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Synthesis of a BINAP-Rh Asymmetric Catalyzer for

Menthol Production
Sarrn Cpeda Csar, Contreras Salazar Piermarco, Usuriaga Paredes Boris
Facultad de Ingeniera de Petrleo, Gas Natural y Petroqumica, Universidad Nacional de Ingeniera

RESUMEN

El mentol es un producto de alto valor en la industria en las ramas de cosmticos, alimentos y frmacos. El
mentol consta de una mezcla de 8 estereoismeros, del cual el (-)-mentol es uno de ellos. Es por eso que el
proyecto se bas en la sntesis del catalizador BINAP-Rh para la produccin del (-)-mentol para as optimizar su
rendimiento de este estereoismero.

Palabras clave: Catlisis Asimtrica, BINAP, mentol, mirceno


ABSTRACT
Menthol is a high value product in the industry in the fields of cosmetics, foods and pharmaceuticals. The
menthol consists of a mixture of 8 stereoisomers which the (-) - menthol is one of them. That's why the project
was based on the synthesis of BINAP-Rh catalyst for the production of (-) - menthol to optimize the performance
of this stereoisomer.

Key words: Asymmetric Catalysis, BINAP, menthol, myrcene

INTRODUCCIN En Japn es donde usa este tipo de procesos para la


produccin de este importante compuesto. En
Las reacciones de aldehdos, para producir algunos pases sudamericanos sintetizan el (-)-
alcoholes secundarios e insaturados forman gran mentol pero por medios naturales y sintticos,
parte de la Qumica fina. De estos los de mayor obteniendo as rendimientos pocos favorables y
importancia industrial son los alcoholes gastos infructferos, por eso en la mayora de los
insaturados; sin embargo, son los ms difciles de estados de Sudamrica y Centroamrica requieren
obtener actualmente. de la importacin de mentol.

La empresa Takasago por su parte, sintetiza el OBJETIVOS


mentol a partir del mirceno utilizando un
catalizador basado en BINAP-Rh (descubierto por Sintetizar el catalizador asimtrico BINAP-Rh, para
Ryoji Noyori, quien gan el Premio Nobel de que sea usado en la sntesis del (-)-mentol, como
Qumica en el 2001) y basndose en la catlisis tambin indicar un posible mecanismo de las
asimtrica se obtiene un rendimiento de 94% de (-)- reacciones. Tambin obtener el rendimiento de la
mentol, del cual cumple con las propiedades reaccin y un estudio econmico de los posibles
requeridas para este tipo de estereoismero (figura costos para la aplicacin de esta reaccin.
1).
DESARROLLO DE LA SNTESIS

En la sntesis de este proyecto se aplic diferentes


tipos de reacciones para obtener el catalizador
BINAP-Rh.

El descubrimiento de BINAP por Noyori y


compaeros de trabajo en el ao 1980 marc el
comienzo de una era de aplicaciones de
investigacin y prcticas frtiles de la catlisis
asimtrica usando ligandos de fosfina axialmente
quiral. Las primeras sntesis prcticas de (R) y (S)
Figura 1: Estereoismeros del mentol [3] BINAP 4 fueron reportados por Takaya et al en
1986 (Esquema 1), que implica la sntesis del Para la mayora de las aplicaciones que emplean los
racmico xido de bis-fosfina, resolucin con alcaloides de Cinchona, los dos pares
(R,R) cido tartrico dibenzoilo, seguido por "pseudoenantiomricos", cinconina/cinconidina y la
reduccin a la bis-fosfina. quinina/quinidina, conduce a enantimeros
opuestos de productos, ya que los pares tienen
Mientras que esta ruta apoy la gran produccin de opuesta estereoqumica en la parte de "trabajo" de
cantidades de kilogramo de BINAP, algunos la molcula, C8 y C9. Por ejemplo, en la primera
inconvenientes fueron las duras condiciones (320 resolucin prctica de BINOL, el cido fosfrico de
C) y bajo rendimiento (45%) del conversin de BINOL se resuelve usando cinconina y cinconidina
1,1'-bi-2-naftol (BINOL) a dibromuro y una para acceder a los enantimeros (+)- y (-)-,
resolucin en la que el ismero (S) se puede aislar respectivamente. Sin embargo, el cloruro de N-
en alto exceso enantiomrico (ee) con (R,R) cido Benzilcinchonidinio 5 y el cloruro de N-
tartrico dibenzoilo, mientras que el enantimero Benzilcinchonidinio 6, ambos forman sal de
opuesto requiere una actualizacin con (S,S) cido cocristales solamente con (R)-BINOL. Por lo tanto,
tartrico dibenzoilo despus de la recuperacin del para aislar de manera eficiente ambos enantimeros
sobrenadante. puros de BINOL utilizando ya sea 5 o 6, una
cercana perfecta resolucin es requerida, con uno de
los complejo diastereomricos, cristalizando en
muy alto rendimiento, dejando el otro enantimero
con alta pureza enantiomrica en el sobrenadante.

Esquema 1: Sntesis de la primera prctica del


BINAP [1]
Figura 2: Sales de N- Benzilcinchonidinio que se
Resolucin del BINOL utilizan para la resolucin [1]
Un enfoque ms conciso para la sntesis del BINAP Mtodo Alternativo para preparar BINAP
sera comenzar con resolver el BINOL y desarrollar
condiciones suaves para la conversin a BINAP tal Un nmero de mtodos alternativos de preparacin
que la integridad quiral no se vea comprometida. de BINAP y anlogos vienen siendo reportados en
Un nmero de mtodos viables para la resolucin las ltimas dos dcadas:
de BINOL se han desarrollado en los ltimos 40
aos, incluyendo hidrlisis enzimtica de su dister, Acoplamiento cruzado de bis-triflato 3 con
la resolucin de su cido fosfrico, y formacin de compaeros alternos de fsforo (Esquema 2).
una variedad de sales diastereomricas y Cientficos de Takasago reportaron una sntesis de
compaeros de cristales con bases quirales. Dada la BINAP travs de acoplamiento cruzado de bis-
amplia disponibilidad de los alcaloides de triflato 3 con Ph2P(O)H, citando la facilidad de
Cinchona, decidimos investigar an ms la manejo del xido de fosfina vs la fosfina
resolucin de BINOL, descubierto por Toda (pirofrico, olor) como el principio driver [4]
utilizando cloruro de N-Benzilcinchonidinio 5 Empleando el mismo NiCl2 (dppe) catalizador que
(Figura 2). Este alcaloide forma una sal cocristal se utiliz en el procedimiento de Merck, el
con (R)-BINOL con el cloruro sirviendo como un acoplamiento cruzado proporciona una mezcla de
puente entre el alcaloide y BINOL con tres enlaces analgico BINAP 9 (35%), el mono-xido de 8
de hidrgeno: una para un OH de BINOL, uno al (60%), y el bis-xido (4%). La mezcla se trata
OH del 5, y un tercio al OH de una segunda entonces con HSiCl3/PhNMe2 para reducir todas las
molcula de BINOL. especies a la analgica BINAP. Este mtodo se ha
aplicado a una serie de anlogos, incluyendo 2- Juntando la Resolucin y los mtodos anteriores
naftilo, 4-tolilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-metoxi-3,5- podemos obtener la sntesis actual del BINAP:
dimetilfenil, y 4-ter-butoxi-3,5-dimetilfenilo. Los
rendimientos de BINOL estn entre 57-84% [4]

Acoplamiento cruzado de bis-triflato 3 con


Ar2P(O)H y R2P(O)H usando un inhibidor de Pd
en el monxido de fosfina 7, dejando un triflato sin
reaccionar que se puede funcionalizar
adicionalmente usando Catalizador de Pd o Ni para
preparar anlogos sin simetra de BINAP.

Tambin usando NiCl2 (dppe) catalizador, Laneman


en Monsanto report acoplamiento de la bis-triflato
3 con Ph2PCl, mediada por 1.2 a 1.5 equivalentes de
Zn, proporcionando un rendimiento de BINAP del
52%. [6] Los autores propusieron que el Zn tiene
dos funciones, la reduccin de Ni(II) a Ni(0), as
como la generacin de Ph2PZnCl como las especies
activas. Este proceso ha sido segn se informa tiene
licencia para Rodio para la production comercial. Figura 3: Sntesis Final del BINAP [1]
En una ligera variacin de este proceso, Waechtler
utilizo el anlogo -SO2C4F9 para el acoplamiento RESULTADOS
cruzado con Ph2PCl. [7]
Una vez desarrollada la sntesis se obtiene los
Acoplamiento cruzado de bis-bromuro con siguientes resultados:
Ar2PBr, Yu inform del racmico bis-bromuro de
BINOL podra ser convertido en la especie El rendimiento de la reaccin de sntesis de la
correspondiente de Grignard y el acoplamineto mezcla racmica del BINAP en la dcada de los
cruzado con Ar2PBr, que no requiere catalizador. Se 80s era aproximadamente 35.1%, y en la
inform de 5 ejemplos, proporcionando separacin de los enantimeros (S) y (R) la
rendimientos de 68-78% tanto para electroaceptores eficiencia de separacin usando un catalizador
y la donacin de grupos. Bajo estas condiciones, era asimtrico de Pd era de 54-64%.
Ar2PCl no reactivo. [8] Sin embargo en los ltimos aos el avance del
estudio de la qumica fina, mejoro la sntesis del
BINAP, obteniendo mejores resultados que en las
dcadas pasadas, utilizando 3 metodos de los
cuales se obtienen eficiencias de los
enantiomerismo entre 57-84%
Actualmente los precios del BINOL y del BINAP
en el mercado internacional es el siguiente [3]:

Precio (Euro/g)

BINOL 22.1

Esquema 2: Catalizador de Ni de acoplamiento BINAP 325


cruzado de Bis-Triflato 3 con compaeros alternos
El cuadro indica el alto valor agregado que produce
de fsforo [1]
esta sntesis del BINAP
SIMBOLOGA

Estructuras Qumicas [1]:

USOS DEL BINAP-Rh

Proceso Takasago [2]:

Sntesis de Amino cidos a partir de alquenos y


de BINAP-Rh(I) como catalizador [2]:

CONCLUSIONES

Despus de haber desarrollado la sntesis del


catalizador BINAP-Rh, se concluye que el alto
rendimiento obtenido para la sntesis del mentol
garantiza la efectividad y rentabilidad de la
produccin de este catalizador. Por otro lado, el
efecto econmico de la produccin de este
catalizador y en especial sus aplicaciones, tiene una
alta viabilidad, ya que favorecer a reducir la
importacin de estos compuestos, as elevando la
produccin nacional e impulsando industrias de
sntesis y fabricacin de materiales industriales con
valor agregado.
AGRADECIMIENTOS

Ing. Beatriz Adaniya Higa


Ing. Jorge Lujn Barquero

REFERENCIAS

[1] David Hughes, Org. Synth. 2014, 91, 1-11.

[2] Ryoji Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic


Synthesis. 1994

[3] Jose Luis Vicario, Sntesis estereocontrolada-


catlisis asimtrica

[4] Toda, F.; Tanaka, K.; Stein, Z.; Goldberg, I. J.


Org. Chem. 1994, 59, 5748-5751.

[5] (a) Kumobayashi, H.; Miura, T.; Sayo, N.; Saito,


T.; Zhang, X. Synlett 2001, 1055-1064; (b)
Sayo, N.; Zhang, X.; Ohmoto, T.; Yoshida,
A.;Yokozawa, T. US Patent 5,693,868,
December 2, 1997.

[6] (a) Ager, D. J.; East, M. B.; Eisenstadt, A.;


Laneman, S. A. Chem. Commun 1997, 2359-
2360; (b) Laneman, S. A.; Eisenstadt, A.; Ager,
D. J. US Patent 5,902,904, May 11, 1999.

[7] Waechtler, A.; Derwenskus, K.-H.; Meudt, A.


WO 99/36397, July 22,1999

[8] Liu, L.; Wu, H.-C.; Yu, J.-Q. Chem. Eur. J. 2011,
17, 10828-10831.