Farmacutica
1
Qumica Bioqumica Qumica
Organica Y Biologa Mol. Analtica
Tecnologa
Farmacologa Farmacutica Biotecnologa
2
Primeras civilizaciones (Drogas de origen vegetal): Ejemplo el Ma
huang (efedrina), China 3.000 a.C.
OH
* * NHMe
Me efedrina
Me
N
CO2Me
OCOPh
cocana
Me Me
N HN N
HN
HO N
MeO
MeO Cl N
Cl N N
NH2
HN
N quinacrina (atebrina) cloroquina
quinina primaquina
3
Me O
O NH2
N Me HN
O N
Me O O N O
H
hedonal barbital
(carbamato de pentilo) (veronal)
antipirina
OH OH
OH O OH O
O
HO
O HO O
HO
OH
O
salicina aspirina
cido saliclico
OH OH
HO HO NHPri
* NHMe *
HO HO
adrenalina isoprenalina
vasoconstrictor, hemosttico (administracin oral)
NH 2 NH 2
sulfanilamida
prontosil
4
OH
testosterona
H H
R N S Me R N S O OH
O N Me N
O N
O CH2X O
CO2H O
CO2H
CO2H
penicilinas cefalosporinas cido clavulnico
NH2
N O
N N CO2H
Me HN
H2N N N
CO2H
metotrexato
N
MeO N
H
OMe
MeO O OMe
O OMe O
OMe
5
Cl
O
F
O N HN
P O N
NH O Cl H
fluorouracilo
ciclofosfamida
6
QUMICA FARMACUTICA.
1. Estructura de frmacos.
En su mayor parte, los frmacos son compuestos qumicos de naturaleza orgnica.
Raramente se usan como medicamentos los productos inorgnicos, con excepciones de
organometlicos.
As pues, como compuestos orgnicos, su estructura puede tener diferentes esqueletos
carbonados con diversos grupos funcionales. El estudio estructural no presenta ninguna
diferencia con el resto de los compuestos orgnicos que se estudian en la asignatura de
Qumica Orgnica.
En este tema haremos una introduccin a los principales grupos de productos naturales
y heterociclos, por su importancia en el campo de los frmacos.
7
CHO CHO CHO CHO
H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-ribosa D-arabinosa D-xilosa D-lixosa
CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO
H OH HO H H OH HO H H OH HO H H OH HO H
H OH H OH HO H HO H H OH H OH HO H HO H
H OH H OH H OH H OH HO H HO H HO H HO H
H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
D-alosa D-altrosa D-glucosa D-manosa D-gulosa D-idosa D-galactosa D-talosa
Las cetosas son menos frecuentes, aunque hay algunas de gran inters, como la
fructosa.
CH2OH
O
HO H
H OH
H OH
CH2OH
D-fructosa
Las pentosas y hexosas tienen una estructura cclica de hemiacetal, de 6 miembros
(forma piranosa, de pirano) y un centro quiral adicional, que da lugar a dos anmeros
( y )
CHO
HOH2C O OH
HOH2C OH
H OH
HO H CHO OH
OH HOHO
H OH HOHO
H OH
-D-glucopiranosa
CH2OH
D-glucosa
CH2OH
HOH2C O O
OH
HOHO OH OH
O OH
pirano OH
-D-glucopiranosa OH
La ribosa forma un acetal de cinco miembros (forma furanosa, por analoga con
furano)
8
CHO CH2OH CH2OH H
OH O
H OH H H CHO H H
H OH H H OH
HO OH OH
H OH HO
-D-ribofuranosa
CH2OH
CH2OH OH
O
H H
H H
O HO OH
Furano -D-ribofuranosa
Existen otros azcares muy importantes que han perdido uno o varios hidroxilos y
han sido sustituidos por un Hidrgeno u otro sustituyente. Ejemplos:
OH
CH2OH OH
O O
HO H H
HO OH
NH2 H H
-D-glucosamina HO H
2-amino-2-desoxi-Dglucosa -D-desoxirribosa
2-desoxi-D-ribosa
Glicsidos: Son acetales, en los que forma parte de la estructura un alcohol (aglicn),
completando la estructura acetlica.
HOHO HOHO OH
OH
OMe
metil--D-glucsido metil--D-glucsido
HOH2C
O
HOH2C HOH2C HOH2C
+ O
O H O
HO
HO OH
O
+ HO
HO HO OH HO
HO
OH OH OH OH
OH -D-glucosa -D-glucosa
-D-maltosa
4-O-(-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosa
9
OH HOH2C OH OH
OH HOH2C
O O OH
O + O
O OH H + HO OH
HO
HO OH HO
HO OH OH
OH
HN NH estreptidina
OH OH
HO
HN
O
Estreptomicina H 2N O
NH
CHO
estreptosa
Me
HO OH O
HO N-metil-L-glucosamina
O
NHMe
HO
HOH2C
O
HO
HO
OH
HOH2C HOH2C
HOH2C O O
O O HO OH
O HO
HO
HO OH
OH
OH
n
celulosa
HOH2C
O
HO HOH2C
HO
OH O
O
HO HOH2C
O
OHO
HO
n OH
OH
almidn
3. Estructura de alcaloides.
Son compuestos heterocclicos que contienen nitrgeno y que se denominan as
por su analoga con los lcalis. Se encuentran normalmente en las plantas (semilla,
hojas y corteza), son de sabor amargo y tienen importantes efectos fisiolgicos.
10
Se biosintetizan a partir de aminocidos, por lo que podran clasificarse por sus
rutas biogenticas, aunque se suele aplicar la estructura como criterio de
clasificacin.
Derivados del tropano: Tienen un anillo de pirrolidina formando parte de un
sistema bicclico (tropano)
N Me
CO2Me
H
OCOPh
H
(-)-cocaina
N
H
serotonina
NH
cido lisrgico
Alcaloides de la isoquinolina
MeO
HO
N
MeO
O
N-Me
H
HO H
MeO
H
morfina OMe papaverina
4. Estructura de terpenos.
En su estructura se repite la unidad de isopreno (2-metil-1,3-butadieno) .
Clasificacin: monoterpenos (C10), sesquiterpenos (C15), diterpenos (C20), triterpenos
(C30). Pueden ser hidrocarburos o presentar diferentes funciones. Ejemplos
Monoterpenos
CH2OH
CHO * *
*
mirceno geraniol neral limoneno -pineno bornano
11
Sesquiterpenos
CH2OH
farnesol
azuleno
guaiazuleno
Diterpenos
* *
fitol
5. Estructura de esteroides.
Tienen en su estructura el 1,2-ciclopentanoperhidrofenantreno. En su mayor
parte responden al esqueleto de colestano y de coprostano
1,2-ciclopentanofenantreno 1,2-ciclopentanoperhidrofenantreno
18 22 24
Me 21 26
19 20 25
Me 11 13 23
2 12 27
1 10 15 17
9 8 14 16
4 6
3 5
1 7
colestano
18 22
Me 21 24 26
19 20 23 25
Me 11 13
12 27
1 10 15 17
9 8 14 16
6
2 5 7
H
4
coprostano 3
O O
HO
HO O
colesterol androsterona progesterona
(5-colesten-3-ol)
12
O
O OH
O
OH
HO O
estrona cortisona
6. Heterociclos
Comuestos cclicos con uno (o varios) heterotomos.
Desde el punto de vista estructural, los heterociclos aromticos son los ms
interesantes, mientras que los alifticos exhiben propiedades similares a los
compuestos acclicos.
Piridina (azina). Cumple la regla aromaticidad de Hckel. El N tiene una
hibridacin (sp2)4p1, y los carbonos igual que en el benceno (sp2)3p1 . Es un
compuesto bsico, que es menos reactivo que el benceno frente a la SAE.
H
N
1s
N O S
H
pirrol furano tiofeno
N
N
N
N N N N
1,2-diazina 1,3-diazina 1,4-diazina
piridina (piridazina) (pirimidina) (pirazina)
13
4 4
4 3 3 4 3 N3 4
N3 4
N 3
5 2
N2 5
5 N2 5 N 2 5 2 5 2
N1 O S1 N1 O1 S1
1 H
H
1,2-diazol 1,2-oxazol 1,2-tiazol 1,3-diazol 1,3-oxazol 1,3-tiazol
(Pirazol) (Isoxazol) (isotiazol) (imidazol) (oxazol) (tiazol)
4 3 4 3 5 4
5 4
5 N 3
5 6 3 6
2 2
6 N1 O 6 N2
7 H N1 7 2 7
7 7 H 8 N1 8 1
indol benzofurano bencimidazol quinolina isoquinolina
5 4 5 4
6 6 N 3
N3
7 2 7 2
8 N1 8 N1
quinazolina quinoxalina
5 4
6 N 6
5
H
N3 1
N N7
7 2 8
N N N1 2
4 N
H 8 N 9
3
carbazol pteridina purina
14
Qumica Farmacutica
Tema 2. Problemas
O
OH
OH
O
A B C
C8H17
COOH
OH
O
H
A B
C
OH O
HO HO
O
HO OPh
NH2
D E F
15
4. a) Indique, de los siguientes compuestos, cules son aromticos y
cuales no
N
CH3
N N N
N O H
Me
B C D
A N
N CH3
Me N N
N N E
H Br
F G H
b) Discuta la aromaticidad de los que tienen dos heterotomos
N N H N
N N N
Me Me N Me
N N N N H
H N
Me
A B C D E
16
TEMA 3 Clasificacin y Nomenclatura de frmacos
Clasificacin de frmacos. Sistemas de nomenclatura de frmacos
1. Clasificacin de frmacos
a) Por su origen:
i. Naturales
De origen mineral: Azufre, yodo, fosfatos, arsenicales, sales de
calcio e hierro, etc.
De origen animal: hormonas (insulina), vitaminas (A, E ), hgado
de pescado (aceite), y sales biliares precursores de esteroides
semisintticos (corticoides y hormonas sexuales)
De origen vegetal: alcaloides, glicsidos cardiacos, antibiticos y
anticancerosos.
iii. Semisintticos:
Productos de fermentacin: vitaminas, antibiticos y aminocidos
Productos de ingeniera gentica: insulina recombinante
17
c) Por la naturaleza de la enfermedad
R-CO-HN H R-CO-HN H
S S
N N
O O CH2R
COOH
COOH
penicilinas
cefalosporinas
sulfamidas
O
H2N S NHR
O
18
Clasificaciones prcticas
1) Sistema anatmico-teraputico-qumico
2) Clasificacin simple
b) Agentes farmacodinmicos
Afectan al proceso dinmico normal del cuerpo, como el sistema
cardiovascular, que comprende antiarrtmicos, antianginales,
vasodilatadores, diurticos, y todo lo concerniente al corazn y circulacin.
c) Agentes quimioterpicos
Frmacos empleados en el tratamiento de infecciones de protozoos,
microbios, hongos y virus. A este grupo tambin pertenecen los
anticancerosos.
19
d) Agentes que actan en enfermedades metablicas y funcin endocrina.
Son frmacos no encuadrados en las clases anteriores. Este grupo contiene
antiinflamatorios, antiartrticos, antidiabticos, hormonas peptdicas y
esterodicas.
2. Nomenclatura
OH
OAc OMe
Me
N Me Me
O
O ET-743
O
O
MeO Ectenaiscidina, de Ecteinascidia
NH turbinata. Pharmamar
HO
2) Nombres comerciales
20
-ciclina Antibiticos de tetraciclina
-cidina Antibiticos naturales no pertenecientes a una clase determinada
-cilina Antibiticos derivados del c. 6-aminopenicilnico
-crina Derivados de acridina
-dapsona Derivados de dapsona
-dipina Antagonistas del calcio del grupo de la nifedipina
-drina Simpaticomimticos (adrenrgicos)
-eridina Analgsicos del grupo de meperidina
estr Estrgenos
fenamato Antiinflamatorios derivados del cido antranlico
gest Esteroides progestgenos
-metacina Antiinflamatorios de la indometacina
mito- Antineoplsicos nucleotxicos
-micina Antibiticos de Streptomyces
nal- Narcticos antagonistas/agonistas del grupo de la morfina
-nidazol Antiprotozoarios del metronidazol
nifur- Derivados de nitrofurano
-olol Agentes bloqueantes -adrenrgicos del grupo del propranolol
-nido Esteroides de uso tpico con un grupo acetal
-orex Anorxicos derivados de feniletilamina
orfan Narcticos antagonistas/agonistas del grupo del morfinano
-oxacina Antibacterianos del grupo del c. nalidxico
-perona (-peridol) Neurolpticos derivados de butirofenona
-prenalina Broncodilatadores de feniletilamina
-presina Vasoconstrictores
-prida Derivados de sulpirida
-pril Antihipertensores del captopril
-profeno Antiinflamatorios del ibuprofeno
prost Prostaglandinas
-quina Derivados de quinolina
sal Derivados del c. saliclico
stat inhibidores enzimticos
sulfa- Sulfonamidas quimioterpicas
-tidina Antihistamnicos H2 del grupo de la cimetidina
vir Antivirisicos
21
Cromesilato 6,7-Dihidoxicumarina-4-metanosulfonato
Cromocato ((6-Hidroxi-4-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-
il)oxi)acetato
Ciclotato 4-metilbiciclo(2.2.2)-2-0cteno-1-carboxilato
Cipionato Ciclopentanopropionato
Bibudinato 2,6-di-terc-butil-1,5-naftalenodisulfonato
Dobesilato 2,5-Dihidroxibencenosulfonato
Edetato Etlilendiaminotetraacetato
Edisilato 1,2-Etanodisulfonato
Embonato (Pamoato) 4,4-Metilenobis(3hidroxi-2-naftoato
Enantato Heptanoato
Esilato Etanosulfonato
Fendiozato o-((2-hidroxi-4-bifenilil)carbonil)benzoato
Gluceptato Glucoheptanoato
Hibenzato o-(4Hidrobenzoil)benzoato
Isetionato 2-Hidroxietanosulfonato
Laurilsulfato Dodecilsulfato
Megalato 3,4,5-Trimetoxibenzoato
Metembonato 4,4-metilenobis(3-metoxi-2-naftoato)
Napadisilato Naftaleno-1,5-disulfonato
Napsilato Naftaleno-2-sulfonato
Oxoglurato 2-Oxoglutarato
Fempropionato 3-Fenilpropionato
Pivalato Trimetilacetato
Tebutato terc-Butilacetato
Tenoato 2-Tiofenocarboxilato
Teoclato 8-Cloroteofilinato
Teprosilato 1,2,3,6-Tetrahidro-1,3-dimetil-2,6-dioxopurina-7-
propanosulfonato
Tosilato p-Toluenosulfonato
Triclofenato 2,4,5-Triclorofenolato
Grupo Descripcin
22
R Sistema respiratorio
S rganos sensoriales
V Varios
H3C
O
N
Cl N
23
Tema 4: LA ACCIN FARMACOLGICA: RECEPTORES
Antispticos:
H H
n-C16H33-NMe3 Cl Cl NH N N PhCH2N(Me)2(CH2)nCH3 Cl
2
cloruro de n = 9 - 17
NH NH
cetiltrimetilamonio cloruro de benzalconio
clorhexidina
Antibiticos:
HO Me
HOOC OH
H 2N O H
N
O O
HO O O OH O O
O NH
HO O
HN
O
HO +
OH O K
O
HN O
HO O
HO O
O O NH
O O
Me O
HN O
anfotericina
Me OH valinomicina
2. Inhibicin enzimtica
En todos los organismos ocurren series de reacciones qumicas que, en su
mayora, son catalizadas por enzimas. Como ejemplo, veamos la hidrlisis de un
pptido, que presenta un mecanismo de accin de una serina proteasa:
O
O
H H2O NH2 HO
N N
N (enzima) O
H
H
O
24
O
HN O O
N Enzima
O H
NH
H
NH O H O N
H N N
O O O
NH
O H
N R
R N Sustrato
H
O
O
O NH
O H
HN O N
N
NH O H O O
O OH H R
N O
N N H R N
NH H
O
H2 O
O
HN O
O
N
O H
NH
H
NH O HN N N
O O OH O
NH
O
HO N R
R
H
NH2 O
Productos de hidrlisis
25
3. Receptores de membrana
Mensajero
Receptor
Membrana
Mensaje
a) Enlace covalente:
O H H H
O H H H
R N S
R N S
N
N O
O H
H H
H O O
O O NH
N H
26
Agentes alquilantes: Interaccionan formando enlaces covalentes con los cidos
nucleicos
O H2N N
Me
N
NH N
Pentosa
N N
O
Pentosa
Timina Adenina
T A
NH2 O N
N
N HN
Pentosa
N N
O
Pentosa H2N
Citosina Guanina
C G
Cl Nu Nu Nu
Nu Nu
R N R N R N R N R N
Cl Cl Cl Nu
H
H2N N O Azcar
Nu R N
N N N
N O
R N
N NH
N
Nu Azcar
NH2
27
b) Enlace inico:
Los aminocidos implicados en los enlaces peptdicos, que slo tienen un grupo
carboxilo y un grupo amino, son compuestos neutros que no se ionizan. Sin embargo,
ciertos aminocidos, los que poseen un grupo cido o amino adicional, se ionizan dando
aniones y cationes, respectivamente.
O O
NH O
O O
O NH
aspartato glutamato
O NH NH O
H
N NH2 NH3
N
NH NH2 O H NH
histidina
arginina lisina
En los frmacos que tienen estructura de sales, los aniones proceden de grupos
cido ionizados a pH fisiolgico (c. carboxlicos), y los cationes derivan de aminas y
heterociclos protonados.
O H N O H
R
N
R'
O H N O H
H
28
b) Uniones dipolares
N
OH NH2 O NR
O
HO OH Noradrenalina
"Donador "
HO NH2
NH2
N N
N
P P P O N
O
ATP
H H
"Aceptor "
OH OH
f) Enlaces de coordinacin
Bases H2O, HO-, F-, Cl- Br-, NO2-, SO32- I-, SCN-, CN-
ROH, RO-, ROR PhNH2, Py CO, NO, RSH
CO32-, NH3, RNH2 RS-, RCH=CHR
29
5. Frmacos inhibidores de la accin enzimtica
C
Agonista
EnzimaBC InhibidorBC
EnzimaAB
A B Receptor respuesta biolgica
InhibidorAB
Antagonista
Go ==
ES
E+S ES EP E+P
coordenada de reaccin
Diseo de inhibidores:
Clasificacin de inhibidores:
a)Reversibles
1) Competitivos
2) No competitivos
b) Irreversibles
30
Inhibidores reversibles: Determinacin del tipo de inhibicin
kcat
E + S ES EP E + P
Eo S kcat
v =velocidad de reaccin
v = vmax = velocidad mxima de reaccin
KM + S
[Eo] = concentracin de enzima
kcat = constante de velocidad
KM = constante de Michaelis-Menten
vmax = kcat Eo
vmax
v S
= vmax/2
vmax KM + S
KM S
Representacin de Lineweaver
1/v
(1/v)max
-1/KM 0 1/ S
1/v
ausencia de inhibidor
-1/KM 0 1/ S
Figura 14. Representacin de Lineweaver de la cintica de una reaccin
enzimtica con inhibicin reversible competitiva.
31
1/v
ausencia de inhibidor
(1/v)max
-1/KM 0 1/ S
1/v
ausencia de inhibidor
(1/v)max
-1/KM 0 1/ S
Figura 16. Representacin de Lineweaver de la cintica de una reaccin
enzimtica con inhibicin reversible mixta.
Inhibidores irreversibles
I S
EI E ES E + P
* *
limoneno carvona
32
No obstante, la quiralidad no es imprescindible para la actividad teraputica.
As, la aspirina es un compuesto simtrico y tiene una reconocida actividad
analgsica. En los compuestos quirales puede ocurrir que ambos enantimeros
sean activos, como en el caso de la prometazina que los dos son antihistamnicos
dbiles. Lo ms frecuente es que tengan diferencias cuantitativas (propranolol,
que es un -bloqueante) e incluso cualitativas (ketamina). El ismero activo (o con
mayor actividad farmacolgica) se denomina eutmero y el inactivo (o menos
activo) distmero. El distmero de la ketamina, adems de tener menor actividad
como anestsico intravenoso, presenta efectos laterales durante el post-operatorio
(alucinaciones, secuelas sicticos transitorias).
O NHMe
N
S H
O OH OH
OAc N
O
*
propranolol ketamina
NMe2 eutmero: S, distmero: R eutmero: S, distmero: R
aspirina prometazina
O
O
H N
N
O
H
O
O N O O N O
H H
(R)-talidomida (S)-talidomida
NH2 NH2
H H H H H H
N N S
S Me
Me
N Me O N Me
O O
HO O
COOH COOH
amoxicilina ampicilina
33
CO2Et Me O Me
N HS N
N
H
O COOH O COOH
enalapril captopril
COOH
*
Me
ibuprofeno
34
Tema 5: Frmacos que actan sobre Receptores de Membrana
Teora de la adaptacin inducida. Teora de la actividad intrnseca. Teora de la
ocupacin. Estructura complejo frmaco-receptor. Ejemplos
c o n fo rm a c i n d e l re c e p to r lib re
a g o n is ta
o
lig a n d o e n d g e n o
c o n fo rm a c i n c o n fo rm a c i n c o n fo rm a c i n
n o p ro d u c tiv a p ro d u c tiv a n o p ro d u c tiv a
R ESPU ESTA
B IO L G IC A
k1
F + R FR E
k2
agonista puro : = 1
E= respuesta(efecto) biolgica (o) antagonista puro: = 0
E = FR = actividad intrnseca agonista parcial: 0< < 1
35
3. Teora de la ocupacin
(Clark, 1925)
F R
KD = KD = constante de disociacin del FR
FR
Rt = concentracin total de receptores
Emax = Rt
Emax = efecto mximo
Rt = R + FR
FR F
=
Rt KD + F
E
FR E
=
Rt Emax
1
frmaco inh.comp
Emax F
E =
Inh. no comp.
KD + F 0.5
E F
=
Emax KD + F CE50 CE50 log F
36
4. Ejemplos representativos de receptores de membrana:
Canales inicos
hidrfilo
hidrfobo
iones
Mensajero
Receptor Mensajero
Receptor
iones
Enzima
+
Sustrato Productos
37
Reaccin de activacin
Mensajero
Receptor
Mensajero
Receptor Mensajero
Receptor
mensajero
Receptor
38
Reaccin de desactivacin
Receptor Mensajero
Receptor
Enzima desactivada
+
Sustrato
Mensajero
Protena G
Receptor
Citoplasma GDP Protena efectora
GTP
GTP
GDP
GDP GTP
39
QUMICA FARMACUTICA.-
Los factores que determinan que un frmaco alcance la diana biolgica y pueda
desempear su accin farmacolgica son:
a) Mtodo de administracin.
b) La naturaleza de la diana farmacolgica y su localizacin.
c) Los procesos de absorcin y distribucin del frmaco desde su lugar de
administracin hasta alcanzar la biofase. Sobre el proceso de absorcin
influirn las propiedades fsico-qumicas del frmaco, pudiendo efectuarse
de dos modos diferentes:
1) difusin activa.
2) difusin pasiva (en la mayora de los frmacos).
Membrana celular
Exterior fosfolipdica Interior
40
La lipofilia puede determinarse:
medio cido
Bsico
medio cido
RNH2 RNH3
medio bsico
RNH2
RNH2
agua octanol
RNH3
41
El proceso de excrecin puede representarse segn el esquema:
Circulacin de la sangre
Hgado Rin
Orina
Bilis
Tracto gastro-intestinal
Heces
2. Reacciones metablicas
Las reacciones metablicas, por lo general, transcurren en dos fases. En la
primera, fase I, se crean grupos polares en la molcula, bien porque se liberan por
hidrlisis o por otras reacciones qumicas. En una etapa posterior, fase II, los
compuestos convenientemente funcionalizados se unen a molculas endgenas para
hacerse ms polares y facilitar su excrecin. Las diferentes reacciones metablicas se
relacionan a continuacin:
Reacciones metablicas fase I
Oxidacin
Oxidacin de hidrocarburos
Oxidacin de sistemas carbono-heterotomo
Oxidacin de alcoholes y aldehdos
Otras oxidaciones
Reduccin
Reduccin de aldehdos y cetonas
Reduccin de compuestos nitrogenados
Otras reducciones
Hidrlisis
Reacciones de hidrlisis de esteres y amidas
Hidrlisis de oxiranos (epxidos)
42
2.1. Reacciones metablicas de fase I.
OH
O
O
P
H
Citocromo P-450
R O
S R
R-NH2
O R OH
RNHOH
Figura 4.- Oxidacin de diversos compuestos con citocromo P-450
O O
HN Oxid. HN
O O OH
N O N O
H H
pentobarbital
O O
HN HO
Oxid. HN
Me SO2 HN H2C SO2 HN
tolbutamida
Br
Br N OH
N Oxid. H
Me NH2
NH2 Br
Br
CH2O ambroxol
bromhexina
43
R OH
R OH
OH
epxido-hidratasa
R R
R M
O
OH
glutatin S-transferasa
COOH
O
R SG varios pasos HN
R S
OH
cido premercaptrico
cido mercaptrico
OH Oxid.
MeO
D MeO OH
H
OH OH
H2O
O2
MeO D
monooxigenasa MeO D
O
MeO OH
H
MeO OH
D D
MeO
O trasposicin NIH
MeO O
H
H
D
44
NH2
COOH
Cl
OH
NH2
85% NH2
COOH
COOH
hidrolasa 10%
Cl 5% OH
NH2
COOH
OH
Cl
N
O2S Cl O Cl
Cl O Cl
COOH tetraclorodibenzodioxano
probenecida (TCDD)
45
b) Oxidacin de sistemas C-Heterotomo.
R R H X
R X X + H R
R R
OH O
X = O, NR, S
O O
HN HN
+ CH3-CHO
O OH
paracetamol
fenacetina
OH OH
N Me N Me
O
+ HCHO
O
H3CO HO
morfina
SCH3 SH
N N
N N
+ HCHO
N N N N
H H
6-metiltiopurina 6-mercaptopurina
Me
H2N Me
N Me
Me
O N Me + 2 HCHO
O Me N
Ph
Ph
4-aminoantipirina
aminopirina
46
N
sa lq.
de
N- NHMe
N
N-
ox
id.
NMe2 N
O
NMe2
O NH2 O NHOH
uretano O O
O O
N N
H
2-acetamidofluoreno OH
O O
citocromo P-450 O N
HO N
H H
OH
paracetamol
-H2O
O O
varias GSH
HO N etapas O N
H
S COOH imidoquinona
HN M:
O H
O
HO N
H
M muerte celular
47
R R
CN CN
OH
OH
O
R CN R CN R H
rodanasa
SCN CN
S2O32-
SO32-
O
S S
Oxidacin
Cl N Cl
Reduccin N
NMe2 NMe2
clorpromazina
S O
Ph Reduccin S O
N Ph
N
N
Ph Oxidacin N
O Ph
O
sulfinpirazona
O
O
HN desulfur.
HN
S N O
H O N O
H
tiopental
48
enzima
N
O H H
H
O
O
O
P O
O H H2N O OR
O
Me N
D
H HO OH
enzima
N
H H H
O O H
O
O
P O
H2N
O OR
O D O
N
H
H3C H
HO OH NADH
producto
enzima
N
O H H
O H
O
OH
H2N
P O
D O O OR
N
H
OH
OH
49
O
O HO O
R H R H R OH
OH H
CONH2 H H
CONH2
N
R N
R
HO NH2 NH
HO
MAO
N N
H H
NH3
H2O
HO O
HO O LAD
OH
H N
N H
H
d) Otras oxidaciones.
O O OH O
HO
HO
P-450 P-450
O O O
androstendiona
H2O
O O
H
O
HO O
estrona
50
2.1.2. Reacciones de reduccin
RCH=O RCH2OH
RCOR RCH(OH)R
R2C=CR2 RCH2-CH2R2
RSOR RSR
RNO2 RNO RNHOH RNH2
RN=NR RNH2 + RNH2
Ejemplos:
a)
SO2NH2
N N
H2N NH2 + H2N SO2NH2
NH2
H2N NH2
b)
SO3Na
NaO2C NH2
NaO2C N N
N O
N O N
N + H2N SO3Na
SO3Na
SO3Na
tartrazina
c)
Cl Cl Cl Cl
CH CH
Cl Cl H Cl
Cl Cl
DDT
51
d)
O OH (S)
H
Me Me
H OH H R OH
O O O O
(R)-warfarina warfarinol
O
O
Me
OH Me
OH
S
H
H
O O
O O OH
(S)-warfarina 7-hidroxiwarfarina
Me
O Me H 2O O Me
Me N
N Me
Me O Me
esterasa Me OH HO
O H2O
O
H 2N esterasa H2N Me
HO
O Me
OH N
N
Me
Me
52
Ph Ph
HN HN H
O O O O
N OH
H NH2
Acido (R)-2-fenilhidantoico
5-fenilhidantoina
(racmico)
H H
N Me O NH2 O
N N
Cl Cl N Cl N OH
N
Ph O Ph O Ph O
clordiacepxido
OH O
OH
O
HO O UTP HO HN
HO
HO OH
OH O O N
O P P O O
P UDPG
2NAD+
HO OH
2NADH + H+ H2 O
UDPG-deshidrogenasa
O OH
O OH O
HO
O XR RX-H HO O
HO HN
OH HO
HO O N
O
P P O O UDPGA
HO OH
53
Ejemplos:
H O OH H
N O O
NH2 Bu
OH
OH N Ph
Cl N
O N
Ph Ph
oxacepan c. saliclico anilina fenilbutazona
NH2
NH2
N N SO4 P P
N N
N N O
P P P O O
N N
sulfurilasa
HO S O P O O
ATP OH OH O APS
OH OH
ATP
APS-quinasa NH2
N N
O O
R-X-H N N
R X S OH HO S O P O O
sulfotransferasa
O (sulfoquinasa) O PAPS
P O OH
Enz-SH
O
AcHN-HN O
Enz-SH CH3
Enz-S
Ac-S-CoA N
H2N-HN O
HS-CoA
N
isoniazida
54
2.2.4. Reacciones de metilacin
OH OH
S-adenosilhomocisteina
NH2 NH2
H H
N N
HS COOH E-S COOH
O E+ O
O N COOH glutatin-transferasa O N COOH
H H
(GSH)
aa
-glutamil-aa
NHAc NH2
glicina
E-S E-S NH2
E-S
O OH O OH cisteinil-glicinasa
Derivado del Ac-CoA CoA-SH
O N COOH
H
c. mercaptrico
55
2.2.6. Conjugacin con aminocidos
H
N COOH
O R
CoASH RCH(NH2)COOH
N
COOEt
N
hidrlisis* H Me N-desalquil.
Ph
O Me
N etomidato
COOH
N
H Me
Ph
O OH
N
N
H Me
Ph O NH-CH2CO2H
* preferente en el enantimero R
56
Porcentajes relativos
X = Cl X = Br X = I
OH
X X 4 10 nico
X
X X
X OH
1 1 0
X OH 3 2 0
CO2H
2
2 CO2H
Me
2 A
CO2H
Me
ibuprofeno HO
(racmico) 2
2 CO2H
Me
B
57
QUMICA FARMACEUTICA
1. Conceptos bsicos.
Un profrmaco es un compuesto qumico que, despus de ser
administrado, en el organismo se transforma metablicamente en otro compuesto
qumico diferente que es el que presenta la actividad biolgica esperada. Un
profrmaco es normalmente inactivo pero no tiene porque ser totalmente inactivo.
En general, un profrmaco consta de una parte no necesaria para la accin
farmacolgica y del propio frmaco, que se unen por un enlace convalente, figura
1a. En otros casos, la biotransformacin consiste en una simple reaccin de
oxidacin o de reduccin, figura 1b.
a)
in vivo
Frmaco Modulador Frmaco + Modulador
in vivo
b) R R
X O
X
R R
Figura 1
2. Diseo de profrmacos
El diseo de un profrmaco implica que se produzca la
biotransformacin en el sitio y a la velocidad adecuada. Esto implica una
complejidad adicional en los costes, toxicidad, inestabilidad qumica y en las
diferencias de las especies. Por ejemplo, los steres alifticos de la penicilina son
profrmacos en la rata y el ratn, pero falla la biotransformacin en el conejo,
perro y en el hombre. El derivado del cido valerinico, cido 4-[4-(2-fluorofenil)-
fenil]-pentanoico, tiene actividad antiinflamatoria en rata, porque se transforma en
el derivado butrico, mientras que en hombre la transformacin enzimtica es muy
lenta, comportndose prcticamente como inactivo.
Me rata Me
hombre COOH
F COOH F
Figura 2
58
Un profrmaco puede estar dirigido a resolver problemas tanto
farmacuticos como farmacodinmicos. En el aspecto farmacutico puede
resolver problemas de mal sabor, de dolor en la inyeccin intravenosa, o
irritacin gastrointestinal. En el aspecto farmacodinmico puede resolver: a) la
penetracin en los tejidos, modificando la lipofilia o la solubilidad, lo cual puede
conducir a una mejor absorcin o mejor acceso al lugar de accin, b) reducir el
metabolismo presistmico, mejorando la biodisponibilidad, c) conducir a
transformaciones selectivas para producir el frmaco en el lugar de accin, y d)
alterar la velocidad de aparicin o duracin de la accin del frmaco.
Ph Ph
E tO N HO N
N N
H O H O
O O O
O OH OH
enalapril enalaprilato
Figura 3
59
(CH2)14CH3
OH O
O
NH NH
NO2 CHCl2 NO2 CHCl2
OH O OH O
cloranfenicol palmitato de cloranfenicol
Figura 4
OAc
OH
OH
OH
O
O
Figura 5
N N
N N
OH O
O
H H R
N CF3 N CF3
S S
Figura 6
60
b) Profrmacos con estructura de steres para aumentar la
polaridad y la solubilidad en agua.
RO-CO-CH2-CH2-COOH (hemisuccinato)
ROH
RO-CO(CH2)n-CH-NH2 (derivado de amina)
R
R O
RCOOH NMe2
O
Figura 7
Ejemplos:
(CH2)2-COOH
OH O
O
NH NH
NO2 CHCl2 NO2 CHCl2
OH O OH O
cloranfenicol succinato de cloranfenicol
en administracin intravenosa
Figura 8
O NH2 O
H2 N
O O
HO
estrona lisinato de estrona
(aumenta la absorcin
intestinal 5 veces)
Figura 9
61
La hidrlisis de los derivados de -aminoalcoholes y de succinatos puede
tener lugar sin catlisis enzimtica en condiciones fisiolgicas.
Me Me
R O R N RCOOH + Me2N(CH2)2OH
NMe2 OH
O O
COOH
O
R O
ROH + O ROH + HO2C-(CH2)2-COOH
O
O
Figura 10
Me
Cl
N
H
N
O OH
HO O
SMe
O
O P
fosfato de clindamicina O
O
Figura 11
62
c). Profrmacos con estructura de steres fcilmente hidrolizables.
F
R O
R O F O
R F
O
O R O
R
O
O
O R
N
R O N
O
R R O
R
O R
R OH N
O R
O
R O
R O O R R O O
P R
O R O
O O
R O O NR2 R O NR3
R O O OR
O R O
O R
O R O
Figura 12
Figura 13
63
En la pivampicilina se consigue una mayor lipofilia.
NH2
H
N S
Me
O N
O Me O
O
pivampicilina O O
H
N S
Me
O N
O Me O
O O O
NH2
Figura 14
64
O R
O O
O
O OH
RCOOH O
R + RCOOH
COOH COOH
O
H2O
O O
O O
O R HO O R
O
RCOOH
O Me H-O O Me
H 2O
RCOOH + CO2 + Me-CO-CO-Me
Figura 15
Me Me O H
O N N
N O
N Cl O
Cl
NH2
Ph Ph
a
as
diazepan
tid
H2N
p
pe
LDZ
o
in
am
Me O
N NH2
Mejora la biodisponibilidad y elimina
efectos secundarios.
inestable Constituye un ejemplo de profrmaco
Cl acclico de un frmaco cclico
Ph
O
Figura 16
65
NH2
HO HO
COOH
HN glutamiltranspeptidasa NH2
HO HO
O
dopamina
Figura 17
cido O
anticuerpo
poliglutmico NH
45
Cl Cl
Figura 18
5. Profrmacos bioprecursores
Aunque no son tan utilizados como los profrmacos que se activan por
hidrlisis, han conducido a resultados interesantes dado el alto nmero de oxido-
reductasas del organismo.
O
S S
Me Me
in vivo
Me Me
F COOH F COOH
sulindac
Figura 19
66
H H H
in vivo
+
N NOH N NOH
Me Me
Figura 20
OH
O O OH
P-450
espontneamente
Figura 21
O
NHAC
EtO N minoritario
OH
fenacetina
Figura 22
67
QUMICA FARMACUTICA.-
a) Acetohexamida, 4-acetil-N-
(ciclohexilaminocarbonil)bencenosulfonamida
b) Dopamina, 2-(3,4-dihidroxifenil)etilamina
c) Glutetimida, 3-etil-3-fenilpiperidina-2,6-diona
d) Diazepam, 7-cloro-5-fenil-1-metil-1,4-benzodiazepin-2-ona
e) Hexobarbital, cido 5-(1-ciclohexenil)-5-metilbarbitrico
f) Tolbutamida, N-butilaminocarbonil-4-metilbencenosulfonamida
g) Meprobamato
H2N O O NH2
meprobamato
O O
O O
NMe NMe
HO O SG
morfina metabolito
68
5. La pirazinamida se ha diseado para el tratamiento de infeccin
tuberculosa latente y resistente a otros frmacos. Justifique la formacin del
metabolito, cuya estructura es cido 5-hidroxipirazino-2-carboxlico
O
N
NH2
F 3C N triflupromazina
Me
N
Me
d) Dopamina, 2-(3,4-dihidroxifenil)etilamina
e) Nitrazepan, 5-fenil-7-nitro-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona
f) 4-Fenil-4-(4-fluorofenil)butil dimetil amina
g) 1-fenilcicloheptanocarboxilato de etilo
O
Me
HN
O N
HO O
N3
a) Escriba la reaccin de conjugacin indicada
b) Sugiera alguna explicacin de los efectos secundarios de rebajar el
nivel de serotonina (5-hidroxitriptamina).
69
O
O NO2 O O
S SO3
EtO P
O N O N
H N CH2Cl EtO
N-(4-clorometiltiazol- paraoxn arecolina sulfato de
1-naftilmetilo
-2-il)acetamida
OSO2Me
MeO2SO O O
O
busulfno crotonaldehdo propiolactona
N
Br NO2
N
O Me S
N N
S Cl
O Me N N
O O cloruro de H
4-bromo-1,2-dihidro- metanosulfonato alilo
de isopropilo azatioprina
1,2-epoxibenceno
S S
ii)
N S y N SH
N N
70
O NH2
iii) y
Me Me
iv) HN y HN OH
O N O O N O
Me Me
S S
N SMe N
v) SH
y
Me Me
N N
Cl Cl Cl Cl
vi) H2N HN O
O2 N
O
OH y HN
OH
OH OH
O O
OH OEt
vii) y
NH2 NH2
viii) N N N N
N O y N O
N N
OH O
OH OH
71
10.- Complete y/o explique las siguientes reacciones de
biotransformacin:
O OH
i) ?
NHAc NHAc
O
S
Me
biorreduccin
ii) ?
Me
F
CH2OH
O O S
Me
iii) S
N NH2 aminopeptidasa N
N
H
O
N
NH2 O
Me
a) oxidacin.
b) hidrlisis.
c) conjugacin con sulfato.
d) Metilacin.
e) conjugacin con glicina.
72
Tema 8. Bsqueda de nuevos frmacos
Introduccin
Procedimientos
73
Animales
Extracto Ensayos biolgicos
o plantas
Cabeza de
Frmaco
serie
Me
N
Me
N
O OH
O OH
morfina
HO OH
Me Me
N N
O O
MeO OH MeO OMe
codeina tebaina
74
Mtodo de ensayos bioqumicos miniaturizados y automatizados
(ultrahigh throughput screening, HTS).
75
O
O
NH R2 R1 =
O O
N N
O O H
N O
N H
R1 O R2 =
OH OH Cl
OH Cl OH
76
Tema 9. Farmacomodulacin y Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad
La etapa inicial del descubrimiento de un nuevo frmaco siempre parte del hallazgo de
que un compuesto de sntesis de origen natural (puro o componente de una mezcla) tiene una
determinada actividad biolgica. Este hecho no presupone que reuna las mejores condiciones para
su uso teraputico; por ello su estructura se toma como cabeza de serie prototipo y se somete a
modificaciones estructurales, con objeto de optimizar la actividad teraputica y suprimir, al menos
en parte, los efectos secundarios y mejorar las propiedades farmacocinticas o de formulacin.
Este proceso se conoce como farmacomodulacin.
La utilizacin de criterios clsicos de manipulacin estructural es un mtodo racional y ha
conducido , en varias ocasiones, a buenos resultados, mejores que los obtenidos al hacer ensayos
de compuestos al azar, ya sean naturales o de sntesis. Tambin es interesante desde el punto de
vista econmico, pues permite que los mtodos de sntesis y ensayos farmacolgicos sean
anlogos a los compuestos de referencia.
Adicionalmente, adems de la bsqueda de mejores compuestos que el cabeza de serie,
en cuanto a la actividad teraputica, este mtodo puede proporcionar informacin sobre las
relaciones estructura-actividad, y, por tanto, ayuda en la capacidad de prediccin sobre la
actividad biolgica de compuestos no sintetizados.
77
HO
A levorfanol
(morfinano)
B
d eE
i n a cin D N Me
elim C
HO HO
A
A pentazocina
H eliminacin de E y C (benzomorfano)
O E B
B
H D N Me N
D
C elim
HO ina
ci
morfina nd
eE
, C A meperidina
yB (fenilpiperidina)
el i
m
in
ac
O
i
D N
n
de
O
E
,C
,B
y
D
metadona
N (difenilpropilamina)
O Ph
CO2Et
OH OH OH
R
O O O O O O
derivado de biscumaacetato de etilo
4-hidroxicumarina
78
N N N
NH2 HN NH
tacrina (inhibidor de la
acetilcolinesterasa)
bis(7)tacrina (ms potente como
inhibidor de la acetilcolinesterasa)
S S
N N
Me
N
N
Me Me
trimeprazina metdilazina
Me
NH2 NH2
anfetamina tranilcipromina
HO
MeO A
A
OE B D N Me
E
O B
C
D N Me
C F
MeO
Etorfina
MeO
Me Pr (oripavinas)
tebaina OH
Me Me
Me Me
OH OH
Me Me
O O
17--metiltestosterona metandrostenolona
79
2.4.1.Principio de viniloga
X O O
X X
X Y X Y
O O O
X X X X
O
H2N NEt2
O
procana
(anestsico local)
O
H2N NEt2 O
O H2N (CH2)n NEt2
O
O
H2N CC NEt2
HH O
inactivo
activos
Explicacin:
O O
H2N NEt2 H2N NEt2
O O
O O
H2N NEt2 H2N NEt2
O O
Otro ejemplo:
OH OH
N N
N N
O O
fenilbutazona estirilbutazona
(antirreumtico)
80
2.5. Compuestos de series homlogas.
Los miembros de una serie homloga son un conjunto de compuestos que puede
pasarse de uno a otro aadiendo (o suprimiendo) uno o varios grupos metileno,
(CH2)n .
CnH2nOH
1 8 n
b) Bloqueantes ganglionares:
+ +
Me3N (CH2)n N(CH3)3 Mxima actividad n = 4-6
c) Analgsicos:
Ph
Ph CO2Et CO2Et
N N
Me Me
meperidina etoheptazina
S S
N N
NMe2
NMe2
antihistamnico neurolptico
81
2.6. Introduccin de grupos voluminosos.-
Pri
HN NH2
O NMe2
N
histamina
difenhidramina
(antihistamnico H1)
82
N Me N R
BrCN Me
N Me N Br
(1) CN hidr
lis
is
RBr
ClCO2Et N H N R
s
isi
Me r l
d
Cl hi
N N CO2Et
CO2Et
(1): Degradacin von Braun
H2, cat
H H
Ox.
OH O
Me HBr SN R
O H O
O
est.
O
O R
G G
Procesos Friedel-Crafts
n H3PO4 n
n HF n
O OH O
83
Procesos de doble alquilacin
a) Base
O O (CH2)n
b) Br-(CH2)n-Br
Me N
N
1)
O
O HO OH
HO OH
narlofina
morfina (antagonistade la morfina)
Me Me
N N
2)
O O O
MeO OH HO
codeina
codena hidrocodona
Me N OH R=
R N
3) O
OMe R=
O
O
OMe
OMe R=
tebaina
Me N OH
Me N
4) O
OMe
OMe
O
OMe
OMe
tebaina
tebana
84
Me
MeO O MeO NH2
5)
dezocina
N N X
N O
6)
O R
X = H, R = Me
X = F, R = OMe
Me O
Et Me
7) N
Bn N O N
N F
N N N
O OMe
brifentanilo
3. Isosterismo y Bioisosterismo
C N O F Ne
CH NH OH FH
CH3 NH3
CH4
85
Ejemplos:
Me2N Me Me2HC Me
N N
O Me O Me
Ph Ph
aminopirina aminofenazona
(analgsico y antipirtico) (analgsico y antipirtico)
R1 Z
O Z = O (oxazolidinadionas) anticonvulsivantes
R2 N = NH (hidantonas)
O R3
N, P, As (5 electrones perifricos)
O, S, Se (6 electrones perifricos)
ZH
N Z = OH hipoxantina
N = SH 6-mercaptopurina (antagonista, antitumoral)
N N
H
O S O NH S
y y y
Los issteros no clsicos estn relacionados por criterios menos rgidos que
los clsicos, pues estn basados slo en la similitud de las propiedades qumicas y no
en la composicin atmica. Concretamente se toman los siguientes criterios:
86
i.- polaridad
O H
C O S O O S O S N C N
O
Ph
Ph Me N Et
Me N O O hipnoanalgsicos
Et referibles
O
Ph
meperidina Me N
O
(hipnoanalgsico) S
Et
O
ii.- acidez
iii.- tamao
HO N
HN
HO
Ejemplo:
O
Z
HN Z = H uracilo
= F fluorouracilo ( antagonista, antitumoral)
O N
H
87
LD50: Dosis que produce la muerte del 50% de los animales del ensayo, indica la
toxicidad
MIC: Concentracin mnima que produce inhibicin.
88
encontrar los coeficientes (a) del tipo en el que se tienen en cuenta las variables
independientes (x).
=
4-Cl 4-Cl 4-Cl
= = = +
+
4-OMe 4-OMe 4-OMe 4-Me 4-Me 4-Me 3,4-diCl 3,4-diCl 3,4-diCl
3-CF3,-4Cl
3-CF3-4NO2
3-Cl = + 4-CF3
3-Cl 3-Cl 3-Cl 4-Br
= +
4-NMe2 4-NMe2 4-NMe2 3-Me 3-CF3
3-NMe2 2,4-diCl
3-Me,4-NMe2
3,5-diCl 4-NO2
4-NH2 3-NO2
2-Cl
4-OH
2-Me
3-Me
2-OMe
3-OMe
4-NO2
4-F
89
TEMA 10. El diseo molecular de frmacos basado en la estructura
1. Introduccin.
90
Una vez generadas las estructuras 3D, la base de datos se crea leyendo los
ficheros de dichas estructuras. La mayora de las bases de datos 3D se elaboran en los
diferentes laboratorios, aunque existen algunas comerciales:
ACD (Available Chemicals Directory) contiene 166.705 compuestos y
5.528.677 conformaciones.
NCI (National Cancer Institute) contiene 98.800 compuestos con
propiedades anticancerosas y 2.926.575 conformaciones.
Las bases de datos CSD y PDB tambin contienen informacin 3D.
Los sistemas de bsqueda en bases 3D estn basados en los ligandos o en los
receptores. Para su manejo se requieren conocimientos de anlisis conformacional y
una cierta habilidad.
91
E
1 2 1 3 4 5 6
grados de libertad
H
Cl
Cl
Cl H
H Cl
H
Cl H
Figura 2. Conformaciones del clorociclohexano
92
H d d(A)
E
(kcal/mol) N N 4.91 A
H
NH
histamina
4.46A
180 -180
-180 180
93
Velect (Es un trmino de la energa que se tiene en cuenta si se dan
interacciones electrostticas)
Inconvenientes:
= jC
ij . j
94
molcula. La base de datos mnima a utilizar es la STO-3G, en la que cada tomo se
representa por sus orbitales atmicos total o parcialmente ocupados. La denominacin
STO-3G se debe a que se utiliza para representar cada orbital atmico una funcin
matemtica de Slater (Slater Type Orbital, STO), que a su vez se aproximan mediante
una combinacin lineal de funciones de Gauss, en este caso 3 por cada orbital.
= 1 . 2 . 3 ...... n
-12.46 HOMO
-14.95
-18.20
-36.42
95
Las propiedades que derivan de la funcin de onda son: potencial de
ionizacin, afinidad electrnica, densidades electrnicas y potencial electrosttico
molecular.
El potencial de ionizacin es la energa necesaria para arrancar un electrn a la
molcula, corresponde a la energa del HOMO (orbital ms alto ocupado, highest
occupied molecular orbital).
La afinidad electrnica es la energa necesaria para incorporar un electrn a la
molcula, y viene dado por la energa del LUMO (orbital ms bajo desocupado, lowest
unoccupied molecular orbital).
Las densidades electrnicas correspondientes a los diferentes tomos en una
molcula se pueden obtener directamente del clculo de la funcin de onda. Ejemplo, en
la molcula de agua (programa AM1) se obtiene:
Zi (r)
V (R) = i nucleos dr
R-r
R - Ri
V(R)= Valor del potencial electrosttico molecular en el punto R.
La funcin V(R) , que va tomando valores distintos en cada punto del espacio,
puede ser representada grficamente, figura 5.
96
Figura 5. Mapa del PEM correspondiente al plano molecular de la cafeina.
97
Esta distancia debe ser
Pares libres de >7A Par libre del
sustituyentes Nitrgeno
de anillos Cl Cl
amnico
aromticos CH3
O N
5A CH2C CH
Pares libres Clorgilina
de otros
heterotomos
H H
N N
N
NH2 N
NH3
(histamina) (histamina protonada)
Aunque las tres molculas ms activas presentan los valores mnimos del PEM,
tanto en su forma neutra como protonada, no pueden explicarse las diferencias de
actividad entre ellas ni tampoco entre las cuatro menos activas.
98
Tabla 1: Relacin de actividades de agonistas del receptor H2 de la histamina y sus
PEM.
4. Complejo frmaco-receptor.
F.R
F + R F.R K =
F R
G = - RTln K
G = H - TS
99
Tabla 2: Estrategias informticas en el diseo de frmacos.
* Modelos de farmacforos
*Interacciones ligando-
receptor
Estructura del
* Bsquedas 3D basadas en *Dinmica molecular y
ligando
el ligando/farmacforo tcnicas de docking
conocida
(acoplamiento)
* QSAR 2D y 3D
En dicho clculo siempre los grados de libertad son 6: las traslaciones sobre los
tres ejes y las correspondientes rotaciones sobre los mismos. El clculo encuentra un
mnimo (mxima concordancia) que puede ser local o absoluto, figura 9.
100
Figura 9: Superposicin de la estructura tridimensional de la serotonina con la
de la 8-OH DPAT, un agonista selectivo del receptor 5HT1A
Correlacin entre las semejanzas de las distribuciones de PEM y la actividad MAO tipo
A.
Coef. Semejanza
Compuesto (serotonina/compuesto) Actividad MAO (%)
Bencilamina
0.3037 3
Feniletilamina
0.3733 9
Tiramina
0.5256 43
Dopamina
0.6294 46
Triptamina
0.7067 62
Serotonina
1 95
101
100
90
80
Actividad MAO-A
70
60
50
40
y = 134,269 x -36.19
30
20
10
0
0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.10
Z
Figura 10. Correlacin del valor de Z de varias aminas con su actividad MAO
tipo A.
102
La interaccin del frmaco con el receptor se estudia de manera que se hace
una minimizacin de la energa del sistema, de forma anloga al empleado para una
molcula definiendo la funcin de onda. Una vez hecho este clculo, que puede
considerarse previo, se le adicionan molculas de agua que actuarn como agentes de
solvatacin, tanto antes como despus de la formacin del complejo frmaco-receptor.
103
Tema 11. Sntesis de Frmacos a travs de Qumica Combinatoria.
1. Introduccin
P Nc . Neb . de
Estos puntos han constituido un reto para la sntesis orgnica, por la necesidad de
sintetizar un alto nmero de compuestos en poco tiempo. En el campo de la sntesis se ha
pasado de la sntesis de compuestos de forma individual a la sntesis simultnea de
colecciones de compuestos, partiendo, al mismo tiempo de diversos reactivos. Esto es lo
que se ha denominado Sntesis Orgnica Combinatoria, que fundamentalmente se ha
llevado a cabo en fase slida.
104
2. Sntesis en fase slida
Cl NH2 OH
NH2 NH2
OMe
OMe
O
OH
Cl
Cl
105
H
N COOH
Boc
R1
Et3N, CH2Cl2
O
H
Cl N
O Boc
R1
1) CF3COOH
CH2Cl2
H 2) Et3N
N COOH
R2 Boc
O
H R2
N Boc
O N
H DCC, CH2Cl2 O
R1 O
NH2
O
R1
1) CF3COOH
CH2Cl2
2) Et3N
H
N COOH
Boc
R2 R3 R2 O H
O O
H H N
N DCC, CH2Cl2 N Boc
O NH2 O N
H R3
R1 O R1 O
O 1) HBr, CF3COOH
O R2
H NH2 2) Piridina
N N
HO
H R3
R1 O
3. Qumica Combinatoria
106
se pretende crear poblaciones de molculas con diversas estructuras moleculares
relacionadas. Por ello, el mtodo de sntesis individual de cada compuesto ha dado paso a la
Sntesis Combinatoria, de una forma anloga a como la revolucin industrial supuso la
sustitucin de los productos manufacturados de forma individual, con su correspondiente
alto coste unitario, al concepto de produccin en serie, por llevar asociado una reduccin
del esfuerzo y coste de preparacin. Esta idea ha tardado un siglo en aplicarse a la
preparacin de compuestos en la investigacin de frmacos, a pesar de que esta
aproximacin tiene un claro precedente en la Naturaleza, que de siempre la ha aplicado a la
unin de bloques reaccionantes diversos (monosacridos, nuclesidos y aminocidos) para
la creacin de macromolculas (carbohidratos, oligonucletidos y pptidos/protenas). Para
llevar a cabo una Sntesis Combinatoria, se seleccionan conjuntos discretos de molculas
pequeas reactivas que puedan originar los componentes de la coleccin.
A+ B C
Ejemplo:
Ejemplo:
N = a . b . c. ...
107
N = an
As, con los 20 aminocidos naturales, puede prepararse una quimioteca de 202 =
400 dipptidos, en la segunda de 203 = 8000 tripptidos y de 204 = 160.000 tetrapptidos.
Para sintetizar una coleccin combinatorial, las reacciones individuales deben ser
fiables y verstiles. Un factor importante, y difcil de tener en consideracin, es la
reactividad diferencial de los reactivos anlogos; por ejemplo, en el campo de los pptidos,
la reactividad de los diferentes aminocidos no es la misma; concretamente la de la glicina
es cuatro veces superior a la de la arginina. Adems, todas las etapas de las sntesis deben
ser automatizadas. Todo esto supone que el tiempo y el coste asociados a la preparacin de
una coleccin son altos. Adems, aunque todas las reacciones qumicas y las pruebas
biolgicas fuesen automatizadas y pudieran ensayarse cientos de miles, millones de
compuestos en un ao, el proceso es muy caro y la fiabilidad de los ensayos es menor
cuando se hace en mezclas de muchos compuestos.
, ,
= resina
reactivos
diferentes
= resina
reactivos
diferentes
108
Un caso particular es del portioning-mixing (juntar y dividir), figura 4.
= resina
bloques
reactivos
diferentes
109
c) Por reaccin de varios reactivos diferentes con varios intermedios unidos a
resinas, figura 5. Este procedimiento es poco til porque da lugar a mezclas muy
complejas y difciles de analizar.
= resina
reactivos
diferentes
, ,
110
1.- Desconvolucin iterativa
X1-4
Y1-4 Z1-4
n de compuestos = 43 = 64
X1 X2 X3 X4
Y1-4 Z1-4
1 Y1-4 Z1-4 Y1-4 Z1-4 Y1-4 Z1-4
4 porciones de 16 compuestos
X2 X2 X2 X2
4 porciones de 4 compuestos
X2 X2 X2 X2
Y1 Z1 Y1 Z2 Y1 Z3 Y1 Z4
4 porciones de 1 compuesto
Figura 6. Desconvolucin para la identificacin del componente activo de una
coleccin combinatoria de compuestos.
111
2.- Quimioteca codificada
b)
a)
112
6. Sntesis en paralelo
Figura 8. Esquema de sntesis paralela (one bead one compounds) de una coleccin
de 18 compuestos.
7. Ejemplos representativos
a) Esquema retrosinttico:
R4
N O
NH2
HO O
R1 R3 R1
N R3 R4
O
H2N X
R2
R2
113
b) Sntesis:
O
O
NC O O
O
X NC O NO2
O
NO2 KN(TMS)2
SnMe3
NH2
HO SnMe3
Cl
O
O
O
N NO2
1.- Pd(0), R2 H
O
SnMe3
2.- NaSH
O
O
N NH2
H
O
O
R2
R3
Fmoc F
N
H
R4 O O
N R3
1.- Piperidina,DMF
2.-HOAc O Fmoc
P O R3 O
N
O H
N Li N NH
N H
3.- O O
O O
R2 Bn
4.- R-X
R2
TFA
R4 O
N
HO R3
N
R2
114
Ejemplo 2: Quimioteca de anlogos de captopril (inhibidor ACE, inhibidor de la
enzima convertidora de la angiotensina): Se trata de hacer una quimioteca de pirrolidinas
altamente funcionalizadas, mediante sntesis paralela. El ms potente (Ar = Ph, R2 = H;
R3= COOMe, R4 = CH(Me)-CH2SH) es ms activo que el propio captopril.
R2
R3 COOH
COOH Ar
N N R1
O O R4
SH Compuestos de la coleccin
(quimioteca)
captopril
Ar = Ph, o-Tol
R2 = H, Me
R3 = COOMe
R4 = CH2CH2SH, CH2SH, CH(Me)-CH2SH
a) Retrosntesis:
R2
R2
R3 X
COOH R3 COOH + O
Ar R4
N R1 Ar
N R1
O R4 H
R2 COOH
+ Ar
R3 N R1
COOH
+ Ar
O
H2N R1
115
R2
R2
R3 X
COOH R3 COOH + O
Ar R4
N R1 Ar
N R1
O R4 H
R2 COOH
+ Ar
R3 N R1
COOH
+ Ar
O
H2N R1
b) Sntesis:
R1 R1
COOH CF3COOH
O
Cl + CbzHN R1 NHCbz O NH2
O O
O
R2 Ar
R2
O R1
R3 R3
O
Ar Et3N, AgNO3, CH3CN O
N R1 N Ar
H O
X
+ Et3N
O R4
R2
R2 HF
O R3 COOH
R3
Ar
Ar N R1
N R1
O R4
O R4
116
O O R2
NHBoc como en sntesis de pptidos H O
N
N N NHBoc
H H N
R1 R1 O H R3
1) BH3, THF
2) HF
R2
R1 K2PtCl4 R2
NH NH H
Pt 2+ N
H2N NH2
N
N N R1 H
H H R3 R3
117
Tema 12. FRMACOS MODULADORES DE AMINAS BIGENAS.
1. Introduccin.-
Las aminas bigenas, es decir, aquellas que se biosintetizan en los
organismos vivos, forman una amplia familia de sustancias, entre las cuales
destacan aquellas que forman parte del grupo de los neurotransmisores.
La neurona es la clula nerviosa y su membrana puede sufrir cambios
en de permeabilidad provocados por la accin de los denominados
neurotransmisores o ciertos frmacos. El grupo de los neurotransmisores puede
subdividirse en tres conjuntos de sustancias estructuralmente relacionados:
Aminas y sales de amonio.
Aminocidos
Sustancia P y encefalinas.
Nos ocuparemos en este tema de las aminas, de una parte, y de otra de la
acetilcolina, una sal de amonio cuaternario.
118
NH2 NH2
HO
H H
tirosinahidroxilasa
COOH COOH
HO HO
L-Dopa
L-Tirosina
Aminocido-
descarboxilasa
OH
HO NH2 HO NH2
dopaminahidroxilasa
HO HO
Noradrenalina Dopamina
metiltransferasa
OH
H
HO N
HO
Adrenalina
COOH COOH
HO HO
(S)--Metiltirosina (S)-a-Metildopa
(metirosina)
119
meta por la accin de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), proceso que
lleva a su inactivacin.
La serotonina es un neutrotransmisor de amplia distribucin en el
organismo. Se produce a partir del triptfano tomado en la dieta, segn el
esquema adjunto:
NH2 NH2
HO
H H
triptfano-
hidroxilasa
COOH COOH
N N
H H
5-hidroxitriptfano-
descarboxilasa
HO NH2
N
H
Serotonina (5-hidroxitriptamina)
(S) COOH
H NH2
Cl
p-Clorofenilalanina
120
(S) COOH NH2
histidina-
HN HN
H descarboxilasa + CO2
N NH2 N
O
N
O
Piperoxano
121
R
N N
O N
R
R = H Difenhidramina R = H Tripelenamina
R = p-CH3O Medrilamina R = Cl Cloropiramida
R= o-CH3 Orfenadrina R = CH3O Mepiramina
S
N
N
N
N
R = H Feniramina Prometazina
R = Br Bromfeniramina
R= Cl Clorfeniramina
HN
N NH
Guanilhistamina
122
La burinamida fue el primer compuesto de los preparados que se
comportaba como antagonista H2, sin capacidad agonista alguna, y se mostraba
100 veces ms potente que la guanilhistamina. Nuevos estudios, enfocados
principalmente sobre la influencia de las formas tautmeras del anillo de
imidazol y su basicidad, llev a la metiamida, que aunque se mostraba mucho
ms efectiva que la anterior, tambin era muy elevada su toxicidad, produciendo
dao renal agudo.
H H H H
N N N N
S
HN HN
N S N S
Burinamida Metiamida
N OH
O N
H
Roxatidina
123
3. Frmacos relacionados con la acetilcolina.-
3.1. Introduccin.
La acetilcolina, como todos los neurotransmisores, se caracteriza desde
un punto de vista qumico por ser una molcula de estructura sencilla, cuya
biosntesis requiere pocas etapas, y de una elevada movilidad conformacional
que le permite interaccionar con distintos subtipos de receptores a travs de
distintas conformaciones de contenido energtico muy similares.
COOH
Serinadescarboxilasa
(S)
HO NH2
HO
H
H 2N
Etanolamina
Serina
Colina-N-
Metiltransferasa
O
CH3
CH3
Colinaacetiltransferasa N(CH3 )3
N HO
CH3
O
Colina
Acetilcolina
(S)
H 3C (R) H 2C N(CH3 )3
N
(S) O (S)
HO
N
Muscarina Nicotina
124
Receptores nictotnicos: Han podido aislarse de ciertos rganos
defensivos de los peces denominados rayas. Hasta el presente se considera
dos subtipos que interaccionan con antagonistas con distintas caractersticas
estructurales.
125
O
O N N
N
H H O H
H O
H H H H
H H
O H
H
O
gauche I antiperiplanar gauche II
OAc
OAc
H H H
H
H H
N(CH3)3
N(CH3)3
126
H H H
H H H
H H
OAc OAc
N(CH3)3 (H3C)3N cis OAc
N(CH3)3
OAc H OAc
OAc
H H H
H
H
H N(CH3)3 (H3C)3N trans H
N(CH3)3
127
a) Modificaciones en los sustituyentes sobre el tomo de nitrgeno. La
sustitucin, total o parcial, de los grupos metilo por otros ms voluminosos lleva
a la aparicin de propiedades antagonistas. No han tenido xito.
b) Modificaciones en la cadena aliftica central. El aumento de la
longitud de la cadena lleva a resultados negativos, al igual que la sustitucin en
la posicin con respecto al tomo de nitrgeno. Sin embargo, la sustitucin en
con metilo lleva a la metacolina anlogo con selectividad muscarnica y de
mayor resistencia a la hidrlisis.
O H3C CH3
H
CH3
N
(S)
H3C O CH3
O CH3 O H CH3
CH3 H3C CH3
N N
(S)
H2N O CH3 H2N O CH3
Carbacol Betanecol
O O
H2N OR H2N OR
128
La menor velocidad de hidrlisis del grupo carbamato con respecto a la
del ster parece deberse al menor carcter electrfilo del grupo carbonilo
consecuencia del efecto +R del tomo de nitrgeno que neutraliza la carga
positiva parcial sobre el tomo de carbono inducida por los tomos de oxgeno.
COOCH3
N
O O N
Pilocarpina Arecolina
129
3.4 Frmacos antagonistas de la acetilcolina
Antagonistas muscarnicos
Los primeros antagonistas muscarnicos conocidos fueron los
alcaloides atropina (aslado de Atropa belladona) y atroscina. Ambos se aslan
en forma de racmico, aunque en las plantas se encuentra el enantimero de
configuracin S que se racemiza en el proceso de aislamiento en medio cido.
N N
O H
H OH
OH
H
O H O
* *
O O
Atropina Atroscina
8
N
1 2
7 4
5 3
6
Tropano: 8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
130
O O
N
O O NH2
I
N
Propantelina Aminopentamida
N O
O
N
YM-905
Antagonistas nicotnicos.
Desde el punto de vista farmacolgico no han encontrado una
aplicacin continuada debido a sus muchos efectos secundarios, ya que
bloquean todo el sistema nervioso vegetativo. Se han utilizado como
hipertensores, pero hoy se conocen otros frmacos con la misma funcin mucho
ms efectivos y seguros.
El primer compuesto conocido de este tipo fue el cloruro de
tubocurarina (principio activo del curare) utilizado por los indios amaznicos
en la caza y la guerra por sus propiedades paralizantes.
H3CO
OH
O
H 3C
(S)
N CH3 2Cl
N
CH 3
(R) H
H 3C
H3 CO
OH
Cloruro de tubocurarina
131
A partir de este estructura se han preparado molculas mucho mas
sencillas, de naturaleza doblemente catinica, tal como el frmaco suxametonio
que se hidroliza con relativa facilidad, transformndose en dos molculas de
colina.
H3C O
H3C
N O CH3
H3C O N
CH3
O CH3
Suxametonio
132
Calabar y que ha servido de cabeza de serie para el diseo de nuevos inhibidores
de este tipo.
H CH3
N O
H3C
O
N N
H
CH3 CH3
Fisostigmina
N(CH3)3
N O N O CH3
H3C H3C N
O Br O Br
133
Otros anlogos de la fisostigmina, sin embargo, actan como
inhibidores de accin central. Se emplean para el tratamiento paliativo de la
enfermedad de Alzheimer, tal como la heptilstigmina, donde se ha
incrementado el carcter lipfilo con una larga cadena aliftica.
H CH3
N O
H3C
O
N N
H
CH3 CH3
Heptilstigmina
NH2 R2 NH2
R1
N N
R1 = R2 = H Tacrina Amiridina
R1 = H; R2 = OH Velnacrina
R1 = OCH3; R2 = H Metoxitacrina
NH2
8 9 1
7
2
6 3
N
5 10 4
9-Aminoacridina
b) Inhibidores irreversibles.
La fosforilacin del centro activo de la enzima produce prcticamente la
inhibicin irreversible de la misma a travs de la formacin del fosfato del resto
de serina (Enzima-Ser-OH).
134
O O
RO RO
Enzima-Ser-OH P Z P O-Ser-Enzima + ZH
RO RO
"Gases de guerra"
(CH3)2CHO O (CH3)2CHO O
P P
(CH3)2CHO F CH3 F
Fluostigmina Sarn
Insecticidas organofosforados
CH3-CH2O CH3O
S S
P P
CH3-CH2O O CH3O O
COOEt
CH3-CH2O S
P N(CH3)3
CH3-CH2O O
Br
Ecotiofato
El caso de los insecticidas organofosforados constituye un excelente
ejemplo de la utilidad del conocimiento de las diferencias en el metabolismo de
las distintas especies. Mientras que los tiofosfatos son prcticamente inertes,
cuando stos se transforman metablicamente en fosfatos son capaces de
fosforilar la enzima acetilcolinesterasa de manera efectiva. La transformacin de
135
tiofosfato en fosfato es muy rpida en insectos pero no en mamferos, siendo en
estos mucho ms rpida la hidrlisis con formacin de una sal de tiofosfato que
se excreta disuelta en la orina.
RO RO
O Enzima-Ser-OH O
P P
en insectos RO OG RO O-Ser-Enzima
136
Tema 13. FMACOS QUE ACTAN SOBRE CANALES INICOS
Se clasifican en:
a) Canales inicos dependientes de un ligando: Un ligando endgeno activa el
cierre o apertura.
b) Canales dependientes del potencial: la llegada de un impulso nervioso regula
el cierre o la apertura del canal.
Todas las clulas contienen iones Na+, K+, Ca2+ y Cl- distribuidos
asimtricamente a ambos lados de la membrana. La situacin normal suele ser:
[Na+], [Ca2+] y [Cl-] intracelular < extracelular.
[K+] intracelular > extracelular.
En este tema estudiaremos los canales inicos dependientes del potencial, ya que
el otro tipo de c.i. fueron estudiados en un tema anterior.
137
(a) (b)
(c)
138
CO2Me
O
H3C 9N O Ph O Ph
N
N
O
O O
H2N
Cocana farmacforo Procana
(aminoester)
CH3 H
N
N N
N CH3
H O
Isogramina
Lidocana
(aminoamida)
R1 R2
X (CH2)n N
R3
1 2 3 4
Figura 3
139
Los bloqueadores de canales de Ca2+ presentan actividad como: antiarrtmicos
(regulando el ritmo de la contraccin cardaca), hipotensores (relajando el msculo
cardaco y la fibra lisa de los vasos sanguneos) y antianginosos ( contrarrestando la
isquemia coronaria asociada a la angina de pecho).
Me N Me NIFEDIPINA, R=NO2
H
(2) Fenilalquilaminas
OMe OMe
MeO OMe
(CH2)3
N
NC iPr CH3 VERAPAMILO
S DILTIAZEM
OCOMe
N
O
Me2N
(4) Difenilmetilalquilaminas
Ph CH3
Ph PRENILAMINA
Ph N
H
Figura 4
Los frmacos que bloquean los canales de potasio producen hipoglucemia por
estimulacin pancretica de la liberacin de insulina.
140
En la Figura 5 se indica la estructura general de las sulfonilureas con actividad
hipoglucemiante. Se disearon como anlogos de las sulfonamidas antibacterianas al
observarse que provocaban en los pacientes hipoglucemia como efecto secundario.
O
O SULFONILUREAS
R1 S N N R2
O H H
Contra la diabetes de adultos
R2 de 6 a 12 tomos de C
Figura 5
H2N N N
N
MINOXIDILO
O
NH2 ( Efecto secundario:
antialopcico)
Figura 6
141
El omeprazol acta como inhibidor irreversible de la ATPasa H+/K+ , como
consecuencia de la formacin de un enlace covalente de disulfuro con el centro activo
de la enzima, previa activacin en medio cido, Figura 7.
OCH3 OCH3 OCH3
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
H
N N N
N S HN S SOH
O O N
N NH
N H
H
H3CO
H3CO
OCH3
+H2O
OCH3 OCH3 -H2O
H3C CH3 H3C CH3
N N
S Enz Enz-SH S
N NH S N N
OCH3 OCH3
Sulfenamida reactiva
Figura 7
O
R O
CH3
H3C OH
O H3C OH
HO O O O
O O
H3C
OH OH
R = H, digitoxina
R = OH, digoxina
Figura 8
142
Tema 14. AGENTES ANTIINFECCIOSOS.
1. Introduccin.-
Las infecciones producidas por hongos y bacterias han sido uno de los episodios ms
alarmantes que a un ser vivo le poda sobrevenir (afirmacin que no quiere decir que hoy en
da no puedan llevar a la muerte a ciertos enfermos en circunstancias desfavorables). La
prevencin de las infecciones bacterianas, como consecuencia de la aplicacin de principios
de asepsia se remontan al ao 1867 cuando Joseph Lister postulaba el uso del fenol para
lavar las manos del cirujano y la piel del paciente en el rea de operacin antes de llevar a
cabo la incisin. La aplicacin de esta tcnica llev a un decrecimiento enorme en el
nmero de infecciones postoperatorias.
Entre 1881 y 1900 el microbilogo Paul Erlich, discpulo de Robert Koch, trabaj con un
conjunto de sustancias colorantes de propiedades antibacterianas y con antiparasitarios
arsenicales. Su mayor contribucin fue desarrollar compuestos que mantenan propiedades
antimicrobianas con una menor toxicidad para el paciente. Erlich descubri la toxicidad
selectiva de estas sustancias, con lo cual se pusieron las bases de la moderna quimioterapia
antibacteriana que llevara al desarrollo de las sulfonamidas y penicilinas, as como a la
elucidacin del mecanismo responsable de sus toxicidades selectivas.
Antes de los estudios de Erlich, solamente las propiedades antimicrobianas del fenol y del
yodo eran bien conocidas en aplicaciones tpicas, y como agentes sistmicos la
chinchona para la malaria y la raz de ipecacuana para el tratamiento de la disentera
(producida por amebas) se utilizaban como agentes de origen vegetal. Erlich descubri el
primer compuesto de sntesis que poda utilizarse para combatir una terrible enfermedad
infecciosa que hasta el momento no tena tratamiento: la sfilis. La sustancia es un derivado
orgnico del arsnico denominado salvarsn.
143
OH
Cl
H3N As
As NH3
Cl
HO Salvarsn
Pero, por desgracia, esta sustancia, como otras encontradas posteriormente, derivadas del
arsnico, mercurio y antimonio, presentaba severas limitaciones en su uso teraputico,
debido a la toxicidad de los metales pesados que entran en su composicin.
Afortunadamente, a partir de los aos treinta del siglo pasado, aparecen nuevos agentes
antiinfecciosos que ya no contienen metales pesados en su composicin, tales como las
sulfonamidas, fenoles como el hexaclorofeno, diversos tipos de antibiticos, etc.
Los agentes antiinfecciosos forman un conjunto extremadamente grande de familias de
compuestos orgnicos, por lo que se tratar a continuacin algunos de los grupos de
especial relevancia.
2. Antifngicos
El descubrimiento de que ciertos hongos producan algunas enfermedades infecciosas es
anterior a los descubrimientos de Pasteur y Koch sobre las bacterias patgenas. Sin
embargo, durante muchos aos la bacteriologa impidi el desarrollo de la micologa, y solo
recientemente sta ha recibido la atencin que merece.
Es importante sealar que las micosis pueden ser clasificadas en dos grandes grupos, lo que
determinar la existencia de dos grandes grupos de frmacos para su tratamiento:
a) Micosis que se desarrollan sobre la superficie del organismo invadido,
producidas por dermatofitos (micosis superficiales).
b) Micosis que afectan a rganos internos, producidas por saprofitos (micosis
sistmicas).
144
2a. Antifngicos superficiales.
Estas sustancias se aplican extendindolas sobre la piel. Pueden agruparse en dos grandes
grupos:
a) cidos grasos, sus sales y steres. Ejemplos: cido propinico, propionato de
cinc, triacetato de glicerilo, etc.
b) Fenoles y cidos aromticos. Se dan algunos ejemplos de molculas sencillas y
del Loprox, antifngico de amplio espectro, que es una sal de un cido hidroxmico [6-
ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona] y etanolamina.
COOH COOH OH
OH
OH
O N
OH
H3N
CH3
Loprox
145
2b1) Nuclesidos.
2b2) Antibiticos.
2b3) Alilaminas y compuestos relacionados.
2b4) Derivados azlicos.
F F
N HN
citosinadesaminasa
O N O N
H H
5-flurocitosina 5-fluorouracilo
146
OH
OH
H3C O OH
HO O OH OH OH OH O O
CH3
OH
H3C
O O CH3
Micostatina HO OH
NH2
El mecanismo de accin de los polienos ha sido estudiado con cierto detalle. Debido a su
estructura tridimensional, la parte apolar de la molcula penetra en la pared celular del
hongo actuando como un componente falso de la membrana que al unirse al ergosterol
destruye la actividad enzimtica de la misma, afectando especialmente a la concentracin
interna de iones potasio que disminuye drsticamente.
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3 H
H3C
H H
HO
Ergosterol
O
H3CO
Cl CH3
Griseofulvina
147
Su modo de accin es impidiendo la divisin celular al unirse a la tubulina dmera e
impidiendo la formacin de microtbulos.
Escualenoepoxidasa
escualeno 2,3-epoxiescualeno
Una sustancia que puede considerarse representativa dentro de este grupo es la denominada
Naftin, hidrocloruro de la correspondiente amina, N-(trans-3-fenil-2-propenil)-N-metil-[(1-
naftil)metil]amina.
H CH3
Cl N
Naftin
148
Escualenoepoxidasa
escualeno 2,3-epoxiescualeno
Escualenoepoxidociclasa
H3C H3C
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 H CH3 H
H3C H3C
CH3
lanoesterol-14-desmetilasa
HO HO lanosterol
H H
H3C H3 C
CH3 CH3
varias etapas
H3 C
CH3
CH3
CH3
CH3 H
H3C
H H
HO
Ergosterol
El efecto fungicida se relaciona con el dao que stos producen sobre la membrana celular,
con prdida de componentes esenciales, tales como el catin potasio y ciertos aminocidos.
El efecto fungisttico, sin embargo, se asocia a la inhibicin de las enzimas de la
membrana, especialmente la 14-desmetilasa que permite la transformacin del lanosterol
en ergosterol, lo que daa la membrana celular de manera irreversible.
149
Dos ejemplos de estas sustancias, entre los diversos frmacos existentes dentro de este
grupo son los derivados del imidazol y del 1,2,4-triazol representados.
N
N
OH N
N
N C C
N N
Cl F
Clotrimazol Fluconazol F
150
3a1) Quinolonas.
Entre los miembros de esta familia se puede destacar el cido nalidxico.
N N
COOH
cido nalidxico
3a2) Nitrofuranos.
Aunque permite el tratamiento de otras infecciones, fundamentalmente se utilizan para
tratar infecciones urinarias. La nitrofurazona puede considerarse un ejemplo adecuado.
O2N
O N NH
Nitrofurazona
H2N
H
6 CH2=O + 4 NH3 N N + 6 H2 O
N
Urotropina
151
3b) Agentes antituberculosos.
La tuberculosis ha sido una de las enfermedades ms temibles soportadas por la humanidad,
producida por micobacterias, como el Micobacterium tuberculosis identificado por Koch.
Ya en 1938 se conoci que la sulfanilamida poda ser utilizada, debido a sus propiedades
bacteriostticas, para tratar la enfermedad, pero no fue hasta 1944 cuando se dispuso de un
tratamiento realmente efectivo con el empleo de la estreptomicina. A partir de este
momento, las investigaciones en este campo produjeron grandes avances.
Los frmacos antituberculosos pueden clasificarse en dos grandes grupos:
3b1) Frmacos heterocclicos nitrogenados y sustancias relacionadas.
3b2) Antibiticos del grupo de la rifamicinas.
H
O N
NH2 O OH
N COOH
NH2
N N H 2N
La teora ms aceptada sobre la forma de accin de la isoniazida supone que sta inhibe la
sntesis de los cidos miclicos (cidos grasos -hidroxilados ramificados) que son
componentes importantes en la pared celular de la micobacteria. En el caso del cido
aminosalicclico su accin consiste en sustituir al cido p-aminobenzoico (PABA) en la
molcula de cido dihidroflico, proceso catalizado por la enzima
dihidrofoliatosintetasa.
Uno de los frmacos ms utilizados en este campo es el etambutol, cuyo mecanismo de
accin es similar al de la isoniazida.
152
OH
2Cl
H2
N
N
H2
HO
Etambutol
CH3 CH3
HO
O OH O
CH3 CH3
O
O OH O
H3 C CH3
NH
H3 C
N
O N
O
O N
CH3
O
H3C
Rifampina
153
3c) Sulfonamidas antibacterianas.
Las sulfonamidas antibacterianas son los primeros frmacos del tipo antibacteriano que se
utilizaron de una manera sistemtica para el tratamiento de infecciones bacterianas. Sin
embargo, el rpido desarrollo de resistencia por parte de los microorganismos y el uso de
las penicilinas disminuy la utilidad de estas sustancias. No obstante, hoy en da algunas
sulfonamidas, especialmente en tratamiento combinados con otros tipos de sustancias,
como el trimetoprim, se siguen empleando en clnica, y as forman parte del tratamiento
adecuado de algunas infecciones oportunistas en enfermos de SIDA.
NH2
OCH3
N
H 2N N OCH3
OCH 3
trimetoprim
O H 2N
H2N
O
H2 N S N
Metabolismo
N NH2
H 2N S NH2 + H2N NH2
O
O
Prontosil 1,2,4-bencenotriamina
Sulfanilamida
154
O O O
(N4) (N1)
H2 N S NH 2 H2N S NH2 H2N S NH-
O O O
Sulfisoxazol Sulfapiridina
H3 C 3 2
N
1
O O
2
4 5 O
H3 C
N N S NH2
HN S NH2 1 H
O
O
a) 4-amino-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)bencenosulfonamida a) 4-amino-N-(2-piridil)bencenosulfonamida
1 1
b) N -(3,4-dimetil-5-isoxazolil)sulfanilamida b) N -(2-piridil)sulfanilamida
c) 5-sulfanilamido-3,4-dimetilisoxazol c) 2-sulfanilamidopiridina
H3 C
NH NH
N5,N10-metilen-FAH4
FAH4
N O N O
2- 2-
O3PO O3PO
O O
H H Timidilatosintetasa H H
H H H H
OH H OH H
dUMP dTMP
155
dihidropteroatosintetasa, por lo cual bloquea la adicin de PABA a la pteridina
difosfato bloqueando la biosntesis de las coenzimas folato. Esta accin detiene el
crecimiento celular y la divisin celular. La naturaleza competitiva de la accin de
las sulfonamidas hace que no daen de manera definitiva a los microorganismos, de
aqu que sean bacteriostticos, permitiendo que el sistema inmune puede acabar con
ellos.
N
NH
OH
N N O-P2 O6 H3
N NH2
N
HO
O
H H H 2N N N
H
H H Pteridina difosfato
OH OH
Guanosina
Sulfonamidas
H2 N COOH
PABA OH
N N COOH
N H
H2 N N N
camino metablico en bacterias H
cido dihidropteroico
OH O
N N
N H
NH
H2 N N N
H
HOOC COOH
N N
N H
NH
H2 N N N
HOOC COOH Sigue en la figura siguiente
Obsrvese la etapa donde las sulfonamidas pueden actuar como inhibidores de todo el
proceso.
156
Continuacin del esquema anterior
OH O
N N
N H
NH
Folatoreductasa
H2 N N N
H
HOOC COOH
Trimetoprim cido dihidroflico (FAH2)
OH O
H
N N Folatoreductasa
N H
NH
OH O
H2 N N N
H
HOOC COOH N N
N H
NH
cido tetrahidroflico (FAH4)
H2 N N N
HOOC COO
H
H2
OH C O
N N
N
NH
H2 N N N
H
HOOC COOH
5 10
N ,N -metilen-FAH4
H O
OH O OH O
H
N N N N
N H N
NH NH
O H
H2 N N N H 2N N N
H H
HOOC COOH HOOC COOH
5 10
N -formil-FAH4 (cido folnico) N -formil-FAH4
Obsrvese la etapa donde ejerce el trimetoprim su accin inhibitoria por interaccin con la
folatoreductasa.
157
Tema 15.- Antibiticos.
Introduccin:
El trmino antibitico deriva del concepto introducido en 1889 por Vuillemin de antibisis,
que literalmente significa contra la vida. En 1942 Waksman defini antibitico como sustancia
que, generada por microorganismos, tiene la capacidad de inhibir el crecimiento e incluso destruir
otros microorganismos. Posteriormente esta definicin se extendi hasta incluir cualquier
sustancia producida por un organismo vivo que, en bajas concentraciones, es capaz de inhibir el
crecimiento o supervivencia de una o ms especies de microorganismos. Los avances conseguidos
por la Qumica Farmacutica para modificar antibiticos naturales y preparar anlogos sintticos
llevaron a la necesidad de incluir a estos derivados semisintticos y sintticos en la definicin.
As podemos decir que una sustancia tiene actividad como antibitico, independientemente
de su procedencia, ya sea un producto de metabolismo o un producto de sntesis obtenido como un
anlogo estructural de un antibitico natural, si se cumplen las siguientes condiciones:
Desde un punto de vista estructural los antibiticos se pueden agrupar en familias tales como:
158
Antibiticos -lactmicos: Penicilinas y Cefalosporinas
Penicilinas
H H H
R N
S CH3
O N CH3
O
COOH
R= bencilpenicilina (penicilina G)
O
R= fenoximetilpenicilina (penicilina V)
NH S
O
N COOH
O
Los primeros procesos industriales que se utilizaron para obtener penicilinas a gran escala
fueron mtodos fermentativos, partiendo de los nutrientes adecuados y de los precursores
estructurales necesarios (cistena, valina y un precursor de la cadena lateral), teniendo como
restriccin que slo era posible la incorporacin de cidos carboxlicos no sustituidos en posicin
, limitando por tanto la variabilidad estructural de las penicilinas obtenidas.
159
H H H
R N
S CH3
O N CH3
O
COOH
O
R= penicilina V R= CH3-(CH2)6- penicilina K
- Qumicos: Lbiles tanto en medio cido como bsico haciendo difcil su aislamiento e imposible
su administracin por va oral.
H2
N
N
H2
1/2
benzatina
O
H H H NH
R N O
S CH3
H2N
O N CH3
O procana
COO
H2
N
benetamina
160
- Penicilinas semisintticas para solventar los inconvenientes qumicos y farmacolgicos.
Las penicilinas semisintticas se van a diferenciar de las de origen natural o de las obtenidas
a travs de procesos de fermentacin en la naturaleza de la cadena lateral R que incorporan.
Estas penicilinas se preparan por acilacin del cido 6-aminopenicilnico (6-APA) obtenido
mediante la degradacin de la cadena lateral de las penicilinas G o V a travs de procesos
enzimticos especficos.
H H H H H
H 2N R N
S CH3 acilacin S CH3
N CH3 O N CH3
O O
6-APA COOH COOH
H H H
N
S CH3
O N CH3
O
COOH
penicilina G
H H H
N
S CH3
R
O N CH3
O
COOH
NH2 CH3
H H H H H H
N N
S CH3 S
O CH3
O N CH3 O
R N CH3
O O
COOH COOH
Ampicilina R= H
feneticilina
Amoxicilina R= OH
161
* Penicilinas semisintticas resistentes a las -lactamasas.
O CH3
R N
H H H
N
S CH3
O N CH3
R' O
COOH
Isoxazolilpenicilinas
Oxacilina R=R'= H
Cefalosporinas
H H H
HOOC N S
NH2 O N OAc
O
COOH
Cefalosporina C
En comparacin con las penicilinas presentan una absorcin oral escasa y es unas 1000 veces
menos potente que la penicilina G, como contrapartida su espectro antibacteriano es ms amplio,
presenta una mayor resistencia frente a -lactamasas, una mayor estabilidad en medio cido y una
menos alergenicidad.
162
La farmacomodulacin de las cefalosporinas ha ido encaminada a:
N
H H H
N S
S
O N OAc
O
H H COOH
H2N S Cefapirina
N OAc
O H H H
N S
COOH
Cefalotina
O S O N N
N
R O R' O
X
COOH COOH
Cefalexina R= H; R'= Me
H OCH3 H
HOOC N S
NH2 O N O NH2
O
COOH O
Cefamicina C
163
Nuevos antibiticos -lactmicos:
- Inhibidores de -lactamasas
N
H HO O
HO O N
O OH S CH3 S N
N N CH3 N CH3
O O
COOH COOH COOH
cido clavulnico Sulbactam Tazobactam
- Tienamicina
OH
H H
NH3
H3C
S
N
O
COO
Tienamicina
- Monobactamas
OH
N
H H
N
NH2
OH
O N
HOOC O
O
COOH
Nocardicina A
164
Otros Inhibidores de la Biosntesis de la Pared Bacteriana
- Cicloserina
NH3 O O
N N
O
O H3N H3N
O O
D-alanina D-cicloserina
- Vancomicina
Cl OH
O
O H O
HO O N
N
O H N
NH H
N O
H O
HN COOH H3CHN
NH2
OH Vancomicina
HO OH
- Nitrofuranos
O SMe
O 2N O N NH O2N O N O
N N
O O
Nitrofurantona Nifuratel
165
Aminoglicsidos, Macrlidos y Tetraciclinas
Son inhibidores de la biosntesis de protenas por interaccin con los ribosomas bacterianos
presentando actividad como bactericidas o bacteriostticos, ya que pueden actuar bien inhibiendo
ciertos procesos bioqumicos indispensables para el desarrollo normal de la bacteria o bien
inhibiendo el crecimiento celular.
- Aminoglicsidos:
RHN
OH
HO NHR
HO
OH
2-desoxiestreptamina R= H
Espectinamina R= Me
NH
Estreptidina R= NH2
H2N
NH
HN
OH H
HO N NH2
HO
H O O
NH
HO
O O
H3CHN OHC
HO Me
OH
OH
Estreptomicina
166
- Macrlidos:
H 3C CH3
H3C CH3
HO N CH3
OH
H 3C OH
CH3
O
H3C HO
H 3C O O
O O OCH3
CH3
CH3
OH
O
H 3C
Eritromicina
- Tetraciclinas:
NH2
OH
OH O OH O O
167
Tema 16. Frmacos relacionados con cidos nucleicos.
1. Agentes antivirisicos
Los virus son los organismos ms pequeos que tienen capacidad de autorreplicacin. En
su estructura, los ms simples, contienen pequeas cantidades de ADN ARN con una cubierta
simple de protenas. Los ms complejos pueden tener una doble capa lipdica que rodea al cido
nucleico.
La prevencin de las enfermedades virales se hace por inmunizacin activa adquirida
artificialmente con vacunas (rubola, polio, encefalitis, influenza, varicela, etc.). No obstante,
para determinados virus, como el del herpes y el del SIDA, no ha sido posible hasta el momento
el desarrollo de vacunas.
Para determinar las dianas bioqumicas, en las infecciones virisicas, es conveniente
conocer las etapas de un proceso de infeccin por virus:
a) Adsorcin: Unin del virus a receptores especficos en la clula husped, es decir se
necesita un reconocimiento especfico.
b) Entrada: penetracin del virus en la clula
c) Desproteccin: Liberacin del cido nucleico de la cobertura protica.
d) Transcripcin: Produccin del ARNm del genoma viral
e) Traduccin: Sntesis de protenas virales (protenas de cobertura y enzimas de
replicacin) y c. nucleicos virales. Este proceso usa la clula del husped para
expresar los genes virales. Las protenas virales modifican la clula husped y
permiten al genoma viral replicarse usando las enzimas virales y del husped. En
esta etapa la clula es modificada irreversiblemente y ocasionalmente puede
provocar la muerte de la misma.
f) Reunin de las partculas virales: Nuevas protenas virales encapsulan el c.
nucleico, y
g) Liberacin del virus maduro de la clula por ruptura de la clula.
La unin inicial de las partculas del virus a la clula implica probablemente interacciones
multifsicas entre las protenas del virus y los receptores superficiales de la clula. Por ejemplo,
en el caso del alfaherpesvirus, la entrada supone una cascada de eventos que engloba diferentes
glicoprotenas y diferentes molculas de la superficie celular.
En las etapas d) y e) los virus usurpan la produccin de energa y las funciones sintticas de
la clula husped para replicar su propio genoma y sintetizar sus propias enzimas y protenas
estructurales. En los virus ARN (denominados as porque contienen ARN) acta una ARN
polimerasa que puede ser una diana farmacolgica. Ciertos antibiticos, como la ribavirina,
inhiben la ARN polimerasa vrica in vitro.
En efecto, las etapas d) y e) son cruciales en la infeccin por virus, por ello son dianas
interesantes la ADN polimerasa y la transcriptasa reversa, que han conducido a ciertos xitos en
la investigacin sobre inhibidores de estos procesos.
168
O
NH2
N
N
N
O
HO
Ribavirina
HO OH
O
HO
O
HO
HO OH
HO
169
Derivados de guanina
R
O
N H2C OH Aciclovir (zovirax)
HN O
H2N N N
NH2
R
H2C
O
O Me Valaciclovir
O Me
OH
H2C OH Ganciclovir
O
OH
Penciclovir
H2C OH
OAc
Famciclovir
H2C OAc
O O NH2
Me Me
HN HN N
O N O N O N
O O O
HO HO HO
N N N
170
La zidovudina se sintetiz como intermediario en la preparacin de anlogos de timidina en
un proyecto anti-SIDA. Es activo contra retrovirus del SIDA. En su forma de trifosfato inhibe la
transcriptasa reversa. Es mutagnico y por ello crea resistencia.
La stavudina se activa en primer lugar a trifosfato que es el que inhibe la incorporacin del
trifosfato de timidina al ADN retroviral.
Zalcitabina: Su potencia es similar a zidovutidina. Inhibe la sntesis de ADN a bajas
concentraciones y es bastante txico.
La neverapina es un inhibidor de la transcriptasa reversa con estructura de heterociclo
tricclico.
N N Nevirapina
N
(viramune)
NH
O Me
Me
HN
O
O
H MeMe
N
N N N Saquinavir
H H
O OH
O H
NH2
2.Agentes antineoplsicos.
171
menos 10 tumores diferentes y adems, en un gran nmero de ellos, se han conseguido xitos
parciales de gran inters. A continuacin, se detallan los principales grupos de agentes
quimioterpicos:
Cl Cl
N Me N
Me N
Me
Cl Nu
Cl
Nu
N
Me N Me
Nu
Nu
Cl OH
- NH3 Cl Cl
O
NH N O
O N O P N
Cl
O
Cl Cl
Melfaln Ciclofosfamida Clorambucilo
172
Cl Cl Cl
HO O H NH2
NH N NH O P N
O P O P N
Cl Cl Cl
O
O O
Cl Cl
H 2N H 2N H H 2N
N N N
-H +
- - HO P
O P O P
Cl Cl Cl
O Cl O O
C H 2 =C H C H=O
2.2 Antimetabolitos
Son compuestos que impiden la sntesis de metabolitos de las clulas normales. Muchos
antimetabolitos son inhibidores de enzimas o cofactores en la biosntesis de cidos nucleicos. Por
ejemplo, la 6-mercaptopurina, que es un profrmaco, se transforma en el ribonucletido que
inhibe la biosntesis de novo de cidos nucleicos.
SH
SH N N
N N O N N
N - O
N O P O
H O-
6-mercaptopurina
HO OH
2.3 Antibiticos
Son propiamente antibiticos naturales o semisintticos
L-Val-N-Me L-Val-N-M e
Sar Sar
O L-Pro L-Pro O
D-Val D-actinomicina
D-Val
L-Thr L-Thr
O O
N NH 2
O O
Me Me
173
Uno de los aminocidos de las cadenas de pentaptidos de la dactinomicina es la sarcosina.
El modo de accin de la D-actinomicina es como agente intercalante entre las cadenas de ADN,
que debido a que el cromforo, la fenoxazona, es plano se sita entre pares de bases sucesivas,
causando una deformacin de la doble hlice. La actividad antineoplasica de las tetraciclinas se
debe a que son intercalantes. Generalmente estn en forma de glicsidos y su accin deriva de
que inhiben la topoisomerasa II, que es la enzima que regula la topologa de las cadenas de
ADN, claves para la replicacin y transcripcin. Un ejemplo representativo es la idarubicina.
O O
OH
OH
Idarubicina
O OH O
O
Me
NH2
OH
N
R R1 R2 R3 R4
N R3
H vincristina Ac CHO H OH OMe
CO2Me R2 vinblastina Ac Me H OH OMe
MeO vinrosidina Ac Me OH H OMe
vinleurosina Ac Me xido OMe
N
R1 N vinglisinato Me2NCH2CO Me H OH OMe
vindesina H Me H OH NH2
HO
R4OOC
OR
De gran importancia es el paclitaxel (taxol), aislado de Taxus brevifolia, que inhibe la
mitosis, con un mecanismo nico, concretamente promoviendo la unin de los microtbulos y
estabilizndolos contra la despolimerizacin.
AcO O
O O
OH
N O paclitaxel
H
OH
H
HO
H O O
O
O O
174
3. Estudio de inhibidores de la Timidilato Sintetasa (TS).
3.1 Introduccin.
El cido flico es una vitamina hidrosoluble, que los mamferos deben tomar en la dieta.
Estructuralmente contiene un anillo de pteridina y est formado por varias sustancias, de las
cuales el cido dihidroflico, DHF, es la ms importante. Esta sustancia, in vivo, puede reducirse
a cido tetrahidroflico, THF, mediante la dihidrofolato reductasa, DHFR. Del THF derivan los
cidos folnicos, que actan como coenzimas transportadores de un tomo de carbono (formilo,
hidroximetilo, o metilo) en reacciones de metilacin
5
O 5 O
4 9
N N 10
3N 6 HN N NH
H
2 7 7 CO2H
N N H2N N N
1 8 1 8
pteridina cido flico
CO2H
O 5 O
N R H
N R O
HN R = H2C
HN N NH
7
H
H2N N N 7 CO2H
H2N N N
1 H
1 H
CO2H
cido dihidroflico (DHF) cido tetrahidroflico (THF)
H O O H
O N 10 R
N 10 R HN 5 N
HN 5 N
H H2N H O
N N
H2N N N 1 H
1 H
cido folnicos
175
O O
NH NH
O O
N O N O
HO P O TS HO P O
O O
HO HO
OH OH
cido 2-desoxiuridlico (dUMP) cido 2-desoxitimidlico (dTMP)
O
F
O NH
F
NH O
N O
HO P O
N O O
H HO
fluorouracilo
OH
cido 2-desoxi-5-fluorouridina (5-FdUMP)
dUMP TS dTM P
176
O 5 O
N R H
+ N R
HN NADPH + H NADP
HN
7
H2N N N 7
H H2N N N
1
1 H
cido dihidroflico cido tetrahidroflico
NH2
HO CO2H
serina
H2N CO2H
TS
glicina
H2N Enz-SH O
NH NH
N O O O R
H N O
HO P O N
NH O 10
HO O 5 9
HN N N
H HN 6
N O
Enz-S OH
O 7
9 O H2N N N
HN 10 1 H
O P
R
cio N5,N10-metilentetrahidroflico
OH
OH OH
OH O
H
N R CH2
N HN
+ H
O DHF + dTMP
H2N N N N
O Enz
H
O
O P
OH
OH OH
177
3.2. Estudio de dianas farmacolgicas.
R1
5 O
9
N 10
N N NH
7 R2
CO2H
H2N N N
1 8
CO2H
Los del tipo b) han resultado tener ms ventajas teraputicas al no producir los altos
niveles de dUMP, como consecuencia de la inhibicin de la TS. Adems los inhibidores
basados en nucleotidos requieren una mayor activacin metablica, por lo que pueden
favorecer fenmenos de resistencia al frmaco. Por otra parte, los anlogos del cido flico
no tienen los problemas de toxicidad derivados de la incorporacin de los inhibidores
nucletidos en los cidos nucleicos. Por estas razones la investigacin est dirigida
fundamentalmente hacia anlogos del cido flico.
178
Figura 1. Representacin grfica de la estructura tridimensional del complejo del
metotrexato con la Timidilato Sintetasa.
O 9
3 5
6 10
HN 4 N
1 : R1 = NH2 Ki = 0.012 M
7
R1 2 N 2 : R1 = Me Ki = 0.0085 M
1 8
CO2H
O CO2H
N
H
O
3 5 9
6 10
HN 4 N
7
2 N
8
3: Ki = 2.4 M
1
Se prosigue buscando inhibidores de mayor afinidad por la enzima, para ello se vuelven
a analizar los datos existentes: el complejo de 1 con la enzima presenta un bolsillo
179
hidrofbico en la posicin meta del fenilo. Por esta razn, se sintetiza 4, que presenta en
efecto mayor afinidad y adems el estudio del complejo con la enzima pone de manifiesto
que el grupo CF3 interacciona con la cadena lateral de la Val 262 del enzima.
Por otra parte, se encontr que un grupo atractor de electrones en posicin para tambin
puede aumentar la afinidad, siendo esta la base del diseo de 5 y 6.
O
3 5 9
6 10
HN 4 N 4 : R1 = m-CF3 : Ki = 0.39 M
7
5 : R1 = p-SO2Ph, Ki = 0.013M
2 N
1 8
6 : R1 = m-CF3 y p-SO2Ph, Ki = 0.05M
R1
Para que tengan inters los compuestos deben reunir las siguientes propiedades:
Para llevar a cabo el diseo se parte del complejo ternario de TS de E. coli con 1, que se
haba separado, pero en el que permaneca covalentemente unido el 5-fluorodesoxiuridina.
Para el diseo de la parte equivalente al anillo de pteridina se usa el programa GRID.
(Este programa computa las energas de interaccin entre distintos grupos funcionales -
hidroxilo, amino, metilo- y una protena de estructura conocida).
La interaccin favorable con un anillo aromtico sirvi para la eleccin del naftaleno, al
que se le adicion un grupo carbonilo en C-1 al objeto de que pudiera formar un puente de
hidrgeno con una molcula de agua ocluida en la enzima (H2O-430), cercana a la parte
mvil terminal de la enzima. Se agrega tambin un grupo amino (NH) en la posicin C-8
para que posibilite el enlace de hidrgeno con el grupo carboxilo de Asp-169, dado que esta
interaccin se haba observado en trabajos previos. As se llega al naftostirilo, que es un
producto comercial y verstil desde el punto de vista qumico.
180
O
NH O HN
naftostirilo
O
HN
Para que el compuesto fuese soluble en agua se le adiciona, como se haba hecho en
otros casos, un grupo de sulfonilpiperazina a pesar de que la modelizacin no pareca la ms
adecuada. Una vez diseada la estructura se sintetiz el compuesto 8.
O
HN
N O
S N NH2 Cl
O
8 Ki = 3M
181
b) El grupo etilo debe ser sustituido por metilo para favorecer la atraccin hidrfoba en
esta regin.
c) El anillo de piperazina, en su forma inica y posteriormente no salina (compuesto 9,
Ki = 0.84M) se sustituyo por un fenilo para mejorar la lipofilia
O
HN
9 Ki = 0,84 M
N O
S N NH
O
10 Ki = 0,77M
N O
S
O
HN N
HN H2N
182
As se lleg a 11 que, en su forma normal protonada (dado que pKa = 8), forma el
complejo con la enzima que da lugar a otras interacciones y adems presenta el mejor valor
de Ki (0.031 M).
NH2
N
C
(Asp-169) O
H
H N
O
N O H H
N
S (430)
O H
11 Ki = 0,031M O
C
(Ala-263)
Por otra parte, el diseo de una tercera generacin de compuestos se hace en base a los
enlaces de hidrgeno y los requisitos estreos del lado activo de la enzima. En consecuencia
la molcula debe tener un donador de hidrgeno para interaccionar con la Asp-169 y adems
aceptar un enlace de hidrgeno del H2O- 430. Con estos requisitos se pens en el anillo de
imidazol.
Adems el surco hidrofbico entre el anlogo del 5-fluorodesoxiuridilato y la superficie
creada por Val-262 y Trp-83 podra acomodar un segundo anillo aromtico.
Ambos puntos estructurales se conjuntan en el bencimidazol. Dado que el lado activo
de la enzima se ensancha considerablemente se adiciona un anillo saturado (piperidina).
La estructura bsica es el siguiente compuesto tricclico:
N N
H H
183
Se sintetiz 12, demostrndose por su valor de Ki (7.7 M), que poda considerarse
como un nuevo compuesto lider.
N N
H O
S N NH
O
12 (Ki = 7.7 M)
N
H2N
N N
H O
S N NH
O
13 (Ki = 0,064 M)
N
H2N
N N
H O
S
O
14 (Ki = 0,031 M)
184
3.5 Esquema de sntesis
HNO3
NHAc
RCH2Br
NHAc i-Pr2NEt CaCO3
N NO2
N NO2
H R
HCl/H2O
H NH2
N Ni-Ra, H2N-NH2 NH2
HC(OMe)3 Zn/AcOH
N NH2
N N HCl N NO2
R
R R
CNBr
H H
NH2 N N
C N C NH C NH2
N N N N N N
H H
R R R
185
Preparacin de los haluros benclicos
a)
HN N-BOC
ClSO2-OH
SO2 N N-BOC
SO2Cl
NBS
Br
N N-BOC OAc
SO2
a) S
b) O2
Cl
SO2Cl
b) NaOH
(PhO)2C=O SO2 O C=O
2
c) HCl
1. KOH / EtOH
2. HCl
O
PhCOCl SO2 OH
SO2 O C
MeI / K2CO3
NBS
O SO2 OMe
Br
SO2 O C
NBS
O
1. O C Br
SO2 OMe
2. NBS
1. OMe
2. NBS
SO2Cl
186
Tema 17. FRMACOS MODULADORES DE LA ACCIN HORMONAL
Estructura:
C D 1 Me 9 H 14
16
25
Me
2
10
H
8
H
15 Me
A B 3 26
5 7
HO 4 6
perhidrociclopenta[a]fenantreno colesterol
Modo de accin:
187
Biosntesis:
O O
O O H3C SCoA HO CH3
H3C SCoA
H3C SCoA
O HOOC COSCoA
H3C SCoA 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
HMGCoA
HMGCoA
reductasa
PO CH3 HO CH3
ATP HO CH3
ATP
CH2O P P HOOC CH2O P P
O O HOOC CH2OH
Pirofosfato
cido mevalnico
B
CH3
H3C CH3
H3C O P P Pirofosfato de geranilo
(C10)
Escualeno
(C30)
O HO
H H
H
R
O
Enzima
CSCC
HO HO
Preenolona HO Colesterol Lanosterol
(C27) (C30)
[O] en C3
+
Isomerizacin
O OH
OH
[O] en C17
Degradacin
Aromatasa
17-hidroxi-
17,20-liasa HO
O
O Testosterona
Progesterona Estradiol
188
2. Estrgenos y Progestgenos.
2.1. Estrgenos.
OH
Anillo A aromtico
Estructura
Grupo OH en C-3
Estradiol
HO
OR2
17 Inactivacin por va oral
RO
R= H,etinilestradiol
R=Me, Mestranol
OH
HO
dietilestilbestrol
189
Antagonistas: Antiestrgenos.
O CH3
N
CH3
Tamoxifeno
(Acta como antagonista de los receptores de estrgenos)
2.2. Progestgenos.
H H
O Progesterona
Modificaciones estructurales.
190
O O
OR OCOCH3
H H
H H H H
O O
R= CH3CO, 17-acetoxiprogesterona (va oral) CH3
R= C5H11CO, 17-caproiloxiprogesterona (intramuscular) acetato de medroxiprogesterona
OH
C CR1
H
H H
O
R2
R1=R2=H, etisterona
R1=R2=CH3, dimetisterona.
OH OH
C CH C CH
H H
H H H H
O Linestrenol
Noretindrona
Antagonistas de progestanos.
191
Me2N
OH
R
H
H
O
R= C CMe Mifepristona
R= CH2CH2CO2H, Onapristona
3. Andrgenos.
Estructura.
OR OH
H
O O
R=H Testosterona H
5-dihidrotestosterona
(metabolito)
Hormonas sexuales
Andrgenos semisintticos.
192
OH
Me
Metandrostenolona
O
O O
H H
Acetato de metenolona
Oxandrolona (II)
(I)
a) De naturaleza esteroidea.
H 3C O
OCOCH3
O
Cl
acetato de ciproterona (Progestgeno)
b) No esteroideos.
193
H R CH3
N
CH3
O Utilizado en el tratamiento de cancer de prstata
O2N
CF3
R= H, Flutamida
R= OH, Metabolito mas activo.
HO O
O
O
Me O
H
Me Me
R= H, Compactina (o mevastatina)
(Penicillium brevicompactum)
R= Me, Mevinolina (o Lovastatina)
(Aspergillus terreus)
194
Son profrmacos que, por hidrlisis metablica, conducen a inhibidores anlogos
del estado de transicin de la reaccin enzimtica.
ESTATINAS
Hidrlisis O CO 2H
O CO 2Et
metablica
Me Me Me Me
Cl Cl
Clofibrato cido Clofbrico
(Profrmaco) (Efectos secundarios)
4.2.Inhibidores de la aromatasa.
La aromatasa cataliza la aromatizacin del anillo A de la testosterona en la
biosntesis del estradiol.
195
OH OH
Aromatasa
O HO
Testosterona Estradiol
O
CH3 O
O
R
HN
O O
OH O
(R)-aminoglutetimida Formestano R= F, -C=CH, -CH2SMe, -CH2N3
4.3.Inhibidores de la 14-Desmetilasa.
Colesterol
14desmetilasa
HO
Lanosterol Ergosterol
196
Cl
N
N
Cl O
Cl
Cl
Miconazol
OH OH
5-Reductasa H
H
O NADPH NADP+ O
+ H+ H
Testosterona
5-dihidrotestosterona
Inhibidor
(muy activo)
O
NHtBu
O N
H H Finasterida
4.5.Inhibidores de la 17-hidroxilasa/17,20-liasa.
197
O
OH O
Enzima
HO
17-hidroxipeenolona HO
Testosterona
5-DHT
Se utiliza en el tratamiento de cncer de prstata dependiente de los niveles de
andrgenos.
NH
INHIBIDOR
HO
MDL 27.302
5. HORMONAS TIROIDEAS.
Estructura y actividad.
Son derivados yodados de la tirosina que se biosintetizan en las glndulas
tiroideas y se almacenan en forma de triglobulina (PM= 660.103).
R
HO I CO2H
R= H, T3: Triyodotironina
NH2
I O R=I, T4: Tetrayodotironina.
I
Intervienen metabolicamente en el consumo de oxgeno y en la sntesis de
protenas. Se utilizan en caso de hipotiroidismo. Pueden ser de origen natural
(extracto de animal) o sinttico. No existe ningn anlogo que presente mejores
caractersticas que las naturales.
Los grupos OH y el resto de L-alanina son imprescindibles para la actividad. Los
tomos de I se pueden sustituir por Br, Me o i-Pr. El oxgeno de ter puede
sustituirse por S o CH2.
El anlisis conformacional de la T4 muestra que la conformacin ms estable
presenta los anillos aromticos en disposicin ortogonal, siendo adems sta la
conformacin ms activa.
198
En el caso del T3 una de las dos conformaciones ortogonales, la T3 distal, es la
ms activa.
HO HO I
I H CO2H
I H CO2H I
NH2 O NH2
O
I I
T3 distal T3 proximal
Frmacos antitiroideos.
Se utilizan en el tratamiento de hipertiroidismo.
Actan como inhibidores de peroxidasas, que intervienen en la yodacin del
anillo aromtico de los restos de tirosina y su posterior acoplamiento.
Presentan estructura de tioureas derivadas del 2-mercaptoimidazol y del 2-
tiouracilo.
O R
HN NH N CH
R N 3
S S
R= H, Tiouracilo R=H, Metimazol
R= CH3, Metiltiouracilo. R= COOEt, Carbimazol (Profrmaco)
199