Le stress oxydant
Intrt conceptuel et exprimental dans la comprhension
des mcanismes des maladies et potentiel thrapeutique
Alain Favier
Abstract The oxidative stress: concept and experimental interest to understand diseases mechanisms and
therapeutic approaches
Free radicals and their precursors are members of a reactive chemical family named reactive oxygen
species. Living beings use their beneficial reactivity in a lot of processes, as weapon in defence mechanisms
or as signal inside or inter cells. So a useful level of beneficial reactive species is maintained inside cell by
an equilibrium between the generating system producing free radicals such as mitochondrial respiration,
phagocytosis, redox cycle or radiations, and the antioxidant systems such as scavenger molecules absorbed
from the diet (vitamin C, E, carotenoids, polyphenols) or produced endogenously (glutathione, thioredoxin)
or such as antioxidant enzymes (superoxide dismutases, glutathione peroxidases). Unfortunately an
oxidative stress may occur, resulting from a desequilibrium between prooxidant sources of radicals and
antioxidant systems. Oxidative stress will damage intracellular macromolecules, oxidizing lipids, DNA or
proteins. Many cellular dysfunctions result from these biochemical damages, variable according to the level
of stress: excess in cell proliferation, cell death by apoptosis, lipid deposition, mutagenesis. By creating such
disorders, oxidative stress is partly responsible from a great number of age-related diseases as cancer,
cardiovascular disorders, neurodegenerative diseases as Alzheimer disease. So many therapeutical
strategies have been tested in animal and human to prevent the occurrence of these oxidative diseases.
They use nutritional improvement of antioxidant capacities, plant or chemical antioxidants. Chemists
designed various new molecules chelating iron, scavenging free radicals or catalysing destruction by miming
the activity of antioxidant enzymes. But new ways of research have to be now explored to create more
specific and tissue targeted molecules able to regulate the intracellular level and not only to destroy oxygen
radicals.
Mots-cls Antioxydant, stress oxydant, radicaux libres, maladies.
Key-words Antioxidant, stress, free radicals, diseases.
Depuis quelques annes, le monde des sciences biologiques que la balance antioxydants/prooxydants est en quilibre. Si
et mdicales est envahi par un nouveau concept, celui du tel n'est pas le cas, que ce soit par dficit en antioxydants ou
stress oxydant , c'est--dire d'une situation o la cellule par suite d'une surproduction norme de radicaux, l'excs
ne contrle plus la prsence excessive de radicaux de ces radicaux est appel stress oxydant .
oxygns toxiques, situation que les chercheurs impliquent Cette rupture d'quilibre, lourde de consquence, peut avoir
dans la plupart des maladies humaines. Qu'en est-il de multiples origines. L'organisme peut avoir faire face
exactement ? Est-ce une mode ou une ralit, et dans
ce cas, pouvons-nous trouver de nouvelles armes Glossaire
mdicamenteuses pour lutter contre ce phnomne ? Adduit
Fixation dune molcule sur une des bases de lADN par une liaison
Origine du stress oxydant covalente pouvant parfois former un pont intra-catnaire entre les
deux chanes de lADN.
La dcouverte d'espces chimiques radicalaires prsentes Cytosol
normalement dans l'organisme a boulevers notre Liquide contenu lintrieur des cellules.
comprhension des mcanismes biologiques. Ces radicaux Facteur de transcription
libres sont produits par divers mcanismes physiologiques Protine permettant la lecture dun gne lorsquelle se fixe sur son
promoteur.
car ils sont utiles pour l'organisme dose raisonnable ; mais
Radical libre
la production peut devenir excessive ou rsulter de Espce chimique possdant un lectron non appari.
phnomnes toxiques exognes et l'organisme va devoir se Rgulon
protger de ces excs par diffrents systmes antioxydants. Chez les bactries, ensemble contigu de gnes codant pour des
Dans les circonstances quotidiennes normales, des radicaux protines et de gnes codant pour des protines rgulatrices.
libres sont produits en permanence en faible quantit Sites abasiques
comme les mdiateurs tissulaires ou les rsidus des Partie de lADN dpourvue dune base purique ou pyrimidique et
ractions nergtiques ou de dfense, et cette production ayant perdu linformation gntique par rupture de la liaison entre
physiologique est parfaitement matrise par des systmes une base et le dsoxyribose.
de dfense, d'ailleurs adaptatifs par rapport au niveau de Xnobiotique
Molcule trangre, susceptible de pntrer dans le corps humain.
radicaux prsents. Dans ces circonstances normales, on dit
Les radicaux libres de la biologie Figure 1 - Origine des diffrents radicaux libres oxygns et
espces ractives de loxygne impliqus en biologie.
Parmi toutes les espces radicalaires susceptibles de se
former dans les cellules, il convient de distinguer un
ensemble restreint de composs radicalaires qui jouent un fonctionnement de la chane respiratoire mitochondriale,
rle particulier en physiologie et que nous appellerons production que l'on peut comparer aux invitables dchets
radicaux primaires. Les autres radicaux libres, dits radicaux des centrales industrielles d'nergie. Si usuellement cette
secondaires, se forment par raction de ces radicaux production de radicaux superoxydes reste faible et ne
primaires sur les composs biochimiques de la cellule. Ces concerne qu'un faible pourcentage de l'oxygne utilis par la
radicaux primaires drivent de l'oxygne par des rductions respiration (environ 2 %), elle peut s'amplifier lorsque la
un lectron tels l'anion superoxyde O2- et le radical respiration devient plus intense (effort physique, hyperoxie),
hydroxyle OH, ou de l'azote tel le monoxyde d'azote NO ou lorsque interviennent des dsordres inflammatoires (effet
[1]. D'autres espces drives de l'oxygne dites espces du TNF ) ou nutritionnels (carence en ubiquinone), qui
actives de l'oxygne, comme l'oxygne singulet 1O2, le augmentent avec lge.
peroxyde d'hydrogne (H2O2) ou le nitroperoxyde (ONOOH), L'inflammation est par ailleurs une source importante de
ne sont pas des radicaux libres, mais sont aussi ractives et radicaux oxygns produits directement par les cellules
peuvent tre des prcurseurs de radicaux. L'ensemble des phagocytaires actives qui sont le sige d'un phnomne
radicaux libres et de leurs prcurseurs est souvent appel appel explosion oxydative consistant en l'activation du
espces ractives de l'oxygne (figure 1). complexe de la NADPH oxydase, enzyme capable d'utiliser
Il ne faut pas penser que tous les radicaux de l'oxygne sont l'oxygne molculaire pour produire de grandes quantits
extrmement ractifs, cette ractivit tant trs variable d'anions superoxydes au niveau de la membrane cellulaire.
selon la nature du radical. Ainsi parmi les radicaux forms Ce mcanisme, lorsqu'il est contrl, est capital dans la lutte
chez les tres vivants, l'anion radicalaire superoxyde (O2) anti-infectieuse car il permet la phagocytose des bactries
comme le monoxyde d'azote (NO) ne sont pas trs ractifs, et des corps trangers. Une autre espce radicalaire, le
mais constituent des prcurseurs d'autres espces plus monoxyde d'azote, est elle aussi produite par les systmes
ractives. La faible ractivit de ces deux radicaux permet enzymatiques que sont les diffrentes NO synthases (ou
d'ailleurs leur utilisation par l'organisme comme mdiateurs NOS), des fins de mdiation par les neurones, les cellules
rgulant des fonctions biologiques telles la vasodilatation endothliales ou les macrophages. Rappelons que la
capillaire, la prolifration ou le message de neurones. En production concomitante dans un mme lieu de NO et
revanche, des radicaux comme les radicaux peroxyles de superoxyde s'avre trs dommageable en donnant
(ROO) ou surtout le radical hydroxyle (HO) sont naissance au peroxynitrite.
extrmement ractifs, et ce avec la plupart des molcules Des sources importantes de radicaux libres sont les
des tissus vivants. Ces radicaux libres de l'oxygne ou de mcanismes de cycles redox que produit dans lorganisme
l'azote, mme ractifs, ne sont pas uniquement toxiques ; l'oxydation de molcules comme les quinones. Ce cycle
au contraire, ils sont produits par divers mcanismes redox a lieu soit spontanment, soit surtout lors de
physiologiques afin de dtruire des bactries au sein des l'oxydation de ces composs au niveau du cytochrome
cellules phagocytaires (macrophages, polynuclaires) ou P450. Ce mcanisme est souvent incrimin pour expliquer la
pour rguler des fonctions cellulaires ltales telle la mort toxicit de l'alcool, des rsidus de la fume de cigarette, ou
cellulaire programme ou apoptose. de nombreux mdicaments ; mais il se produit aussi avec
Les tres vivants trouvent leur nergie dans la respiration des composs endognes comme l'acide lvulinique et
mitochondriale dont la dernire tape rduit par quatre surtout les catcholamines. Les mtaux toxiques (chrome,
lectrons la molcule d'oxygne sans librer d'espces cuivre, vanadium), mais aussi le cuivre et le fer libres (existant
radicalaires. Toutefois, au contact entre l'oxygne et lors de surcharges gnrales ou localises) gnrent des
certaines protines du systme de la respiration, une radicaux hydroxyles, trs ractifs, partir de l'espce peu
production d'anions superoxydes se produit lors du ractive H2O2, par une raction appele raction de
Fenton. Les particules inhales (amiante, silice) sont aussi SOD-Mn, l'endonuclase IV, la glucose 6 phosphate
des sources de radicaux libres, d'une part parce qu'elles dshydrognase qui fournira le NADPH ncessaire la
exacerbent la phagocytose, d'autre part parce que leur glutathion rductase, une paraquat rductase qui
surface est tapisse de sels de fer. Les rayonnements sont paradoxalement produit O2, la protine ribosomiale S6,
capables de gnrer des radicaux libres, soit en scindant la et la porine membranaire OmpF).
molcule d'eau lorsqu'il s'agit des rayons ionisants X ou , Chez l'Homme, les gnes antioxydants les plus inductibles
soit en activant des molcules photosensibilisantes lorsqu'il par un stress oxydant sont ceux de la superoxyde dismutase
s'agit des rayons ultraviolets qui vont par ce mcanisme manganse, de la catalase, de la ferritine, de l'hme
produire des anions superoxydes et de l'oxygne singulet. oxygnase, de la glutamyl-cystine synthase, de la iNO
synthase, de la thioredoxine, de l'HSP 70, des
Un paradoxe : les radicaux libres mtallothionines, alors que ceux de la superoxyde
dismutase Cu-Zn et de la glutathion peroxydase sont peu
sont-ils indispensables la vie ? inductibles [2]. Cette inductibilit des gnes antioxydants
Le paradoxe des radicaux libres en biologie est quils explique le phnomne d'adaptation au stress oxydant des
constituent des espces extrmement dangereuses, cellules et des animaux qui exposs rgulirement de
susceptibles d'engendrer un nombre considrable de faibles doses deviennent rsistants de fortes doses de
maladies, tout en tant des espces indispensables la vie. radicaux oxygns. Mais les espces actives de l'oxygne
Ils remplissent en effet de trs nombreuses fonctions utiles peuvent aussi activer des gnes de fonctions cellulaires
qui, part la phagocytose, ont t dcouvertes rcemment. autres que ceux de la lutte contre les radicaux libres, ceci par
Les radicaux libres participent au fonctionnement de l'intermdiaire de facteurs redox sensibles comme AP1,
certaines enzymes, la transduction de signaux cellulaires, HIF-1 ou NF-KB [3]. Ainsi, les gnes des cytokines TNF, IL1,
la dfense immunitaire contre les agents pathognes, la IL6, de la lipoprotine lipase, de la collagnase, de l'aldose
destruction par apoptose des cellules tumorales, au cycle rductase, des oncognes c-jun et c-fos, de GADD153, de
cellulaire, la diffrentiation cellulaire, la rgulation de la p21(waf1/cip1), de ELAM 1 et ICAM 1, de la tyrosine protine
dilatation capillaire, au fonctionnement de certains neurones phosphatase, de la actine ou de l'ornithine dcarboxylase
et notamment ceux de la mmoire, la fcondation de sont activs par les espces oxygnes, alors que ceux
l'ovule, la rgulation des gnes, phnomne appel de la PEPCK et de l'activateur du plasminogne sont
contrle redox des gnes. inversement inhibs par les espces actives de l'oxygne.
La phagocytose des bactries et parasites par les Les radicaux libres peuvent aussi servir de relais
macrophages ou les polynuclaires s'accompagne d'une physiologiques entre cellules diffrentes, dans la stimulation
production d'espces ractives de l'oxygne si brutale et de certains rcepteurs membranaires et rgulent de
intense qu'elle est connue, depuis les travaux de Baldridge nombreuses fonctions comme la vasodilatation des
sur le polynuclaire en 1933, sous le nom de burst vaisseaux, la prolifration cellulaire. Dans des circonstances
oxydatif , c'est--dire explosion respiratoire. Au sein du dramatiques, ils seront des signaux de mort cellulaire
phagosome, l'activation de la NADPH oxydase et l'action lorsque les capacits de rparation seront dpasses. L'effet
des superoxydes dismutases (SOD) et NOS aboutissent un du stress oxydant sur la transduction du signal a dj fait
mlange trs corrosif de O2, H2O2, HO, ONOOH, avec en l'objet de plusieurs revues montrant que ce concept est
plus dans le polynuclaire HOCl et 1O2. Ce mlange dsormais accept en nutrition, immunologie, diabtologie
ractionnel, que l'Homme a imit en utilisant comme ou cancrologie [4]. Les radicaux oxygns pourraient mme
dsinfectant l'eau de javel ou l'eau oxygne, dtruit par tre les premiers responsables de l'activation des kinases en
oxydation l'ensemble des composants bactriens. cas de rponse des agressions comme l'irradiation, les
Les radicaux libres constituent aussi un systme de cytokines inflammatoires ou les carcinognes chimiques.
transmission de signaux, sans doute apparu trs tt dans Ayant besoin d'une certaine quantit d'espces ractives de
l'volution de la vie. Ce systme est prsent dans les tres l'oxygne, l'organisme ne cherche donc pas les dtruire
unicellulaires qui ragissent l'oxygne du milieu ambiant en mais contrler leur niveau pour viter le stress oxydant.
adaptant leurs systmes de dfense, et il s'est conserv Ceci explique la rgulation trs fine du gnome antioxydant
chez les tres volus, y compris les mammifres, qui se et de ses mcanismes d'adaptation. La thrapeutique
sont dots de systmes cellulaires de production de antioxydante ne doit pas oublier ces activits utiles des
radicaux libres et de systmes de dtection et de radicaux libres sous peine d'chec, voir d'effets toxiques
transduction du signal. Les radicaux oxygns peuvent paradoxaux, tel l'effet procarcinogne observ dans
donc tre considrs comme des messagers intra et certaines tudes de supplmentation par des doses trs
extracellulaires. Ils permettent d'induire la rponse cellulaire leves de carotne.
de nombreux stress, thermiques, ultraviolets,
xnobiotiques, permettant l'expression de gnes de Le contrle des radicaux libres par la cellule
dfense. Chez les bactries, les gnes de dfense contre le
stress oxydant sont organiss en rgulon : un gne exprime Les cellules utilisent de nombreuses stratgies antioxydan-
un premier facteur de transcription qui, aprs activation par tes et consomment beaucoup d'nergie pour contrler leur
un driv oxygn, va activer le gne d'un deuxime facteur niveau d'espces ractives de l'oxygne. Certains compo-
de transcription ubiquitaire pour un ensemble de systmes ss antioxydants comme les vitamines E (tocophrol), C
antioxydants. Ainsi, il existe plusieurs ensembles de gnes (ascorbate), Q (ubiquinone), ou les carotnodes apports
mis en jeu lors des stress oxydants chez E. coli : le rgulon par les aliments, agissent en pigeant les radicaux et en cap-
oxyR-oxyS dont l'expression aboutit la synthse de 9 tant l'lectron clibataire, les transformant en molcules ou
protines en une vingtaine de minutes aprs activation ions stables [5]. La vitamine pigeuse va devenir un radical,
par H2O2, le rgulon soxR-soxS dont l'expression aboutit puis sera soit dtruite, soit rgnre par un autre systme.
la synthse de nombreuses enzymes antioxydants (la Ainsi, la vitamine E est rgnre par la vitamine C qui est
(enzyme, anti-enzyme, rcepteur...) et deviennent beaucoup Les maladies lies au stress oxydant
plus sensibles l'action des protases et notamment du
protasome. Les protines oxydes deviennent aussi trs Le stress oxydant est impliqu dans de trs nombreuses
hydrophobes, soit par suppression de groupements amines maladies comme facteur dclenchant ou associ des
ionisables, soit par extriorisation de zones hydrophobes complications de l'volution. La multiplicit des
centrales. Elles vont alors former des amas anormaux dans consquences mdicales de ce stress n'a rien de surprenant
ou autour des cellules. Ces amas, associs aux lipides, car, selon les maladies, celui-ci se localisera un tissu et
forment les dpts de lipofuschines caractristiques des des types cellulaires particuliers, mettra en jeu des espces
tissus des sujets gs. radicalaires diffrentes et sera associ d'autres facteurs
Les consquences biologiques du stress oxydant seront variables et des anomalies gntiques spcifiques
extrmement variables selon la dose et le type cellulaire. De chaque individu. La plupart des maladies induites par le
lgers stress augmenteront la prolifration cellulaire et stress oxydant apparaissent avec l'ge car le vieillissement
l'expression de protines d'adhsion, des stress moyens diminue les dfenses antioxydantes et augmente la
faciliteront l'apoptose, alors que de forts stress provoque- production mitochondriale de radicaux [13].
ront une ncrose et des stress violents dsorganiseront la En faisant apparatre des molcules biologiques anormales
membrane cellulaire, entranant des lyses immdiates. De et en surexprimant certains gnes, le stress oxydant sera la
nombreuses autres anomalies biologiques sont induites par principale cause initiale de plusieurs maladies : cancer,
le stress oxydant : mutation, carcinogense, malformation cataracte, sclrose latrale amyotrophique, syndrome de
des ftus, dpt de protines anormales, fibrose, formation dtresse respiratoire aigu, oedme pulmonaire,
d'auto-anticorps, dpt de lipides oxyds, immunosupres- vieillissement acclr. Ainsi, les relations entre stress
sion. oxydant et cancer s'avrent trs troites, les radicaux libres
intervenant dans l'activation des pro-carcinognes en
carcinognes, crant les lsions de l'ADN, amplifiant les
signaux de prolifration et inhibant des gnes suppresseurs
de tumeur comme p53.
Le stress oxydant est aussi un des facteurs potentialisant
l'apparition de maladies plurifactorielles tels le diabte, la
maladie d'Alzheimer, les rhumatismes et les maladies
cardiovasculaires [14]. Dans la gense de la plaque
d'athrome, l'oxydation des LDL est un des phnomnes
clefs transformant les monocytes en cellules spumeuses. Le
stress oxydant joue galement un rle dans l'apparition des
autres facteurs athrognes : augmentation de la rsistance
l'insuline, activation des cellules endothliales librant des
mdiateurs prooxydants (prostacycline, cytokine, facteur
de fibrinolyse, superoxyde, NO), augmentation de la
prolifration des fibres lisses. Un facteur de risque dcouvert
rcemment, l'homocystine, voit son action lie en partie la
gnration de radicaux libres au cours de son mtabolisme.
Figure 5 - Nature de quelques modifications des chanes latrales Les causes essentielles de ce stress oxydant sont soit
dacides amins des protines aprs attaque radicalaire.
d'origine nutritionnelle dans les cas de carences en
vitamines et oligo-lments, ou inversement de surcharges
en facteurs prooxydants (fer, acides gras), soit d'origine
Comment mettre en vidence un stress accidentelle (inflammation, exposition des xnobiotiques
oxydant chez un malade ? prooxydants...), soit d'origine gntique. Le plus souvent,
l'association de ces diffrents facteurs aboutira au
Un grand nombre de techniques actuellement utilisables mcanisme pathogne.
pour valuer le stress oxydant ont fait l'objet d'ouvrages ou La responsabilit la plus nette des radicaux libres est mise en
de revues [12]. Toutefois, ce domaine de la biologie n'a pas vidence dans les maladies directement induites par des
encore t tudi avec la rigueur et le souci de anomalies d'un gne antioxydant. Plusieurs mutations de la
standardisation et d'optimisation des mthodes, habituels CuZn superoxyde dismutase ont t observes dans les
en biologie clinique. Une grande disparit de techniques et formes familiales d'une maladie neurologique de la sclrose
de rsultats complique donc l'interprtation des rsultats et latrale amyotrophique (SLA). Le transfert du gne de
alimente polmiques et dsarroi de celui qui est dsireux malade chez la souris recre d'ailleurs une maladie analogue
d'aborder ces techniques. Par ailleurs, il existe des difficults la maladie humaine. La dgnrescence maculaire lie
inhrentes cette exploration, lies la rapide fugacit des l'ge est fortement associe avec la forme valine/alanine
espces radicalaires, l'oxydabilit des paramtres redox, du polymorphisme du gne de la superoxyde dismutase.
ainsi qu' la localisation de ce stress dans un type donn et
d'un nombre rduit de cellules dans un tissu sain. Comment lutter contre le stress
L'exploration du statut radicalaire peut se faire par trois
abords : la mesure de la production de radicaux (statut
oxydant ?
prooxydant), la mesure des capacits de dfenses (statut Le stress oxydant tant l'origine de nombreuses maladies,
antioxydant) et la mesure de l'tendue des dsordres il semble logique de chercher le supprimer. Toutefois, il faut
biochimiques spcifiques rsultant d'un dsquilibre entre la bien se garder d'tre simpliste sur un sujet aussi
balance antioxydants/prooxydants. complexe et ambigu. Tout d'abord, le stress oxydant est
souvent l'origine des premires anomalies responsables de renforcement global des dfenses par un apport simultan
modifications irrversibles de molcules et de cellules, et ces d'un ensemble d'antioxydants activit complmentaire,
anomalies se produisent plusieurs annes avant l'apparition plutt que l'apport massif d'un seul d'entre eux. Cet apport
des signes de la maladie qui sont irrversibles. Ainsi dans prventif d'antioxydants nutritionnels a montr ses limites
une maladie auto-immune, les antioxydants ne pourront avec plusieurs essais de grande envergure qui se sont
rverser le phnomne lorsque les lignes de lymphocytes avrs ngatifs, sans doute cause d'un apport des doses
auront t slectionnes et actives, mme si les radicaux excessives de carotne chez des sujets dj fort risque
libres ont particip modifier les protines cellulaires de lsions prcancreuses [16]. Par contre, plusieurs autres
plusieurs annes auparavant, pour les rendre antigniques. tudes utilisant du slnium (tude Precise) ou un mlange
On peut envisager sous le titre d' antioxydants au sens vitamines C et E et slnium (tude du Linxian) ont permis
large, l'ensemble des molcules susceptibles d'inhiber une rduction du risque de cancers. Nous venons d'obtenir
directement la production, de limiter la propagation ou de les rsultats d'une tude similaire ralise en France, l'tude
dtruire les espces actives de l'oxygne [15]. Ils peuvent Suvimax. La prise d'un mlange au sein d'une cohorte de
agir en rduisant ou en dismutant ces espces, en les 15 000 volontaires a entran au bout de 8 ans une rduction
pigeant pour former un compos stable, en squestrant de 30 % des cas de cancers chez les sujets masculins, alors
le fer libre ou en gnrant du glutathion (figure 6). que le supplment n'a pas entran de bnfice chez les
sujets de sexe fminin. Il faut dire que ces dernires
possdaient au dbut de l'tude un statut antioxydant
en carotne nettement suprieur, d leurs
meilleures habitudes alimentaires et notamment une
plus grande consommation de fruits et lgumes.
nombre de molcules proprits superoxydes dismutases, toxiques) ou hydroxyles (difficiles atteindre car ragissant
dits SOD likes , bases sur des complexes de cuivre, de instantanment). Il est donc capital de trouver de nouvelles
fer ou de manganse. Mais pour tre efficace in vivo, une molcules efficaces pour neutraliser le peroxyde
molcule montrant une activit SOD in vitro doit tre non d'hydrogne, l'oxygne singulet, le monoxyde d'azote et
toxique, stable, avoir une longue demi-vie, ne pas former de surtout le peroxynitrite. Toutefois, l'idal serait d'aboutir
complexes ternaires avec les composants cellulaires, ragir des mdicaments cibls un tissu et permettant un contrle
lentement avec l'oxygne molculaire sous sa forme rduite, de l'tat redox des cellules ou la prvention du stress, plutt
tre capable de traverser des membranes cellulaires et de qu' un effet global antioxydant qui ferait perdre la cellule
gagner un site hydrophile ou lipophile. De mme, des drivs le bnfice potentiel qu'elle tire paradoxalement des
du slnium prsentent des proprits peroxydasiques. radicaux libres de l'oxygne. Pour cela, les chimistes
Parmi eux, l'Ebselen [2-phnyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)- pourraient fabriquer des molcules modulant l'expression
one] est maintenant commercialis dans de nombreux pays des gnes antioxydants. L'industrie cosmtologique
europens comme anti-inflammatoire. dveloppe ainsi beaucoup de recherches sur les inducteurs
Les pigeurs chimiques appartiennent de nombreuses de ces protines au niveau cutan. Un autre abord est la
familles : drivs phnoliques (butyl hydoxy tolune, probu- synthse de mimtiques d'enzymes autorguls par le
col ou 4,4'[(1-mthylthylidne) bis(thio)]bis-[2,6-bis(1,1- niveau redox de la cellule. Mais l'industrie chimique peut
dimthyl) phnol]), drivs strodiens (lazarodes), drivs aussi chercher, comme notre organisme, utiliser les
soufrs (N-actyle cystine, DMSO, pnicillamine), drivs radicaux libres pour activer par voie redox des prodrogues,
de la mthyl xanthine (cafine, thobromine, thophylline, permettant une action cible aux cellules actives
pentoxifylline, allopurinol, trimtazidine), drivs hydroxyls produisant ces radicaux, soit pour rduire l'inflammation,
(mannitol, dipyrimadol). soit pour stopper l'infection virale, soit pour dclencher
l'apoptose de cellules cancreuses.
Lapproche biologique
Rfrences
L'utilisation en thrapeutique des enzymes antioxydantes
s'est avre dcevante, sans doute parce que la quasi- [1] Yoshikawa T., Yamamoto Y., Naito Y., Free radicals in chemistry, Biology
and Medicine, Ed. Oica International, Londres, 2000.
totalit des essais thrapeutiques ont port sur la [2] Dalton T.P., Shertzer H.G., Puga A., Regulation of gene expression
superoxyde dismutase cuivre-zinc cytosolique, enzyme by reactive oxygen, Signalling, 2002, 14, p. 879.
ambigu quant son rle strictement antioxydant puisque [3] Haddad John J., Antioxidant and prooxidant mechanisms in the
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sa surexpression fait produire la cellule du peroxyde Pharmacol. Toxicol., 1999, 39, p. 67.
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doivent tre produites en grande quantit par gnie determination of radical-scavenging-efficiencies, Methods in
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semblent prometteuses : la thrapie gnique et le transfert family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and
de protines cibles. La thrapie gnique par transfert de EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression, Free Rad.
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gnes antioxydants a donn des rsultats encourageants [9] Ganther H.E., Selenium metabolism, selenoproteins and mechanisms
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gliales par la SOD. Le transfert de protines tagues permet [11] Cadet J., Bellon S., Berger M., Bourdat A.G., Douki T., Duarte V., Frelon
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de les faire pntrer dans les cellules, grce une petite of oxidative DNA damage: guanine lesions, measurement and substrate
squence peptidique cationique, le PTD (ou protein specificity of DNA repair glycosylases, Biol. Chem., 2002, 383(6), p. 93.
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