Respiratory Medicine 111 (2016) 1e7

Contents lists available at ScienceDirect

Respiratory Medicine
journal homepage: www.elsevier.com/locate/rmed

Review article

Mencapai kontrol asma dengan ICS/LABA: Sebuah review mengenai

strategi pencegahan dan penanganan asma
Rene Aalbers a, *, Claus Vogelmeier b, c, Piotr Kuna d
a
Martini Hospital, PO Box 30033, 9700 RM Groningen, The Netherlands
b t Marburg,
Department of Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, University Medical Center Giessen and Marburg, Philipps-Universita
Baldingerstrasse, 35043 Marburg, Germany
c
German Center for Lung Research (DZL), Germany
d
Department of Internal Medicine, Asthma and Allergy, Barlicki University Hospital, Medical University of Lodz, ul. Kopcinskiego 22, 90-153 odz, Poland

articleinfo abstrak

Article history: Terapi rumatan dengan inhaled corticosteroid (ICS) dan long-acting b2-agonist (LABA)
Received 22 June 2015 direkomendasikan pada pasien asma yang tidak terkontrol dengan ICS dosis ringan-sedang;
Accepted 2 November 2015 pengobatan reliever secara terpisah digunakan bila dibutuhkan. Studi oleh Gaining Optimal Asthma
Available online 6 November 2015
ControL (GOAL) menyebutkan bahwa terapi rumatan salmeterol/uticasone dapat mencapai kontrol
asma dan menurunkan risiko jangka panjang dibandingkan dengan uticasone, meskipun peningkatan
Keywords:
dosis ICS pada studi ini menunjukkan kebanyakan pasien yang diterapi dengan salmeterol/uticasone
Asthma
dosis yang paling tinggi dari ICS pada akhir studi. Sama halnya dengan terapi rumatan
Beclometasone
Budesonide
budesonide/formoterol terbukti meningkatkan kontrol asthma dan menurunkan risiko jangka panjang
Formoterol dibandingkan dengan budesonide pada studi oleh Formoterol and Corticosteroids Estab- lishing
ICS/LABA Therapy (FACET). Pendekatan alternatif pada manajemen asma ialah dengan menggunakan ICS/LABA
Maintenance and reliever therapy sebagai terapi maintenance dan reliever. Bukti klinis yang luas telah menunjukkan bahwa penggunaan
budesonide/formoterol memperbaiki control asma dan menurunkan risiko jangka panjang dibanding
ICS/LABA plus short-acting b2-agonist (SABA), dan juga saat pasien mendapat terapi rumatan dengan
ICS dosis rendah sebagai bagian dari maintenance dan rejimen terapi reliever. Selanjutnya, sebuah studi
melaporkan terapi beclometasone/formoterol dan terapi reliever mengurangi eksaserbasi secara efektif
dibanding beclometasone/formoterol plus SABA saat serangan. Penggunaan ICS/LABA sebagai
maintenance dan terapi reliever menjelaskan bahwa peningkatan penggunaan reliever sebagai respon
terhadap gejala secara otomatis kan meningkat sesuai dengan peningkatan dosis ICS.
2015 The Authors. Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND
license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Contents

1. Introduction ..........................................................................................................................................................................................................................................2
2. Achieving current control and reducing future risk: the ICS/LABA approach .................................................................................................................................... 2
3. Achieving current control and reducing future risk: limitations of aiming for total control.............................................................................................................. 3
4. Achieving current control and reducing future risk: ICS/LABA maintenance and reliever therapy ............................................................................................... 4
ICS/LABA maintenance and reliever therapy: beyond FACET and GOAL ...................................................................................................................................................... 4
ICS/LABA maintenance and reliever therapy: real-world studies .............................................................................................................................................. 6
ICS/LABA maintenance and reliever therapy: airway inflammation and remodelling .......................................................................................................... 6
5. Conclusions ...........................................................................................................................................................................................................................................6
Author contributions ........................................................................................................................................................................................................................................... 6

Abbreviations: ACQ, Asthma Control Questionnaire; bd, twice-daily; CI, condence interval; FACET, Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy; GINA, Global
Initiative for Asthma; GOAL, Gaining Optimal Asthma ControL; HR, hazard ratio; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting b2-agonist; SABA, short-acting b2-agonist.
* Corresponding author.
E-mail addresses: longleven@hotmail.com (R. Aalbers), claus.vogelmeier@med.uni-marburg.de (C. Vogelmeier), piotr.kuna@umed.lodz.pl (P. Kuna).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2015.11.002
0954-6111/ 2015 The Authors. Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
2 R. Aalbers et al. / Respiratory Medicine 111 (2016) 1e7

Disclosure of potential conflicts of interest ....................................................................................................................................................................................................7

Acknowledgements ............................................................................................................................................................................................................................ 7
References............................................................................................................................................................................................................................................. 7

1. Pendahuluan akan ditinjau ulang, mengingat risiko saat ini dan risiko yang akan
datang. Kami akan meringkas hasil dari studi GOAL dan FACET ,
Asma adalah masalah utama kesehatan masyarakat di seluruh yang menunjukkan keuntungan menambahkan LABA ke ICS dengan
dunia, yang bila tidak terkontrol, dapat sangat membatasi aktivitas membandingkan salmeterol / fluticason atau budesonida / formoterol
pasien sehari-hari. Tujuan utama pengobatan adalah untuk mencapai dengan ICS saja. Kami kemudian akan menjelaskan bagaimana data
dan mempertahankan kontrol asma secara keseluruhan dengan dari terapi budesonide / formoterol dan terapi beclometason /
mengurangi tingkat keparahan gejala saat ini dan meminimalkan formoterol dan terapi pereda reliever, khususnya, memperluas
risiko di masa depan. Saat ini definisi kontrol ditandai dengan temuan GOAL dan FACET.
frekuensi gejala, penggunaan pengobatan pereda, fungsi paru-paru
dan keterbatasan aktivitas fisik. Risiko masa depan mencakup faktor 2. Mencapai kontrol saat ini dan mengurangi risiko di masa
jangka panjang seperti frekuensi eksaserbasi, penurunan fungsi paru- depan: pendekatan ICS / LABA
paru seiring waktu dan efek samping pengobatan.
Terapi maintenance dengan ICS dan LABA, baik secara terpisah Pada pasien asma yang tidak terkontrol dengan baik dengan dosis
atau sebagai formulasi dosis tetap, direkomendasikan untuk pasien rendah ICS, ada dua strategi yang mungkin dapat digunakan untuk
asma yang tidak terkontrol dengan baik saat diobati dengan ICS memperbaiki kontrol: meningkatkan dosis ICS atau menambahkan
dosis rendah-sedang; Inhaler reliever secar terpisah digunakan LABA. Namun, kekhawatiran telah dinyatakan bahwa penambahan
sesuai kebutuhan. Banyak kombinasi dosis ICS / LABA yang LABA ke dosis rendah ICS dapat meningkatkan kontrol namun
berbeda tersedia yang dapat digunakan pada pasien asma. Sebagai menyembunyikan tanda inflamasi, sehingga meningkatkan risiko di
contoh, budesonide / formoterol dan salmeterol flutikason masa depan.
propionat (dalam hal ini merujuk pada fluticason) telah tersedia Dalam studi FACET, pasien asma yang stabil dalam jangka waktu
selama bertahun-tahun dan manfaatnya pada pasien asma telah tertentu diacak untuk menerima budesonida (dengan dosis rendah
dibuktikan pada beberapa penelitian acak dalam skala besar. Baru- atau tinggi) dalam kombinasi dengan formoterol atau plasebo (Tabel
baru ini, beclometason / formoterol, fluticasone / formoterol dan 1). Pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan jika didiagnosis
vilanterol / fluticasone furoate telah disetujui untuk digunakan menderita asma paling sedikit enam bulan dan telah diobati dengan
pada pasien asma dewasa. Mometasone / formoterol juga tersedia ICS setidaknya selama tiga bulan, dan pasien yang menerima ICS
di Amerika Serikat. dosis tinggi pada awal terapi dieksklusi. Penambahan formoterol pada
Pendekatan alternatif untuk penanganan asma adalah dengan budesonide meningkatkan kontrol saat ini dibandingkan dengan
menggunakan budesonide / formoterol atau beclometason / peningkatan dosis budesonide. Memang, penambahan formoterol
formoterol sebagai terapi pemeliharaan dan reliever, yang pada budesonide dikaitkan dengan jumlah episode bebas gejala yang
memberikan pasien rejimen pengobatan sederhana yang hanya signifikan lebih tinggi dan perbaikan yang lebih besar pada skor gejala
membutuhkan satu inhaler tunggal. Dengan menerapkan strategi siang dan malam dibandingkan dengan dosis budesonida yang tetap
pengobatan ini, pasien menerima ICS sebagai tambahan bronkodilator (p 0,001). Sementara jumlah hari rata-rata episode bebas gejala
dengan tindakan cepat kapanpun mereka memerlukan pengobatan meningkat secara signifikan dengan penambahan formoterol 12 mg
pereda, yang berarti bahwa peradangan dapat ditargetkan bila gejala sampai dua kali sehari budesonida 100 mg (dosis meteran), tidak ada
meningkat. Pendekatan ini telah menunjukkan manfaat dalam peningkatan yang signifikan dengan budesonida dua kali sehari 400
pengelolaan asma, dan direkomendasikan oleh GINA dan disetujui mg saja. Sebaliknya, meskipun penambahan formoterol pada dosis
untuk digunakan di Eropa dan sejumlah negara lain di seluruh dunia. rendah budesonida menurunkan risiko di masa depan dengan
Pada artikel ini, peran ICS / LABA dalam pengelolaan asma mengurangi tingkat eksaserbasi sebesar 26%, penurunan yang lebih
besar tercapai

Table 1
Overview of study design and patient numbers in the FACET [3] and GOAL [4] studies.

Parameter FACET [3] GOAL [4]

Patients, n 852 3039a/2890b

Run-in period
Treatment received BUD 800 mg Usual dose (if any) of ICS
Duration, weeks 4 4
Study duration, months 12 12
Study interventionsc 1. BUD 100 mg placebo 1. FLU (100, 250 or 500 mg)
2. BUD 100 mg FORM 12 mg 2. SAL/FLU (50/100, 50/250 or 50/500 mg)
3. BUD 400 mg placebo
4. BUD 400 mg FORM 12 mg
Dosing frequency Twice daily Twice daily

All BUD and FORM doses are shown as metered dose.

BUD, budesonide; FACET, Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy; FLU, uticasone; FORM, formoterol; GOAL, Gaining Optimal Asthma ControL;
ICS, inhaled corticosteroid; SAL, salmeterol.
a
Completed phase 1: dose escalation phase in which treatment was stepped up every 12 weeks until total asthma control was achieved or highest dose of
study drug reached (SAL/FLU 50/500 mg or FLU 500 mg bd).
b
Completed phase 2: remained on dose at which they achieved total asthma control or the maximum dose of study medication until the end of the 12-
month double-blind treatment period.
c
Patients were randomised to one of the treatment arms.
 R. Aalbers et al. / Respiratory Medicine 111 (2016) 1e7 3

Fig. 1. Mean episode-free days (A) and number of severe exacerbations (B) among patients treated with twice-daily budesonide or budesonide/formoterol in FACET [3]. a Days with
no symptoms or rescue medication use and PEF >80% of baseline value. BUD, budesonide; FACET, Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy; FORM, formoterol; PEF, peak
expiratory ow.

Fig. 2. Adjusted mean change from baseline in mean overall AQLQ score (A) and mean exacerbation rate (B) among patients treated with twice-daily uticasone or salmeterol/
uticasone in GOAL, stratied by pre-study ICS dose [4]. a Strata were based on ICS dose in the 6 months before screening; stratum 1, no ICS; stratum 2, 500 mg of beclometasone
dipropionate daily or equivalent; stratum 3, >500 mg to 1000 mg of beclometasone dipropionate daily or equivalent. AQLQ, Asthma Quality of Life Questionnaire; FLU, uticasone;
GOAL, Gaining Optimal Asthma ControL; ICS, inhaled corticosteroid; SAL, salmeterol.

ketika meningkatkan dosis dua kali dosis rata-rata budesonide dari
100 mg sampai 400 mg (Gambar 1B).
Dalam studi GOAL, pasien diacak ke dalam grup salmeterol /
flutikason dan flutikason saja jika mereka tidak mencapai kontrol
yang baik setidaknya dua minggu dalam jangka waktu empat
minggu (Tabel 1). Pasien diklasifikasi dengan dosis ICS pra-studi
(strata 1, tidak ada ICS, strata 2, 500 mg beklometason dipropionat
setiap hari atau setara; strata 3,> 500 mg sampai 1000 mg
beklometason dipropionat setiap hari atau setara). Studi ini dibagi
menjadi dua tahap; fase eskalasi dosis diikuti fase dimana pasien tetap
memakai dosis maksimum pengobatan. Penambahan salmeterol ke
flutikason memperbaiki status kesehatan dan secara signifikan
mengurangi tingkat eksaserbasi dibandingkan dengan flutikason saja
(Gambar 2A dan B), menunjukkan bahwa salmeterol berkontribusi
memperbaiki control saat ini dan mengurangi risiko di masa depan.
Namun, dengan Desain penelitian ini berarti tidak mungkin untuk
menentukan apakah penambahan salmeterol pada flutikason lebih
baik daripada meningkatkan dosis flutikason saja.
3. Mencapai kontrol saat ini dan mengurangi risiko
masa depan: pembatasan yang bertujuan untuk
pengendalian total
Dalam studi GOAL, secara signifikan lebih banyak pasien yang
diobati dengan salmeterol / fluticasone yang mencapai kontrol asma
total, yang didefinisikan sebagai pencapaian 7 dari 8 minggu tanpa
eksaserbasi, tidak ada gejala di malam hari, arus puncak ekspirasi
pagi 80% diperkirakan setiap hari, tidak ada gejala, Tidak
memerlukan penggunaan agonis b2, tidak ada kunjungan ke ruang
gawat darurat dan tidak ada efek samping terkait pengobatan yang
memerlukan perubahan terapi asma, daripada mereka yang hanya
menggunakan flituason saja. Namun, total kontrol asma masih hanya
4 R. Aalbers et al. / Respiratory Medicine 111 (2016) 1e7
dicapai oleh sebagian kecil pasien yang dirawat dengan salmeterol
/flutikason. Menariknya, banyak dari pasien ini mencapai kontrol
asma total pada dosis ICS terendah (100 mg bd untuk strata 1 dan 2;
250 mg bd untuk strata 3), meskipun sebagian besar pasien (68%) yang
diobati dengan salmeterol / flutikason menerima dosis tertinggi
flutikason pada akhir penelitian. Oleh karena itu, hasil penelitian ini
mempertanyakan manfaat peningkatan dosis maintenance ICS sampai
kontrol total tercapai, terutama karena kurangnya rencana penurunan
dosis secara berthaap dalam penelitian ini berarti bahwa banyak
pasien menerima dosis ICS tertinggi untuk waktu yang lama tanpa
mencapai kontrol asma total. Menariknya, hasil studi FACET
menunjukkan bahwa dosis ICS yang lebih tinggi mungkin
menguntungkan bagi pasien yang menerima terapi maintenance ICS /
LABA, karena peningkatan dosis ICS dikaitkan dengan pengurangan
risiko eksaserbasi di masa depan. Namun, 34% pasien masih
mengalami eksaserbasi parah meskipun diobati dengan dosis tertinggi
budesonide / formoterol (400/12 mg bd; dosis meteran) dalam
penelitian ini (Gambar 1B).
Manfaat meningkatkan dosis maintenance ICS telah diteliti dalam
penelitian lain. Dalam sebuah penelitian, 61 pasien dengan asma yang
tidak terkontrol diintervensi dengan budesonide dengan dosis 2560
mg atau 1280 mg sehari, untuk menilai apakah hasil asma membaik
saat pengobatan ICS dimulai pada dosis yang lebih tinggi. penurunan
dosis ICS secara bertahap dilakukan setelah 16 minggu pada pasien
asma yang terkontrol. Dosis awal 1280 mg ternyata cukup memadai
untuk mencapai kontrol asma yang optimal, dan tidak ada
peningkatan signifikan pada respon hiperesponsivitas saluran napas
pada pasien yang diobati dengan budesonida 2560 mg dibandingkan
dengan dosis rendah (p 0,7). Namun, hiperresponsif saluran napas
mencapai tingkat normal secara signifikan lebih cepat ketika pasien
diobati dengan budesonida 2560 mg (p 0,03) [22]. Dalam studi lain,
pasien
dengan asma terkontrol baik diacak untuk menerima
salmeterol / flutikason dua kali sehari dengan dosis 50/250 mg dan
50/500 mg. Perbaikan respon hiperresponsivitas saluran napas
kembali lebih cepat pada pasien yang menerima dosis ICS yang lebih
tinggi, walaupun perbedaan ini tidak signifikan secara statistik.
Namun, selama delapan minggu terakhir pengobatan secara acak,
dosis ICS yang lebih rendah cukup untuk mempertahankan asma
terkontrol dengan baik dan tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok. Menariknya, penelitian lain menunjukkan
bahwa peningkatan dosis ICS mungkin diperlukan untuk mengurangi
inflamasi saluran napas pada pasien asma. Dalam sebuah penelitian,
pengurangan yang signifikan terjadi pada eosinofil sputum yang
diamati pada pasien dengan budesonide plus formoterol
dibandingkan dengan dosis empat kali lipat lebih tinggi dari
budesonida saja (p <0,001) [24]. Dalam penelitian lain, pengobatan
dengan budesonide / formoterol dikaitkan dengan peningkatan
sputum eosinophil yang lebih besar dibandingkan dengan
peningkatan dosis budesonida empat kali lipat (3,41% vs 1,74%),
walaupun hal ini tidak signifikan secara statistik.
4. Mencapai kontrol saat ini dan mengurangi risiko di masa
depan: Terapi maintenance ICS / LABA dan terapi reliever
Strategi alternatif untuk manajemen asma adalah menggunakan
ICS / LABA sebagai terapi pemeliharaan dan reliever, dan karena
onset kerjanya yang cepat, formoterol cocok untuk digunakan dengan
cara ini dalam kombinasi dengan budesonide atau beclometason.
Terapi pemeliharaan dan terapi reliever budesonide / formoterol
telah diteliti dalam beberapa uji klinis dan studi pada kehidupan
sehari-hari, dan memiliki profil efikasi dan keamanan yang serupa
terhadap salbutamol selama periode 3 jam dalam penanganan
bronkokonstriksi akut pada pasien asma; Aktivitas bronkodilatornya
terlihat satu menit setelah pengobatan. Terdapat sedikit bukti klinis
untuk penggunaan beclometason / formoterol untuk maintenance
dan reliever, namun rejimen ini terbukti lebih efektif dalam
mengurangi eksaserbasi asma daripada beklometason / formoterol
plus salbutamol dalam satu percobaan. Akibatnya, penggunaan terapi
budesonide / formoterol atau terapi beklometason / formoterol dan
terapi reliever dianjurkan dalam panduan perawatan asma global
sebagai alternatif pengobatan dengan ICS / LABA plus obat pereda
yang terpisah.
Terapi maintenance ICS / LABA dan terapi reliever: diluar
FACET dan GOAL
Penggunaan budesonide / formoterol sebagai terapi pemeliharaan
dan reliever kembali dibandingkan dengan semua strategi pengobatan
standar alternatif pada pasien dengan asma sedang sampai berat.
Secara khusus, studi STAY, COMPASS dan AHEAD yang dilakukan
dliluar GOAL dan FACET dengan membandingkan terapi budesonide
/ formoterol dan terapi RELIEVER dengan dua dosis budesonida /
formoterol yang berbeda ditambah SABA, budesonide plus SABA dan
salmeterol / flutikason plus SABA. Pada studi STAY, 2760 pasien
menerima terapi Budesonide / formoterol (80 / 4,5 mg bd) plus terapi
SABA, budesonide (320 mg bd) plus SABA atau budesonide /
formoterol dan terapi pereda (80 / 4,5 mg bd) selama 12 bulan untuk
menentukan apakah pendekatan yang terakhir dapat memperbaiki
kontrol saat ini dan mengurangi risiko di masa depan. Pengobatan
dengan budesonide / formoterol untuk pemeliharaan dan reliever
memperbaiki kontrol asma saat ini dibandingkan dengan dosis
budesonide plus SABA yang lebih tinggi atau dosis budesonida /
formoterol plus SABA yang sama, seperti yang ditunjukkan oleh
pengurangan yang signifikan pada penggunaan pereda siang dan
malam hari terhadap skor gejala malam (semua p <0,001). Selain itu,
arus puncak ekspirasi pagi secara signifikan meningkat dibandingkan
rejimen pengobatan lainnya (Gambar 3A; p <0,001), dan tingkat
eksaserbasi berkurang secara signifikan dibandingkan dengan kedua
kelompok kontrol (Gambar 4A; p <0,001).
Pengaruh terapi budesonide / formoterol dan terapi reliever (160 /
4.5 mg bd), dosis budesonida / formoterol yang lebih tinggi (320/9 mg
bd) plus SABA atau salmeterol / flutikason (50/250 mg bd) plus
SABA pada asma keseluruhan sebagai kontrol dinilai dalam studi
COMPASS, yang melibatkan 3335 pasien. Skor Kuesioner Kontrol
Asma selama durasi penelitian serupa untuk ketiga kelompok
perlakuan (Gambar 3B), yang menunjukkan bahwa penggunaan
budesonide / formoterol untuk pemeliharaan dan reliever sama
efektifnya dengan dosis budesonida / formoterol yang lebih tinggi
plus SABA atau salmeterol / Fluticasone plus SABA untuk
memperbaiki kontrol asma saat ini. Regimen ini juga menghasilkan
tingkat eksaserbasi yang paling rendah (Gambar 4B). Hasil serupa
diamati pada percobaan AHEAD, di mana 2309 pasien diobati dengan
salmeterol/fluticasone (50/500 mg bd) plus terapi SABA atau
budesonide / formoterol dan terapi pereda (320/9 mg bd). Dalam
penelitian ini, kontrol saat ini ditingkatkan sampai tingkat yang sama
pada kedua kelompok, seperti yang ditunjukkan oleh perubahan nilai
ACQ-5 yang sebanding dari awal (Gambar 3C). Eksaserbasi terjadi
lebih jarang di antara pasien yang diobati dengan budesonide /
formoterol untuk pemeliharaan dan reliever dibandingkan dengan
salmeterol / flutikason plus SABA (Gambar 4C; p <0,05).
Studi STAY, COMPASS dan AHEAD telah menunjukkan
bagaimana penggunaan budesonide / formoterol sebagai terapi
pemeliharaan dan perawatan kembali memberikan kontrol saat ini
dan meminimalkan risiko masa depan tanpa menggunakan dosis
perawatan ICS yang tinggi yang terkadang diperlukan dengan rejimen
pengobatan lainnya. Memang, pasien yang menggunakan budesonide
/ formoterol sebagai terapi perawatan dan pereda dalam studi
COMPASS memiliki bobot ICS yang lebih rendah daripada mereka
yang mendapat dosis budesonide / formoterol plus SABA yang lebih
tinggi, walaupun menggunakan kombinasi ICS / LABA sebagai obat
pereda. Namun, telah dilaporkan bahwa pengobatan pereda
budesonide / formoterol dapat meningkatkan risiko efek samping
karena paparan jangka pendek dan akumulatif terhadap pengobatan.
 R. Aalbers et al. / Respiratory Medicine 111 (2016) 1e7 5

Fig. 3. Current asthma control with twice-daily treatment in STAY (A) [14], COMPASS (B) [16] and AHEAD (C) [17]. ACQ-5, Asthma Control Questionnaire (5-item version); BUD,
budesonide; FLU, uticasone; FORM, formoterol; MRT, maintenance and reliever therapy; PEF, peak expiratory ow; SABA, short-acting b2-agonist; SAL, salmeterol.

Akibatnya, uji coba terkontrol secara acak dilakukan oleh Patel dkk.
untuk menilai profil risiko dari terapi pemeliharaan dan terapi
reliever. Dalam penelitian ini, pasien menerima terapi pemeliharaan
dua kali sehari dengan dosis budesonide / formoterol (dosis 400/12
mg bd, setara dengan dosis yang diberikan 320/9 mg bd) ditambah
dengan budesonide / formoterol atau SABA sebagai obat pereda;
monitoring elektronik digunakan untuk menilai pola penggunaan
obat. Seperti yang diharapkan rancangan percobaan semacam itu,
pasien yang menerima budesonide / formoterol untuk perawatan dan
pertolongan memiliki paparan ICS lebih besar daripada mereka yang
menggunakan SABA, dan pasien ini menjalani pengobatan dengan
hari yang sangat sedikit dalam hal menerima budesonida /
formoterol p 0,022). Karena pengobatan pemeliharaan dan terapi
reliever dengan budesonide / formoterol mengurangi eksaserbasi
berat dibandingkan dengan budesonide / formoterol plus SABA,
pasien yang diobati dengan rejimen ini memiliki paparan
kortikosteroid oral yang lebih rendah yang berarti bahwa keseluruhan
beban kortikosteroid serupa di antara kedua kelompok. Frekuensi
kejadian buruk juga serupa di antara kedua kelompok. Terapi
pemeliharaan dan perawatan dengan menggunakan Budesonide /
formoterol oleh karena itu memiliki profil risiko dan manfaat yang
menguntungkan pada orang dewasa mengenai
risiko eksaserbasi asma berat.
Berbeda dengan budesonide / formoterol, penggunaan terapi
beklometason / formoterol dan terapi pereda hanya diteliti dalam satu
studi, uji coba terkontrol 48 minggu, multicentre, double-blind, acak,
yang mencakup 1714 pasien asma yang tidak terkonrol sempurna.
Dalam penelitian ini, waktu untuk terjadinya eksaserbasi pertama,
yang didefinisikan sebagai masuk ke rumah sakit atau mengunjungi
departemen gawat darurat, atau penggunaan steroid sistemik selama 3
hari berturut-turut, meningkat secara signifikan dengan terapi
pemeliharaan dan terapi reliever untuk beclometason / formoterol
dibandingkan dengan beklometason / formoterol plus salbutamol
(209 hari dan 134 hari), sesuai dengan penurunan risiko 36% (HR 0,64
[95% CI 0,49-0,82]; p 0,0005); kedua perlakuan itu ditoleransi dengan
baik. Akibatnya, penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan
beclometason / formoterol untuk perawatan dan pemulihan efektif
untuk mengurangi risiko di masa depan pada pasien dengan asma
sedang sampai berat. Namun, peningkatan nilai rata-rata FEV1 dan
gejala asma tidak berbeda secara bermakna antara kelompok
perlakuan.
6 R. Aalbers et al. / Respiratory Medicine 111 (2016) 1e7

Fig. 4. Rate of severe asthma exacerbations with twice-daily treatment in STAY (A) [14], COMPASS (B) [16] and AHEAD (C) [17]. a Severe asthma exacerbations were dened as
deterioration in asthma resulting in: hospitalisation/ER treatment, oral steroid treatment (or an increase in ICS [via a separate inhaler] and/or other additional treatment for children
aged 4e11 years), or morning PEF of 70% or less of baseline on two consecutive days in STAY (A); hospitalisation/ER treatment, or the need for OCS for 3 days (as judged by the
investigator) in COMPASS (B); hospitalisation/ER treatment and/or OCS treatment for 3 days in AHEAD (C). BUD, budesonide; ER, emergency room; FLU, uticasone; FORM,
formoterol; ICS, inhaled corticosteroid; MRT, maintenance and reliever therapy; OCS, oral corticosteroid; PEF, peak expiratory ow; SABA, short-acting b2-agonist; SAL, salmeterol.

Terapi pemeliharaan ICS / LABA dan terapi reliever: studi di
dunia nyata
Selain studi yang dibahas di atas, penggunaan budesonide /
formoterol sebagai terapi pemeliharaan dan reliever telah dinilai di
lebih dari 23.000 pasien sebagai bagian dari empat studi di dunia
nyata yang mencakup perbandingan dengan salmeterol/flutikason
atau praktik terbaik konvensional dan evaluasi terhadap berbagai
dosis. Terapi pemeliharaan dan terapi reliever Budesonide /
formoterol terbukti dapat memperbaiki kontrol asma dan mengurangi
frekuensi eksaserbasi dibandingkan dengan salmeterol / flutikason
atau pengobatan konvensional terbaik. Pasien yang diobati dengan
budesonide / formoterol untuk pemeliharaan dan reliever terjadi
pengurangan dosis harian rata-rata ICS dibandingkan dengan
pengobatan konvensional terbaik, dan penggunaan kortikosteroid oral
juga lebih rendah dibandingkan dengan salmeterol / fluticasone plus
SABA atau pengobatan konvensional terbaik. Menariknya, untuk
pasien yang diobati dengan terapi budesonide / formoterol dua kali
sehari dan terapi pereda dosis 80 / 4,5 mg, 160 / 4,5 mg atau 320/9
mg, penggunaan reliever tidak efektif terhadap dosis yang diterima.
Terapi maintenance ICS / LABA dan terapi
reliever: inflamasi jalan napas dan remodeling
Karena penggunaan ICS / LABA untuk maintenance dan reliever
dapat menyebabkan pengurangan dosis ICS yang diperlukan untuk
mempertahankan kondisi stabil, perhatian sebelumnya telah
ditemukan bahwa pendekatan ini dapat mengurangi frekuensi
eksaserbasi tanpa mengendalikan peradangan dan remodeling saluran
napas. Dalam kelompok penelitian acak berurutan selama 12 bulan,
pasien diobati dengan terapi pemeliharaan dan terapi reliever
Budesonide / formoterol (160 / 4.5 mg bd; dosis yang diberikan) atau
keduanya budesonide / formoterol (320/9 mg bd) dan budesonida
(320 mg bd) ditambah SABA untuk menentukan apakah dosis
pemeliharaan budesonida yang lebih rendah yang digunakan dalam
pendekatan terapi pemeliharaan dan terapi reliever berpengaruh pada
eosinofil jalan nafas dan remodeling. Pasien yang menerima
budesonide / formoterol untuk pemeliharaan dan reliever memiliki
sejumlah sputum dan biopsi eosinofil bronkial yang lebih tinggi
daripada pada kelompok pembanding. Namun, perubahan ini relatif
kecil dan tidak bermakna secara klinis, walaupun dosis
budesonidanya sangat tinggi
dari sisi pembanding. Memang, varians ini tidak terkait dengan
perbedaan tingkat eksaserbasi, fungsi paru-paru atau perubahan fraksi
inhalasi oksida nitrat. Selain itu, terapi pemeliharaan budesonide /
formoterol dan terapi reliever mengurangi remodeling saluran napas
seefektif dosis tinggi budesonide / formoterol plus SABA, seperti yang
ditunjukkan oleh kurangnya perbedaan antara kelompok dalam
pengurangan ketebalan membran basal reticular selama 12 bulan.
5. Kesimpulan
Dalam studi FACET, dosis yang lebih rendah dari budesonide /
formoterol memperbaiki kontrol asma saat ini dibandingkan dengan
dosis budesonida yang lebih tinggi saja, walaupun dosis rendah dari
budesonide / formoterol dikaitkan dengan penurunan risiko
eksaserbasi yang lebih kecil dibandingkan dengan dosis yang lebih
tinggi dari budesonide sendiri. Demikian pula, studi GOAL
menunjukkan bahwa penambahan salmeterol ke fluticasone
memperbaiki status kesehatan dan risiko eksaserbasi dibandingkan
dengan fluticasone saja, walaupun tidak diketahui apakah pendekatan
ini lebih bermanfaat daripada meningkatkan dosis monoterapi
flutikason. Penggunaan terapi pemeliharaan dan reliever ICS / LABA
memberikan strategi alternatif untuk terapi pemeliharaan ICS / LABA
dosis tetap plus SABA, mengurangi frekuensi eksaserbasi dan
memperbaiki kontrol asma pada pasien dengan asma yang
sebelumnya tidak terkontrol dengan baik dan riwayat eksaserbasi.
Sementara satu studi klinis menunjukkan bahwa terapi beklometasone
/ formoterol dan terapi pereda lebih efektif dalam mengurangi
eksaserbasi asma daripada beklometason / formoterol plus SABA, ada
sejumlah besar bukti yang menunjukkan bahwa pengobatan dengan
terapi budesonide / formoterol dan terapi pereda meningkatkan
kedua arus kontrol dan risiko masa depan dibandingkan dengan ICS /
LABA plus SABA atau dosis budesonida yang lebih tinggi.
Author contributions
All authors participated fully at every stage in the development
of this review.
 R. Aalbers et al. / Respiratory Medicine 111 (2016) 1e7
Disclosure of potential conicts of interest
Rene Aalbers has received speaker fees and research funding
from AstraZeneca, speaker fees from Chiesi, Mundipharma,
Boehringer Ingelheim and Novartis, and advisory board fees from
AstraZeneca, Mundipharma, and Novartis.
Claus Vogelmeier has given presentations at symposia and/or
served on scientic advisory boards sponsored by Almirall, Astra-
Zeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Grifols,
Janssen, Mundipharma, Novartis, and Takeda.
Piotr Kuna has given presentations at symposia and/or served
on scientic advisory boards sponsored by Adamed, Almirall,
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Meda,
MSD and Novartis.
Acknowledgements
The authors would like to thank Katharine Williams and Anna
Mett of inScience Communications, Springer Healthcare, for
providing medical writing assistance, funded by AstraZeneca.
References
[1] Global Initiative for Asthma (GINA), Global strategy for asthma management
and prevention. Revised 2014. Available from: http://www.ginasthma.org/
local/uploads/les/GINA_Report_2014_Aug12.pdf. Last accessed August 2014.
[2] E.D. Bateman, H.K. Reddel, G. Eriksson, et al., Overall asthma control: the
relationship between current control and future risk, J. Allergy Clin. Immunol.
125 (2010) 600e608.
[3] R.A. Pauwels, C.G. Lofdahl, D.S. Postma, et al., Effect of inhaled formoterol and
budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids
Establishing Therapy (FACET) International Study Group, N. Engl. J. Med. 337
(1997) 1405e1411.
[4] E.D. Bateman, H.A. Boushey, J. Bousquet, et al., Can guideline-dened asthma
control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study, Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 170 (2004) 836e844.
[5] A. Papi, P.L. Paggiaro, G. Nicolini, et al., Beclomethasone/formoterol versus
budesonide/formoterol combination therapy in asthma, Eur. Respir. J. 29
(2007) 682e689.
[6] A. Papi, P. Paggiaro, G. Nicolini, et al., Beclomethasone/formoterol vs utica-
sone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma, Allergy
62 (2007) 1182e1188.
[7] A. Bodzenta-Lukaszyk, R. Buhl, B. Balint, et al., Fluticasone/formoterol com-
bination therapy versus budesonide/formoterol for the treatment of asthma: a
randomized, controlled, non-inferiority trial of efcacy and safety, J. Asthma
49 (2012) 1060e1070.
[8] A. Bodzenta-Lukaszyk, J. van Noord, W. Schroder-Babo, et al., Efcacy and
safety prole of uticasone/formoterol combination therapy compared to its
individual components administered concurrently in asthma: a randomised
controlled trial, Curr. Med. Res. Opin. 29 (2013) 579e588.
[9] A. Woodcock, E.R. Bleecker, J. Lotvall, et al., Efcacy and safety of uticasone
furoate/vilanterol compared with uticasone propionate/salmeterol combi-
nation in adult and adolescent patients with persistent asthma: a randomized
trial, Chest 144 (2013) 1222e1229.
[10] D.I. Bernstein, J. Hebert, A. Cheema, et al., Efcacy and onset of action of
mometasone furoate/formoterol and uticasone propionate/salmeterol com-
bination treatment in subjects with persistent asthma, Allergy Asthma Clin.
Immunol. 7 (2011) 21.
[11] I.D. Pavord, P.K. Jeffery, Y. Qiu, et al., Airway inammation in patients with
asthma with high-xed or low-xed plus as-needed budesonide/formoterol,
J. Allergy Clin. Immunol. 123 (2009) 1083e1089, 1089, e1081e1087.
[12] K.F. Rabe, E. Pizzichini, B. Stallberg, et al., Budesonide/formoterol in a single
inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a random-
ized, double-blind trial, Chest 129 (2006) 246e256.
[13]
7
R. Scicchitano, R. Aalbers, D. Ukena, et al., Efcacy and safety of budesonide/
formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in
moderate to severe asthma, Curr. Med. Res. Opin. 20 (2004) 1403e1418.
[14] P.M. O'Byrne, H. Bisgaard, P.P. Godard, et al., Budesonide/formoterol combi-
nation therapy as both maintenance and reliever medication in asthma, Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 171 (2005) 129e136.
[15] K.F. Rabe, T. Atienza, P. Magyar, et al., Effect of budesonide in combination
with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised
controlled, double-blind study, Lancet 368 (2006) 744e753.
[16] P. Kuna, M.J. Peters, A.I. Manjra, et al., Effect of budesonide/formoterol
maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations, Int. J. Clin. Pract.
61 (2007) 725e736.
[17] J. Bousquet, L.P. Boulet, M.J. Peters, et al., Budesonide/formoterol for mainte-
nance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/uticasone,
Respir. Med. 101 (2007) 2437e2446.
[18] C. Vogelmeier, A. D'Urzo, R. Pauwels, et al., Budesonide/formoterol mainte-
nance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? Eur.
Respir. J. 26 (2005) 819e828.
[19] A. Papi, M. Corradi, C. Pigeon-Francisco, et al., Beclometasone-formoterol as
maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind,
randomised controlled trial, Lancet Respir. Med. 1 (2013) 23e31.
[20] P.M. O'Byrne, I.P. Naya, A. Kallen, et al., Increasing doses of inhaled cortico-
steroids compared to adding long-acting inhaled beta2-agonists in achieving
asthma control, Chest 134 (2008) 1192e1199.
[21] B.J. Lee, Y.J. Jeung, J.Y. Lee, et al., Potential masking of airway eosinophilic
inammation by combination therapy in asthma, Allergy Asthma Immunol.
Res. 6 (2014) 175e178.
[22] H.K. Reddel, C.R. Jenkins, G.B. Marks, et al., Optimal asthma control, starting
with high doses of inhaled budesonide, Eur. Respir. J. 16 (2000) 226e235.
[23] P. Chanez, R. Stallaert, E. Reznikova, et al., Effect of salmeterol/uticasone
propionate combination on airway hyper-responsiveness in patients with well-
controlled asthma, Respir. Med. 104 (2010) 1101e1109.
[24] R.H. Green, C.E. Brightling, S. McKenna, et al., Comparison of asthma treatment
given in addition to inhaled corticosteroids on airway inammation and
responsiveness, Eur. Respir. J. 27 (2006) 1144e1151.
[25] J.C. Kips, B.J. O'Connor, M.D. Inman, et al., A long-term study of the antiin-
ammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus high-dose
budesonide in asthma, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161 (2000) 996e1001.
[26] A. Jatakanon, S. Kharitonov, S. Lim, et al., Effect of differing doses of inhaled
budesonide on markers of airway inammation in patients with mild asthma,
Thorax 54 (1999) 108e114.
[27] M. Palmqvist, G. Persson, L. Lazer, et al., Inhaled dry-powder formoterol and
salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and po-
tency, Eur. Respir. J. 10 (1997) 2484e2489.
[28] M. Patel, J. Pilcher, A. Pritchard, et al., Efcacy and safety of maintenance and
reliever combination budesonide-formoterol inhaler in patients with asthma
at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial, Lancet Respir.
Med. 1 (2013) 32e42.
[29] P. Demoly, R. Louis, U. Soes-Petersen, et al., Budesonide/formoterol mainte-
nance and reliever therapy versus conventional best practice, Respir. Med.
103 (2009) 1623e1632.
[30] M. Aubier, R. Buhl, T. Ekstrom, et al., Comparison of two twice-daily doses of
budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy, Eur. Respir. J. 36
(2010) 524e530.
[31] B. St
allberg, I. Naya, J. Ekelund, et al., Follow-up programme for patients using
Symbicort Turbuhaler maintenance and reliever therapy in real-world
clinical practice, Prim. Care Respir. J. 22 (2013) A11.
[32] V.M. Balanag, F. Yunus, P.C. Yang, et al., Efcacy and safety of budesonide/
formoterol compared with salbutamol in the treatment of acute asthma,
Pulm. Pharmacol. Ther. 19 (2006) 139e147.
[33] H.J. van der Woude, M. Boorsma, P.B. Bergqvist, et al., Budesonide/formoterol
in a single inhaler rapidly relieves methacholine-induced moderate-to-severe
bronchoconstriction, Pulm. Pharmacol. Ther. 17 (2004) 89e95.
[34] R.A. Riemersma, D. Postma, T. van der Molen, Budesonide/formoterol main-
tenance and reliever therapy in primary care asthma management: effects on
bronchial hyperresponsiveness and asthma control, Prim. Care Respir. J. 21
(2012) 50e56.
[35] K.R. Chapman, N.C. Barnes, A.P. Greening, et al., Single maintenance and re-
liever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal, Thorax 65 (2010)
747e752.