***keterangan gambar

GABAA positif modulator allosterik (PAM). Beberapa GABAA PAMs, atau "obat Z", akan
ditampilkan . Ini termasuk zopiclone rasemat (tidak tersedia di Amerika Serikat),eszopiclone,
zaleplon, zolpidem, dan zolpidem CR. Zaleplon, zolpidem, dan zolpidem CR selektif untuk
GABAA reseptor yang mengandung subunit 1; Namun, tidak nampak seperti itu
zopiclone atau eszopiclone memiliki ini selektivitas yang sama

GABA-A Modulator alosterik Positif (PAMs), kadang-kadang juga disebut obat z

(karena mereka mulai dengan huruf Z; zaleplon, zolpidem, zopiclone) (Gambar 16-21).
Mungkin taruhan jangka panjangnya berlumpur, yang menunjukkan sedikit atau tidak ada
toleransi, telah dilakukan dengan erropislone, dependensi, atau penggunaan khusus selama
berbulan-bulan (Gambar 16-20B). Hal ini mungkin juga berlaku untuk penggunaan jangka
panjang CR zolpidem dan untuk ramelteon melatonergik agent kita dengan baik untuk
penggunaan label trazodone yang tidak jelas dan antipsikotik atipical quetiapine ini, tidak
ada yang memiliki batasan terhadap penggunaan kronis. Karena alasannya, sekarang
diketahui bahwa insomnia kronis memerlukan perawatan kronis dengan hipnosis tertentu.

Benzodiazepin hipnotik
Mungkin Benzodiazepin hipnotik Sebagian besar lima benzodiazepin disetujui untuk
insomnia di Amerika (Gambar 16-19), khususnya benzodiazepin walaupun ada beberapa
lainnya di berbagai negara. Berbagai perkembangan yang dikembangkan untuk pengobatan
gangguan kecemasan juga sering digunakan untuk mengobati insomnia. Benzodiazepine
anxiolytic dibahas pada Bab 14 dan mekanisme kerjanya digambarkan pada Gambar 14-22
Karena benzodiazepin tidak memiliki kehidupan paruh yang ideal.

****keterangan gambar

Hipnotik selektif alfa 1, zaleplon hipnotik dan zolpidem mengikat secara selektif ke reseptor
GABA A yang mengandung sub unit alfa 1, yang penting untuk sedasi dan mungkin juga
tindakan anti konvulsan dan amnesia. agen ini mengikat dengan cara yang tidak
menyebabkan toleransi, ketergantungan, atau penarikan pada penghentian ini digambarkan
sebagai obat yang memiliki tepi halus di mana ia mengikat reseptor GABA A

Bagi banyak pasien (Gambar 16-18A, B, dan C) dan dapat menyebabkan masalah jangka
panjang (Gambar 16-20A), mereka umumnya dianggap sebagai agen lini kedua untuk
digunakan. Namun, ketika lini pertama gagal bekerja, benzodiazepin masih memiliki tempat
dalam pengobatan insomnia, terutama untuk insomnia yang terkait dengan berbagai penyakit
kejiwaan dan medis. Agen ini juga umumnya kurang opensive daripada agen baru.

GABA-Modulator alosterik positif (PAMs) sebagai tindakan hipnotik GABA dengan

mengikat tindakan hipnotik ini pada reseptor GABA-A untuk meningkatkan PAM yang
diperkenalkan ke tempat lain selain di mana GABA sendiri mengikat reseptor ini. pada Bab 5
dan diilustrasikan pada Gambar 5-21 dan 5-23. Benzodiazepin juga merupakan jenis GABA-
A PAM (dibahas pada Bab 14 dan diilustrasikan pada Gambar 14-22). Hipnotik hiperaturat
adalah jenis GABA-A PAM lainnya. Namun, tidak semua GABA-A PAMs sama, karena ada
perbedaan penting dalam cara berbagai obat berikatan dengan reseptor GABA-A, dan ini
mempengaruhi keamanan dan kemanjuran berbagai kelas GAEA-A PAMs (bandingkan
Gambar 16-22 dan 16-23).

**** keterangan gambar

benzodiazepin tidak selektif. benzodiazepines tind ke empat dari enam jenis GABA A alpha
sub unit alpha 1, alpha 2, alpha 3 dan alpha 5. masing-masing sub unit ini dikaitkan dengan
efek yang berbeda, dan dengan demikian benzodiazepin tidak hanya menyebabkan sedasi tapi
juga bisa menjadi anxiolytic. , menyebabkan relaksasi otot, dan memiliki tindakan potentiat
alkohol. Sebagai tambahan, benzodiazepin mengikat dengan cara yang mengubah konformasi
reseptor GABA A sedemikian rupa sehingga toleransi, ketergantungan dan efek penarikan
dapat terjadi. Hal ini digambarkan oleh bergerigi dimana obat ini mengikat reseptor GABA
A.

GABA-A PAMs zaleplon, zolpidem, dan zopiclone yang tampaknya mengikat GABA-A
dengan cara yang tidak menyebabkan tingkat toleransi yang tinggi terhadap tindakan,
ketergantungan, atau pengurangan saat penghentian pengobatan jangka panjang
(digambarkan sebagai tepi halus dari situs pengikat untuk obat Z dalam Gambar 16-21 dan
16-22) Sebaliknya, benzodiazepin berikatan dengan cara yang mengubah konformasi reseptor
GABA-A sedemikian rupa sehingga toleransi umumnya berkembang, dan juga beberapa
derajat. depenensi dan penarikan, terutama untuk beberapa pasien dan untuk benzodiazepin
tome (menggambarkan tepi yang dipalsukan dari tempat pengikatan benzodiazepin dari
hipnotik benzodiazepin pada Gambar 16-19 dan 16-23)

Selanjutnya, untuk beberapa obat Z, ada selektivitas untuk subtipe alfa 1 reseptor GABA-A
(Gambar 16-21 dan 16-22). GABA-A receptor subtipe diperkenalkan pada Bab 14 dan di
ilustrasikan pada Gambar 14-20. Ada enam subtipe sub unit alfa yang berbeda untuk reseptor
GABA-A, dan benzodiazepin berikatan dengan empat di antaranya (alpha 1, alpha 2 alpha 3
nd alpha (Gambar 16 dan seperti halnya zopiclone dan eszopiclone (Gambar 16-21 Subtipe
alpha 1 yang diketahui untuk menjadi kritikus untuk memproduksi obat penenang dan dengan
demikian ditargetkan oleh setiap hipertensi GABA-A PAM yang Efektif Subtipe alfa 1 juga
terkait dengan sedasi siang hari, tindakan antikonvulsan, dan mungkin amnesia. Adaptasi
reseptor ini dengan khasiat hipnosis kronis yang menargetkannya diperkirakan menyebabkan
toleransi dan penarikan. Subtipe reseptor alpha 2 dan alpha 3 dipilin pada ansiolitik, relaksasi
otot, dan
 ****tabel

R, S zopiclone (stilnox) Eszopiclone (lunesta) potensi keuntungan dari

eskoplasik isomer tunggal
Dosis 7,5 mg Dosis 2-3 mg Kurang dari setengah dosis bisa
berarti kurang mabuk dan lebih
sedikit efek samping jika
kemanjuran dipertahankan

R isomer menghambat kecepatan tidak ada gangguan yang lebih onset tidur lebih cepat
konsentrasi plasma lemah isomer S cepat T maks
(Tmax)

metabolit aktif dari isomer R mempunyai metabolit yg kurang mabuk

memiliki umur paruh yang lebih pendek
lama dan dapat memperpanjang
separuh metabolit aktif lainnya

R isomer memiliki sifat berkontribusi terhadap

farmakologis berbeda dari isomer S
beberapa hasil positif dari
toksikologi genetik dalam tes kanker
praklinis
hanya S isomer yang aktif kurangnya toleransi terhadap
kemanjuran hipnotis dan
kurangnya ketergantungan dan
penarikan dengan penggunaan
toksikologi negatif dalam tes jangka panjang?
kanker praklinis
lebih aman untuk perawatan
jangka panjang?

tindakan potentiat alkohol. Akhirnya, alpha subtipe, kebanyakan di hippocampus

dihubungkan dengan kognisi dan fungsi lainnya, zaleplon dan zolpidem adalah alpha 1 elektif
(Gambar 16-21 dan 16-22). Arti fungsional electiviry belum terbukti namun dapat
berkontribusi pada toleransi dan ketergantungan agen yang lebih rendah.

Ada modifikasi baru-baru ini untuk dua gen Z nolpidem dan zoplelone. Untuk zolpidem, ada
formulasi pelepasan terkontrol baru yang diketahui 1olpidem CR (Gambar 16-21). Formulasi
ini memperpanjang durasi tindakan pelepasan langsung rolpidem dari sekitar 2 sampai 4 jam
(lihat Gambar 16-18D) sampai durasi yang lebih optimal dari 6 sampai 8 jam, memperbaiki
pemeliharaan tidur (Gambar Es 16-18D). Untuk ropiclone, campuran rasemat dari zirkonium
R dan S, ada pengenalan enansiomer S, perbedaan antara enansiomer aktif dan campuran
nekemik diperdebatkan, namun potensi keuntungan dari senyawa ini. enkaplomer enansiomer
selektif pada campuran rasemat disajikan pada Tabel 16-6

Indiplon adalah alfa GAAP-A PAM baru yang dikembangkan secara langsung dan bebas-
rilis dan mengoksidasi pengujian klinis. Kelas GABA-A PAM yang lain dalam pengujian
sebagai hipnotesis baru adalah yang cocok untuk delta rubrype reseptor GABA-A (dibahas
pada Bab 14 dan diilustrasikan pada Gambar 14-20 dan 14-21), Benzodiazepincs dan Z drugu
tidak mengikat situs ini, tapi neurosteroid dan sonie mungkin dilakukan hipnotik baru.
Gabocadol adalah salah satu agen selektif untuk reseptor delta GABA-A sebagai PAM, dan
dengan demikian sebagai alat modulasi ekstraasimapticGABA-Arecepton dan penghambatan
tonik yang mereka mediasikan (lihat Gambar 14-21), namun telah diturunkan dari
pengembangan lebih lanjut pada hal ini. waktu. Agen lain yang menargetkan situs ini
mungkin terbukti menjadi novel Hypnotics

Psychiatric Insomnia dan GABA A PAMs

banyak cara, pengenalan obat-obatan Z telah berkontribusi pada rekonseptualisasi pengobatan

insomnia kronis. Artinya, durasi tindakan farmakokinetik optimal

.****keterangan gambar

Mengobati kejiwaan insomnia. Insomnia adalah umum gejala sisa gangguan kejiwaan,
termasuk depresi dan generalisasi gangguan kecemasan (GAD). Temuan terbaru
menunjukkan bahwa tingkat remisi mungkin meningkat dalam depresi atau GAD dengan
insomnia saat hipnotis ditambahkan ke pengobatan antidepresan lini pertama, dan
Hal ini disebabkan tidak hanya untuk perbaikan insomnia tapi juga untuk
Perbaikan gejala lainnya

(Gambar 16-18D) ditambah dengan etiket yang membuat keselamatan dalam penggunaan
jangka panjang tanpa insiden toleransi atau ketergantungan yang tinggi (Gambar 16-20B)
telah membuka pintu bagi pengobatan kronik dari insomnia kronis. Namun, sebagian besar
penelitian tentang narkotika ada di primaryinsomnia, bukan pada insomnia yang terkait
dengan gangguan kejiwaan, yang mengarah ke panduan yang lebih sedikit mengenai
bagaimana mengatasi hipnotik untuk mengobati insomnia dalam kondisi seperti depresi,
gangguan kecemasan, gangguan bipolar, dan lain-lain.

alamat penggunaan sesuai, termasuk penggunaan jangka panjang, hipnotisme bersamaan

untuk berbagai gangguan kejiwaan. Sebagai contoh, penelitian terbaru menunjukkan bahwa
hipnotia dapat meningkatkan tingkat remisi baik untuk pasien dengan depresi berat yang
memiliki insomnia dan bagi mereka dengan gangguan kecemasan umum (GAD) yang
memiliki insomnia (Gambar 16-24). Tidak hanya gejala insomnia membaik seperti yang
dipicu saat pasien dengan GAD atau depresi berat diobati dengan cezopiclone ditambahkan
ke SSRI (misalnya fuaxetine atau escitalopram), tetapi untuk melakukan GAD atau depresi
lainnya, yang menyebabkan tingkat remisi lebih tinggi (Gambar 16-24). Apakah ini berlaku
untuk semua Z druge atau memang hipnotis dari mekanisme apapun yang berhasil
memperbaiki insomnia yang ditambahkan ke antidepresan untuk kondisi ini belum diketahui.
Apakah mengobati membantu mencegah episode GAD di masa depan tidak diketahui, namun
mengingat insomnia mungkin adalah gejala simptom paling sering yang mengobati depresi
dengan antidepresan (dibahas pada Bab 12 dan dijelaskan pada Gambar 12-9 sampai 12-123),
hal itu masuk akal untuk memanfaatkan dan menambah zat pada perawatan untuk depresi
atau gangguan kecemasan yang cessary untuk memanfaatkan secara kronis untuk
menumbuhkan gejala insomnia pada kondisi ini.
****keterangan gambar

Agen melatonergikMelatonin endogen disekresikan oleh kelenjar pineal dan terutama di

inti suprachiasmatic untuk mengatur ritme sirkadian. Ada tiga tipe reseptor untuk melatonin:
melatonin1 dan 2 (MT1 dan MT2), keduanya terlibat dalam tidur, dan melatonin 3, yang
mana Sebenarnya enzim itu adalah NRH: kina oksidoreduktase 2 dan tidak dipikirkan terlibat
dalam fisiologi tidur Ada beberapa agen berbeda yang bertindak di reseptor melatonin,
seperti yang ditunjukkan di sini. Melatonin sendiri, tersedia di atas counter, bertindak di MT1
dan MT2 reseptor serta di melatonin 3 situs. Kedua ramelteon dan tasimelteon adalah MT1
dan agonis reseptor MT2 dan nampaknya untuk memberi onset tidur meski tidak Perlu
pemeliharaan tidur. Agomelatine bukan hanya MT1 dan Agonis reseptor MT2, tapi juga
5HT2C dan antagonis reseptor 5HT2B dan tersedia sebagai antidepresan di Eropa.

Hipotesis Melatonergik

Melatonin adalah neurotransmitter yang disekresikan oleh kelenjar pineal, ini terutama
terjadi pada efek inti matik pada ritme sirkadian, Gambar 16-10 dan 16-11 menunjukkan ofey
dengan kemajuan fase atau penundaan, secara ively. Dikenal juga bahwa melatonin adalah
hipnosis yang efektif untuk tidur yang bisa diandalkan. Ini tersedia di atas meja, dalam dosis
yang tidak sesuai dengan itu. Penelitian ini belum secara jelas menetapkan khasiat berbagai
dosis melatonin. Faktor-faktor ini berkompromi dengan memanfaatkan melatonin itu sendiri
sebagai hypnotic.

Melatonin sebenarnya tampilan yang berbeda, tidak hanya melatonin 1 melatonin (MT2)
tetapi juga di tempat ketiga, kadang-kadang melatonin 3 s sekarang diketahui sebagai enzim
NRH: quinone oxidoreductauc 2 dan yang saya probasikan di inti suprachiasmaric (SCN )
dapat membantu mempromosikan tidur dengan mengurangi tindakan pengaktifan bangun
berfungsi di sana dengan melemahkan sinyal SCN.

memungkinkan sinyal tidur mendominasi dan dengan demikian merangsang tidur Pergeseran
fase dan efek ritme sirkadian dari siklus sleepwake normal diperkirakan terjadi. terutama
dimediasi oleh reseptor MT2, yang menjembatani sinyal ini dengan SCN

hipnotik yang telah terbukti dengan dosis anestesi pada agonis MT1/MT2(Gambar 16-25).
Agen ini memperbaiki onset tidur, kadang lebih baik bila digunakan selama beberapa hari
berturut-turut. Tidak diketahui sleep maintenance burwillinduce Tidur alami pada subjek
yang menderita kebanyakan dari kejadian awal. Dibahas pada antidepresan adalah agen baru
Bab 12 agen, agomelatin, yang berhipotesis untuk bertindak sebagai antidepresan pada
reseptor 5HT2C, namun sangat manjur sebagai agonis MT1 dan MT2, sama seperti ramelteon
(lihat Gambar 12-135 dan 16-25, Jadi ada kemungkinan agomelatin tidak hanya menjadi
hipotensi yang efektif karena tindakan melutalnya tapi juga kombinasi GAD dan mungkin
juga hipnotis sinergis pada Gambar 16-24, karena tindakan independennya sebagai
antidepresan dan sebagai pelunak lainnya hanya MT1 atau agen juga dalam pengembangan,
termasuk yang selektif untuk reseptor MT2,
Hipnotis serotonergik

Salah satu tipe yang paling populer di kalangan psikopharmacologists adalah trazodone
antidepresan. Antidepresan penenang ini dengan waktu paruh sekitar 6 sampai 8 jam telah
dikenali sejak lama oleh dokter sebagai hipnotis yang sangat efektif bila diberi dosis lebih
rendah daripada yang digunakan sebagai antidepresan dan hanya dengan pemberian satu kali
sehari, pada ni (tee Gambar 16-18D). Sebenarnya, trazodone tidak pernah disetujui sebagai
hipnosis atau dipasarkan sebagai hipnosis, tapi ini mencakup hingga setengah dari resep
dokter untuk hipnotik.

Bagaimana cara kerja trazodone? Pada Bab 12, mekanisme trazodone sebagai antidepresan
dibahas, diilustrasikan pada Gambar 12-59 sampai 12-64. Jelas bahwa untuk bertindak
sebagai antide tekan, dosis trazodone harus cukup tinggi untuk merekrut tidak hanya sifat
antagonis 5HT2A yang paling kuat tetapi juga sifat penghambat reuptake serotoninnya
(Gambar 12-59: lihat juga Gambar 16-26, di sebelah kiri Ar dosis, trazodone dapat cukup
sedatin karena sifat antihistamin H1 antihistamin dan alpha 1 juga direkrut (Gambar 16-26 di
sebelah kiri), Kontribusi antagonisme H1 dan antagonis antagonis alfa 1 untuk diderita
dibahas di Bab 10 dan diilustrasikan pada Gambar 10-71 dan 10-74

Dengan trial and error jika tidak karena kebetulan, dokter menemukan bahwa separuh
trazodoner sebenarnya menguntungkan bila obat ini diberikan sebagai hypnotie (Gambar 16-
18D) karena obat penenang di siang hari Efeknya, yang sangat jelas saat obat diberikan pada
dosis tinggi yang bagus setiap hari untuk depresi (Gambar 16-26, di sebelah kiri), dapat
sangat berkurang dengan memberikan obat paruh pendek ini hanya pada malam hari dan
dengan menurunkan dosisnya. ( Gambar 16 di sebelah kanan).

Dengan demikian trazodone kehilangan sifat penghambat reuptake serotoninnya (Gambar

1626, di sebelah kanan dan tindakan antidepresannya, namun mempertahankan tindakan
blocking alpha 1 serta antagonis H1 dan beberapa tindakan antagonis 5HT2C Gambar 16-26,
di sebelah kanan) Mungkin karena Trarodone antagonis SHT20 dan sHT2A ac dapat
meningkatkan tidur saat diberikan sebagai monoterapi dan juga dapat menghambat tidur
gelombang lambat dan ssRI saat bersamaan dengan mereka Antagonis Selektif 5HT2A2c
agonis terbalik dalam pengujian sebagai nilai peringatan baru, terutama untuk perawatan tidur
dan sebagai promotor yang lamban. -wave tidur Reseptor SHT2A dan 5HT2C dibahas pada
Bab 10 agen pengisi untuk antipsikotik dan diilustrasikan pada Gambar 10.31