JOURNAL READING

Major Depressive Disorder : Pathophysiology and Clinical Management

Dokter Pembimbing :

Dr. Sri Woroasih, Sp.KJ

Disusun oleh :

I Made Bayu Surya Dana, S.Ked

1261050139

KEPANITERAAN ILMU KEJIWAAN

PERIODE 3 NOVEMBER 2017 9 DESEMBER 2017

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA

JAKARTA
Abstrak

Depresi adalah gangguan jiwa kronis yang menyebabkan perubahan mood, pikiran,
perilaku, dan kesehatan fisik. Menurut World Health Organization (WHO) 350 orang di seluruh
dunia dikatakan menderita kelainan jiwa ini. Prevalensi seumur hidup untuk depresi berat
dilaporkan setinggi 14-17% dan prevalensi satu tahun adalah 4-8%. Tingkat prevalensi masa lalu
dari gangguan depresi mayor pada wanita adalah 10-25%, dan untuk pria 5-12%. Terdapat
berbagai bentuk depresi yang berkisar dari kondisi ringan hingga sangat parah seperti depresi
psikotik dimana pasien menunjukkan gejala seperti halusinasi dan delusi. Ada beragam teori
tentang patogenesis depresi paling dasar pada pengukuran penanda tidak langsung, studi post-
mortem dan teknik pencitraan-neuro. Selanjutnya, serangkaian pilihan pengobatan telah
dikembangkan untuk mengatasi depresi selama beberapa dekade. Beragam pendekatan meliputi
farmakoterapi, terapi psikoterapi, dan somatik yang sering digunakan untuk pengobatan yang
resisten depresi. Tanaman obat di seluruh dunia telah biasa digunakan untuk mengobati
gangguan tubuh dan pikiran sejak jaman dahulu. Obat herbal juga menjadi alternatif yang masuk
akal untuk penanganan gangguan jiwa seperti kecemasan, depresi, dan demensia. Tanaman obat
yang paling banyak digunakan untuk pengobatan depresi di seluruh dunia adalah Hypericum
perforatum, Centella asiatica, Rhodiola rosea, Pfaffia paniculata, Rauwolfia serpentina,
Rhododendron molle, Schizandra chin, Thea sinensis, Uncaria tome, Valeriana officinalis, dan
Withania somnifera.

Pendahuluan

Gambaran Umum tentang Depresi

Depresi adalah gangguan jiwa kronis yang menyebabkan perubahan mood, pikiran,
perilaku, dan kesehatan fisik. Penyakit serius ini bisa menghilangkan kemampuan seseorang
untuk menikmati hidup dan sebab penurunan kapasitas untuk melakukan tugas sehari-hari yang
paling sederhana sekalipun. Selain sifatnya yang kronis, gejala yang berhubungan dengan
gangguan jiwa ini sering berulang dan mengancam nyawa. Menurut World Health Organization
(WHO) depresi unipolar adalah salah satu penyebab utama disability- adjusted life year (DALY)
disabilitas menahun dan sekitar 350 orang di seluruh dunia dikatakan menderita kelainan jiwa
ini.

1
Seperti yang dijelaskan dalam Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi ke 5
(DSM-V), ciri khas major depressive disorder (MDD) atau gangguan depresi mayor adalah
terjadinya mood depresi (disphoria) dan kehilangan minat dalam aktivitas yang menyenangkan
di masa lalu (anhedonia) untuk durasi minimal dua minggu. Gejala ini juga harus disertai
setidaknya empat manifestasi sebagai berikut : perubahan nafsu makan atau berat badan, pola
tidur, perubahan aktivitas psikomotor, perasaan tidak berharga atau bersalah, sulit berkonsentrasi
atau membuat keputusan, dan pemikiran berulang tentang kematian atau ide bunuh diri.
Meski ada banyak obat yang dikembangkan untuk terapi depresi, salah satu tantangan
dalam menghadapi penyakit ini adalah bahwa sebagian besar pasien yang memakai obat
antidepresan gagal mencapai remisi penuh. Beberapa pasien juga mengalami resistensi terhadap
pengobatan depresi dimana pasien gagal merespon obat yang ada atau pendekatan terapeutik
lainnya.

Tipe Depresi

Depresi adalah kelainan heterogen yang seringkali keliru untuk penyakit mental klinis tunggal.
Memang ada beragam bentuk depresi bisa berupa kondisi ringan atau sangat parah seperti
psikotik depresi di mana pasien menunjukkan gejala seperti halusinasi dan delusi. Diagnosis
gangguan ini rumit karena terjadinya banyak kondisi mental lainnya seperti gangguan
kecemasan, termasuk sindrom panik agoraphobia, fobia berat, gangguan kecemasan umum,
gangguan kecemasan sosial, post-traumatic stress disorder (PTSD) atau gangguan stres pasca
trauma, dan obsessive-compulsive disorder (OCD) atau gangguan obsesif-kompulsif.
Komorbiditas ini sering terlihat pada pasien lanjut usia dan juga terkait dengan tingkat keparahan
gejala somatik. Jenis depresi yang berbeda ditinjau di bawah ini.
MDD: Pasien dengan jenis gangguan depresi biasanya menunjukkan mood disforik dan
anhedonia disertai perubahan fisik seperti penurunan atau kenaikan berat badan, peningkatan
atau penurunan nafsu makan, perubahan dalam pola tidur, dan kelelahan yang berkelanjutan.
Gangguan pada kognitif dan fungsi eksekutif juga dimanifestasikan oleh kurangnya konsentrasi
dan berpikir koheren dan juga kesibukan yang tidak wajar oleh pikiran kematian dan bunuh diri.
Sebagian besar gejala ini biasanya ada hampir setiap hari dan mengakibatkan gangguan
signifikan dan gangguan sosial kehidupan dan kinerja pekerjaan (DSM-V).

2
 Gangguan Distimik: Ini juga dikenal sebagai gangguan depresi persisten. Pasien
menunjukkan mood atau kesedihan yang tertekan pada sebagian besar durasi per hari minimal
dua tahun pada orang dewasa dan satu tahun pada anak-anak dan remaja. Sebagian besar pasien
tidak memenuhi kriteria lengkap untuk MDD karena ada gangguan secara singkat periode remisi.
Namun, ada kasus di mana pasien dengan kriteria lengkap dimana mereka didiagnosis dengan
MDD.

Depresi melankolis: Ada kekurangan kemampuan untuk mengalami kesenangan yang

hampir absolut. Keterlambatan psikomotor dan memburuknya mood pada dini hari juga terlihat
pada pasien. Tipe depresi ini terlihat lebih umum pada orang tua, pada pasien dengan bentuk
depresi lebih parah dan depresi psikotik.

Seasonal affective disorder (SAD) atau gangguan afektif musiman: Ini adalah jenis
depresi digambarkan berulang setiap tahun selama musim gugur atau awal musim dingin. Sedih
di musim dingin ini atau SAD ditandai dengan rendahnya mood, perasaan bersalah, dan tidak
berharga dan meningkatnya iritabilitas, gejala sama dengan gangguan depresi yang lain. Selain
itu, pasien menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam nafsu makan dan keinginan pada
makanan tinggi karbohidrat yang berakibat pada penambahan berat badan.

Post-partum depression (PPD) atau depresi pasca melahirkan : Ini menggambarkan

kelompok heterogen dengan gejala depresi yang mempengaruhi ibu. Gejala ini mungkin muncul
sebelum atau sesudah melahirkan. Setengah dari episode "postpartum" dimulai sebelum waktu
melahirkan. Dengan demikian, disebut secara kolektif sebagai episode "peri-partum". Menurut
DSM-V gejala perubahan suasana hati dan kecemasan saat hamil, begitu juga dengan "babby
blues" meningkatkan risiko episode depresi postpartum mayor.

Depresi psikotik: adalah jenis gangguan depresi yang sangat parah dan disertai gejala
psikotik. Ini umumnya dilihat sebagai kombinasi antara psikosis dan depresi itu tidak dapat
dipisahkan menjadi salah satu dari keduanya. Gejalanya meliputi psikotik seperti halusinasi atau
delusi. Selain keparahannya depresi psikotik dikaitkan dengan perjalanan yang panjang,
rendahnya respon terhadap obat yang tersedia dan tingkat relaps yang lebih tinggi.

3
Epidemiologi Depresi

Depresi merupakan kontributor utama bagi penyakit global dan mempengaruhi orang-
orang di semua komunitas di seluruh dunia dan 450 juta orang menderita beberapa jenis
gangguan mental atau perilaku. Prevalensi seumur hidup untuk depresi berat dilaporkan tinggi
sebanyak 14-17% dan prevalensi satu tahun adalah 4-8%. Prevalensi seumur hidup tingkat MDD
pada wanita adalah 10-25% dan untuk laki-laki 5-12%.

Hampir 10% dari total penyakit di sub-Sahara Afrika ini dikaitkan dengan gangguan
neuropsikiatri. Prevalensi seumur hidup dari gangguan depresi ringan di Ethiopia dilaporkan
2,2%. Penelitian lain yang dilakukan di Ethiopia menunjukkan prevalensi satu tahun depresi
menjadi 4,4% di antara wanita. Prevalensi episode depresif dilaporkan 9,1%. Faktor risiko utama
untuk episode ini adalah umur, status perkawinan, jumlah yang didiagnosis penyakit menular
kronis, dan konsumsi alkohol. Depresi menyumbang sekitar 6,5% dari penyakit di Ethiopia yang
bahkan lebih tinggi dibandingkan dengan penyakit menular utama seperti infeksi Human
Immunodeficiency Virus (HIV). Bahkan, depresi berat dan gangguan bipolar dikaitkan dengan
tiga kali lipat peningkatan risiko kematian dini dibandingkan dengan keadaan umum populasi.

Prevalensi depresi pada anak relatif rendah (<1% dalam kebanyakan penelitian), dan
kemudian meningkat sepanjang masa remaja dengan prevalensi satu tahun 4-5% di pertengahan
hingga akhir masa remaja. Depresi sebenarnya adalah faktor risiko utama untuk bunuh diri yang
diamati pada remaja. Ini adalah salah satu penyebab utama kematian di kelompok usia ini.
Depresi juga menyebabkan gangguan sosial dan pendidikan yang serius dan terkait dengan
tingkat merokok yang meningkat, penyalahgunaan zat, dan kegemukan.

Patofisiologi Depresi

Meskipun ada banyak penelitian yang mencoba menjelaskan patofisiologi depresi,

meskipun masih banyak yang sulit dipahami. Ini sebenarnya alasan utama atas lambatnya
pengembangan obat penyakit ini. Ada beragam teori tentang patogenesis depresi, paling banyak
berdasarkan pengukuran penanda tidak langsung, post-mortem studi, dan teknik neuro-imaging.
Selama beberapa dekade, farmakoterapi depresi dan penjelasan hasilnya untuk yang mendasari

4
patologinya, terfokus pada tingkat neurotransmiter monoamina otak mengikuti penemuan tak
terduga imipramine dan iproniazid sebagai antidepresan.

A) Depresi pada Jalur Saraf : Berbagai struktur dan studi fungsional melaporkan kelainan
pada area otak yang bertanggung jawab atas regulasi mood, tanggapan, dan fungsi eksekutif.
Penelitian post-mortem dan neuro-imaging telah melaporkan perubahan morfologi ditunjukkan
dengan penurunan volume materi abu-abu dan kerapatan glial di korteks prefrontal dan daerah
hipokampus yang paling banyak mendapat perhatian dalam penelitian hewan tentang depresi.
Penurunan fungsi hipokampus, yang diyakini memiliki efek penghambatan pada sumbu
hypothalamic-pituitary- adrenal (HPA) berpotensi menyebabkan terjadinya hiperkortisolemia
depresi.

Sistem dopamin mesolimbik yang terdiri dari nucleus accumbens (NAc) dan daerah
tegmental ventral (VTA) juga diyakini berperan dalam patogenesis depresi. Otak ini daerah yang
memperantarai respon terhadap rangsangan yang menyenangkan seperti makanan, berhubungan
seks, dan bahkan narkoba. Oleh karena itu, kesenangan yang aneh pada pasien depresi mungkin
bisa dijelaskan sebagai disfungsi dalam rangkaian di otak. Penelitian lain juga menunjukkan
penurunan keseimbangan neuron Locus coeruleus (LC) pada beberapa populasi depresi dan
bunuh diri dibandingkan dengan kontrol.

B) Jalur Respon Stres: Stres kronis dan hiperaktif dari sumbu HPA (menyebabkan
hiperkortisolemia kronis) telah dihipotesakan berperan penting dalam kejadian depresi dan
bahkan kambuh setelah remisi lengkap. Kelainan struktur otak telah didokumentasikan pada
pasien dengan tingginya tingkat kortikosteroid. Salah satu struktur otak yang terkena dampak
adalah amigdala, area otak yang terlibat terutama mengatur reaktivitas emosional dan untuk
beberapa tingkat respon stres. Daerah otak lain menunjukkan penurunan ukuran dengan
pemberian kortikosteroid kronis adalah hipokampus, area otak yang diyakini memberikan sinyal
penghambat ke sumbu HPA.

Masih belum ada pemahaman lengkap tentang bagaimana perilaku stres menyebabkan
depresi. Namun, stres kronis telah ditunjukkan untuk mengubah ekspresi gen yang mengatur
sistem antioksidan, semacam superoxide dismutases (SODs), katalase, glutation peroxidase,

5
glutatione reduktase, dan oksidase NADPH. Apalagi, penelitian terhadap hewan menemukan
bahwa pengobatan dengan glukokortikoid menyebabkan peningkatan reactive oxygen species
(ROS) atau oksigen reaktif spesies baik secara in vitro maupun di otak hewan, sementara juga
menurunkan berbagai enzim antioksidan dan merangsang perilaku seperti depresi .

C) Kerentanan Genetik dan Interaksi Lingkungan: Sekarang menjadi argumen yang

meyakinkan agar depresi itu terjadi perlu ada interaksi gen-lingkungan yang kompleks yang
mengubah respons individu terhadap situasi kehidupan yang penuh tekanan. Tidak ada gen
tunggal polimorfisme yang menyebabkan depresi, sudah diusulkan bahwa faktor genetik
membuat individu tertentu rentan terhadap depresi dengan meningkatnya kerentanan mereka
terhadap lingkungan yang penuh faktor tekanan.

Polimorfisme genetik yang diduga merupakan pusat perhatian yang mengkodekan transporter
serotonin (5- HTT). Wilayah promotor gen 5-HTT (5-HTTLPR) mengandung polimorfisme
fungsional yang dihasilkan dalam varian lama (L) / pendek (S) di wilayah promotor di bagian
hulu mulai mentranskripsi alel pendek 5-HTT memiliki aktivitas rendah dan telah terbukti
menempatkan pembawa pada risiko yang lebih besar untuk mengembangkan depresi sebagai
respons terhadap peristiwa kehidupan yang penuh tekanan. Alel ini juga terkait dengan hasil
yang lebih buruk setelah farmakologis antidepresan dan perawatan non-farmakologis.

Enzim pembatas laju dalam biosintesis serotonin, triptofan hidroksilase (TPH),

dikodekan oleh dua gen berbeda Tph l dan Tph 2 dan telah diusulkan berperan dalam
patogenesis gangguan depresi dan bunuh diri. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) atau
polimorfisme nukleotida tunggal pada gen Tph2 telah dikaitkan dengan peningkatan kejadian
MDD dan usaha bunuh diri. Dan juga, gen Tph l, yang secara dominan diekspresikan kelenjar
pineal, diperkirakan mempengaruhi risiko bunuh diri dengan cara mengacaukan sintesis hormon
melatonin yang bertanggung jawab atas regulasi ritme sirkadian menghasilkan peningkatan
risiko bunuh diri.

Polimorfisme fungsional, menghasilkan valin untuk metionin substitusi pada kodon 66

(Val66Met) di wilayah pro-BDNF, telah diidentifikasi dalam gen BDNF, menunjukkan
kerusakan efek pada intraselular dan sekresi yang bergantung pada aktivitas dan mempengaruhi
fungsi hipokampus, memori episodik, dan morfologi otak. Individu sehat dengan varian BDNF

6
Met menampilkan stabilitas emosional yang rendah dan volume hipokampus yang lebih kecil.
Studi juga menyarankan adanya interaksi kompleks antara polimorfisme pada gen yang
mengkodekan BDNF dan 5- HTT untuk menghasilkan fenotipe depresi.

D) Teori Monoamina Biogenik: Hipotesis monoamina depresi muncul dalam gambar

setelah penemuan yang tidak disengaja obat antidepresan pertama yang dikembangkan untuk
kondisi medis sementara lainnya. Observasi klinis ini telah memberikan kontribusi yang sangat
memahami perubahan patofisiologis itu terjadi pada otak orang yang depresi. Obat itu
meningkatkan jumlah neurotransmitter monoamina di otak dengan menghalangi enzim yang
menurunkan monoamine oxidase inhibitor (MAOI) atau dengan menghalangi reuptake
neurotransmitter ke dalam neuron presinaptik.

i) Hipotesis Serotonin: Serotonin adalah monoamina neurotransmiter dengan berbagai

distribusi di seluruh pusat sistem saraf. Hal ini terlibat dalam aktivitas fisiologis seperti sensasi
rasa sakit, regulasi nafsu makan, agresi, dan mood. Disfungsi di sistem serotonergik telah terlibat
dalam gangguan mood dan kecemasan. Dasar untuk hipotesis ini adalah fakta bahwa obat
antidepresan pertama bekerja dengan menghidupkan kembali aktivitas monoamina yang
berkurang di otak. Dan kemudian SSRI sendiri ternyata cukup memadai untuk mengobati gejala
depresi secara efektif. Fakta ini semakin memperkuat keterlibatannya dari 5-HT dalam
patogenesis penyakit ini.

Subset pasien depresi telah dilaporkan mengalami penurunan tingkat 5-hydroxyindoleacetic acid
(5-HIAA) metabolit 5-HT pada cairan serebrospinal (CSF), yang telah dikaitkan dengan perilaku
agresif, meningkatkan niat bunuh diri, dan impulsif. Plasma prekursor tingkat asam amino
(triptofan) 5- HT menurun dan gejala depresi dapat diinduksi pada pasien yang rentan terhadap
depresi dengan mengurangi asam amino ini. Apalagi studi pencitraan positron emission
tomography (PET) atau emisi positron tomografi telah melaporkan penurunan kepadatan subtipe
reseptor 5-HT1A pada pasien depresi di berbagai daerah dari otak. Ada juga penurunan
ketersediaan 5-HTT di daerah otak tengah dan batang otak. Tapi disfungsi serotonergik ini
terkait dalam depresi diperdebatkan apakah itu faktor etiologi atau peningkatan kerentanan.
ii) Hipotesis Katekolamin: Hipotesis katekolamin dari depresi muncul di tahun 1960an
setelah pengamatan bahwa reserpine, obat antihipertensi menghabiskan penyimpanan amina

7
pusat dan perifer dalam sistem saraf, menginduksi depresi. Namun, tidak ada temuan yang
konsisten mengenai perubahan tingkat metabolit NE di CSF orang depresi. Pada tahun - tahun
berikutnya, "Hipotesis supersensitifitas" diajukan yang menghubungkan depresi dengan
supersensitif presynaptic 2-R yang juga didukung oleh peningkatan kepadatan jenis reseptor ini
dalam studi post mortem, yang mengarah ke sebuah gangguan aktivitas NE.

Selain itu, beberapa gejala depresi termasuk anhedonia dan retardasi psikomotor lebih
baik dijelaskan oleh gangguan pada sistem DA otak. Sistem ini meliputi substantia nigrabasal
sistem motor ganglia dan sirkuit yang melibatkan NAc dan VTA. Ada aktivitas DA yang
berkurang di NAc yang khusus sesuai dengan ketidakmampuan untuk mengalami kesenangan
yang merupakan salah satu dari ciri depresi. Konsentrasi metabolit dopamine asam homovanillic
(HVA) di CSF dilaporkan lebih rendah juga pada pasien depresi.

E) Peradangan dan Depresi: Klaim bahwa depresi adalah gangguan inflamasi yang mulai
populer saat ini. Ini didukung oleh fakta bahwa banyak tingkat penanda pro-inflamasi dilaporkan
meningkat pada pasien depresi. Contoh penanda ini adalah protein C-reaktif (CRP), interleukin
(IL) -6, IL-1, dan faktor nekrosis tumor alpha (TNF-). Sebenarnya perilaku seperti depresif
dapat diinduksi di laboratorium dengan pemberian (IFN) - , sebuah sitokin inflamasi yang kuat,
yang juga telah terbukti menghasilkan depresi seperti gejala pada pasien yang menggunakannya
untuk pengobatan hepatitis C.

Peningkatan oksigen reaktif, nitrogen reaktif, kerusakan akibat stres oksidatif dan
nitrosatif (ONS), termasuk lipid peroksidasi, kerusakan asam deoksiribonukleat (DNA), dan
protein juga terlihat. Meski pemahamannya lengkap tentang mekanisme tetap tidak jelas,
peningkatan sitokin pro-inflamasi berakibat pada kurangnya plastisitas neuron dan akhirnya
neurodegenerasi. Juga sitokin pro-inflamasi dapat mengganggu aktivitas faktor pertumbuhan
yang mengakibatkan berkurangnya neurogenesis seperti perubahan kekebalan tubuh bisa
merusak sel glial dan neuron.

Hipotesis Neurotrofik: atrofi signifikan prefrontal tertentu daerah korteks dan

hipokampus diamati pada depresi dan juga penurunan tingkat faktor pertumbuhan saraf (NGF)
seperti BDNF menyebabkan hipotesis neurotrofik. BDNF adalah molekul penting pengatur
perkembangan neuron dan plastisitas. Ini meningkatkan kelangsungan hidup neuron, merangsang

8
pertumbuhan dendrit dan meningkatkan kerapatan tulang belakang dan juga terlibat dalam
pematangan sinapsis eksitasi, proses yang penting dalam proses belajar dan adaptasi yang
tampaknya mengurangi depresi.

Ekspresi BDNF diyakini terhenti oleh stres kronis dan tingkat normal faktor pertumbuhan
ini tercapai setelah sukses pengobatan dengan antidepresan. Hal ini sesuai dengan kenyataan
bahwa antidepresan membutuhkan waktu setidaknya 2-3 minggu untuk mendapatkan tindakan,
mungkin melalui penyebab perubahan neuroadaptive yang tahan lama di otak daripada
peningkatan sederhana pada tingkat neurotransmiter. Perubahan neuroadaptif ini meliputi proses
neurogenesis, sebuah fenomena yang baru-baru ini terungkap juga terjadi di daerah tertentu
seperti zona subventrikular dan subgranular pada girus dentata menyebabkan naiknya ke neuron
di hipokampus. Proses ini meliputi pembelahan sel, migrasi, dan diferensiasi yang diberi obat
oleh NGFs.

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) adalah NGF lainnya menyebabkan

proliferasi sel neuron di beberapa daerah otak seperti hipokampus. Mencapainya dengan
mengaktifkan sinyal intraselular kaskade yang melibatkan jalur mitogen-activated protein kinase
(MAPK) atau mitogen teraktivasi protein kinase. Jalur pensinyalan ini juga telah dipostulasikan
untuk mendasari respon lambat obat antidepresan yang ada saat ini. Ini dicapai melalui aktivitas
penginduksi gen cyclic AMP response element Binding protein (CREB) yang diaktifkan oleh
MAPK menghasilkan stabilisasi plastisitas sinaptik.

F) Neuropeptida dan Depresi: Ada bukti yang meningkat bahwa neuropeptida ini terlibat
dalam modulasi hubungan stress perilaku dan mood dengan bertindak pada reseptor neurokinin
tipe-1 (NK- 1). Substansi P (SP) adalah salah satu neuropeptida yang dikenal luas menyebarkan
distribusi di otak dan berlokasi sama dengan 5-HT dan Neuron NE. Peningkatan konsentrasi CSF
SP telah dilaporkan terjadi di pasien depresi dan pasien dengan PTSD setelah terpapar stress
rangsangan. Selain itu, pengelolaan pusat SP telah ditunjukkan menyebabkan respon stress. Hal
ini didukung oleh aktivitas antidepresan antagonis NK-1.

9
 G) Hormon dan Depresi

i. Hormon Tiroid: ketidakseimbangan hormon tiroid (TH) terlibat dalam patofisiologi

neurodegeneratif dan kondisi kejiwaan. Hormon ini sangat penting dalam perkembangan otak,
pematangan, dan telah ditunjukkan untuk neurogenesis, khususnya di hipokampus.
Hipotiroidisme telah dikaitkan dengan perilaku seperti depresi karena terganggu neurogenesis
hipokampus yang diatasi dengan penggantian hormon. Penelitian pada hewan juga
mengungkapkan bahwa hormon tiroid menyebabkan peningkatan dalam neurotransmiter
seretonergik yang mendukung fakta bahwa suplementasi TH telah bermanfaat dalam pengelolaan
kasus depresi.

ii. Keterlibatan Estrogen: Peningkatan kerentanan perempuan terhadap depresi sebagian

besar tumpang tindih dengan periode tingkat estrogen rendah di siklus haid, postpartum, dan
setelah awitan menopause. Penelitian pada hewan menunjukkan tindakan meningkatkan mood
dengan estrogen sama dengan obat monoaminergik. Estrogen meningkatkan mood dengan
meningkatkan laju degradasi transportasi MAO dan intraneuronal 5-HT, menyebabkan
peningkatan keseluruhan ketersediaan 5-HT di sinaps. Selain itu neurotransmiter serotonergik,
estrogen juga dipercaya memiliki efek modulasi pada neurogenesis hipokampus, pensinyalan
BDNF, dan fungsi sumbu HPA.

iii. Vasopressin dan Depresi: Arginine vasopressin (AVP) adalah sebuah hormon
hipotalamus yang mempengaruhi beberapa gejala kunci yang bersangkutan untuk gangguan
depresi mayor. Tingkatnya dilaporkan meningkat pada pasien yang menderita gangguan jiwa ini.
AVP telah dikaitkan untuk berperan dalam regulasi respon stres, salah satu yang menonjol pada
gambaran depresi, karena bersinergi dengan CRF di level kelenjar pituitari untuk mempengaruhi
pelepasan ACTH. Peningkatan konsentrasi AVP juga dikaitkan dengan retardasi psikomotor
pada pasien dengan gangguan depresi mayor.

H) Implikasi Ritme Sirkadian dalam Depresi: Melatonin, hormon yang disekresikan oleh
kelenjar pineal, dalam sirkadian, mengatur ritme berbagai parameter biologis seperti suhu tubuh,
sekresi kortisol, dan siklus tidur dengan bekerja pada reseptor di nukleus suprakiasmatik (SCN)
hipotalamus. Ritme sirkadian tertunda pada pasien dengan depresi telah dikaitkan untuk

10
mengurangi tingkat sinyal melatonergik di otak. Pada pasien mungkin bermanifestasikan dengan
onset tidur yang tertunda, kesulitan dalam menjaga tidur, dan bangun pagi hari. Ini telah
memberi jalan untuk penemuan agen antidepresan baru, agomelatin, yang bekerja pada
melatonin dan reseptor serotonin pada SCN. Gangguan ritme sirkadian juga telah diusulkan
untuk membuat individu rentan terhadap depresi.

Terapi Depresi

Berbagai pilihan pengobatan telah dikembangkan untuk melawan depresi selama

beberapa dekade. Berbagai pendekatan meliputi farmakoterapi, terapi psikoterapi, dan somatik
sering digunakan untuk pengobatan depresi.

Farmakoterapi: Antidepresan pertama ditemukan oleh serendipity, mengikuti pengamatan

klinis tajam bahwa iproniazid, obat yang dikembangkan untuk pengobatan tuberkulosis,
menunjukkan efek meningkatkan mood. Sama baiknya, imipramine, obat antipsikotik yang
diduga menunjukkan aktivitas antidepresi. Pengamatan tersebut tidak hanya menunjukkan cara
penelitian selanjutnya untuk mengembangkan kelompok antidepresan pertama obat MAO
inhibitors dan TCAs, namun juga telah memberikan kontribusi yang sangat besar untuk
pemahaman patofisiologis depresi seperti yang kita kenal hari ini.

Sebagian besar obat antidepresan yang tersedia bekerja dengan cara memodulasi
neurotransmitter monoamina otak. Mekanisme utama dari obat ini meningkatkan konsentrasi
sinaptik keseluruhan monoamina (serotonin, norepinefrin, dan dopamin). Obat tersebut tidak
hanya menghalangi reuptake-nya ke presinaptik neuron dengan mengikat transporter
neurotransmiter masing-masing juga melalui penghambatan enzim pelarut monoamin MAO
reversibel atau ireversibel. Antidepresan tertentu juga bertindak reseptor neurotransmiter
presinaptik atau postsinaptik untuk mengubah neurotransmitter. Ada juga obat antidepresan
atipikal itu muncul di pasar. Daftar ini mencakup antipsikotik, NK-1 antagonis, antagonis GR
dan obat melatonergik.

Seperti disebutkan sebelumnya, ada waktu tunda onset dari respon setelah pengobatan
dengan antidepresan. Hal ini diyakini bahwa adaptasi neuron jangka panjang dapat mendasari
efeknya daripada modulasi akut transporter atau reseptor yang mengubah aktivasi
neurotransmiter berulang neuron oleh obat ini diyakini menghasilkan perubahan seperti
11
plastisitas sinaptik, pertumbuhan aksonal, perpanjangan neurite, dan menunjukkan tanda
kelangsungan hidup sel dibawa oleh mekanisme transduksi sinyal selular yang kompleks
melibatkan neurotrophin dan berbagai faktor transkripsi.

Terapi Somatik: Terapi somatik untuk depresi adalah perangkat berbasis pendekatan yang
terdiri dari mengenalkan listrik sementara atau magnetis arus ke kulit kepala atau struktur otak
anatomi dalam. Penggunaan pendekatan ini lebih disukai dalam pengelolaan depresi yang
resisten terhadap obat yang tersedia. Ini juga memiliki penerapan yang luas terhadap
pemeliharaan efek setelah remisi sekaligus bisa digunakan sebagai terapi tambahan. Berbagai
perawatan somatik diyakini menginduksi kejang transien yang bertanggung jawab atas efek
klinis. Mekanisme tindakan sebagian besar disebabkan oleh peningkatan tingkat neurotransmitter
dan sensitisasi reseptor post sinaptik dengan mengubah penembakan neuron di daerah yang
terlibat. Ada juga peran faktor pertumbuhan dan induksi neuronal adaptasi jangka panjang.

ECT pada neurotransmiter, reseptor, dan mekanisme penandaan post reseptor pada otak,
terutama yang terlibat dalam mekanisme aksi obat antidepresan. Penekanannya adalah terutama
pada sistem serotonergik, noradrenergik, dan dopaminergic dengan beberapa pertimbangan asam
-aminobutyric (GABA) dan baru-baru ini mekanisme glutamatergic. Studi elektrofisiologi
menunjukkan bahwa efek penting dari ECT pada sistem serotonergik otak pada otak tikus adalah
sensitisasi reseptor serotonin postsynaptic (5-HT) 1A dan akibatnya peningkatan transmisi
serotonergik menunjukkan hubungan antara transmisi kimia dan listrik dari tanda di otak
meningkatkan kadar hormonal seperti TSH.

i) Terapi Electroconvulsif: Terapi Electroconvulsif (ECT) adalah terapi somatik efektif

pertama yang digunakan untuk pengobatan gangguan mental dengan penggunaan klinis yang
meluas bahkan sampai sekarang. Pada dasarnya sebuah kejang diinduksi dengan menerapkan
arus listrik dengan lebar pulsasi dari 0,3 sampai 1 msec, frekuensi 20 sampai 120 Hz, durasi
stimulus 0,5- 8 detik ke permukaan kepala. Prosedur ini mengharuskan pasien untuk benar dibius
sebelum sesi yang sebenarnya untuk menghindari komplikasi yang serius. ECT dipercaya
menyebabkan tingkat norepinephrine darah meningkat dan menyebabkan sensitisasi reseptor 5-
HT1A.

12
ii) Stimulasi Magnetik Transkranial: stimulasi magnet transkranial (TMS) adalah jenis pilihan
pengobatan somatik lainnya depresi resisten pengobatan. TMS menginduksi depolarisasi kortikal
neuron dengan menggunakan arus magnet yang melewati logam koil dioleskan ke kulit kepala
pasien, membuatnya tidak invasif. TMS menghasilkan peningkatan kadar dopamin dan
serotonin. Hal itu juga menyebabkan peningkatan regulasi reseptor -adrenergik dan 5HT di
korteks frontal. Ada juga laporan tentang subsensitivitas serotonergik presinaptik autoreseptor
diamati setelah menerima TMS.

iii) Stimulasi Saraf Vagus: Rangsangan saraf Vagus (VNS) adalah prosedur invasif minimal
dimana perangkat generator impuls ditanamkan di daerah dada pasien menempel pada saraf
vagus kiri dengan kawat timbal. Efek klinis pengobatan VNS tidak tampak segera setelah terapi
sehingga membuatnya menjadi pilihan yang kurang menarik sebagai pengelolaan pada terapi
akut depresi yang resisten. Mekanisme aksi VNS tetap sulit dipahami.

Tanaman obat yang digunakan untuk mengobati depresi: Tanaman obat di seluruh dunia
telah digunakan untuk mengobati gangguan tubuh dan pikiran sejak jaman dahulu. Obat herbal
sudah menjadi alternatif yang masuk akal untuk pengelolaan gangguan mental seperti
kecemasan, depresi, dan demensia. Mengembangkan antidepresan dari sumber herbal
nampaknya masuk akal karena pendekatan efikasi terapeutiknya dan rendahnya efek samping.
Hypericum perforatum yang biasa dikenal dengan nama St. John's wort adalah satu-satunya
antidepresan herbal yang telah disetujui untuk pengelolaan klinis kasus depresi ringan sampai
sedang. Hypericin dan hyperforin adalah flavonoid yang ada dalam Hypericum yang diklaim
bertanggung jawab atas tanaman antidepresan.

Tanaman obat paling banyak digunakan untuk pengobatan depresi di dunia adalah
Hypericum perforatum, Centella asiatica, Rhodiola rosea, Pfaffia paniculata, Rauwolfia
serpentina, Rhododendron molle, Schizandra chin, Thea sinensis, Uncaria tome, Valeriana
officinalis dan Withania somnifera. Ada sejarah panjang penggunaan tanaman mengobati banyak
penyakit di Ethiopia. Terapi berbasis herbal ini paling banyak dinilai dan telah diwariskan dari
generasi ke generasi dari mulut ke mulut. Terapi herbal masih harus menjadi pengobatan lini
pertama pilihan untuk hampir 80% dari populasi. Tanaman seperti Justicia odora, Whitiana
somnifera, Calpurnia aurea dan Asparagus leptokladodius secara tradisional telah digunakan
untuk pengobatan depresi.

13