC NEt2
HH O
inactivo
activos

Explicacin:
O O
H2N NEt2 H2N NEt2
O O

O O
H2N NEt2 H2N NEt2
O O

Otro ejemplo:

OH OH

N N
N N
O O

fenilbutazona estirilbutazona
(antirreumtico)

80
2.5. Compuestos de series homlogas.
Los miembros de una serie homloga son un conjunto de compuestos que puede
pasarse de uno a otro aadiendo (o suprimiendo) uno o varios grupos metileno,
(CH2)n .

a) Actividad bactericida de alcoholes de cadena normal

Actividad bactericida

CnH2nOH

1 8 n

b) Bloqueantes ganglionares:
+ +
Me3N (CH2)n N(CH3)3 Mxima actividad n = 4-6

c) Analgsicos:

Ph
Ph CO2Et CO2Et

N N
Me Me
meperidina etoheptazina

d) Con diferente actividad:

S S

N N
NMe2
NMe2
antihistamnico neurolptico

81
 2.6. Introduccin de grupos voluminosos.-

La introduccin de un grupo voluminoso puede provocar el cambio de

actividad en una molcula de agonista a antagonista. Esta ha sido una estrategia muy
utilizada en el diseo de antagonistas:

Pri

Me3N CH2 CH2 OAc Me-N CH2 CH2 O CO O

Pri
acetilcolina
(agonista colinrgico) propantelina
(antagonista colinrgico)

HN NH2
O NMe2
N

histamina
difenhidramina
(antihistamnico H1)

2.7. Aspectos sintticos de la transformacin estructural.

Conviene recordar que las transformaciones estructurales constituyen un

captulo encuadrado dentro de la Sntesis Orgnica, cuyo conocimiento es esencial en
los laboratorios farmacuticos de investigacin y desarrollo de nuevos frmacos.
En este apartado slo consideraremos los conocimientos derivados de la
asignatura de Qumica orgnica, necesarios para llevar a cabo algunas de las
transformaciones del apartado anterior.

2.7.1 Transformacin de metil aminas en otras aminas terciarias:

82
 N Me N R

BrCN Me
N Me N Br
(1) CN hidr
lis
is
RBr
ClCO2Et N H N R
s
isi
Me r l
d
Cl hi
N N CO2Et
CO2Et
(1): Degradacin von Braun

2.7.2. Transformacin de grupos funcionales

H2, cat

H H
Ox.
OH O

Me HBr SN R
O H O
O
est.
O
O R

2.7.3. Creacin de ciclos

Cicloadiciones (Reaccin Diels-Alder)

G G

Procesos Friedel-Crafts

n H3PO4 n

n HF n

O OH O

83
 Procesos de doble alquilacin

a) Base
O O (CH2)n
b) Br-(CH2)n-Br

2. 8. Problemas. Indique como pueden llevarse a acabo las siguientes

transformaciones detallando las diferentes etapas en cada caso:

Me N
N

1)
O
O HO OH
HO OH
narlofina
morfina (antagonistade la morfina)

Me Me
N N

2)
O O O
MeO OH HO
codeina
codena hidrocodona

Me N OH R=
R N

3) O
OMe R=
O
O
OMe
OMe R=
tebaina

Me N OH
Me N

4) O
OMe
OMe
O
OMe
OMe
tebaina
tebana

84
 Me
MeO O MeO NH2
5)

dezocina

N N X
N O
6)
O R

X = H, R = Me
X = F, R = OMe
Me O
Et Me
7) N
Bn N O N
N F
N N N

O OMe
brifentanilo

3. Isosterismo y Bioisosterismo

El trmino isosterismo deriva de la semejanza en propiedades fsicas y qumicas entre

iones molculas. Por ejemplo, el N2 y el CO presentan valores similares de viscosidad, ndice de
refraccin, densidad, constante dielctrica, solubilidad, etc.
Los issteros pueden clasificarse en clsicos y no clsicos, segn los criterios utilizados
para la consideracin de issteros.
Los issteros clsicos se relacionan por criterios basados en la composicin atmica.
Concretamente se utilizan los siguientes criterios:

i. Ley de desplazamiento de hidruro de Grimm

C N O F Ne

CH NH OH FH

CH2 NH2 OH2

CH3 NH3

CH4

85
 Ejemplos:

Me2N Me Me2HC Me

N N
O Me O Me
Ph Ph
aminopirina aminofenazona
(analgsico y antipirtico) (analgsico y antipirtico)

O Z = O (procana) anastsicos locales

anestsicos
H2N C = NH (procainamida)
Z NEt2

R1 Z
O Z = O (oxazolidinadionas) anticonvulsivantes
R2 N = NH (hidantonas)
O R3

ii. Isoelectronicidad perifrica (Erlenmeyer)

N+, P+ (4 electrones perifricos)

N, P, As (5 electrones perifricos)

O, S, Se (6 electrones perifricos)

Halgenos, SH (7 electrones perifricos)

ZH
N Z = OH hipoxantina
N = SH 6-mercaptopurina (antagonista, antitumoral)
N N
H

iii. Equivalencias anulares

O S O NH S
y y y

Los issteros no clsicos estn relacionados por criterios menos rgidos que
los clsicos, pues estn basados slo en la similitud de las propiedades qumicas y no
en la composicin atmica. Concretamente se toman los siguientes criterios:

86
 i.- polaridad

O H
C O S O O S O S N C N
O

Ph

Ph Me N Et

Me N O O hipnoanalgsicos
Et referibles
O
Ph
meperidina Me N
O
(hipnoanalgsico) S
Et
O

ii.- acidez

- CO2H, - SO3H, -SO2NHR

iii.- tamao

HO N

HN
HO

Ejemplo:

O
Z
HN Z = H uracilo
= F fluorouracilo ( antagonista, antitumoral)
O N
H

El Biososterismo: se da entre grupos que presentan propiedades biolgicas semejantes

4. Relaciones cuantitativas Estructura-Actividad

El objetivo prioritario para el diseo de un frmaco es poder predecir de forma

cuali y cuantitativa las propiedades farmacolgicas de una sustancia no conocida
previamente.
Para el establecimiento de relaciones cuantitativas estructura/actividad se requiere
el conocimiento de las propiedades biolgicas y las propiedades fsicas y qumicas de una
extensa serie de compuestos. Estas propiedades se indican a continuacin:
Propiedades biolgicas:
IC50: Concentracin del frmaco a la que se produce la mitad de la mxima
respuesta de inhibicin.

87
 LD50: Dosis que produce la muerte del 50% de los animales del ensayo, indica la
toxicidad
MIC: Concentracin mnima que produce inhibicin.

Propiedades moleculares intrnsecas:

Peso molecular (MW), Volumen molecular y Area superficial molecular
Popiedades estricas: Se pueden definir por la longitud de los enlaces, anchura de
los sustituyentes y por la refractividad molar (MR).
Propiedades electrnicas:
Efecto inductivo de tomo/grupo
Efecto de resonancia de tomo/grupo
Constante de ionizacin del compuesto
Carga (q) del tomo/grupo.
Otras propiedades:
Lipofilia
Enlaces de puentes de hidrgeno
De estas propiedades se extrae una serie de parmetros que despus se aplican a la
ecuacin de correlacin de la actividad biolgica y la estructura:
Constante de Hammett de un sustituyente (), se define como el
logaritmo de la relacin entre la constante de ionizacin del c. benzoico sustituido y la del
c. benzoico. Segn la posicin se define la p (para) y la m (meta)
Parmetro de campo (F), que indica la contribucin del efecto
inductivo del grupo (debida a la electronegatividad).
Parmetro de resonancia (R ), que indica el efecto de resonancia del
grupo
Constante de Hansch (), que representa la lipofilia del sustituyente
Coeficiente de particin octanol/agua (log P)
Lipofilia (log Kw), que se determina por HPLC (cromatografa lquida
de alta eficacia).
En la tabla siguiente se indican los valores correspondientes a estos parmetros de
los grupos ms comunes

Tabla 1. Parmetros de sustituyentes usados en ecuaciones de correlacin

estructura/actividad.
Sustituy. arom alif p m MR
H 0.00 0.00 0.00 0.00 1.03
OH -0.67 -1.12 -0.37 -0.12 2.85
Br 0.86 0.60 0.23 0.39 8.88
F 0.14 0.34 0.23 0.37 0.92
CN -057 -0.84 0.66 0.56 6.33
Me 0.56 0.50 -0.17 -0.07 5.65
CF3 0.88 - 0.54 0.43 5.02
COCH3 -0.55 - 0.50 0.38 11.18
CMe3 1.98 - -0.20 -0.10 19.62

La correlacin entre los parmetros qumicos y la actividad biolgica calculada

(y) se hace mediante el anlisis de regresin lineal mltiple, cuyo objetivo fundamental es

88
encontrar los coeficientes (a) del tipo en el que se tienen en cuenta las variables
independientes (x).

y = a0 + a1x1 +a2x2 + .... +anxn

Las ecuaciones de Hansch son del tipo siguiente:

Log (1/C) = a0 + a1xs +a2xe + a3xh

El valor de la actividad biolgica viene dado por log (1/C), siendo C la

concentracin necesaria para obtener una respuesta biolgica. Aparte de los coeficientes
a0-a3, intervienen los parmetros xs (estrico), xe (electrnico) y xh (hidrofbico).
Topliss ha desarrollado una metodologa no cuantitativa que permite considerar a
la vez varios parmetros fisco-qumicos. Para derivados aromticos, por ejemplo, el punto
de partida es el derivado no sustituido para el que se determina su actividad biolgica, a
continuacin se sigue un rbol de posibilidades, dependiendo de la actividad encontrada
para los compuestos sintetizados. Lgicamente esta metodologa puede seguirse si el
ensayo biolgico puede realizarse de forma rpida.

=
4-Cl 4-Cl 4-Cl

= = = +
+
4-OMe 4-OMe 4-OMe 4-Me 4-Me 4-Me 3,4-diCl 3,4-diCl 3,4-diCl
3-CF3,-4Cl

3-CF3-4NO2
3-Cl = + 4-CF3
3-Cl 3-Cl 3-Cl 4-Br
= +
4-NMe2 4-NMe2 4-NMe2 3-Me 3-CF3
3-NMe2 2,4-diCl
3-Me,4-NMe2
3,5-diCl 4-NO2

4-NH2 3-NO2
2-Cl
4-OH
2-Me
3-Me
2-OMe
3-OMe
4-NO2

4-F

89
TEMA 10. El diseo molecular de frmacos basado en la estructura

Introduccin. Bases de datos en Qumica Farmacutica. Creacin de

modelos virtuales y optimizacin de la geometra molecular. Procedimientos para el
clculo de la energa molecular. Complejo frmaco-receptor.

1. Introduccin.

El diseo de frmacos asistidos por ordenador utiliza los mtodos y tcnicas

de la qumica computacional para describir y poder predecir las propiedades fsico-
qumicas de las molculas como frmacos potenciales, y simular su comportamiento
en el sistema biolgico desde su administracin hasta el reconocimiento e interaccin
con su receptor macromolecular.
Las distintas tcnicas computacionales se han desarrollado en los ltimos
tiempos en funcin del conocimiento de la estructura tridimensional, tanto del frmaco
(ligando) como del receptor. Actualmente, las tcnicas computacionales no slo se
usan para descubrir un nuevo principio activo, sino tambin para entender y
racionalizar su comportamiento en la interaccin con el receptor.

2. Bases de datos en Quimica Farmacutica.

La Qumica ha empezado a reconocer la necesidad de bases de datos comunes

e instrumentos de anlisis de los datos que puedan manejar y proporcionar eficazmente
los datos necesarios para el proceso del descubrimiento de un nuevo frmaco. Se
manejan tres tipos de bases de datos (1D, 2D y 3D), que inciden en puntos diferentes
del proceso de investigacin farmacutica.

1D : Contienen fundamentalmente material bibliogrfico, tales como

revistas, autores, nombre de compuestos, configuracin, actividad biolgica, etc.... (Ej:
Chemical Abstract, MedLine...)

2D : Contienen datos referentes a la estructura bidimensional de la molcula:

tipos de tomos y enlaces, cargas,..... Pueden encontrarse bases de datos sobre
reacciones qumicas (ORAC, SYNLIB, REACCS, InfoChem, Synopsis,...) o sobre
estructuras qumicas [CSD (Cambridge Structural Data Bank): almacena informacin
obtenida a partir de Rayos X y difraccin de neutrones de compuestos orgnicos,
organometlicos y complejos metlicos. Estn excluidas protenas y polmeros de alto
peso molecular; PDB (Protein Data Bank) contiene datos estructurales (coordenadas
atmicas), deducidos por mtodos cristalogrficos, citas bibliogrficas, informacin
sobre secuencia primaria y secundaria de protenas, polinucletidos y polisacridos
descritos en la literatura].

3D: Contiene informacin referente a la estructura tridimensional de las

molculas tales como coordenadas atmicas, grupo espacial de simetra y datos
cristalogrficos. Las bases de datos 3D implican la generacin de una estructura 3D y
el registro de una determinada conformacin en los datos de la misma. Existen
diversos mtodos de generacin de estructuras 3D, que utilizan diferentes programas
[CONCORD (CONectivity to CoORDinates), CORINA, WIZARD, COBRA].

90
 Una vez generadas las estructuras 3D, la base de datos se crea leyendo los
ficheros de dichas estructuras. La mayora de las bases de datos 3D se elaboran en los
diferentes laboratorios, aunque existen algunas comerciales:
ACD (Available Chemicals Directory) contiene 166.705 compuestos y
5.528.677 conformaciones.
NCI (National Cancer Institute) contiene 98.800 compuestos con
propiedades anticancerosas y 2.926.575 conformaciones.
Las bases de datos CSD y PDB tambin contienen informacin 3D.
Los sistemas de bsqueda en bases 3D estn basados en los ligandos o en los
receptores. Para su manejo se requieren conocimientos de anlisis conformacional y
una cierta habilidad.

3. Creacin de modelos virtuales y optimizacin de la geometra

molecular.

La creacin de modelos virtuales tridimensionales es un proceso rpido y

sencillo. Existen tres procedimientos:
a) El programa utiliza un procedimiento grfico, por el cual se va
creando la estructura paso a paso, aadiendo en cada paso un tomo
(o grupo de tomos previamente definido).
b) Otro procedimiento sencillo se basa en el dibujo de una frmula en
el ordenador y el propio ordenador le da una apariencia
tridimensional posteriormente.
c) La entrada de datos se realiza a travs de un fichero en el cual se
indican el nmero y tipo de cada tomo y sus coordenadas relativas.
En cualquier caso el resultado final suele ser una representacin grfica de la
molcula con distintos niveles de complejidad y de apariencia fsica.
Una vez introducidos los datos mediante cualquier procedimiento se requiere
llevar a cabo un clculo para determinar la geometra ms estable, es decir aquella que
contiene valores de ngulos y distancias de enlace que minimizan el contenido
energtico. En esta optimizacin de la geometra generalmente se emplea el mtodo del
gradiente, en el que cada uno de los parmetros geomtricos independientes (es decir
coordenadas internas) se considera como grado de libertad. Por ejemplo, en la molcula
de agua existen 3 grados de libertad (distancias entre los tres ncleos, distancias de los
hidrgenos al oxgeno y el ngulo que forman los dos enlaces). La energa molecular es
funcin de dichos grados de libertad.
El mtodo del gradiente procede a localizar un mnimo de energa
introduciendo pequeas variaciones en las variables que definen los grados de libertad y
analizando las modificaciones que se producen en el valor de la energa. Se prosigue
slo si va disminuyendo la energa hasta alcanzar el mnimo. El mtodo del gradiente
presenta el inconveniente de que puede llevarnos a un mnimo local, tal como se indica
en la figura 1.

91
 E

1 2 1 3 4 5 6
grados de libertad

Figura 1. Bsqueda del mnimo de energa.

As, si se parte de 1 se llega a un mnimo local, mientras que si se parte de 1 se

sigue la secuencia hasta llegar a 6 que nos da el mnimo absoluto.
La forma de disminuir la probabilidad de caer en mnimos locales es partir de
una geometra inicial no demasiado alejada de la ptima, o probar a partir de diferentes
geometras iniciales. As, si analizamos el clorociclohexano podramos llegar a
cualquiera de los cinco mnimos locales, figura 2, de los que no se podra salir por el
mtodo del gradiente. Para encontrarlos todos y de este modo determinar el mnimo
absoluto habra que partir de geometras diferentes.

H
Cl
Cl
Cl H
H Cl
H
Cl H
Figura 2. Conformaciones del clorociclohexano

En lo que respecta a los frmacos debe recordarse que no siempre es el

confrmero de mnima energa el que interacciona con el receptor sino el que mejor se
acopla a ste, porque sea ms complementario y produzca una mayor disminucin de
G al formar el complejo.
Si el frmaco es suficientemente grande, puede considerarse de forma
independiente la conformacin del farmacforo, una vez establecida la conformacin
preferida por toda la molcula globalmente. Por ejemplo, en la figura 3 se puede
observar la variacin de energa en funcin del ngulo de torsin de uno de los enlaces
de la histamina. Tambin se puede observar como vara la distancia al nitrgeno
amnico a uno de los del anillo en funcin del ngulo de torsin.

92
 H d d(A)
E
(kcal/mol) N N 4.91 A
H
NH
histamina

4.46A
180 -180
-180 180

Figura 3. Variacin de la energa de la histamina

4. Procedimientos para el clculo de la energa molecular

Existen dos procedimientos para determinar la energa molecular relativa

a) Mecnica molecular
b) A partir de la funcin de onda molecular
i. Aproximacin de Born-Oppenheiner (sin movimiento de los ncleos)
ii. Aproximacin de orbitales atmicos y moleculares (utilizacin de un
producto de las funciones de onda monoelectrnicas que reciben el nombre de
orbitales).

4.1 Mecnica Molecular.

Mediante este procedimiento la energa total del sistema (V) se considera la

suma de una serie de componentes, consecuencia de que los tomos se encuentran
inmersos en un campo de fuerzas.

V = Venlaces + Vangulos + Vdiedros + Vvan der Waals + Velect + VH

Venlaces = l (l-lo)2 (tensiones de enlace, Kl = constante de fuerza, l = longitud del

enlace, lo = longitud estndar del enlace)

Vngulos = ( )2 (tensiones de ngulos de valencia; = constante de fuerza,

= ngulo actual, =valor estndar del ngulo de valencia)

Vdiedros (tensin de energa de torsin; cuantifica la variacin de la

energa al deformar el ngulo diedro formado por 4 tomos)
D
B D
A C
A
Aij Bij
______ ________
Vvdw = ij>i + (fuerzas de van der Waals)
12 6
(r ij) (r ij)

Aij, Bij = constantes; rij = distancia entre los tomos i, j.

93
Velect (Es un trmino de la energa que se tiene en cuenta si se dan
interacciones electrostticas)

VH (Trmino que incluye la contribucin energtica de los puentes de

hidrgeno, si los hay).

La Mecnica Molecular presenta las siguientes ventajas:

a) Rapidez de clculo, en relacin al nmero de tomos considerados, lo que

permite utilizar ordenadores no muy potentes.

b) Permiten la representacin grfica de la molcula energticamente

optimizada.

Inconvenientes:

a) Limitada exactitud, que llega a hacerlo inservible cuando hay sistemas

conjugados de electrones .
b) Uso de un elevado nmero de constantes que deben ser previamente
determinadas.

Los programas ms utilizados son el MM2 (para molculas pequeas),

AMBER y CHARMM (para pptidos y cidos nucleicos) y ECEPP (para pptidos).

4.2. Uso de la funcin de onda molecular (Qumica Cuntica).

Una aproximacin ms exacta, aunque mucho ms compleja, para calcular la

energa de una determinada geometra molecular es por resolucin de la ecuacin de
Schrdinger. No slo se puede obtener la energa de la molcula sino tambin una
descripcin de la estructura electrnica, mediante la funcin de onda molecular,
proporcionando as una descripcin de la densidad electrnica en cada uno de los puntos
del entorno molecular.
Para poder resolver la ecuacin de Schrdinger en un sistema politmico se
usa la aproximacin de CLOA (Combinacin Lineal de Orbitales Atmicos, en ingls
LACO).

= jC

ij . j

Cada orbital molecular se puede describir mediante una combinacin lineal de

orbitales atmicos j . As, para calcular una funcin de onda hay que determinar el
conjunto de coeficientes Cij que minimizan la energa de la molcula. El nmero de
orbitales moleculares y a su vez igual al nmero de orbitales atmicos utilizados. (Dado
que cada electrn se halla bajo el efecto del campo elctrico del resto, cada orbital se
ver influenciado por los dems y la bsqueda del mejor conjunto de coeficientes
deber ser interactiva, proceso que se denomina campo autocoherente (self-consistent
field, SCF). Un sistema de clculo como el indicado se denomina ab initio y la calidad
del resultado obtenido en la descripcin de la molcula depender bsicamente de la
dimensin de la base de datos utilizada para representar cada uno de los tomos de la

94
molcula. La base de datos mnima a utilizar es la STO-3G, en la que cada tomo se
representa por sus orbitales atmicos total o parcialmente ocupados. La denominacin
STO-3G se debe a que se utiliza para representar cada orbital atmico una funcin
matemtica de Slater (Slater Type Orbital, STO), que a su vez se aproximan mediante
una combinacin lineal de funciones de Gauss, en este caso 3 por cada orbital.

= 1 . 2 . 3 ...... n

: Funcin de onda de un tomo

i: Funcin matemtica de Slater para cada orbital atmico.

Una versin moderna de clculo ab initio es el programa GAUSSIAN.

Dado que el clculo puede ser largo y costoso se han desarrollado otros
procedimientos en los que slo se consideran los electrones de valencia y el core
(ncleo mas electrones de capas internas). Estos son los mtodos semiempricos, que
adems omiten interacciones entre electrones del mismo tomo. Entre los mtodos
semiempricos cabe citarse CNDO, INDO, MINDO/3, MNDO, AM1, AMPAC y
MOPAC.
4.3. Propiedades derivadas de la funcin de onda molecular.
La funcin de onda contiene informacin relativa de la distribucin electrnica
del compuesto que se considere, y como las propiedades qumicas y biolgicas
dependen de dicha distribucin electrnica, a partir de la funcin de onda se pueden
deducir parmetros de gran significacin qumica que pueden ser relacionados con sus
actividades biolgicas.
Uno de los resultados ms importantes obtenido del clculo de la funcin de
onda son los valores de energa asociados con cada uno de los orbitales moleculares,
figura 4.
E
(eV)
6.19
4.41 LUMO
Afinidad electrnica = 4.41 eV
0

Pot. ionizacin = 12.46 eV

-12.46 HOMO
-14.95

-18.20

-36.42

Figura 4. Energa de los orbitales moleculares de la molcula de agua (clculo

semiemprico AM1)

95
 Las propiedades que derivan de la funcin de onda son: potencial de
ionizacin, afinidad electrnica, densidades electrnicas y potencial electrosttico
molecular.
El potencial de ionizacin es la energa necesaria para arrancar un electrn a la
molcula, corresponde a la energa del HOMO (orbital ms alto ocupado, highest
occupied molecular orbital).
La afinidad electrnica es la energa necesaria para incorporar un electrn a la
molcula, y viene dado por la energa del LUMO (orbital ms bajo desocupado, lowest
unoccupied molecular orbital).
Las densidades electrnicas correspondientes a los diferentes tomos en una
molcula se pueden obtener directamente del clculo de la funcin de onda. Ejemplo, en
la molcula de agua (programa AM1) se obtiene:

O = 6.3828 electrones (capa de valencia)

H = 0.8086 electrones (capa de valencia)
Teniendo en cuenta que el O tiene en la capa de valencia 6 electrones y el H
slo 1 resulta:
(O) = -6.3828 - (- 6) = - 0.3828
(H) = -0.8086 - (-1) = + 0.1914.

El Potencial electrosttico molecular (PEM) es, sin duda, la propiedad

electrosttica ms til en el estudio de relaciones estructura-actividad. El PEM en un
punto del espacio exterior a una molcula es la energa necesaria para llevar la unidad
de carga positiva desde el infinito a dicho punto, bajo el campo elctrico generado por la
distribucin de carga de la molcula.

Un procedimiento de clculo, es a travs de la siguiente frmula:

Zi (r)
V (R) = i nucleos dr
R-r
R - Ri
V(R)= Valor del potencial electrosttico molecular en el punto R.

Zi = cargas nucleares o de los cores.

Ri = Coordenadas de los ncleos.

(r) = funcin de la densidad electrnica de la molcula obtenida del clculo de

la funcin de onda.

r = puntos del espacio.

La funcin V(R) , que va tomando valores distintos en cada punto del espacio,
puede ser representada grficamente, figura 5.

96
 Figura 5. Mapa del PEM correspondiente al plano molecular de la cafeina.

Otro procedimiento ms global y vistoso consiste en representar superficies

tridimensionales del potencial electrosttico molecular.

Figura 6. Representacin tridimensional del PEM de la 2-amino-3,4-

dimetilimidazo[4,5-f]quinolina.

Tambin puede representarse coloreando la superficie que envuelve la

molcula segn el valor que tome el PEM. En cualquier caso es importante observar los
valores mnimos con respecto al entorno. Estos mnimos pueden indicar direcciones de
ataque para reactivos electroflicos, pueden servir para definir patrones electrostticos
para un determinado tipo de actividad biolgica, e incluso el valor de PEM puede usarse
como parmetro en relaciones estructura-actividad.

Ejemplo 1. A partir de los datos de la posicin relativa de los mnimos del

PEM se puede proporcionar un modelo que deberan cumplir las aminas terciarias para
que posean actividad frente a la monoaminooxidasa (MAO) tipo A, figura 7, y frente a
la de tipo B, figura 8.

97
 Esta distancia debe ser
Pares libres de >7A Par libre del
sustituyentes Nitrgeno
de anillos Cl Cl
amnico
aromticos CH3
O N
5A CH2C CH
Pares libres Clorgilina
de otros
heterotomos

Figura 7. Patrn del PEM con actividad MAO (tipo A)

Esta distancia debe estar CH3

comprendida entre 5.3 y 6.0 A
Sistema Par libre del N
de anillos Nnitrgeno CH2C CH
aromticos amnico
CH3
Deprenilo

Figura 8. Patrn del PEM con actividad MAO (tipo B)

Ejemplo 2. Se ha descrito un paralelismo entre la actividad de un conjunto de

agonistas de la histamina frente al receptor H2 y el valor del mnimo del PEM que se
presenta en las proximidades de uno de los nitrgenos del anillo de imidazol. En la tabla
se indican las actividades de estos compuestos y los valores mnimos de PEM que
corresponden al par libre de N que se seala en la frmula de la histamina con un
asterisco. Se dan los valores para la especie neutra y del catin obtenido al protonar el
grupo amino de la cadena alqulica.

H H
N N
N
NH2 N
NH3
(histamina) (histamina protonada)

Aunque las tres molculas ms activas presentan los valores mnimos del PEM,
tanto en su forma neutra como protonada, no pueden explicarse las diferencias de
actividad entre ellas ni tampoco entre las cuatro menos activas.

98
Tabla 1: Relacin de actividades de agonistas del receptor H2 de la histamina y sus
PEM.

Valores mnimos de PEM

Actividad agonista Catin del
Compuesto Molcula neutra
H2 relativa N de la cadena alif.
Histamina 100 -101.37 -22.04

N-metilhistamina 74 -101.71 -23.82

-24.38
4-metilhistamina 43 -103.01

4-clorohistamina 11 -91.60 -12.84

1,2,4-triazol-3-il-etil
6.8 -92.84 -13.14
amina
2-tiazoliletilamina 2.2 -89.68 -3.90

4-nitrohistamina 0.6 -86.36 -7.55

4. Complejo frmaco-receptor.

La interaccin de un frmaco (ligando) con un receptor debe ser tal que se

produzca una disminucin de la energa libre de Gibs, al formarse el complejo.

F.R
F + R F.R K =
F R

G = - RTln K

La determinacin de la disminucin de la energa libre (si se produce) podra

hacerse sintetizando previamente los correspondientes compuestos, pero debido a lo
tedioso de la labor, se opta por hacer evaluaciones virtuales. Para ello se crea un modelo
virtual del frmaco y otro de la macromolcula con la cual interacciona y por medios
matemticos se determina si la interaccin entre ellos lleva asociada una disminucin de
la energa libre. Como primera aproximacin de los dos trminos de G slo atendemos
a H, y no se toman en consideracin TS, aunque en algunos casos puede ser
importante

G = H - TS

Existen diversas estrategias para abordar el estudio de las relaciones entre la

estructura qumica y la actividad biolgica, usando las herramientas que hemos descrito,
y que se recopilan en la tabla 2.

99
 Tabla 2: Estrategias informticas en el diseo de frmacos.

Estructura del receptor Estructura del receptor

desconocida conocida

* Qumica combinatoria * Diseo de novo

Estructura del
ligando * Ensayos de deteccin de * Bsquedas 3D basadas en
desconocida cabezas de serie (HTS) el receptor

* Modelos de farmacforos
*Interacciones ligando-
receptor
Estructura del
* Bsquedas 3D basadas en *Dinmica molecular y
ligando
el ligando/farmacforo tcnicas de docking
conocida
(acoplamiento)
* QSAR 2D y 3D

Se supone que en la molcula de frmaco existe una regin denominada grupo

farmacforo que contiene una informacin privilegiada para el reconocimiento por el
receptor, puesto que es complementario del mismo, tanto desde el punto de vista
estrico como electrnico. As mismo, la regin de la macromolcula (receptor) es
tambin complementaria del grupo farmacforo del frmaco. Por ello y como se indica
en la tabla anterior, cuando se conoce la estructura del farmacforo del frmaco la
investigacin se centra en la bsqueda de anlogos que contengan ese grupo en la
deduccin de la estructura del receptor. Por otro lado, cuando se conoce la estructura del
receptor la estrategia ser construir modelos de frmacos cuyos grupos farmacforos
sean complementarios del receptor y probar que la interaccin produce una disminucin
de la energa libre.
Cuando se desconoce la estructura del receptor la estrategia consiste en
seleccionar conjuntos de compuestos que, siendo semejantes desde un punto de vista
estructural, presentan grados distintos de actividad frente a un mismo receptor
biolgico, o conjuntos de molculas estructuralmente no relacionadas pero de semejante
actividad biolgica. En todo caso, se trata de encontrar semejanzas o diferencias entre
las estructuras moleculares que pueden relacionarse con su mayor o menor actividad.
En un primer paso se comparan, mediante las herramientas informticas la
disposicin de los tomos (o grupos de ellos) que constituyen una molcula con otra que
se toma como referencia. Esto no se hace manualmente sino mediante un programa tal
como BIOSIM, que para la comparacin utiliza la distancia cuadrtica entre las
posiciones, a travs de sus coordenadas (x, y, z) de determinados ncleos (i),
previamente seleccionados, para determinar el grado de coincidencia.

DA-B= jncleos seleccionados (xAi -xBi)2 + (yAi -yBi)2 + (zAi -zBi)2

En dicho clculo siempre los grados de libertad son 6: las traslaciones sobre los
tres ejes y las correspondientes rotaciones sobre los mismos. El clculo encuentra un
mnimo (mxima concordancia) que puede ser local o absoluto, figura 9.

100
 Figura 9: Superposicin de la estructura tridimensional de la serotonina con la
de la 8-OH DPAT, un agonista selectivo del receptor 5HT1A

La mera comparacin geomtrica de las estructuras moleculares sin tener en

cuenta sus propiedades elctricas es muy imperfecta, por ello adicionalmente se deben
tener en cuenta aspectos adicionales complementarios, y por ello se recurre a comparar
las distribuciones de PEM. Esta comparacin puede ser manual, observando ambos
mapas, o mediante un algoritmo de comparacin definiendo un parmetro Z cuyo valor
est comprendido entre 0 y 1. Se le asigna el valor 1 cuando a cada punto con PEM
negativo en una molcula le corresponde un PEM negativo en la otra y el valor 0
cuando en ningn punto coinciden.
Por este procedimiento se ha estudiado una serie de 6 sustratos de
monoaminooxidasa tipo A respecto del ms activo de ellos (serotonina), colocando los
pares de molculas en una posicin relativa que hace coincidir los planos de los anillos
y los restos de alquilamina para estudiar la relacin entre la semejanza obtenida y las
actividades biolgicas, determinadas experimentalmente, figura 10. Ambas propiedades
muestran una correlacin lineal casi perfecta.

Correlacin entre las semejanzas de las distribuciones de PEM y la actividad MAO tipo
A.
Coef. Semejanza
Compuesto (serotonina/compuesto) Actividad MAO (%)

Bencilamina
0.3037 3
Feniletilamina
0.3733 9
Tiramina
0.5256 43
Dopamina
0.6294 46
Triptamina
0.7067 62
Serotonina
1 95

101
 100

90

80

Actividad MAO-A
70

60

50

40
y = 134,269 x -36.19
30

20

10

0
0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.10
Z

Figura 10. Correlacin del valor de Z de varias aminas con su actividad MAO
tipo A.

Cuando se conoce la estructura del receptor y la del ligando, o sustrato, se

modeliza el complejo frmaco receptor. De este modo se simula el acoplamiento del
sustrato con el sitio activo del receptor. Este enfoque que parece muy atractivo an tiene
el inconveniente de que existen pocos datos experimentales sobre la estructura
tridimensional del sitio activo de receptores. Un ejemplo tpico se representa en la figura
11, donde puede verse el complejo formado por la dihidrofolato reductasa con el
metotrexato, a partir de difraccin de rayos X.

Figura 11. Representacin grfica de la estructura tridimensional del complejo

del metotrexato con la dihidrofolato reductasa de E. coli.

102
 La interaccin del frmaco con el receptor se estudia de manera que se hace
una minimizacin de la energa del sistema, de forma anloga al empleado para una
molcula definiendo la funcin de onda. Una vez hecho este clculo, que puede
considerarse previo, se le adicionan molculas de agua que actuarn como agentes de
solvatacin, tanto antes como despus de la formacin del complejo frmaco-receptor.

103
 Tema 11. Sntesis de Frmacos a travs de Qumica Combinatoria.

Introduccin. Sntesis en fase slida. Qumica combinatoria. Mtodos de obtencin de

quimiotecas. Anlisis por desconvolucin. Sntesis en paralelo de compuestos.
Ejemplos representativos.

1. Introduccin

La metodologa seguida para el descubrimiento de nuevos frmacos ha cambiado

esencialmente en los quince ltimos aos. Inicialmente se parta de productos naturales de
los que se conoca alguna actividad biolgica y de forma iterativa se haca la
transformacin estructural y sus correspondientes ensayos biolgicos. Posteriormente, se
extendi el mismo procedimiento a compuestos de sntesis.
Entre los factores que ms han influido en la metodologa de bsqueda de nuevos
frmacos, cabe citar:
a) Los ensayos biolgicos, hoy da, se hacen de forma sistemtica y con un
alto grado de automatismo (ultrahigh throughput screening), lo que
permite a un laboratorio farmacutico tener resultados de cientos de miles
de compuestos para un solo objetivo en muy poco tiempo.
b) Respecto a la aplicacin de las tcnicas computacionales, tanto en la
optimizacin de un compuesto lider, como en el diseo de frmacos
basados en la estructura del receptor, interesa tener en cuenta la
diversidad molecular. La probabilidad de tener xito en un proyecto de
"bsqueda de un frmaco" es directamente proporcional al nmero de
compuestos ensayados, al nmero de ensayos biolgicos y a la diversidad
de las estructuras moleculares.

P Nc . Neb . de

P = Probabilidad de tener xito en un proyecto de investigacin

Nc = nmero de compuestos preparados
Neb = nmero de ensayos biolgicos
de = diversidad estructural

Estos puntos han constituido un reto para la sntesis orgnica, por la necesidad de
sintetizar un alto nmero de compuestos en poco tiempo. En el campo de la sntesis se ha
pasado de la sntesis de compuestos de forma individual a la sntesis simultnea de
colecciones de compuestos, partiendo, al mismo tiempo de diversos reactivos. Esto es lo
que se ha denominado Sntesis Orgnica Combinatoria, que fundamentalmente se ha
llevado a cabo en fase slida.

104
2. Sntesis en fase slida

Aunque tambin pueda hacerse en disolucin, la Sntesis Orgnica Combinatoria se realiza

normalmente en fase slida. De este modo pueden hacerse las reacciones prcticamente
cuantitativas, dado que pueden utilizarse excesos de reactivos. Adems los productos
pueden separarse (de los reactivos en exceso y de los subproductos formados) y purificarse
por simples lavados al estar anclados a un soporte. Por otra parte, la sntesis en fase slida
presenta el inconveniente de aadir a la secuencia sinttica las etapas de unin (anclaje) y
separacin del soporte.

La sntesis en fase slida se efecta sobre un soporte polimrico, resultante de la

condensacin del poliestireno con divinilbenceno y posterior funcionalizacin, de modo
que posea un grupo funcional (linker) que le permita unirse al reactivo. En la figura 1 se
indican algunos soportes funcionalizados empleados en sntesis en fase slida.

Cl NH2 OH

NH2 NH2
OMe

OMe

O
OH

Cl
Cl

Figura 1. Soportes polimricos funcionalizados

El ejemplo ms clsico de sntesis en fase slida es la sntesis de pptidos de

Merrifield (Universidad de Rockefeller, 1963), figura 2.

105
 H
N COOH
Boc
R1
Et3N, CH2Cl2
O
H
Cl N
O Boc
R1

1) CF3COOH
CH2Cl2
H 2) Et3N
N COOH
R2 Boc
O
H R2
N Boc
O N
H DCC, CH2Cl2 O
R1 O
NH2
O
R1

1) CF3COOH
CH2Cl2

2) Et3N

H
N COOH
Boc
R2 R3 R2 O H
O O
H H N
N DCC, CH2Cl2 N Boc
O NH2 O N
H R3
R1 O R1 O

O 1) HBr, CF3COOH
O R2
H NH2 2) Piridina
N N
HO
H R3
R1 O

Figura 2. Sntesis de pptidos en fase slida.

3. Qumica Combinatoria

La Sntesis Orgnica Combinatoria viene a representar un enfoque diametralmente

opuesto al de la Sntesis Orgnica de los ltimos 50 aos, donde a travs de reacciones
regioselectivas y estereoselectivas se pretenda la sntesis de un nico compuesto. En
contraposicin, en la Sntesis Orgnica Combinatoria ms que generar compuestos nicos

106
se pretende crear poblaciones de molculas con diversas estructuras moleculares
relacionadas. Por ello, el mtodo de sntesis individual de cada compuesto ha dado paso a la
Sntesis Combinatoria, de una forma anloga a como la revolucin industrial supuso la
sustitucin de los productos manufacturados de forma individual, con su correspondiente
alto coste unitario, al concepto de produccin en serie, por llevar asociado una reduccin
del esfuerzo y coste de preparacin. Esta idea ha tardado un siglo en aplicarse a la
preparacin de compuestos en la investigacin de frmacos, a pesar de que esta
aproximacin tiene un claro precedente en la Naturaleza, que de siempre la ha aplicado a la
unin de bloques reaccionantes diversos (monosacridos, nuclesidos y aminocidos) para
la creacin de macromolculas (carbohidratos, oligonucletidos y pptidos/protenas). Para
llevar a cabo una Sntesis Combinatoria, se seleccionan conjuntos discretos de molculas
pequeas reactivas que puedan originar los componentes de la coleccin.

Sntesis orgnica (individual)

A+ B C
Ejemplo:

CH3-COOH + CH3CH2OH CH3COOCH2CH3

Sntesis orgnica combinatoria

A1,2,..n + B1,2,...m C1-1, 1-2,...n-m

Ejemplo:

R1CO2H + R2CH2OH R1CO2CH2R2

R1 y R2 = H, Me, Et, Pr, i-Pr 64 compuestos

Bu, i-Bu, t-Bu

En general, el nmero de compuestos de una coleccin es el producto de los

nmeros correspondientes a los reactivos de cada clase de reactivos que intervienen en los
procesos de sntesis.

N = a . b . c. ...

En los pptidos, el nmero de compuestos de una coleccin, N, es igual al nmero

de aminocidos que reaccionan en cada etapa, a, elevado al nmero de aminocidos que
contiene cada uno de los pptidos de la coleccin, n.

107
 N = an

As, con los 20 aminocidos naturales, puede prepararse una quimioteca de 202 =
400 dipptidos, en la segunda de 203 = 8000 tripptidos y de 204 = 160.000 tetrapptidos.

Para sintetizar una coleccin combinatorial, las reacciones individuales deben ser
fiables y verstiles. Un factor importante, y difcil de tener en consideracin, es la
reactividad diferencial de los reactivos anlogos; por ejemplo, en el campo de los pptidos,
la reactividad de los diferentes aminocidos no es la misma; concretamente la de la glicina
es cuatro veces superior a la de la arginina. Adems, todas las etapas de las sntesis deben
ser automatizadas. Todo esto supone que el tiempo y el coste asociados a la preparacin de
una coleccin son altos. Adems, aunque todas las reacciones qumicas y las pruebas
biolgicas fuesen automatizadas y pudieran ensayarse cientos de miles, millones de
compuestos en un ao, el proceso es muy caro y la fiabilidad de los ensayos es menor
cuando se hace en mezclas de muchos compuestos.

4. Obtencin de colecciones de compuestos qumicos

a) Reaccin de un reactivo unido a la resina con un conjunto de reactivos.

, ,

= resina

reactivos
diferentes

b) Reaccin de una mezcla de reactivos, unidos a la misma resina, con un solo

reactivo.

= resina

reactivos
diferentes

Figura 3. Diferentes formas de obtencin de quimiotecas

108
Un caso particular es del portioning-mixing (juntar y dividir), figura 4.

= resina

bloques
reactivos
diferentes

Figura 4. Coleccin de 27 compuestos, obtenidos por el mtodo de juntar y dividir

(portioning mixing).

109
 c) Por reaccin de varios reactivos diferentes con varios intermedios unidos a
resinas, figura 5. Este procedimiento es poco til porque da lugar a mezclas muy
complejas y difciles de analizar.
= resina

reactivos
diferentes
, ,

Figura 5. Reaccin de una mezcla de reactivos con diferentes intermedios unidos a

resina.

5. Anlisis de las mezclas combinatorias

No debe olvidarse que el objetivo de tener una quimioteca es disponer de una

coleccin de compuestos que puedan ser sometidos de manera automtica a pruebas
biolgicas, con el fin de descubrir compuestos activos que constituyan nuevos compuestos
lderes.
Por tanto, podemos distinguir dos etapas claramente diferenciadas en la evaluacin
biolgica de las colecciones de compuestos preparadas:

a) En primer lugar, determinacin de las especies, si las hubiese, que presentan

actividad frente a la diana farmacolgica escogida en el ensayo biolgico
miniaturizado.
b) Elucidacin de la estructura del compuesto activo. Generalmente se refiere a la
determinacin de la secuencia de los componentes que forman el compuesto
activo, por ejemplo, en el caso de pptidos se trata de determinar la secuencia de
los aminocidos que lo componen.

Respecto a los ensayos biolgicos de cada coleccin, stos pueden hacerse

directamente en los compuestos unidos a la resina polimrica en disoluciones de los
compuestos liberados del soporte. As, para determinar que sustancias presentan actividad,
podran tratarse con una sustancia marcada, por ejemplo una enzima que acta de diana. La
formacin del complejo desencadenara una respuesta (por ejemplo, fluorescencia) que
permitira su deteccin.
Una vez determinado, mediante los ensayos biolgicos, que en la coleccin de
compuestos preparada existe al menos una sustancia que presenta actividad, debemos
identificarla, para ello se utilizan algunos de los siguientes mtodos:

110
 1.- Desconvolucin iterativa

Consiste en ir fragmentando la coleccin de compuestos que contiene la sustancia

activa hasta llegar a subcolecciones de compuestos formadas por un nico componente y
poder as identificar de forma inequvoca la secuencia de reactivos que constituyen la
sustancia activa.
Supongamos que tenemos una coleccin de 64 compuestos resultante de la
combinacin de tres bloques reaccionantes (X, Y, Z) que contienen cuatro variables (X1-4,
Y1-4, Z1-4) cada uno de ellos, tras ser sometida la coleccin a un ensayo biolgico resulta
que uno de sus componentes presenta actividad. (Figura 6)
Esta coleccin puede sintetizarse en una primera desconvolucin en forma de
mezcla de cuatro porciones de 16 compuestos cada una, dejando fijo el bloque X; en una
segunda desconvolucin, la porcin activa procedente de la primera desconvolucin, se
puede sintetizar en cuatro porciones de cuatro compuestos cada una, conociendo ya el
componente activo del bloque X que es X2 y fijando el bloque Y, en una tercera
desconvolucin ya conocemos los componentes activos de los bloques reaccionantes X e Y,
siendo estos X2 e Y1, y fijamos por ltimo el bloque Z, llegndose finalmente a sintetizar
los compuestos de la porcin activa de la segunda desconvolucin de forma aislada e
identificndose el componente que presentaba la actividad.

X1-4

Y1-4 Z1-4
n de compuestos = 43 = 64

X1 X2 X3 X4

Y1-4 Z1-4
1 Y1-4 Z1-4 Y1-4 Z1-4 Y1-4 Z1-4

4 porciones de 16 compuestos

X2 X2 X2 X2

Y1 Z1-4 Y2 Z1-4 Y3 Z1-4 Y4 Z1-4

4 porciones de 4 compuestos

X2 X2 X2 X2

Y1 Z1 Y1 Z2 Y1 Z3 Y1 Z4

4 porciones de 1 compuesto
Figura 6. Desconvolucin para la identificacin del componente activo de una
coleccin combinatoria de compuestos.

111
 2.- Quimioteca codificada

Consiste en introducir marcadores o cdigos en una cadena lateral de la resina al

mismo tiempo que se hacen las etapas de sntesis, de tal manera que una vez liberados y
descodificados permiten recomponer la secuencia de sntesis empleada. Cada uno de los
bloques se relaciona con un nico eslabn codificador. La presencia o ausencia de
marcadores, as como su identificacin se puede detectar mediante tcnicas
espectroscpicas de RMN y/o EM.

b)
a)

compuesto activo Cadena extra secuenciable compuesto activo

Figura 7. Esquema de quimioteca a) no codificada, y b) codificada.

3.- Quimiotecas parciales

Por ejemplo, una coleccin de tetrapptidos preparada con los 20 aminocidos

esenciales y otra tambin de tetrapptidos pero slo con 19 aminocidos (en la que falta la
alanina). Si la quimioteca parcial presenta la misma actividad que la general, se deduce que
la alanina no est en el compuesto activo o no es esencial para la actividad. Si por el
contrario, en la quimioteca que no contiene alanina no presenta actividad est muy
disminuida, puede afirmarse que este aminocido es esencial en la molcula activa.

112
 6. Sntesis en paralelo

La sntesis orgnica combinatoria constituye un procedimiento eficaz de sntesis de

un gran nmero de compuestos (colecciones), por la reduccin de etapas. Sin embargo,
constituye un problema de difcil solucin conocer cual es el compuesto activo de una
mezcla, como se ha visto en el apartado anterior. Por ello, cada da se emplea ms la
sntesis simultnea de compuestos individuales. El procedimiento ms usado es el que se
lleva a cabo de modo que haya un compuesto por soporte (one bead one compound). En la
figura se detalla el procedimiento de sntesis paralela de 18 compuestos.

Figura 8. Esquema de sntesis paralela (one bead one compounds) de una coleccin
de 18 compuestos.

7. Ejemplos representativos

Ejemplo 1. Quimioteca de benzodiazepinas.

a) Esquema retrosinttico:

R4
N O
NH2
HO O
R1 R3 R1
N R3 R4
O
H2N X

R2
R2

113
 b) Sntesis:
O
O
NC O O
O
X NC O NO2
O
NO2 KN(TMS)2
SnMe3
NH2
HO SnMe3
Cl
O
O
O
N NO2
1.- Pd(0), R2 H
O
SnMe3
2.- NaSH
O
O
N NH2
H
O
O

R2

R3
Fmoc F
N
H
R4 O O
N R3
1.- Piperidina,DMF
2.-HOAc O Fmoc
P O R3 O
N
O H
N Li N NH
N H
3.- O O
O O
R2 Bn
4.- R-X
R2

TFA
R4 O
N

HO R3
N

R2

114
 Ejemplo 2: Quimioteca de anlogos de captopril (inhibidor ACE, inhibidor de la
enzima convertidora de la angiotensina): Se trata de hacer una quimioteca de pirrolidinas
altamente funcionalizadas, mediante sntesis paralela. El ms potente (Ar = Ph, R2 = H;
R3= COOMe, R4 = CH(Me)-CH2SH) es ms activo que el propio captopril.

R2
R3 COOH
COOH Ar
N N R1
O O R4

SH Compuestos de la coleccin
(quimioteca)
captopril

Ar = Ph, o-Tol
R2 = H, Me
R3 = COOMe
R4 = CH2CH2SH, CH2SH, CH(Me)-CH2SH

a) Retrosntesis:

R2
R2
R3 X
COOH R3 COOH + O
Ar R4
N R1 Ar
N R1
O R4 H

R2 COOH
+ Ar
R3 N R1

COOH
+ Ar
O
H2N R1

115
 R2
R2
R3 X
COOH R3 COOH + O
Ar R4
N R1 Ar
N R1
O R4 H

R2 COOH
+ Ar
R3 N R1

COOH
+ Ar
O
H2N R1

b) Sntesis:
R1 R1
COOH CF3COOH
O
Cl + CbzHN R1 NHCbz O NH2
O O
O
R2 Ar
R2
O R1
R3 R3
O
Ar Et3N, AgNO3, CH3CN O
N R1 N Ar
H O
X
+ Et3N
O R4
R2
R2 HF
O R3 COOH
R3
Ar
Ar N R1
N R1
O R4
O R4

Ejemplo 3: Quimioteca de complejos de platino antitumorales.

Las poliaminas se han usado como ligandos multidentados en la formacin de

complejos metlicos de coordinacin, cuya toxicidad frente a clulas normales es
significativamente ms baja que la correspondiente a tetraaminas libres no coordinadas. A
continuacin, se indica el esquema de un complejo de platino.

116
 O O R2
NHBoc como en sntesis de pptidos H O
N
N N NHBoc
H H N
R1 R1 O H R3
1) BH3, THF
2) HF
R2

R1 K2PtCl4 R2
NH NH H
Pt 2+ N
H2N NH2
N
N N R1 H
H H R3 R3

117
 Tema 12. FRMACOS MODULADORES DE AMINAS BIGENAS.

Introduccin. Frmacos moduladores de aminas bigenas. Frmacos relacionados con

la acetilcolina.

1. Introduccin.-
Las aminas bigenas, es decir, aquellas que se biosintetizan en los
organismos vivos, forman una amplia familia de sustancias, entre las cuales
destacan aquellas que forman parte del grupo de los neurotransmisores.
La neurona es la clula nerviosa y su membrana puede sufrir cambios
en de permeabilidad provocados por la accin de los denominados
neurotransmisores o ciertos frmacos. El grupo de los neurotransmisores puede
subdividirse en tres conjuntos de sustancias estructuralmente relacionados:
Aminas y sales de amonio.
Aminocidos
Sustancia P y encefalinas.
Nos ocuparemos en este tema de las aminas, de una parte, y de otra de la
acetilcolina, una sal de amonio cuaternario.

2. Frmacos moduladores de aminas bigenas.-

Dentro de este grupo consideraremos las catecolaminas, serotonina y la
histamina como sustancias de especial inters.
Las catecolaminas se biosintetizan a partir de la L-tirosina, siguiendo el
esquema representado:

118
 NH2 NH2
HO
H H
tirosinahidroxilasa

COOH COOH
HO HO
L-Dopa
L-Tirosina

Aminocido-
descarboxilasa

OH

HO NH2 HO NH2
dopaminahidroxilasa

HO HO
Noradrenalina Dopamina
metiltransferasa

OH
H
HO N

HO
Adrenalina

La enzima que acta en el paso limitante de este proceso biosinttico

es la tirosinahidroxilasa, por lo que se ha tomado como diana para el diseo de
frmacos inhibidores de la biosntesis. As se utiliza con xito la (S)--
metiltirosina.
NH2 NH2
HO
CH3 CH3
tirosinahidroxilasa

COOH COOH
HO HO

(S)--Metiltirosina (S)-a-Metildopa
(metirosina)

Por otra parte, tambien se inhibe con xito la enzima aminocido-

descarboxilasa, con lo cual se impide la biosntesis a partir de la dopamina,
para lo cual se emplea la (S)- -metildopa.
Otra estrategia para el control de las concentraciones de estas aminas
en el organismo incide sobre su metilacin en el grupo hidroxilo de la posicin

119
meta por la accin de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), proceso que
lleva a su inactivacin.
La serotonina es un neutrotransmisor de amplia distribucin en el
organismo. Se produce a partir del triptfano tomado en la dieta, segn el
esquema adjunto:

NH2 NH2
HO
H H
triptfano-
hidroxilasa
COOH COOH
N N
H H

5-hidroxitriptfano-
descarboxilasa

HO NH2

N
H
Serotonina (5-hidroxitriptamina)

Como se ha visto en el caso de las catecolaminas, la biosntesis puede

ser inhibida actuando sobre la enzima responsable de la hidroxilacin. Uno de
los compuestos que actan como inhibidor de esta etapa de la biosntesis es la p-
clorofenilalanina, aunque no se han desarrollado frmacos que puedan ser
utilizados con este fin.

(S) COOH

H NH2
Cl
p-Clorofenilalanina

La histamina es un mensajero qumico que acta como

neurotransmisor en el sistema nervioso central, aunque sus funciones sistmicas
son ms propias de una hormona. Se produce en el organismo a partir del
aminocido histidina por descarboxilacin de la misma.

120
 (S) COOH NH2
histidina-
HN HN
H descarboxilasa + CO2
N NH2 N

La histamina ejerce sus efectos biolgicos por interaccin con al menos

tres tipos de receptores especficos, denominados H1, H2 y H3.

Receptor tipo Efecto biolgico observado en el organismo

H1 Procesos de tipo alrgico
(los antagonistas se denominan antialrgicos)
H2 Aumento secrecin gstrica
(los antagonistas se denominan antiulcerosos)
H3 Inhiben la sntesis y liberacin de la histamina
(Localizados en el (No se han desarrollado frmacos que interaccionen con
SNC) estos receptores).

Ejemplos de antagonistas sobre receptores H1.

Uno de los primeros antagonistas H1 conocido fue el piperoxano.

O
N

O
Piperoxano

De esta sustancia puede considerarse que derivan los dems, por

sustitucin del tomo de oxgeno por nitrgeno (serie de las etilendiaminas) e
incluso por un tomo de carbono (serie de las propilaminas). Algunos ejemplos
son:

121
 R

N N
O N

R
R = H Difenhidramina R = H Tripelenamina
R = p-CH3O Medrilamina R = Cl Cloropiramida
R= o-CH3 Orfenadrina R = CH3O Mepiramina

S
N

N
N
N

R = H Feniramina Prometazina
R = Br Bromfeniramina
R= Cl Clorfeniramina

Un subtipo muy representativo dentro del grupo de las etilendiaminas

son las fenotiazinas, tal como la prometazina, denominados genricamente
antihistamnicos tricclicos.

Ejemplos de antagonistas sobre receptores H2.

A diferencia de los antihistamnicos H1, el desarrollo de
antihistamnicos H2 ha sido un claro ejemplo de diseo racional de frmacos. A
partir de modificaciones estructurales sobre la propia histamina, con el fin de
lograr un antagonista adecuado, se lleg al agonista parcial H2 denominado
guanilhistamina, con un grupo guanidino terminal, como modificacin del
grupo amino inicial.
NH NH2

HN
N NH

Guanilhistamina

122
 La burinamida fue el primer compuesto de los preparados que se
comportaba como antagonista H2, sin capacidad agonista alguna, y se mostraba
100 veces ms potente que la guanilhistamina. Nuevos estudios, enfocados
principalmente sobre la influencia de las formas tautmeras del anillo de
imidazol y su basicidad, llev a la metiamida, que aunque se mostraba mucho
ms efectiva que la anterior, tambin era muy elevada su toxicidad, produciendo
dao renal agudo.

H H H H
N N N N
S
HN HN
N S N S

Burinamida Metiamida

Afortunadamente, el anlogo de la guanidina, aunque no era tan activo,

no presentaba toxicidad tan elevada. La disminucin del carcter bsico del
grupo guanidino por introduccin de un grupo ciano llev a disponer del
primer frmaco antihistamnico H2 con utilidad teraputica: la cimetidina.
H H
H H N N
N N
S
S (E)
HN
HN
N N
N NH
Anlogo de la Metiamida Cimetidina CN
de la guanidina

Trabajos posteriores llevados a cabo sobre la cimetidina como cabeza de

serie demostraron que el anillo de imidazol no es imprescindible para el
bloqueo del receptor H2. As, se han preparado diversos antihistamnicos que ya
no tienen este anillo, tal como la roxatidina, introducido recientemente.
O

N OH
O N
H
Roxatidina

123
3. Frmacos relacionados con la acetilcolina.-
3.1. Introduccin.
La acetilcolina, como todos los neurotransmisores, se caracteriza desde
un punto de vista qumico por ser una molcula de estructura sencilla, cuya
biosntesis requiere pocas etapas, y de una elevada movilidad conformacional
que le permite interaccionar con distintos subtipos de receptores a travs de
distintas conformaciones de contenido energtico muy similares.

COOH
Serinadescarboxilasa
(S)
HO NH2

HO
H
H 2N
Etanolamina
Serina
Colina-N-
Metiltransferasa

O
CH3
CH3
Colinaacetiltransferasa N(CH3 )3
N HO
CH3
O

Colina
Acetilcolina

La acetilcolina acta sobre una serie de receptores que se agrupan en

dos grandes grupos denominados receptores muscarnicos y nicotnicos. Las
denominaciones provienen del hecho de que tanto la muscarina como la nicotina
son activos frente a cada uno de ellos.

(S)

H 3C (R) H 2C N(CH3 )3
N

(S) O (S)

HO
N

Muscarina Nicotina

Receptores muscarnicos: Experimentalmente se ha establecido que al

menos existen tres subtipos denominados M1, M2 y M3.

124
 Receptores nictotnicos: Han podido aislarse de ciertos rganos
defensivos de los peces denominados rayas. Hasta el presente se considera
dos subtipos que interaccionan con antagonistas con distintas caractersticas
estructurales.

3.2. Confrmeros de la acetilcolina e interaccin con los receptores.

El establecer la naturaleza de un equilibrio conformacional para una
sustancia, aunque tenga una estructrura relativamente sencilla, es un problema
complejo, puesto que la distribucin poblacional de los distintos confrmeros
depende de hecho del ambiente en que se encuentran las molculas, ya que
las interacciones intermoleculares y con el disolvente, si lo hay, pueden ser
determinantes. Para el caso de la acetilcolina se ha establecido que:

a) En estado cristalino (por difraccin de rayos X) se concluye

que es la conformacin gauche la que la molcula adopta para formar la
red cristalina.
b) Los clculos de orbitales moleculares (simulando una
molcula en el vaco) muestran que tambin sera esta conformacin la
termodinmicamente ms estable.
c) Los espectros de RMN de disoluciones en diversos
disolventes vuelven a sealar a dicha conformacin como la preferida.

Se justifica la mayor estabilidad de la conformacin gauche con

respecto a la antiperiplanar considerando la existencia de una interaccin
intramolecular de tipo electrosttico entre la carga positiva del tomo de
nitrgeno y un par de electrones del grupo carboxilo del ster. Ntese que
como consecuencia de que cualquier conformacin gauche de esta molcula
que se considere es quiral, existir otra conformacin enantiomrica de la
primera que contribuir al equilibrio conformacional en la misma extensin
que aquella.

125
 O
O N N
N
H H O H
H O

H H H H
H H
O H
H
O
gauche I antiperiplanar gauche II

Al objeto de iluminar en lo posible sobre la naturaleza de los

confrmeros de la acetilcolina que interaccionaran con los distintos receptores
ya comentados, se hizo uso de la estrategia de preparar anlogos que pudiesen
existir en conformaciones rgidas, aunque los resultados no han sido demasiado
brillantes.
H
H
H N(CH3)3
OAc
N(CH3)3
H OAc
H
H
sinclinal (acetilcolina) anlogo sinclinal
(forma racmica inactiva)

OAc

OAc
H H H
H
H H
N(CH3)3
N(CH3)3

antiperiplanar (acetilcolina) anlogo antiperiplanar

(forma racmica inactiva)

126
 H H H
H H H
H H

OAc OAc
N(CH3)3 (H3C)3N cis OAc
N(CH3)3

eclipsada (acetilcolina) anlogo eclipsado (racmico inactivo)

OAc H OAc
OAc
H H H
H
H
H N(CH3)3 (H3C)3N trans H
N(CH3)3

anticlinal (acetilcolina) anlogo anticlinal (+) activo receptor muscarnico

(-) inactivo

Estos resultados se interpretan admitiendo que el confrmero anticlinal

debe ser activo sobre el receptor muscarnico, pero al no haber obtenido an un
resultado positivo con modelos rgidos sobre el receptor nicotnico, no puede
afirmarse nada sobre la conformacin, o conformaciones activas, de la
acetilcolina en su interaccin con este ltimo receptor.

3.3 Frmacos agonistas de la acetilcolina

La acetilcolina es una sustancia de estructura muy sencilla que puede
sintetizarse a escala industrial con suma facilidad, pero sin embargo debido de
una parte a su elevada inestabilidad en disolucin muy fcil hidrlisis de la
funcin ster en el tracto gastrointestinal y por la accin de las esterasas
plasmticas que impide tanto su administracin oral como parenteral- y, por
otra, su naturaleza de sal de amonio cuaternario, que hace que su absorcin va
oral sea precaria, lleva a la necesidad de contar con agonistas que puedan
suplirla con ventajas.
Agonistas muscarnicos
En la bsqueda de estas sustancias la molcula de acetilcolina se ha
modificado siguiendo las siguientes estrategias:

127
 a) Modificaciones en los sustituyentes sobre el tomo de nitrgeno. La
sustitucin, total o parcial, de los grupos metilo por otros ms voluminosos lleva
a la aparicin de propiedades antagonistas. No han tenido xito.
b) Modificaciones en la cadena aliftica central. El aumento de la
longitud de la cadena lleva a resultados negativos, al igual que la sustitucin en
la posicin con respecto al tomo de nitrgeno. Sin embargo, la sustitucin en
con metilo lleva a la metacolina anlogo con selectividad muscarnica y de
mayor resistencia a la hidrlisis.

O H3C CH3
H
CH3
N
(S)
H3C O CH3

metacolina actividad muscarnica: S>R

c) Modificacin de la funcin ster. La preparacin de diversos

issteros de la funcin ster como cetona, amida, tioster, etc., ha llevado a una
serie de anlogos desprovistos de actividad colinrgica. Afortunadamente otros
retienen dicha actividad y se muestran adems ms resistentes a la hidrlisis, tal
como ocurre con ciertos carbamatos, como el carbacol. Derivado de ste es el
betanecol, frmaco con actividad muscarnica altamente selectiva que se
administra va oral.

O CH3 O H CH3
CH3 H3C CH3
N N
(S)
H2N O CH3 H2N O CH3

Carbacol Betanecol

O O

H2N OR H2N OR

128
 La menor velocidad de hidrlisis del grupo carbamato con respecto a la
del ster parece deberse al menor carcter electrfilo del grupo carbonilo
consecuencia del efecto +R del tomo de nitrgeno que neutraliza la carga
positiva parcial sobre el tomo de carbono inducida por los tomos de oxgeno.

d) Agonistas desarrollados sobre otras bases. Son diversos los

alcaloides que presentan propiedades de agonistas muscarnicos, tal como la
pilocarpina (aslada de Pilocarpus jaborandi).

COOCH3

N
O O N

Pilocarpina Arecolina

Diversos derivados sintticos, ms o menos complejos de la arecolina

(aslado de Areca catecu) tienen especial inters debido a su posible utilizacin
en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, por lo que la bsqueda en este
campo est siendo muy intensa.

129
3.4 Frmacos antagonistas de la acetilcolina
Antagonistas muscarnicos
Los primeros antagonistas muscarnicos conocidos fueron los
alcaloides atropina (aslado de Atropa belladona) y atroscina. Ambos se aslan
en forma de racmico, aunque en las plantas se encuentra el enantimero de
configuracin S que se racemiza en el proceso de aislamiento en medio cido.

N N

O H
H OH
OH

H
O H O
* *

O O

Atropina Atroscina
8
N

1 2

7 4

5 3
6
Tropano: 8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano

La diferencia entre estas molculas y la de acetilcolina radica

fundamentalmente en el tamao, especialmente por lo que respecta al anillo
aromtico y al de tropano.
Son diversos los productos de sntesis que presentan propiedades de
antagonistas muscarnicos, caracterizados por el elevado volumen y lipofilia de
los sustituyentes en las proximidades del grupo ster, tal como ocurre en los
anteriores alcaloides, aunque tambin se suele incrementar el volumen de los
sustituyentes sobre el tomo de nitrgeno. Algunos ejemplos son:

130
 O O
N
O O NH2
I
N

Propantelina Aminopentamida

N O

O
N

YM-905

Antagonistas nicotnicos.
Desde el punto de vista farmacolgico no han encontrado una
aplicacin continuada debido a sus muchos efectos secundarios, ya que
bloquean todo el sistema nervioso vegetativo. Se han utilizado como
hipertensores, pero hoy se conocen otros frmacos con la misma funcin mucho
ms efectivos y seguros.
El primer compuesto conocido de este tipo fue el cloruro de
tubocurarina (principio activo del curare) utilizado por los indios amaznicos
en la caza y la guerra por sus propiedades paralizantes.

H3CO

OH
O

H 3C
(S)

N CH3 2Cl
N
CH 3
(R) H
H 3C

H3 CO
OH

Cloruro de tubocurarina

131
 A partir de este estructura se han preparado molculas mucho mas
sencillas, de naturaleza doblemente catinica, tal como el frmaco suxametonio
que se hidroliza con relativa facilidad, transformndose en dos molculas de
colina.
H3C O
H3C
N O CH3
H3C O N
CH3
O CH3
Suxametonio

3.5 Frmacos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa

a) Inhibidores reversibles.
Una manera lgica de aumentar la concentracin de acetilcolina cuando
ello es necesario podra ser el evitar su hidrlisis, es decir inhibiendo la accin
de la enzima que cataliza este proceso: la acetilcolinesterasa.
El mecanismo de hidrlisis es el usual para la mayora de las
reacciones catalizadas por esterasas, donde la especie nuclefila es la serina y
la histidina interviene como agente de transferencia de protones en un proceso
de catlisis cido-base.

El primer compuesto conocido como inhibidor reversible de la

enzima acetilcolinesterasa fue la fisostigmina, alcaloide txico aislado del haba

132
Calabar y que ha servido de cabeza de serie para el diseo de nuevos inhibidores
de este tipo.

H CH3
N O
H3C
O
N N
H
CH3 CH3
Fisostigmina

Es importante notar que:

1) Que el tomo de nitrgeno del anillo de pirrolidina extremo de la
molcula se encuentra protonado a pH fisiolgico, situacin que no se produce
en el nitrgeno del anillo interior debido a la conjugacin con el anillo
aromtico y una mayor dificultad para su solvatacin.
2) El grupo saliente ariloxilo es ms activo como tal que el alcoxilo
en la acetilcolina, lo cual favorece la capacidad competitiva de esta sustancia
frente a la acetilcolina.
3) Una vez que el resto de serina de la enzima ha formado el
correspondiente carbamato, el proceso de regeneracin de la enzima se hace
mucho ms lento que cuando se encuentra acetilada (aproximadamente dividido
por un factor de 4x107), lo que da lugar a la inhibicin observada.
Tomando la fisostigmina como cabeza de serie se ha desarrollado una
serie de inhibidores que han llegado a emplearse como frmacos, tales como:
CH3 CH3

N(CH3)3
N O N O CH3
H3C H3C N
O Br O Br

Bromuro de neostigmina Bromuro de piridostigmina

En stos la doble sustitucin sobre el tomo de nitrgeno del carbamato

hace que sea ms difcil su hidrlisis, por lo que su accin inhibitoria es todava
superior que la del cabeza de serie. Adems el carcter de sal permanente de
estas sustancias elimina toda una serie de efectos secundarios de tipo central ya
que eso le impide el acceso al SNC.

133
 Otros anlogos de la fisostigmina, sin embargo, actan como
inhibidores de accin central. Se emplean para el tratamiento paliativo de la
enfermedad de Alzheimer, tal como la heptilstigmina, donde se ha
incrementado el carcter lipfilo con una larga cadena aliftica.

H CH3
N O
H3C

O
N N
H
CH3 CH3
Heptilstigmina

Otro grupo de inhibidores lo hacen de manera alostrica sobre la

acetilcolinesterasa en el sistema nervioso central, derivan de la tacrina,
molcula muy txica por su relacin estructural con la 9-aminoacridina, agente
intercalante entre los pares de bases de DNA.

NH2 R2 NH2

R1

N N
R1 = R2 = H Tacrina Amiridina
R1 = H; R2 = OH Velnacrina
R1 = OCH3; R2 = H Metoxitacrina
NH2
8 9 1
7
2
6 3
N
5 10 4
9-Aminoacridina

b) Inhibidores irreversibles.
La fosforilacin del centro activo de la enzima produce prcticamente la
inhibicin irreversible de la misma a travs de la formacin del fosfato del resto
de serina (Enzima-Ser-OH).

134
 O O

RO RO
Enzima-Ser-OH P Z P O-Ser-Enzima + ZH
RO RO

Los insecticidas organofosforados y otras sustancias como algunos

gases de guerra son ejemplos de estos inhibidores.

"Gases de guerra"

(CH3)2CHO O (CH3)2CHO O
P P
(CH3)2CHO F CH3 F

Fluostigmina Sarn

Insecticidas organofosforados

CH3-CH2O CH3O
S S
P P
CH3-CH2O O CH3O O

COOEt

Paratin NO2 Malatin

COOEt

El ecotiofato, relacionado con los anteriores, es un frmaco que se

utiliza para el tratamiento del glaucoma por va tpica.

CH3-CH2O S
P N(CH3)3
CH3-CH2O O
Br
Ecotiofato
El caso de los insecticidas organofosforados constituye un excelente
ejemplo de la utilidad del conocimiento de las diferencias en el metabolismo de
las distintas especies. Mientras que los tiofosfatos son prcticamente inertes,
cuando stos se transforman metablicamente en fosfatos son capaces de
fosforilar la enzima acetilcolinesterasa de manera efectiva. La transformacin de

135
tiofosfato en fosfato es muy rpida en insectos pero no en mamferos, siendo en
estos mucho ms rpida la hidrlisis con formacin de una sal de tiofosfato que
se excreta disuelta en la orina.

RO RO
O Enzima-Ser-OH O
P P
en insectos RO OG RO O-Ser-Enzima

"oxidacin" (muerte del insecto)

RO S
P
RO OG
en mamferos
RO SH
H 2O P
RO O

(inactivo, excretado en forma de sal en la orina)

136
 Tema 13. FMACOS QUE ACTAN SOBRE CANALES INICOS

Definicin y tipos de canales inicos (c.i.): c.i. dependientes de un ligando y c.i.

dependientes de potencial. Canales de sodio dependientes de potencial: Estructura y
funcionamiento. Anestsicos locales: estructura y modo de accin. Canales de calcio
dependientes de potencial: Bloqueadores de los canales de calcio. Canales de potasio:
Bloqueadores de canales de potasio. Activadores de los canales de potasio. Bombas
inicas dependientes de ATP: ATPasa H+/K+. ATPasa Na+/K+.

1. Definicin y tipos de canales inicos.

Los canales inicos son protenas de membranas que se encuentran formando

poros, proporcionando a la clula una permeabilidad selectiva frente a diversos iones.
Los canales son selectivos frente a la carga y el tamao del in.

Se clasifican en:
a) Canales inicos dependientes de un ligando: Un ligando endgeno activa el
cierre o apertura.
b) Canales dependientes del potencial: la llegada de un impulso nervioso regula
el cierre o la apertura del canal.

Todas las clulas contienen iones Na+, K+, Ca2+ y Cl- distribuidos
asimtricamente a ambos lados de la membrana. La situacin normal suele ser:
[Na+], [Ca2+] y [Cl-] intracelular < extracelular.
[K+] intracelular > extracelular.

En este tema estudiaremos los canales inicos dependientes del potencial, ya que
el otro tipo de c.i. fueron estudiados en un tema anterior.

2. Canales de sodio dependientes de potencial.

2.1. Estructura y funcionamiento.

Los canales inicos de Na+ dependientes de potencial son glicoprotenas de

membrana que regulan la permeabilidad de la clula frente al in Na+. En reposo el
canal se encuentra cerrado y cuando llega un impulso nervioso se abre, dejando pasar
iones sodio al interior de la clula. Este flujo junto con el de iones cloruro y potasio a
travs de sus canales especficos constituyen el fundamento bioqumico del impulso
nervioso.
Como se representa en el esquema del canal de sodio, en la zona interna y zona
media hay dos puertas y en la zona externa un filtro con un dimetro algo mayor que el
del in sodio y una densidad de carga negativa, que contribuye a la desolvatacin del
catin.

(a) Estado de reposo. Puerta M cerrada y puerta H abierta.

(b) Llega el impulso nervioso. Puertas abiertas y paso de iones Na+.
(c) Se inactiva el canal al cerrarse la puerta H y se vuelve a la situacin de
reposo original.

137
 (a) (b)

(c)

Figura 1: Esquema de funcionamiento de un canal de sodio.

Existen algunas compuestos como las neuroroxinas, tetrodotoxina (TTX) y

saxitoxina (STX), con capacidad para bloquear estos canales, mediante interaccin con
una zona complementaria en la parte externa del canal. La TTX se encuentran en
algunas especies de peces asiticos y la STX es producida por algunas algas.

2.2. Anestsicos locales: estructura y modo de accin.

Actan bloqueando los canales de sodio, provocando as una disminucin de la

excitabilidad de las clulas.
Los anestsicos derivados de la cocana cuya actividad anestsica era conocida
desde antiguo, se prepararon previa determinacin de su farmacforo, con objeto de
evitar los efectos secundarios de la cocana como estimulantes del SNC. Se obtuvo de
esta forma la procana, cabeza de serie de los anestsicos locales con estructura de
aminosteres.
El efecto anestsico observado en otro alcaloide, la isogramina, condujo al
diseo de la lidocana, cabeza de serie de los anestsicos con estructura de aminoamida
que presentan una mayor duracin de la accin por su mayor resistencia a la hidrlisis.

138
 CO2Me
O
H3C 9N O Ph O Ph
N
N
O
O O
H2N
Cocana farmacforo Procana
(aminoester)

CH3 H
N
N N
N CH3
H O
Isogramina
Lidocana
(aminoamida)

Figura 2: Anestsicos locales

En la Figura 3 se representan los requerimientos estructurales de los anestsicos

locales. Se pueden diferenciar 4 zonas como se indica en dicha figura .

R1 R2
X (CH2)n N
R3

1 2 3 4

1. Anillo aromtico con grupos donadores de electrones. Polarizacin C=O

2. Grupo intermedio: CO2, CONH, NHCO, O, CO, C. y Lipofilia
3. Cadena carbonada ( n = 2, 3 ).
4. Amina terciaria ( capaz de ionizarse ).

Figura 3

En la serie de los steres resulta esencial la presencia de grupos donadores en el

anillo en orto o para, que favorezcan la polarizacin del grupo carbonilo (X= CO2). En
las amidas (X= CONH) la presencia de estos grupos no resulta imprescindible.
La sustitucin en orto dificulta la hidrlisis y prolonga la accin. Esto puede
provocar efectos de tipo antiarrtmico (como efecto secundario) debido a la disminucin
de la excitabilidad de la fibra cardiaca, lo cual puede aprovecharse en ocasiones como
efecto teraputico.
La ramificacin de la cadena puede aumentar la resistencia frente a la hidrlisis.
No se ha observado influencia alguna de la estereoqumica sobre la actividad.
La polaridad de la sal de amonio parece favorecer fundamentalmente la
solubilidad en agua.

3. Canales de calcio dependientes de potencial.

El in Ca2+ interviene en la contraccin de la fibra cardiaca.

139
 Los bloqueadores de canales de Ca2+ presentan actividad como: antiarrtmicos
(regulando el ritmo de la contraccin cardaca), hipotensores (relajando el msculo
cardaco y la fibra lisa de los vasos sanguneos) y antianginosos ( contrarrestando la
isquemia coronaria asociada a la angina de pecho).

Clasificacin en base a su estructura:

(1) 1,4-Dihidropiridinas R= atractor de electrones

En 3 grupo ster
R NH en 1
Quiralidad en 4: agonista o antagonista
MeO2C CO2Me

Me N Me NIFEDIPINA, R=NO2
H

(2) Fenilalquilaminas
OMe OMe
MeO OMe

(CH2)3
N
NC iPr CH3 VERAPAMILO

(3) Benzotioazepinas OMe

S DILTIAZEM
OCOMe
N
O
Me2N

(4) Difenilmetilalquilaminas

Ph CH3
Ph PRENILAMINA
Ph N
H

Figura 4

4. Canales de potasio dependientes de potencial.

(a) Bloqueadores de los canales de potasio.

Los frmacos que bloquean los canales de potasio producen hipoglucemia por
estimulacin pancretica de la liberacin de insulina.

140
 En la Figura 5 se indica la estructura general de las sulfonilureas con actividad
hipoglucemiante. Se disearon como anlogos de las sulfonamidas antibacterianas al
observarse que provocaban en los pacientes hipoglucemia como efecto secundario.

O
O SULFONILUREAS
R1 S N N R2
O H H
Contra la diabetes de adultos

R2 de 6 a 12 tomos de C

1 Generacin: R1= NH2, alquilo, acilo, halgeno.

2 Generacin: R1= arilcarboxamidoetilo ( Ms potentes como consecuencia de
la ocupacin de una zona accesoria del receptor ).

Figura 5

(b) Activadores de los canales de potasio.

Actan como vasodilatadores por hiperpolarizacin de la fibra lisa de los vasos.
En la figura 6 se representa uno de estos activadores cuyo efecto secundario
resulta de utilidad.

H2N N N

N
MINOXIDILO
O
NH2 ( Efecto secundario:
antialopcico)

Figura 6

5. Bombas inicas dependientes de ATP.

ATPasas: enzimas de membrana que utilizan la energa liberada en la hidrlisis

del ATP para conseguir el transporte de un in en contra de un gradiente, al mismo
tiempo que se produce el transporte de un segundo in a favor del gradiente
electroqumico.
Segn sean las especies inicas implicadas en el proceso se distinguen dos
sistemas: ATPasa H+/K+ y ATPasa Na+/K+.

5.1. ATPasa H+/K+.

Esta enzima se encuentra en las membranas de las clulas de la mucosa gstrica
que provocan la secrecin de cido en el estmago. Los inhibidores de esta enzima
provocan disminucin de la acidez gstrica y se emplean en el tratamiento de las lceras
ppticas.

141
 El omeprazol acta como inhibidor irreversible de la ATPasa H+/K+ , como
consecuencia de la formacin de un enlace covalente de disulfuro con el centro activo
de la enzima, previa activacin en medio cido, Figura 7.
OCH3 OCH3 OCH3
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
H
N N N
N S HN S SOH
O O N
N NH
N H
H
H3CO
H3CO
OCH3
+H2O
OCH3 OCH3 -H2O
H3C CH3 H3C CH3

N N
S Enz Enz-SH S
N NH S N N

OCH3 OCH3
Sulfenamida reactiva

Figura 7

En muchos casos se ha determinado que el carcter irreversible de la inhibicin

pueden provocar la aparicin de procesos carcingenos, y para evitar este posible efecto
adverso se han diseado otros inhibidores reversibles que actualmente estn en fase de
estudio clnico.

5.2. ATPasa Na+/K+.

Los inhibidores de esta enzima provocan un aumento de la concentracin de

iones Na+ en el interior de la clula, promovindose un intercambio de iones Na+ con
iones Ca2+ que da como resultado un aumento de los niveles intracelulares de estos
ltimos que provoca un aumento de la fuerza de contraccin del miocardio.
A este tipo de inhibidores pertenecen los glicsiodos cardiotnicos como la
digitoxina y la digoxina, con valor teraputico limitado por su toxicidad.

O
R O
CH3

H3C OH
O H3C OH
HO O O O
O O
H3C
OH OH

R = H, digitoxina
R = OH, digoxina

Figura 8

142
Tema 14. AGENTES ANTIINFECCIOSOS.

Introduccin. Antifngicos. Agentes antibacterianos sintticos: Antituberculosos.

Sulfonamidas antibacterianas. Mecanismos de accin de las sulfonamidas.

1. Introduccin.-
Las infecciones producidas por hongos y bacterias han sido uno de los episodios ms
alarmantes que a un ser vivo le poda sobrevenir (afirmacin que no quiere decir que hoy en
da no puedan llevar a la muerte a ciertos enfermos en circunstancias desfavorables). La
prevencin de las infecciones bacterianas, como consecuencia de la aplicacin de principios
de asepsia se remontan al ao 1867 cuando Joseph Lister postulaba el uso del fenol para
lavar las manos del cirujano y la piel del paciente en el rea de operacin antes de llevar a
cabo la incisin. La aplicacin de esta tcnica llev a un decrecimiento enorme en el
nmero de infecciones postoperatorias.
Entre 1881 y 1900 el microbilogo Paul Erlich, discpulo de Robert Koch, trabaj con un
conjunto de sustancias colorantes de propiedades antibacterianas y con antiparasitarios
arsenicales. Su mayor contribucin fue desarrollar compuestos que mantenan propiedades
antimicrobianas con una menor toxicidad para el paciente. Erlich descubri la toxicidad
selectiva de estas sustancias, con lo cual se pusieron las bases de la moderna quimioterapia
antibacteriana que llevara al desarrollo de las sulfonamidas y penicilinas, as como a la
elucidacin del mecanismo responsable de sus toxicidades selectivas.
Antes de los estudios de Erlich, solamente las propiedades antimicrobianas del fenol y del
yodo eran bien conocidas en aplicaciones tpicas, y como agentes sistmicos la
chinchona para la malaria y la raz de ipecacuana para el tratamiento de la disentera
(producida por amebas) se utilizaban como agentes de origen vegetal. Erlich descubri el
primer compuesto de sntesis que poda utilizarse para combatir una terrible enfermedad
infecciosa que hasta el momento no tena tratamiento: la sfilis. La sustancia es un derivado
orgnico del arsnico denominado salvarsn.

143
 OH

Cl

H3N As
As NH3

Cl
HO Salvarsn

Pero, por desgracia, esta sustancia, como otras encontradas posteriormente, derivadas del
arsnico, mercurio y antimonio, presentaba severas limitaciones en su uso teraputico,
debido a la toxicidad de los metales pesados que entran en su composicin.
Afortunadamente, a partir de los aos treinta del siglo pasado, aparecen nuevos agentes
antiinfecciosos que ya no contienen metales pesados en su composicin, tales como las
sulfonamidas, fenoles como el hexaclorofeno, diversos tipos de antibiticos, etc.
Los agentes antiinfecciosos forman un conjunto extremadamente grande de familias de
compuestos orgnicos, por lo que se tratar a continuacin algunos de los grupos de
especial relevancia.

2. Antifngicos
El descubrimiento de que ciertos hongos producan algunas enfermedades infecciosas es
anterior a los descubrimientos de Pasteur y Koch sobre las bacterias patgenas. Sin
embargo, durante muchos aos la bacteriologa impidi el desarrollo de la micologa, y solo
recientemente sta ha recibido la atencin que merece.
Es importante sealar que las micosis pueden ser clasificadas en dos grandes grupos, lo que
determinar la existencia de dos grandes grupos de frmacos para su tratamiento:
a) Micosis que se desarrollan sobre la superficie del organismo invadido,
producidas por dermatofitos (micosis superficiales).
b) Micosis que afectan a rganos internos, producidas por saprofitos (micosis
sistmicas).

144
2a. Antifngicos superficiales.
Estas sustancias se aplican extendindolas sobre la piel. Pueden agruparse en dos grandes
grupos:
a) cidos grasos, sus sales y steres. Ejemplos: cido propinico, propionato de
cinc, triacetato de glicerilo, etc.
b) Fenoles y cidos aromticos. Se dan algunos ejemplos de molculas sencillas y
del Loprox, antifngico de amplio espectro, que es una sal de un cido hidroxmico [6-
ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona] y etanolamina.

COOH COOH OH

OH

OH

cido benzoico cido saliclico resorcinol

O N

OH
H3N

CH3

Loprox

2b. Antifngicos sistmicos.

Los antifngicos disponibles para el tratamiento de la micosis sistmica actan
esencialmente sobre el ergosterol, constituyente de la membrana del hongo, ya sea de
forma directa (como la anfotericina) o indirecta, (inhibiendo su biosntesis: azoles; o
incidiendo sobre las molculas de RNA y DNA del hongo: 5-fluorocitosina). Bsicamente
pueden clasificarse en cuatro grupos:

145
2b1) Nuclesidos.
2b2) Antibiticos.
2b3) Alilaminas y compuestos relacionados.
2b4) Derivados azlicos.

2b1) Nuclesidos antifngicos

La 5-fluorocitosina es un antifngico oral utilizado para combatir las infecciones por
cndida. En el organismo se desamina a 5-fluorouracilo, que posteriormente se transforma
en nuclesido, y en forma de ribonucletido trifosfato se incorpora al RNA produciendo
la muerte del hongo. Por otra parte, en forma de desoxirribonucletido inhibe la
biosntesis de DNA del hongo, causando la muerte del mismo, por bloqueo de la
timidilatosintetasa.
NH2 O

F F
N HN
citosinadesaminasa

O N O N
H H

5-flurocitosina 5-fluorouracilo

2b2) Antibiticos antifngicos.

Aunque los antibiticos se estudiarn detenidamente en un prximo tema, haremos
mencin en este lugar de algunas caractersticas en relacin con su capacidad antifngica.
Los antibiticos antifngicos pueden clasificarse atendiendo a su estructura en dos grupos:
2b2a) Polinicos.
2b2b) Espirnicos.
2b2a) Antibiticos antifngicos polinicos .
Como ejemplo de este tipo de antibiticos se puede considerar la micostatina, lactona
macrlida con un anillo de 38 miembros.

146
 OH
OH
H3C O OH

HO O OH OH OH OH O O
CH3

OH
H3C

O O CH3

Micostatina HO OH

NH2

El mecanismo de accin de los polienos ha sido estudiado con cierto detalle. Debido a su
estructura tridimensional, la parte apolar de la molcula penetra en la pared celular del
hongo actuando como un componente falso de la membrana que al unirse al ergosterol
destruye la actividad enzimtica de la misma, afectando especialmente a la concentracin
interna de iones potasio que disminuye drsticamente.

H3C
CH3
CH3

CH3
CH3 H
H3C

H H

HO
Ergosterol

2b2a) Antibiticos antifngicos espirnicos.

Existen pocos ejemplos de este tipo de antibiticos. Quiz
el ms representativo sea la griseofulvina, empleado como tal para tratar plantas, animales
y humanos.
OCH3 OCH3
O

O
H3CO

Cl CH3

Griseofulvina

147
Su modo de accin es impidiendo la divisin celular al unirse a la tubulina dmera e
impidiendo la formacin de microtbulos.

2b3) Alilaminas y compuestos relacionados.

Las alilaminas se descubrieron como agentes antifngicos a travs de un screening
aleatorio sobre una quimioteca. Su accin se centra sobre las primeras etapas de la
biosntesis del ergosterol al bloquear la escualeno-epoxidasa que interviene en el proceso
representado.

Escualenoepoxidasa

escualeno 2,3-epoxiescualeno

Una sustancia que puede considerarse representativa dentro de este grupo es la denominada
Naftin, hidrocloruro de la correspondiente amina, N-(trans-3-fenil-2-propenil)-N-metil-[(1-
naftil)metil]amina.

H CH3

Cl N

Naftin

2b4) Derivados azlicos.

La interaccin de los azoles con el sistema bioqumico de los hongos ha sido extensamente
estudiada, aunque todava queda mucho por aclarar. A elevadas concentraciones
(micromolares) poseen actividad fungicida; a bajas concentraciones (nanomolares) se
comportan como fungistticos.

148
 Escualenoepoxidasa

escualeno 2,3-epoxiescualeno

Escualenoepoxidociclasa

H3C H3C

CH3 CH3

CH3 CH3
CH3 H CH3 H
H3C H3C

CH3
lanoesterol-14-desmetilasa
HO HO lanosterol
H H
H3C H3 C
CH3 CH3

varias etapas

H3 C
CH3
CH3

CH3
CH3 H
H3C

H H

HO
Ergosterol

El efecto fungicida se relaciona con el dao que stos producen sobre la membrana celular,
con prdida de componentes esenciales, tales como el catin potasio y ciertos aminocidos.
El efecto fungisttico, sin embargo, se asocia a la inhibicin de las enzimas de la
membrana, especialmente la 14-desmetilasa que permite la transformacin del lanosterol
en ergosterol, lo que daa la membrana celular de manera irreversible.

149
Dos ejemplos de estas sustancias, entre los diversos frmacos existentes dentro de este
grupo son los derivados del imidazol y del 1,2,4-triazol representados.

N
N

OH N
N
N C C

N N

Cl F

Clotrimazol Fluconazol F

3) Agentes antibacterianos de sntesis.

Se ha preparado un elevado nmero de compuestos obtenidos por sntesis, tomando como
referencia un determinado compuesto modelo con propiedades antibacterianas y que tienen
un uso especfico en funcin generalmente del tipo de infeccin de que se trate y del lugar
del organismo donde la misma tiene lugar. Al objeto de simplificar la exposicin estos
antibacterianos se clasifican en:
3a) Antibacterianos que actan en las vas urinarias.
3b) Agentes antituberculosos.
3c) Sulfonamidas antibacterianas.

3a) Antibacterianos que actan en las vas urinarias.

Algunos antibacterianos son incapaces de alcanzar concentraciones adecuadas en el plasma
o en los tejidos, pero sin embargo son muy tiles porque al ser expulsados por la orina
permiten justamente tratar infecciones de las vas urinaria con efectividad. Existen diversas
familias cuyos miembros estn relacionados entre s por la estructura:

150
3a1) Quinolonas.
Entre los miembros de esta familia se puede destacar el cido nalidxico.

N N

COOH

cido nalidxico

3a2) Nitrofuranos.
Aunque permite el tratamiento de otras infecciones, fundamentalmente se utilizan para
tratar infecciones urinarias. La nitrofurazona puede considerarse un ejemplo adecuado.

O2N
O N NH

Nitrofurazona
H2N

3a3) Urotropina y sus sales.

La accin antisptica sobre el sistema urinario depende de la liberacin de formaldehdo en
el medio cido de la orina. Su formacin a partir de formaldehdo y amoniaco es un proceso
reversible en medio cido, tal como se indica en la ecuacin.

H
6 CH2=O + 4 NH3 N N + 6 H2 O
N

Urotropina

151
3b) Agentes antituberculosos.
La tuberculosis ha sido una de las enfermedades ms temibles soportadas por la humanidad,
producida por micobacterias, como el Micobacterium tuberculosis identificado por Koch.
Ya en 1938 se conoci que la sulfanilamida poda ser utilizada, debido a sus propiedades
bacteriostticas, para tratar la enfermedad, pero no fue hasta 1944 cuando se dispuso de un
tratamiento realmente efectivo con el empleo de la estreptomicina. A partir de este
momento, las investigaciones en este campo produjeron grandes avances.
Los frmacos antituberculosos pueden clasificarse en dos grandes grupos:
3b1) Frmacos heterocclicos nitrogenados y sustancias relacionadas.
3b2) Antibiticos del grupo de la rifamicinas.

3b1) Frmacos heterocclicos nitrogenados y sustancias relacionadas.

Son sustancias de estructuras muy sencillas pero de una gran actividad antituberculosa.
Podemos destacar la isoniazida, la pirazinamida y el cido aminosaliclico (cido 4-
amino-2-hidroxibenzoico).

H
O N
NH2 O OH

N COOH
NH2

N N H 2N

Isoniazida Pirazinamida cido 4-amino-2-hidroxibenzoico

La teora ms aceptada sobre la forma de accin de la isoniazida supone que sta inhibe la
sntesis de los cidos miclicos (cidos grasos -hidroxilados ramificados) que son
componentes importantes en la pared celular de la micobacteria. En el caso del cido
aminosalicclico su accin consiste en sustituir al cido p-aminobenzoico (PABA) en la
molcula de cido dihidroflico, proceso catalizado por la enzima
dihidrofoliatosintetasa.
Uno de los frmacos ms utilizados en este campo es el etambutol, cuyo mecanismo de
accin es similar al de la isoniazida.

152
 OH
2Cl
H2
N
N
H2

HO
Etambutol

3b2) Antibiticos del grupo de las rifamicinas.

Las rifamicinas constituyen un grupo de antibiticos estructuralmente relacionados que se
obtienen por fermentacin de cultivos de Streptomices mediterranei. De estos, por
semisntesis, pueden obtenerse una gran diversidad de sustancias. Son compuestos quirales,
tipo ansa de estructura macrocclica. Algunos de los derivados semisintticos de la
rifamicina B son de los inhibidores ms potentes conocidos de la DNA-directa RNA
polimerasa de bacterias.
Como ejemplo de estas sustancias podemos considerar la rifampina, el agente ms activo
usado en clnica para el tratamiento de la tuberculosis.

CH3 CH3

HO

O OH O
CH3 CH3
O
O OH O
H3 C CH3
NH
H3 C

N
O N
O

O N
CH3
O
H3C

Rifampina

153
3c) Sulfonamidas antibacterianas.
Las sulfonamidas antibacterianas son los primeros frmacos del tipo antibacteriano que se
utilizaron de una manera sistemtica para el tratamiento de infecciones bacterianas. Sin
embargo, el rpido desarrollo de resistencia por parte de los microorganismos y el uso de
las penicilinas disminuy la utilidad de estas sustancias. No obstante, hoy en da algunas
sulfonamidas, especialmente en tratamiento combinados con otros tipos de sustancias,
como el trimetoprim, se siguen empleando en clnica, y as forman parte del tratamiento
adecuado de algunas infecciones oportunistas en enfermos de SIDA.

NH2

OCH3
N

H 2N N OCH3

OCH 3
trimetoprim

La primera sulfonamida conocida con aplicacin teraputica fue la sulfanilamida, aislada

de la sangre y orina de pacientes tratados con prontosil, sustancia que es un profrmaco de
la sulfanilamida.

O H 2N
H2N
O
H2 N S N
Metabolismo
N NH2
H 2N S NH2 + H2N NH2
O

O
Prontosil 1,2,4-bencenotriamina
Sulfanilamida

Existen diversas sulfonamidas utilizadas en la actualidad, dos de las cuales se representan

en la pgina siguiente modo de ejemplo, junto a las diversas maneras de nombrarlas.

154
 O O O
(N4) (N1)
H2 N S NH 2 H2N S NH2 H2N S NH-

O O O

4-aminobencenosulfonamida Sulfanilamida Grupo sulfanilamido

Sulfisoxazol Sulfapiridina

H3 C 3 2
N
1
O O
2
4 5 O
H3 C
N N S NH2
HN S NH2 1 H

O
O
a) 4-amino-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)bencenosulfonamida a) 4-amino-N-(2-piridil)bencenosulfonamida
1 1
b) N -(3,4-dimetil-5-isoxazolil)sulfanilamida b) N -(2-piridil)sulfanilamida

c) 5-sulfanilamido-3,4-dimetilisoxazol c) 2-sulfanilamidopiridina

3c1) Mecanismos de accin de las sulfonamidas.

Existen varios caminos en la biosntesis donde se transfiere un tomo de carbono. Estos
procesos son muy importantes en animales, bacterias y plantas. En estas reacciones
intervienen una serie de cidos como el cido folnico (cido N5-formiltetrahidroflico),
el cido N5,N10-metilentetrahidroflico y el cido N10-formiltetrahidroflico.
En estos procesos de transferencia de un tomo de carbono existen dos etapas clave:
a) La transferencia de un grupo metilo desde el cido N5,N10-metilentetrahidroflico
a la desoxiuridina monofosfato (dUMP) para formar desoxitimidina monofosfato
(dTMP), importante precursor del DNA. Este proceso est catalizado por la enzima
timidilatosintetasa.
O O

H3 C
NH NH
N5,N10-metilen-FAH4
FAH4
N O N O

2- 2-
O3PO O3PO

O O
H H Timidilatosintetasa H H

H H H H
OH H OH H

dUMP dTMP

b) Generacin de grupos formilo para la biosntesis de unidades de formilmetionil-t-

RNA, primer eslabn en la sntesis de protenas. Las sulfonamidas son anlogos
estructurales de PABA que inhiben competitivamente la accin de la

155
 dihidropteroatosintetasa, por lo cual bloquea la adicin de PABA a la pteridina
difosfato bloqueando la biosntesis de las coenzimas folato. Esta accin detiene el
crecimiento celular y la divisin celular. La naturaleza competitiva de la accin de
las sulfonamidas hace que no daen de manera definitiva a los microorganismos, de
aqu que sean bacteriostticos, permitiendo que el sistema inmune puede acabar con
ellos.

N
NH
OH

N N O-P2 O6 H3
N NH2
N
HO

O
H H H 2N N N
H
H H Pteridina difosfato
OH OH

Guanosina
Sulfonamidas
H2 N COOH

PABA OH

N N COOH
N H

H2 N N N
camino metablico en bacterias H

cido dihidropteroico

camino metablico en humanos

OH O

N N
N H
NH

H2 N N N
H
HOOC COOH

cido dihidroflico (FAH2)

OH O

N N
N H
NH

H2 N N N
HOOC COOH Sigue en la figura siguiente

cido flico (FA) tomado en la dieta

Obsrvese la etapa donde las sulfonamidas pueden actuar como inhibidores de todo el
proceso.

156
Continuacin del esquema anterior

OH O

N N
N H
NH
Folatoreductasa

H2 N N N
H
HOOC COOH
Trimetoprim cido dihidroflico (FAH2)
OH O
H
N N Folatoreductasa
N H
NH

OH O
H2 N N N
H
HOOC COOH N N
N H
NH
cido tetrahidroflico (FAH4)

H2 N N N
HOOC COO
H

cido flico (FA) de la dieta

H2
OH C O

N N
N
NH

H2 N N N
H
HOOC COOH

5 10
N ,N -metilen-FAH4

H O
OH O OH O
H
N N N N
N H N
NH NH

O H
H2 N N N H 2N N N
H H
HOOC COOH HOOC COOH

5 10
N -formil-FAH4 (cido folnico) N -formil-FAH4

Obsrvese la etapa donde ejerce el trimetoprim su accin inhibitoria por interaccin con la
folatoreductasa.

157
 Tema 15.- Antibiticos.

Introduccin. Antibiticos -lactmicos: Penicilinas y Cefalosporinas. Otros Inhibidores de

la Biosntesis de la Pared Bacteriana. Aminoglicsidos, Macrlidos y Tetraciclinas.

Introduccin:

El descubrimiento accidental por Sir Alexander Fleming de las propiedades antibacterianas

de la penicilina en 1929 marc el inicio de lo que se conoce como era moderna de los antibiticos,
pero la explotacin clnica de este importante descubrimiento no pudo llevarse a cabo hasta 1938,
cuando Florey y Chain consiguieron aislar en cantidades suficientes el principio activo de
Penicillium y se pudo utilizar ste en el tratamiento de infecciones.

A partir de conocimientos adquiridos de forma emprica, la medicina tradicional ya utilizaba,

muchos siglos antes, preparaciones para el tratamiento tpico de infecciones. Hoy en da
conocemos que estas preparaciones eran efectivas por la presencia en ellas de sustancias
antibiticas.

El trmino antibitico deriva del concepto introducido en 1889 por Vuillemin de antibisis,
que literalmente significa contra la vida. En 1942 Waksman defini antibitico como sustancia
que, generada por microorganismos, tiene la capacidad de inhibir el crecimiento e incluso destruir
otros microorganismos. Posteriormente esta definicin se extendi hasta incluir cualquier
sustancia producida por un organismo vivo que, en bajas concentraciones, es capaz de inhibir el
crecimiento o supervivencia de una o ms especies de microorganismos. Los avances conseguidos
por la Qumica Farmacutica para modificar antibiticos naturales y preparar anlogos sintticos
llevaron a la necesidad de incluir a estos derivados semisintticos y sintticos en la definicin.

As podemos decir que una sustancia tiene actividad como antibitico, independientemente
de su procedencia, ya sea un producto de metabolismo o un producto de sntesis obtenido como un
anlogo estructural de un antibitico natural, si se cumplen las siguientes condiciones:

- Inhibe el crecimiento o la supervivencia de una o ms especies de microorganismos.

- Es efectivo a bajas concentraciones.

Los antibiticos se pueden clasificar atendiendo, entre otras caractersticas, a su estructura, a

su mecanismo de accin (Inhibidores de la biosntesis de la pared celular bacteriana, inhibidores de
la biosntesis proteica y aquellos que alteran la permeabilidad de la membrana citoplasmtica), o
bien al tipo de actividad que desempean (bacteriostticos, bactericidas, fungicidas, ...).

Desde un punto de vista estructural los antibiticos se pueden agrupar en familias tales como:

- Antibiticos -lactmicos: Penicilinas y Cefalosporinas

- Aminoglicsidos.
- Macrlidos.
- Tetraciclinas.

158
 Antibiticos -lactmicos: Penicilinas y Cefalosporinas

Penicilinas

Atendiendo a su estructura se tratan de heterociclos formados por la fusin de un anillo de -

lactama con otro de tiazolidina. Biosintticamente proceden de un cido carboxlico, cuyo resto
acilo constituye la cadena lateral, y de los aminocidos cistena y valina.

H H H
R N
S CH3

O N CH3
O
COOH

R= bencilpenicilina (penicilina G)

O
R= fenoximetilpenicilina (penicilina V)

El modo de accin de las penicilinas consiste en inhibir el crecimiento bacteriano por

interferencia con el proceso de biosntesis de la pared celular bacteriana, siendo selectiva para las
clulas bacterianas puesto que en las clulas eucariotas no est presente esta pared. Para ello
resulta fundamental en su mecanismo de accin la elevada reactividad que presenta el sistema -
lactmico por la tensin angular propia de un anillo de cuatro miembros que presenta unos valores
de ngulos de enlaces alejados de los valores propios correspondientes a enlaces con una
hibridacin sp3 y fundamentalmente por la conformacin de libro semiabierto que se ve obligado a
adoptar en su estructura tridimensional al estar fusionado con el anillo de tiazolidina.

NH S
O

N COOH
O

Los primeros procesos industriales que se utilizaron para obtener penicilinas a gran escala
fueron mtodos fermentativos, partiendo de los nutrientes adecuados y de los precursores
estructurales necesarios (cistena, valina y un precursor de la cadena lateral), teniendo como
restriccin que slo era posible la incorporacin de cidos carboxlicos no sustituidos en posicin
, limitando por tanto la variabilidad estructural de las penicilinas obtenidas.

159
 H H H
R N
S CH3

O N CH3
O
COOH

R= penicilina G R= CH3-CH2-CH=CH-CH2- penicilina F

O
R= penicilina V R= CH3-(CH2)6- penicilina K

R= penicilina X R= CH2=CH-CH2-S-CH2- penicilina O

HO

Las penicilinas as obtenidas presentan una serie de inconvenientes:

- Qumicos: Lbiles tanto en medio cido como bsico haciendo difcil su aislamiento e imposible
su administracin por va oral.

- Farmacocinticos: Vida media corta (entre 3 y 5 horas), implica la administracin de elevadas y

repetidas dosis.

- Farmacolgicos: Son inactivadas por la accin de -lactamasas, espectro de accin limitado a

bacterias Gram-positivas, aparicin de episodios alrgicos en ciertos individuos.

Estos inconvenientes se tratan de resolver mediante la Farmacomodulacin de las

penicilinas:

- Formacin de sales de liberacin sostenida para resolver el problema farmacocintico.

H2
N
N
H2
1/2

benzatina
O
H H H NH
R N O
S CH3
H2N
O N CH3
O procana
COO

H2
N

benetamina

160
- Penicilinas semisintticas para solventar los inconvenientes qumicos y farmacolgicos.

Las penicilinas semisintticas se van a diferenciar de las de origen natural o de las obtenidas
a travs de procesos de fermentacin en la naturaleza de la cadena lateral R que incorporan.
Estas penicilinas se preparan por acilacin del cido 6-aminopenicilnico (6-APA) obtenido
mediante la degradacin de la cadena lateral de las penicilinas G o V a travs de procesos
enzimticos especficos.

H H H H H
H 2N R N
S CH3 acilacin S CH3

N CH3 O N CH3
O O
6-APA COOH COOH

H H H
N
S CH3

O N CH3
O
COOH

penicilina G

* Penicilinas semisintticas resistentes a los cidos.

El diseo racional de estas penicilinas se ha basado en la incorporacin de sustituyentes

atrayentes de electrones en posicin al grupo carbonilo de la cadena lateral que por efecto
inductivo reduzcan su carcter nuclefilo, impidiendo as su degradacin en medio cido que se
iniciaba mediante un ataque nuclefilo intramolecular por parte del carbonilo de la cadena lateral
sobre el sistema de -lactama protonado.

H H H
N
S CH3
R

O N CH3
O
COOH

X: grupo atrayente de electrones

Ejemplos: ampicilina, amoxicilina y feneticilina.

NH2 CH3
H H H H H H
N N
S CH3 S
O CH3
O N CH3 O
R N CH3
O O
COOH COOH

Ampicilina R= H
feneticilina
Amoxicilina R= OH

161
 * Penicilinas semisintticas resistentes a las -lactamasas.

El diseo racional de estas penicilinas se ha basado en la incorporacin de sustituyentes

voluminosos a la cadena lateral con objeto de hacer ms difcil la hidrlisis de la unin -lactmica
por impedimento estrico.

O CH3
R N
H H H
N
S CH3

O N CH3
R' O
COOH
Isoxazolilpenicilinas

Oxacilina R=R'= H

Cloxacilina R= Cl; R'= H

Flucloxacilina R= Cl; R'= F

Cefalosporinas

Constituyen el segundo grupo ms importante de antibiticos -lactmicos tras las

penicilinas. Estructuralmente difieren de stas en la naturaleza del sistema heterocclico fusionado
con la -lactama, que en las cefalosporinas se trata de un derivado de la dihidrotiazina. Su origen
biosinttico es similar al de las penicilinas ya que tambin pueden identificarse los aminocidos
cistena y valina. Su mecanismo de accin es idntico al de las penicilinas al inhibir tambin la
biosntesis de la pared celular.

H H H
HOOC N S

NH2 O N OAc
O

COOH

Cefalosporina C

En comparacin con las penicilinas presentan una absorcin oral escasa y es unas 1000 veces
menos potente que la penicilina G, como contrapartida su espectro antibacteriano es ms amplio,
presenta una mayor resistencia frente a -lactamasas, una mayor estabilidad en medio cido y una
menos alergenicidad.

162
 La farmacomodulacin de las cefalosporinas ha ido encaminada a:

- Modificar la cadena lateral del 7-acilamino.

N
H H H
N S
S
O N OAc
O

H H COOH
H2N S Cefapirina
N OAc
O H H H
N S
COOH

cido 7-aminocefalospornico S O N OAc

7-ACA
O
COOH

Cefalotina

- Modificar simultneamente las cadenas laterales de 3-acetoximetilo y de 7-acilamino.

NH2
H H H H H H
N N S
S

O S O N N
N
R O R' O
X

COOH COOH

Cefaclor R= H; R'= Cl Cefaloridina

Cefadroxilo R= OH; R'= Me

Cefalexina R= H; R'= Me

Cefprozilo R= OH; R'= alilo

- Introducir sustituyentes sobre la posicin 7.

H OCH3 H
HOOC N S

NH2 O N O NH2
O

COOH O
Cefamicina C

163
 Nuevos antibiticos -lactmicos:

- Inhibidores de -lactamasas

N
H HO O
HO O N
O OH S CH3 S N

N N CH3 N CH3
O O
COOH COOH COOH
cido clavulnico Sulbactam Tazobactam

- Tienamicina

Aislada de cultivos de Streptomyces cattleya, presenta un amplio espectro de accin y es

resistente frente a -lactamasas.

OH
H H
NH3
H3C
S
N
O
COO

Tienamicina

- Monobactamas

Presentan un espectro de accin reducido a determinadas bacterias Gram-negativas. Tambin

conocidas como Nocardicinas.

OH
N
H H
N
NH2
OH
O N
HOOC O
O
COOH

Nocardicina A

164
 Otros Inhibidores de la Biosntesis de la Pared Bacteriana

- Cicloserina

Se asla de Streptomyces orchidaceous y acta como antimetabolito de la D-alanina en la

biosntesis de la pared celular bacteriana.

NH3 O O
N N
O

O H3N H3N
O O

D-alanina D-cicloserina

- Vancomicina

Antibitico glucopeptdico aislado de cultivos de Streptomyces orientalis que acta

impidiendo el proceso final de polimerizacin del peptidoglucano y por tanto imposibilitando la
formacin del entramado tridimensional que constituye la pared celular bacteriana.
HO OH
H2N OH
CH3
H3C O
HO O O
O Cl
Cl
O O

Cl OH
O
O H O
HO O N
N
O H N
NH H
N O
H O
HN COOH H3CHN
NH2

OH Vancomicina
HO OH

- Nitrofuranos

O SMe

O 2N O N NH O2N O N O
N N

O O
Nitrofurantona Nifuratel

165
 Aminoglicsidos, Macrlidos y Tetraciclinas

Son inhibidores de la biosntesis de protenas por interaccin con los ribosomas bacterianos
presentando actividad como bactericidas o bacteriostticos, ya que pueden actuar bien inhibiendo
ciertos procesos bioqumicos indispensables para el desarrollo normal de la bacteria o bien
inhibiendo el crecimiento celular.

- Aminoglicsidos:

Estructuralmente son derivados de 1,3-diaminoinositoles

RHN

OH
HO NHR
HO
OH

2-desoxiestreptamina R= H

Espectinamina R= Me

NH

Estreptidina R= NH2

Uno de los antibiticos ms representativo de este grupo es la estreptomicina aislada de

Streptomyces griseus en 1944.

H2N

NH
HN
OH H
HO N NH2
HO

H O O
NH
HO

O O
H3CHN OHC

HO Me
OH
OH

Estreptomicina

166
 - Macrlidos:

Estructuralmente derivan de una macrolactona polifuncionalizada de 14 miembros. Uno de

los antibiticos ms significativos de este grupo es la eritromicina aislada de Streptomyces
erythreus.

H 3C CH3
H3C CH3

HO N CH3
OH
H 3C OH
CH3
O
H3C HO
H 3C O O

O O OCH3

CH3
CH3
OH
O
H 3C

Eritromicina

- Tetraciclinas:

Estructuralmente son derivados del naftaceno parcialmente hidrogenado y ampliamente

funcionalizado. Son escasamente solubles en agua por lo que se administran en forma de
hidrocloruros. Pueden sufrir reacciones de degradacin por epimerizacin, deshidratacin en
medio cido o lactonizacin, tambin pueden formar quelatos insolubles a pH neutro con
determinados iones metlicos tales como Fe 2+, Al 3+, Ca 2+ y Mg 2+.
H3C CH3
R R''' N
R' R"
H
OH

NH2

OH
OH O OH O O

Tetraciclina R= H; R'= OH; R"= Me; R'''= H

Clortetraciclina R= Cl; R'= OH; R"= Me; R'''= H

Oxitetraciclina R= H; R'= OH; R"= Me; R'''=O H

Demeclociclina R= Cl; R'= OH; R"= H; R'''= H

Metaciclina R= H; R'; R"= CH2=; R'''= OH

Doxiciclina R; R'= H; R"= Me; R'''= OH

Minociclina R= NMe2; R', R"; R'''= H

167
 Tema 16. Frmacos relacionados con cidos nucleicos.

Agentes antivirisicos. Agentes antineoplsicos. Estudio de inhibidores de la

Timidilato Sintetasa (TS)

1. Agentes antivirisicos

Los virus son los organismos ms pequeos que tienen capacidad de autorreplicacin. En
su estructura, los ms simples, contienen pequeas cantidades de ADN ARN con una cubierta
simple de protenas. Los ms complejos pueden tener una doble capa lipdica que rodea al cido
nucleico.
La prevencin de las enfermedades virales se hace por inmunizacin activa adquirida
artificialmente con vacunas (rubola, polio, encefalitis, influenza, varicela, etc.). No obstante,
para determinados virus, como el del herpes y el del SIDA, no ha sido posible hasta el momento
el desarrollo de vacunas.
Para determinar las dianas bioqumicas, en las infecciones virisicas, es conveniente
conocer las etapas de un proceso de infeccin por virus:
a) Adsorcin: Unin del virus a receptores especficos en la clula husped, es decir se
necesita un reconocimiento especfico.
b) Entrada: penetracin del virus en la clula
c) Desproteccin: Liberacin del cido nucleico de la cobertura protica.
d) Transcripcin: Produccin del ARNm del genoma viral
e) Traduccin: Sntesis de protenas virales (protenas de cobertura y enzimas de
replicacin) y c. nucleicos virales. Este proceso usa la clula del husped para
expresar los genes virales. Las protenas virales modifican la clula husped y
permiten al genoma viral replicarse usando las enzimas virales y del husped. En
esta etapa la clula es modificada irreversiblemente y ocasionalmente puede
provocar la muerte de la misma.
f) Reunin de las partculas virales: Nuevas protenas virales encapsulan el c.
nucleico, y
g) Liberacin del virus maduro de la clula por ruptura de la clula.

La unin inicial de las partculas del virus a la clula implica probablemente interacciones
multifsicas entre las protenas del virus y los receptores superficiales de la clula. Por ejemplo,
en el caso del alfaherpesvirus, la entrada supone una cascada de eventos que engloba diferentes
glicoprotenas y diferentes molculas de la superficie celular.
En las etapas d) y e) los virus usurpan la produccin de energa y las funciones sintticas de
la clula husped para replicar su propio genoma y sintetizar sus propias enzimas y protenas
estructurales. En los virus ARN (denominados as porque contienen ARN) acta una ARN
polimerasa que puede ser una diana farmacolgica. Ciertos antibiticos, como la ribavirina,
inhiben la ARN polimerasa vrica in vitro.
En efecto, las etapas d) y e) son cruciales en la infeccin por virus, por ello son dianas
interesantes la ADN polimerasa y la transcriptasa reversa, que han conducido a ciertos xitos en
la investigacin sobre inhibidores de estos procesos.

168
 O

NH2
N

N
N

O
HO
Ribavirina

HO OH

Los grupos ms importantes de quimioterpicos antivirisicos son:

a) Inhibidores de la ADN polimerasa (Se buscan inhibidores selectivos de la enzima del

virus frente a la del husped). Desde el punto de vista estructural, son anlogos de nuclesidos.
Su mecanismo de accin se basa en que despus de entrar en la clula husped se fosforilan en
posicin O-5 por una enzima vrica, posteriormente se transforman en trifosfato, que es el que
inhibe la ADN polimerasa. A continuacin se indican los ms representativos y su relacin con
el correspondiente nuclesido:

Anlogos de la timidina Anlogos de adenosina (epmero)

Idoxuridina Trifluridina Vidarabina
O O
NH2
I NH F3 C NH
N N
N O N O
N N

O
HO
O
HO
HO OH
HO

Idoxuridina: se emplea en el tratamiento del virus simple queraqutico.

Trifluridina: tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis epitelial.
Vidarabina: Epmero en 2 de la adenosina natural. Se emplea contra el virus del herpes y
algunos RNA virus tumorales.

169
 Derivados de guanina
R
O
N H2C OH Aciclovir (zovirax)
HN O
H2N N N
NH2
R
H2C
O
O Me Valaciclovir
O Me
OH

H2C OH Ganciclovir
O
OH
Penciclovir
H2C OH

OAc
Famciclovir
H2C OAc

Aciclovir: Es el ms activo de una serie de nuclesidos acclicos. Es activo frente a herpes

virus. El transporte al interior de la clula y la monofosforilacin se lleva a cabo por una timidina
kinasa que es codificada por el propio virus. La afinidad del aciclovir por la enzima del virus es
200 veces mayor que por la correspondiente de mamferos, por lo que su selectividad es muy
alta.
Valaciclovir: Es el ster de la valina y aciclovir. Es un profrmaco que aumenta la lipofilia
y la biodisponibilidad.
Ganciclovir: Tiene serios efectos secundarios: causa neutropenia y en animales se ha
descrito actividad mutagnica, y teratognica.
Penciclovir: Se usa en el herpes labial recurrente.
Famciclovir: Profrmaco ms lipfilo del penciclovir

b) Inhibidores de la transcriptasa reversa

La transcriptasa reversa cataliza el paso del ARN (virus) al complejo c-ADN-ARN. En este
grupo destacan agentes antiretrovirales, cuya estructura qumica es la de anlogos de 2,3-
dideoxiribonuclesidos.

O O NH2
Me Me
HN HN N

O N O N O N

O O O
HO HO HO

N N N

Zidovudina Stavudina Zalcitabina

170
 La zidovudina se sintetiz como intermediario en la preparacin de anlogos de timidina en
un proyecto anti-SIDA. Es activo contra retrovirus del SIDA. En su forma de trifosfato inhibe la
transcriptasa reversa. Es mutagnico y por ello crea resistencia.
La stavudina se activa en primer lugar a trifosfato que es el que inhibe la incorporacin del
trifosfato de timidina al ADN retroviral.
Zalcitabina: Su potencia es similar a zidovutidina. Inhibe la sntesis de ADN a bajas
concentraciones y es bastante txico.
La neverapina es un inhibidor de la transcriptasa reversa con estructura de heterociclo
tricclico.

N N Nevirapina
N
(viramune)
NH
O Me

c) Inhibidores de la proteasa del HIV (virus causante del SIDA)

Una diana bioqumica del ciclo de replicacin del HIV-1 es una proteasa que interviene en
la transformacin de pro-pptidos en enzimas que funcionan en la maduracin y propagacin del
nuevo virus.
La mayor parte de los inhibidores son de alto peso molecular con estructuras derivadas de
di- y tripptidos, generalmente de baja solubilidad en agua. La biodisponibilidad y vida media
son bajas y las estrategias de modificacin estructural estn dirigidas a corregir estos puntos.

Me
HN
O
O
H MeMe
N
N N N Saquinavir
H H
O OH
O H
NH2

2.Agentes antineoplsicos.

El trmino cncer y enfermedades neoplsicas engloba ms de 100 tipos de tumores, cada

uno con sus caractersticas singulares. La dificultad del tratamiento de los tumores radica en la
similitud de las clulas tumorales con las clulas normales.
Actualmente, el tratamiento del cncer se hace por tres vas diferentes, que pueden
aplicarse en un mismo paciente: a) ciruga, b) radioterapia y c) quimioterapia. Aunque en la
actualidad la mayor parte de la curacin de cnceres es la ciruga y la radioterapia, sus
posibilidades de mejorar son muy limitadas por lo que las mayores esperanzas estn puestas en la
bsqueda de nuevos agentes antitumorales (quimioterapia).
Para el desarrollo de la quimioterapia ha sido esencial el entendimiento de la biologa
tumoral para la elucidacin del mecanismo de accin de los agentes antitumorales. Asimismo, ha
sido muy beneficioso el desarrollo de mtodos de diagnstico precoz. Actualmente, se curan al

171
menos 10 tumores diferentes y adems, en un gran nmero de ellos, se han conseguido xitos
parciales de gran inters. A continuacin, se detallan los principales grupos de agentes
quimioterpicos:

2.1. Agentes alquilantes

Se han utilizado desde mitad del siglo pasado. El mecanismo de accin se detalla para la
mecloretamina:

Cl Cl

N Me N
Me N
Me
Cl Nu
Cl

Nu

N
Me N Me
Nu
Nu

Nu (Nuclefilo): nitrgeno de las bases pricas y pirimidnicas de ADN

Los agentes alquilantes pueden ser mostazas nitrogenadas (dialquilaminas ,-

dihalogenadas), dialquiltioteres ,-dihalogenados, aziridinas, epxidos, etc.

La mecloretamina es muy txico y no se emplea. Otros derivados an siguen utilizndose

en terapia combinada de antineoplsicos, tales como melfaln , ciclofosfamida y clorambucilo.

Cl OH
- NH3 Cl Cl
O
NH N O
O N O P N
Cl
O
Cl Cl
Melfaln Ciclofosfamida Clorambucilo

La ciclofosfamida es un profrmaco, cuya forma activa es el compuesto hidroxilado

172
 Cl Cl Cl
HO O H NH2
NH N NH O P N
O P O P N
Cl Cl Cl
O
O O

Cl Cl
H 2N H 2N H H 2N
N N N
-H +
- - HO P
O P O P
Cl Cl Cl
O Cl O O
C H 2 =C H C H=O

2.2 Antimetabolitos
Son compuestos que impiden la sntesis de metabolitos de las clulas normales. Muchos
antimetabolitos son inhibidores de enzimas o cofactores en la biosntesis de cidos nucleicos. Por
ejemplo, la 6-mercaptopurina, que es un profrmaco, se transforma en el ribonucletido que
inhibe la biosntesis de novo de cidos nucleicos.
SH
SH N N
N N O N N
N - O
N O P O
H O-
6-mercaptopurina
HO OH

2.3 Antibiticos
Son propiamente antibiticos naturales o semisintticos

L-Val-N-Me L-Val-N-M e

Sar Sar

O L-Pro L-Pro O

D-Val D-actinomicina
D-Val

L-Thr L-Thr

O O

N NH 2

O O
Me Me

173
 Uno de los aminocidos de las cadenas de pentaptidos de la dactinomicina es la sarcosina.
El modo de accin de la D-actinomicina es como agente intercalante entre las cadenas de ADN,
que debido a que el cromforo, la fenoxazona, es plano se sita entre pares de bases sucesivas,
causando una deformacin de la doble hlice. La actividad antineoplasica de las tetraciclinas se
debe a que son intercalantes. Generalmente estn en forma de glicsidos y su accin deriva de
que inhiben la topoisomerasa II, que es la enzima que regula la topologa de las cadenas de
ADN, claves para la replicacin y transcripcin. Un ejemplo representativo es la idarubicina.
O O
OH
OH
Idarubicina
O OH O

O
Me
NH2
OH

2.4 Productos naturales de plantas.

Cabe destacar los vinca alcaloides (vincristina, vinblastina, vinrosina, vindesina), aislados
de Catharanthus rosea

N
R R1 R2 R3 R4
N R3
H vincristina Ac CHO H OH OMe
CO2Me R2 vinblastina Ac Me H OH OMe
MeO vinrosidina Ac Me OH H OMe
vinleurosina Ac Me xido OMe
N
R1 N vinglisinato Me2NCH2CO Me H OH OMe
vindesina H Me H OH NH2
HO

R4OOC
OR
De gran importancia es el paclitaxel (taxol), aislado de Taxus brevifolia, que inhibe la
mitosis, con un mecanismo nico, concretamente promoviendo la unin de los microtbulos y
estabilizndolos contra la despolimerizacin.

AcO O
O O
OH
N O paclitaxel
H
OH
H
HO
H O O
O

O O

174
 3. Estudio de inhibidores de la Timidilato Sintetasa (TS).

A modo de ejemplo de estudio de bsqueda y desarrollo de nuevos antitumorales, se

analizarn los inhibidores de la timidilato sintetasa.

3.1 Introduccin.
El cido flico es una vitamina hidrosoluble, que los mamferos deben tomar en la dieta.
Estructuralmente contiene un anillo de pteridina y est formado por varias sustancias, de las
cuales el cido dihidroflico, DHF, es la ms importante. Esta sustancia, in vivo, puede reducirse
a cido tetrahidroflico, THF, mediante la dihidrofolato reductasa, DHFR. Del THF derivan los
cidos folnicos, que actan como coenzimas transportadores de un tomo de carbono (formilo,
hidroximetilo, o metilo) en reacciones de metilacin

5
O 5 O
4 9
N N 10
3N 6 HN N NH
H
2 7 7 CO2H
N N H2N N N
1 8 1 8
pteridina cido flico
CO2H

O 5 O
N R H
N R O
HN R = H2C
HN N NH
7
H
H2N N N 7 CO2H
H2N N N
1 H
1 H
CO2H
cido dihidroflico (DHF) cido tetrahidroflico (THF)

H O O H
O N 10 R
N 10 R HN 5 N
HN 5 N
H H2N H O
N N
H2N N N 1 H
1 H

cido folnicos

En el proceso de metilacin de pirimidinas, el cido 2-desoxiuridlico monofosfato

(dUMP) es esencial en la sntesis del cido 2-desoxitimidlico monofosfato (dTMP), mediante la
enzima timidilato sintetasa (TS), proceso que resulta clave en la sntesis de cidos nucleicos. Por
esta razn esta transformacin constituye uno de los objetivos en la quimioterapia del cncer.

175
 O O

NH NH
O O
N O N O
HO P O TS HO P O
O O
HO HO

OH OH
cido 2-desoxiuridlico (dUMP) cido 2-desoxitimidlico (dTMP)

En 1957 se encontr que un isstero del uracilo, el fluorouracilo (y su 2-deso-

xirribonuclesido) es altamente selectivo en el tratamiento del cncer de piel y otros tumores
slidos.

O
F
O NH
F
NH O
N O
HO P O
N O O
H HO

fluorouracilo
OH
cido 2-desoxi-5-fluorouridina (5-FdUMP)

El 5-FdUMP es un potente inhibidor de la TS, enzima que cataliza la transformacin:

dUMP TS dTM P

El resultado es la falta de timina que puede conducir a la muerte atimnica de la clula. El

5-FdUMP, debido a la electronegatividad del fluor, se une a la enzima en un orden de magnitud
de varios miles de veces superior al dUMP.

El papel cataltico de la timidilato sintetasa se pone de manifiesto en el siguiente

esquema:

176
 O 5 O
N R H
+ N R
HN NADPH + H NADP
HN
7
H2N N N 7
H H2N N N
1
1 H
cido dihidroflico cido tetrahidroflico
NH2
HO CO2H
serina

H2N CO2H
TS
glicina
H2N Enz-SH O
NH NH
N O O O R
H N O
HO P O N
NH O 10
HO O 5 9
HN N N
H HN 6
N O
Enz-S OH
O 7
9 O H2N N N
HN 10 1 H
O P
R
cio N5,N10-metilentetrahidroflico
OH
OH OH

OH O
H
N R CH2
N HN
+ H
O DHF + dTMP
H2N N N N
O Enz
H
O
O P
OH
OH OH

177
 3.2. Estudio de dianas farmacolgicas.

De acuerdo con el esquema se puede intervenir en el proceso de metilacin en dos

niveles:
a) directamente con anlogos del cido desoxiuridina monofosfato (dUMP), de los que
el representante ms genuino es el fluorouracilo, y
b) sobre la dihidrofolato reductasa, que han de ser anlogos estructurales (issteros del
cido flico), para que sean inhibidores competitivos con el cido flico. Ejemplos
representativos son la aminopterina y el metotrexato, (antineoplsico usado en clnica).

R1
5 O
9
N 10
N N NH

7 R2
CO2H
H2N N N
1 8

CO2H

R1 = OH, R2 = H : cido flico

R1 = NH2, R2 = H : aminopterina
R1 = NH2, R2 = Me : metotrexato

Los del tipo b) han resultado tener ms ventajas teraputicas al no producir los altos
niveles de dUMP, como consecuencia de la inhibicin de la TS. Adems los inhibidores
basados en nucleotidos requieren una mayor activacin metablica, por lo que pueden
favorecer fenmenos de resistencia al frmaco. Por otra parte, los anlogos del cido flico
no tienen los problemas de toxicidad derivados de la incorporacin de los inhibidores
nucletidos en los cidos nucleicos. Por estas razones la investigacin est dirigida
fundamentalmente hacia anlogos del cido flico.

En la investigacin de nuevas molculas, lo primero es determinar las interacciones del

inhibidor con la enzima: anlisis por Rayos X del complejo formado por metotrexato con
dihidrofolato reductasa (figura 1).

178
 Figura 1. Representacin grfica de la estructura tridimensional del complejo del
metotrexato con la Timidilato Sintetasa.

De la revisin bibliogrfica, que siempre debe hacerse al iniciar un proyecto de

investigacin, en este caso se encontr que los compuestos 1 y 2 se haban descrito
previamente (1981 y 1990, respectivamente). Se caracterizan por la unidad de glutamato, por
lo que su toxicidad puede explicarse por la metabolizacin dentro de la clula para dar
poliglutamatos que no son excretables.

O 9
3 5
6 10
HN 4 N
1 : R1 = NH2 Ki = 0.012 M
7
R1 2 N 2 : R1 = Me Ki = 0.0085 M
1 8

CO2H

O CO2H
N
H

En la etapa siguiente se abordan compuestos en los que se ha suprimido la unidad de

glutamato, compuesto 3. Los ensayos biolgicos se llevan a cabo con TS aislada de E. coli,
que es homloga a la humana en un 46% y adems tiene el centro activo similar.

O
3 5 9
6 10
HN 4 N
7
2 N
8
3: Ki = 2.4 M
1

Se prosigue buscando inhibidores de mayor afinidad por la enzima, para ello se vuelven
a analizar los datos existentes: el complejo de 1 con la enzima presenta un bolsillo

179
hidrofbico en la posicin meta del fenilo. Por esta razn, se sintetiza 4, que presenta en
efecto mayor afinidad y adems el estudio del complejo con la enzima pone de manifiesto
que el grupo CF3 interacciona con la cadena lateral de la Val 262 del enzima.
Por otra parte, se encontr que un grupo atractor de electrones en posicin para tambin
puede aumentar la afinidad, siendo esta la base del diseo de 5 y 6.

O
3 5 9
6 10
HN 4 N 4 : R1 = m-CF3 : Ki = 0.39 M
7
5 : R1 = p-SO2Ph, Ki = 0.013M
2 N
1 8
6 : R1 = m-CF3 y p-SO2Ph, Ki = 0.05M
R1

3.3. Diseo de novo de inhibidores de la TS

Para que tengan inters los compuestos deben reunir las siguientes propiedades:

a) que Ki sea <10M

b) que proporcione un complejo cristalino con la protena, para ello debe ser
parcialmente soluble en agua, para que pueda conducir a la formacin de co-cristales de
protena
c) que tenga una versatilidad qumica para poder ser modificado en el proceso iterativo

Para llevar a cabo el diseo se parte del complejo ternario de TS de E. coli con 1, que se
haba separado, pero en el que permaneca covalentemente unido el 5-fluorodesoxiuridina.
Para el diseo de la parte equivalente al anillo de pteridina se usa el programa GRID.
(Este programa computa las energas de interaccin entre distintos grupos funcionales -
hidroxilo, amino, metilo- y una protena de estructura conocida).
La interaccin favorable con un anillo aromtico sirvi para la eleccin del naftaleno, al
que se le adicion un grupo carbonilo en C-1 al objeto de que pudiera formar un puente de
hidrgeno con una molcula de agua ocluida en la enzima (H2O-430), cercana a la parte
mvil terminal de la enzima. Se agrega tambin un grupo amino (NH) en la posicin C-8
para que posibilite el enlace de hidrgeno con el grupo carboxilo de Asp-169, dado que esta
interaccin se haba observado en trabajos previos. As se llega al naftostirilo, que es un
producto comercial y verstil desde el punto de vista qumico.

180
 O
NH O HN

naftostirilo

El anillo aromtico, existente en otras series, se coloc en C-5 a travs de un tomo de

nitrgeno, para obviar los problemas de quiralidad que pudiera originar un tomo de carbono.
Los sustituyentes de etilo y bencilo en el N se eligieron por su tamao.

O
HN

Para que el compuesto fuese soluble en agua se le adiciona, como se haba hecho en
otros casos, un grupo de sulfonilpiperazina a pesar de que la modelizacin no pareca la ms
adecuada. Una vez diseada la estructura se sintetiz el compuesto 8.

O
HN

N O
S N NH2 Cl
O

8 Ki = 3M

Posteriormente, se obtuvo el complejo con la enzima, de cuyo estudio por difraccin de

rayos X se extrajeron las siguientes conclusiones:

a) El tomo de N de lactama se encuentra excesivamente lejos del grupo Asp-169 (3.3

), por lo que no puede donar el tomo de H. No obstante, la lactama forma un puente de
hidrgeno con una molcula de agua ocluida (H2O-402), la que a su vez forma puente de
hidrgeno con Asp-169.

181
 b) El grupo etilo debe ser sustituido por metilo para favorecer la atraccin hidrfoba en
esta regin.
c) El anillo de piperazina, en su forma inica y posteriormente no salina (compuesto 9,
Ki = 0.84M) se sustituyo por un fenilo para mejorar la lipofilia

O
HN

9 Ki = 0,84 M

N O
S N NH
O

Con estos supuestos se lleg al compuesto 10

O
HN

10 Ki = 0,77M

N O
S
O

Al redisear la parte del anillo de lactama y fruto de nuevas consideraciones derivadas

del estudio de rayos X, se pens en la sustitucin del doble enlace C=O por C=N, lo que
dara lugar al equilibrio entre la imina exocclica y la imina endocclica, con la esperanza de
que se formasen mejor los puentes de hidrgeno.

HN N

HN H2N

imina exocclica imina endocclica

182
 As se lleg a 11 que, en su forma normal protonada (dado que pKa = 8), forma el
complejo con la enzima que da lugar a otras interacciones y adems presenta el mejor valor
de Ki (0.031 M).

NH2
N
C
(Asp-169) O

H
H N
O
N O H H
N
S (430)
O H

11 Ki = 0,031M O
C

(Ala-263)

3.4 Inhibidores de la TS de tercera generacin.

Por otra parte, el diseo de una tercera generacin de compuestos se hace en base a los
enlaces de hidrgeno y los requisitos estreos del lado activo de la enzima. En consecuencia
la molcula debe tener un donador de hidrgeno para interaccionar con la Asp-169 y adems
aceptar un enlace de hidrgeno del H2O- 430. Con estos requisitos se pens en el anillo de
imidazol.
Adems el surco hidrofbico entre el anlogo del 5-fluorodesoxiuridilato y la superficie
creada por Val-262 y Trp-83 podra acomodar un segundo anillo aromtico.
Ambos puntos estructurales se conjuntan en el bencimidazol. Dado que el lado activo
de la enzima se ensancha considerablemente se adiciona un anillo saturado (piperidina).
La estructura bsica es el siguiente compuesto tricclico:

N N
H H

Teniendo en cuenta los antecedentes de la serie del naftostirilo se puso un grupo

bencilo p-sustituido con sulfonilpiperazina, para favorecer las interacciones con el centro
activo del enzima y mejorar la solubilidad en agua.

183
 Se sintetiz 12, demostrndose por su valor de Ki (7.7 M), que poda considerarse
como un nuevo compuesto lider.

N N
H O

S N NH
O

12 (Ki = 7.7 M)

Los datos de Rayos-X del complejo de 12 con la Timidilato Sintasa de E. Coli

permitieron, por modelizacin molecular, llegar al compuesto 13.

N
H2N
N N
H O

S N NH
O

13 (Ki = 0,064 M)

La optimizacin de la estructura 13 condujo a 14

N
H2N
N N
H O

S
O

14 (Ki = 0,031 M)

184
3.5 Esquema de sntesis

NH2 NHAc 1. Ac2O

Ac2O 2. PtO2, AcOH, H2 NH2
N N
H H N

HNO3

NHAc
RCH2Br
NHAc i-Pr2NEt CaCO3
N NO2
N NO2
H R

HCl/H2O

H NH2
N Ni-Ra, H2N-NH2 NH2
HC(OMe)3 Zn/AcOH
N NH2
N N HCl N NO2
R
R R

CNBr

H H
NH2 N N
C N C NH C NH2
N N N N N N
H H
R R R

185
 Preparacin de los haluros benclicos
a)
HN N-BOC
ClSO2-OH

SO2 N N-BOC
SO2Cl

NBS
Br

N N-BOC OAc
SO2

a) S
b) O2
Cl

SO2Cl
b) NaOH
(PhO)2C=O SO2 O C=O
2
c) HCl
1. KOH / EtOH
2. HCl

O
PhCOCl SO2 OH
SO2 O C

MeI / K2CO3
NBS

O SO2 OMe
Br
SO2 O C
NBS
O
1. O C Br
SO2 OMe

2. NBS
1. OMe

2. NBS
SO2Cl

186
 Tema 17. FRMACOS MODULADORES DE LA ACCIN HORMONAL

Hormonas esteroideas: Estructura, Biosntesis y Modo de Accin.

Estrgenos y Progestgenos: Funciones y estructura. Modificaciones estructurales.
Antagonistas.
Andrgenos: Estructura y accin biolgica. Anabolizantes semisintticos.
Antagonistas.
Inhibidores de la biosntesis de esteroides: Inhibidores de la HMG-CoA. Inhibidores
de la Aromatasa. Inhibidores de la 14-Demetilasa. Inhibidores de la 5-Reductasa.
Inhibidores de la 17-hidroxilasa/17,20-liasa.
Hormonas Tiroideas: Estructura y actividad. Frmacos antitiroideos.

1. Hormonas esteroideas: Estructura, Biosntesis y Modo de Accin.

Estructura:

Las hormonas esteroideas son derivados de los esteroides, un grupo de productos

naturales que poseen en su estructura un esqueleto de perhidrociclopenta[a]fenantreno.
Proceden del colesterol.
21
Me 20
22
18
12 Me
23
17
19 11 13 24 27

C D 1 Me 9 H 14
16
25
Me
2
10
H
8
H
15 Me
A B 3 26
5 7
HO 4 6

perhidrociclopenta[a]fenantreno colesterol

Modo de accin:

Penetran en el interior de la clula y se asocian con los receptores en el ncleo.

El complejo Hormona-Receptor interacciona con una zona determinada del ADN
iniciando el proceso de transcripcin a ARN mensajero para la sntesis de protenas.

187
Biosntesis:
O O
O O H3C SCoA HO CH3
H3C SCoA
H3C SCoA
O HOOC COSCoA
H3C SCoA 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
HMGCoA

HMGCoA
reductasa
PO CH3 HO CH3
ATP HO CH3
ATP
CH2O P P HOOC CH2O P P
O O HOOC CH2OH
Pirofosfato
cido mevalnico

CH3 CH3 CH3

H2C O P P H3C O P P H2C O P P
H H

B
CH3
H3C CH3
H3C O P P Pirofosfato de geranilo
(C10)

Escualeno
(C30)

O HO
H H

H
R

O
Enzima
CSCC

HO HO
Preenolona HO Colesterol Lanosterol
(C27) (C30)
[O] en C3
+
Isomerizacin

O OH
OH
[O] en C17
Degradacin
Aromatasa
17-hidroxi-
17,20-liasa HO
O
O Testosterona
Progesterona Estradiol

188
2. Estrgenos y Progestgenos.

Hormonas sexuales femeninas.

2.1. Estrgenos.

Inducen el celo en las hembras y el desarrollo de los caracteres sexuales

secundarios femeninos.

OH
Anillo A aromtico
Estructura
Grupo OH en C-3

Estradiol
HO

Estrgenos Semisintticos: Diseados para evitar la inactivacin metablica.

OR2
17 Inactivacin por va oral

Esteres lipfilos por va parenteral

1
R O 3
Liberacin lenta

HO C CH Evitar oxidacin metablica en C-17

Sustitucin hasta alcohol terciario

RO
R= H,etinilestradiol
R=Me, Mestranol

Estrgenos no esteroideos: Anlogos del estradiol (similar geometra y

distancia entre grupos OH).

OH

HO
dietilestilbestrol

189
 Antagonistas: Antiestrgenos.

Se utilizan para modificar los procesos reproductivos y en el tratamiento del cncer de

mama dependiente de estrgenos ( Ej.: tamoxifeno).

O CH3
N
CH3
Tamoxifeno
(Acta como antagonista de los receptores de estrgenos)

2.2. Progestgenos.

Su funcin es el mantenimiento del embarazo y la supresin de la ovulacin.

H H
O Progesterona

Escasa actividad por va oral por su transformacin metablica en C17.

Modificaciones estructurales.

Tienen por objeto evitar la transformacin metablica sobre C 17 y aumentar su

lipofilia.

190
 O O
OR OCOCH3
H H

H H H H
O O
R= CH3CO, 17-acetoxiprogesterona (va oral) CH3
R= C5H11CO, 17-caproiloxiprogesterona (intramuscular) acetato de medroxiprogesterona

17-alquinilandrostanos: Poseen actividad va oral y presentan efectos

secundarios andrognicos por su similitud con la testosterona.

OH
C CR1
H

H H
O
R2

R1=R2=H, etisterona
R1=R2=CH3, dimetisterona.

17-alquinil-19-norandrostano: La eliminacin del grupo Me en C19 suprime la

actividad andrognica y estrognica.
El sistema de enona no es esencial.

OH OH
C CH C CH
H H
H H H H
O Linestrenol
Noretindrona

Antagonistas de progestanos.

Presentan actividad teraputica potencial como anticonceptivos: Interrumpen la

implantacin del vulo fecundado (inductores al aborto) y se utilizan en el tratamiento
del cncer de mama.

191
 Me2N
OH
R
H

H
O
R= C CMe Mifepristona
R= CH2CH2CO2H, Onapristona

3. Andrgenos.
Estructura.

OR OH

H
O O
R=H Testosterona H
5-dihidrotestosterona
(metabolito)

Hormonas sexuales

Accin biolgica y aplicaciones teraputicas.

Inducen el desarrollo de caracteres sexuales secundarios masculinos
(virilizantes).
Favorecen la retencin de nitrgeno por un aumento de la sntesis proteica
(anabolizantes).

La oxidacin metablica en C17 provoca la inactivacin por va oral. Para

evitar esto se realizan modificaciones estructurales:
a) steres lipfilos para su administracin por va intramuscular.
b) Introduccin de cadenas alqulicas de pequea longitud en C17.

Andrgenos semisintticos.

Se preparan con objeto de potenciar el efecto anabolizante y suprimir los efectos

virilizantes.
a) Anlogos de la testosterona, en los que se ha modificado el esqueleto o los
sustituyentes.

192
 OH
Me

Metandrostenolona
O

La introduccin de un doble enlace en 1-2, modifica la conformacin del anillo

A y se observa una elevada selectividad como anabolizante.

b) Derivados de la 5-dihidrotestosterona. La reduccin del doble enlace y la

introduccin de sustituyentes rinde anabolizantes activos por va oral (I) o solo
parenteral (II).
OH OCOCH3
Me

O O
H H
Acetato de metenolona
Oxandrolona (II)
(I)

c) Derivados de 19-norandrgenos. Carecen del grupo Me en C19. Tienen

similar carcter anabolizante que la testosterona pero menor accin andrognica (ms
selectivos).

Antagonistas de los andrgenos (antiandrgenos).

Son antagonistas competitivos de los receptores especficos de la 5-

dihidrotestosterona, que es un metabolito ms activo que la testosterona.

a) De naturaleza esteroidea.

H 3C O
OCOCH3

O
Cl
acetato de ciproterona (Progestgeno)

b) No esteroideos.

193
 H R CH3
N
CH3
O Utilizado en el tratamiento de cancer de prstata
O2N
CF3
R= H, Flutamida
R= OH, Metabolito mas activo.

4. Inhibidores de la biosntesis de esteroides.

4.1. Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: Estatinas y Fibratos.

La biosntesis del colesterol a partir de la acetil-CoA (en varias etapas) implica

como etapa limitante de la velocidad la transformacin de 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA (HMG-CoA) en cido mevalnico, catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa.
Los inhibidores de esta enzima actuarn como frmacos adecuados para
disminuir la concentracin de colesterol en el plasma para la prevencin de patologas
cardiovasculares derivadas de ello (antihiperlipmicos).
A este tipo de inhibidores corresponden las estatinas y los fibratos.

Estatinas: Son inhibidores competitivos reversibles de la enzima HMG-CoA

reductasa, por la que muestran una elevada afinidad y selectividad, no interfiriendo en
otras etapas de la biosntesis del colesterol.

Fueron aisladas por vez primera de microorganismos:

HO O

O
O

Me O
H
Me Me

R= H, Compactina (o mevastatina)
(Penicillium brevicompactum)
R= Me, Mevinolina (o Lovastatina)
(Aspergillus terreus)

194
 Son profrmacos que, por hidrlisis metablica, conducen a inhibidores anlogos
del estado de transicin de la reaccin enzimtica.

H3C H3C H3C

HO CO2H NADPH NADP+ CoASH
HO CO2H HO CO2H
O O-H O
SCoA H SCoA H
B
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
HMGCoA
Enzima
HMGCoA reductasa
HO
CO2H NADPH
O-H
NADP+
H R
H3C
Anlogos del E de T
HO CO2H
OH
Hidrlisis metablica
cido mevalnico

ESTATINAS

El fragmento de decalina en R favorece la interaccin hidrfoba con la enzima

pero no es imprescindible.

Los Fibratos son cidos ariloxicarboxlicos que aunque se emplean como

hipocolesterolmicos presentan un perfil farmacolgico ms amplio.

Hidrlisis O CO 2H
O CO 2Et
metablica
Me Me Me Me
Cl Cl
Clofibrato cido Clofbrico
(Profrmaco) (Efectos secundarios)

Las modificaciones estructurales implican steres de distinta naturaleza y

modificaciones de los sustituyentes aromticos.

4.2.Inhibidores de la aromatasa.
La aromatasa cataliza la aromatizacin del anillo A de la testosterona en la
biosntesis del estradiol.

195
 OH OH

Aromatasa

O HO
Testosterona Estradiol

Los inhibidores de la aromatasa disminuyen los niveles de estrgenos, elevados

en cnceres de endometrio y mama, por lo que se utilizan como anticancerosos. Pueden
ser de varios tipos:

Reversibles no competitivos: Reversibles competitivos: Latentes.

No esteroideos. Estructuralmente anlogos Inhibicin suicida
del sustrato
H2N

O
CH3 O
O
R
HN

O O
OH O
(R)-aminoglutetimida Formestano R= F, -C=CH, -CH2SMe, -CH2N3

El metabolito inhibe la enzima.

4.3.Inhibidores de la 14-Desmetilasa.

La 14desmetilasa interviene en las primeras etapas de la biosntesis de

esteroles.

Colesterol

14desmetilasa

HO

Lanosterol Ergosterol

Presentan en su estructura un anillo de imidazol y se utilizan como antifngicos

por va tpica.

196
 Cl
N

N
Cl O

Cl

Cl
Miconazol

4.4. Inhibidores de la 5-Reductasa.

Enzima que cataliza la biosntesis y el metabolismo de andrgenos.

OH OH

5-Reductasa H

H
O NADPH NADP+ O
+ H+ H
Testosterona
5-dihidrotestosterona
Inhibidor
(muy activo)
O
NHtBu

O N
H H Finasterida

4.5.Inhibidores de la 17-hidroxilasa/17,20-liasa.

197
 O
OH O
Enzima

HO
17-hidroxipeenolona HO

Testosterona

5-DHT
Se utiliza en el tratamiento de cncer de prstata dependiente de los niveles de
andrgenos.

NH

INHIBIDOR

HO
MDL 27.302

5. HORMONAS TIROIDEAS.

Estructura y actividad.
Son derivados yodados de la tirosina que se biosintetizan en las glndulas
tiroideas y se almacenan en forma de triglobulina (PM= 660.103).

R
HO I CO2H
R= H, T3: Triyodotironina
NH2
I O R=I, T4: Tetrayodotironina.
I
Intervienen metabolicamente en el consumo de oxgeno y en la sntesis de
protenas. Se utilizan en caso de hipotiroidismo. Pueden ser de origen natural
(extracto de animal) o sinttico. No existe ningn anlogo que presente mejores
caractersticas que las naturales.
Los grupos OH y el resto de L-alanina son imprescindibles para la actividad. Los
tomos de I se pueden sustituir por Br, Me o i-Pr. El oxgeno de ter puede
sustituirse por S o CH2.
El anlisis conformacional de la T4 muestra que la conformacin ms estable
presenta los anillos aromticos en disposicin ortogonal, siendo adems sta la
conformacin ms activa.

198
 En el caso del T3 una de las dos conformaciones ortogonales, la T3 distal, es la
ms activa.

HO HO I

I H CO2H
I H CO2H I
NH2 O NH2
O
I I

T3 distal T3 proximal

Frmacos antitiroideos.
Se utilizan en el tratamiento de hipertiroidismo.
Actan como inhibidores de peroxidasas, que intervienen en la yodacin del
anillo aromtico de los restos de tirosina y su posterior acoplamiento.
Presentan estructura de tioureas derivadas del 2-mercaptoimidazol y del 2-
tiouracilo.
O R

HN NH N CH
R N 3
S S
R= H, Tiouracilo R=H, Metimazol
R= CH3, Metiltiouracilo. R= COOEt, Carbimazol (Profrmaco)

199