Anda di halaman 1dari 76

Bab 15

Praktek Operasi Stabilitas

Abstrak
Bab ini mencakup kegiatan penting yang diperlukan untuk mempertahankan program
stabilitas yang efektif. Praktik terbaik pada hari-hari kegiatan operasional seperti sampel
menarik, pengujian jendela, dan persediaan ruang yang termasuk dalam bagian ini untuk
memberikan panduan tentang praktek industri saat ini. Pengembangan protokol stabilitas juga
terintegrasi bersama-sama dengan diskusi tentang ICH Q1D-Bracketing dan matrixing konsep.

15.1 Pendahuluan
Bab ini memperkenalkan kegiatan sehari-hari yang diperlukan untuk program stabilitas sukses.
Ini menjelaskan kegiatan kritis serta praktek umum yang paling untuk mengelola studi stabilitas
dari waktu yang sampel dikirim ke laboratorium stabilitas waktu belajar yang berakhir. Kegiatan
ini biasanya ditulis dalam Standar Operasional Prosedur (SOP). Banyak perusahaan memiliki
kelompok yang berdedikasi analis untuk mengelola operasi ini.
Protokol stabilitas juga dibahas dalam bab ini. Persyaratan stabilitas berdasarkan tahapan
pembangunan juga diperkenalkan. Bracketing dan matrixing konsep juga dibahas dalam bab ini
sebagai pilihan untuk mengurangi biaya program stabilitas.

15.2 Pengembangan SOP


Praktek Operasi Stabilitas dipandu oleh SOP. Setiap perusahaan memiliki seperangkat prosedur,
yang menggambarkan semua kegiatan yang dianggap penting. SOP akan membantu menetapkan
konsistensi, dan kualitas operasi stabilitas perusahaan. Sehubungan dengan itu, mereka harus
menulis dengan tepat, berdasarkan peraturan FDA. Sayangnya, sebagian besar kekurangan
umum hasil dari SOP yang tidak memadai.
SOP harus cukup rinci untuk menentukan memadai tugas itu menjelaskan, tapi juga
cukup umum untuk tidak membatasi pengguna ke dalam situasi di mana efisiensi dan efektivitas
diminimalkan. Sebuah flowchart berguna untuk menyusun SOP dan khususnya untuk
memperjelas tanggung jawab departemen lintas fungsional.
Disarankan bahwa SOP disusun secara numerik secara berurutan.

1
Tabel 15.1 menunjukkan bagian yang harus dimasukkan dalam setiap SOP.
Tabel 15.1 Struktur SOP

1. Judul
2. Ikhtisar
3. Tujuan / sasaran
4. Lingkup
5. Tanggung Jawab
6. Referensi
7. Kata kunci dan frase
8. Keselamatan
9. Prosedur
10. Sejarah / pengendalian perubahan

Prosedur harus dijelaskan dalam linear dan kronologis, meminimalkan poin cabang. SOP
mengatakanapa yang perlu dilakukan dalam mode ambigu. Pernyataan yang tidak jelas seperti,
Sebagai sesuai yang diperlukan harus dihindari. Flowchart dianjurkan untuk menggambarkan
urutan kegiatan dan menunjukkan pihak yang bertanggung jawab yang terlibat.
Adalah penting bahwa peran dan tanggung jawab operator didefinisikan dengan jelas.
Namun, penggunaan kata benda (nama) harus dihindari. Jadwal yang tercantum dalam SOP
harus realistis.
Semua SOP akan mencakup bagian untuk menggambarkan kapan dan bagaimana
pengecualian bias dibenarkan, bagaimana mendokumentasikan pengecualian ini, dan bagaimana
mengamankan persetujuan.
Sejarah atau bagian Change Control juga penting. Ini mendefinisikan alas
anmengeluarkan SOP dan mengapa itu sedang direvisi. Hal ini sangat penting saat departemen
adalah fine-tuning operasi atau sebagai respon terhadap pengamatan. Hal ini sangat membantu
untuk tujuan audit juga.

2
Tabel 15.2 menunjukkan daftar yang disarankan SOP untuk program stabilitas.
Tabel 15.2 stabilitas khas SOP
Inisiasi Belajar
aktivasi Studi
Contoh menarik metrik
pengujian Contoh turn-around metrik
penyelesaian studi
pembatalan Studi
Contoh kehancuran

15.2.1 Studi Pengaturan


Studi Set-up biasanya dipicu oleh permintaan sampel, baik dari formulasi kelompok atau
kelompok kemasan klinis. Administrator Stabilitas harus menentukan apakah penelitian baru
diperlukan dan jika protokol standar dapat digunakan.
Protokol stabilitas harus disetujui oleh kelompok Kualitas. Setiap studi harus membawa
unik, mengidentifikasi (tracking) nomor yang akan berisi informasi yang diperlukan untuk
memasuki studi ke LIMS atau sistem pelacakan tertentu. Informasi-Lot spesifik dikumpulkan
dengan menghubungi personil yang tepat. Waspada dan uji jadwal informasi ditentukan dengan
masukan yang diperlukan dari analisis yang tepat kelompok. Tujuan dari penelitian ini juga harus
dinyatakan dengan jelas dan harus dipahami oleh tim studi stabilitas, yang perlu untuk
menentukan dampak dari data studi.
Tabel 15.3 daftar informasi yang dibutuhkan untuk memulai studi stabilitas. Barang-barang ini
persyaratan minimum untuk mengidentifikasi produk obat serta paket digunakan. Checklist A dapat
dibuat untuk memastikan semua informasi yang diperlukan adalah dikumpulkan.

Tabel 15.3 Informasi yang dibutuhkan untuk memulai


studi
1. Nomor studi
2. Protokol yang harus diikuti
3. Deskripsi formulasi
4. Nomor Lot
5. Bentuk sediaan
6. Kekuatan
7. Kemasan deskripsi
8. dari Menarik (sampel per periode pengujian)
9. Unit harus ditarik
10. Dan lain-lain

15.2.2 Aktivasi studi

3
Aktivasi studi adalah kegiatan yang menunjukkan bahwa sampel secara fisik ditempatkan dalam
bilik stabilitas. Beberapa tugas yang harus dilakukan sebelum penelitian dapat diaktifkan. Studi
ini harus dimasukkan ke dalam sistem pelacakan, seperti LIMS. Sekali sampel yang diterima,
mereka harus diperiksa untuk kesalahan yang jelas, dihitung, dan berlabel menurut situs SOP.
Analis harus memastikan bahwa ada cukup sampel untuk melakukan semua yang
diperlukanpengujian di bawah semua kondisi. Kuantitas tambahan sampel, biasanya 50-100%
dari yang dibutuhkan untuk penelitian, juga harus ditempatkan pada stabilitas untuk kontingensi
pengujian; Namun, jumlah ini sangat tergantung pada tujuan belajar dan juga pada bahan yang
tersedia. Contoh persediaan harus dimulai pada saat ini untuk melacak jumlah sampel yang
berada di masing-masing ruang.
Dalam kebanyakan kasus, data rilis awal dapat digunakan sebagai Waktu Nol (TZ) jika sampel
ditempatkan di ruang dalam waktu 30 hari pengujian. Jika tidak, pengujian WaktuNol
akandilakukan pada inisiasi penelitian. Hal ini juga dianjurkan Waktu itu Nol pengujian
dilakukan jika proses pengemasan dapat membahayakan stabilitas atau kualitas produk obat.

15.2.3 Penarikan Sampel


Sampel dijadwalkan akan ditarik berdasarkan titik waktu yang tercantum dalam stabilitas
perusahaan protocol.Many memungkinkan waktu singkat windowat titik waktu yang
dijadwalkan untuk kegiatan ini. Hal ini untuk memungkinkan untuk tanggal tarik pekan atau
situasi tak terduga lainnya. Jadwal menarik harus tergantung pada usia sampel serta kondisi di
mana ia disimpan.

Tabel 15.4 daftar praktek direkomendasikan untuk penarikan ruangan


Tabel 15.4 Ruang penarikan untuk studi stabilitas
Suhu ruangan 25C / 60% RH
0-12 bulan Waktu +3 hari
24 bulan Waktu +1 minggu
Dipercepat (40C / 75% RH)
0-6 bulan Tarik pada tanggal yang dijadwalkan

Sampel ditarik di luar ruangan yang diijinkan akan diaudit. Pembenaran harus
didokumentasikan. Setelah sampel ditarik, lokasi sampel harus direkam. Jika sampel adalah
Tarik dan tahan sampel, kondisi Tahan dimasukkan sebagai kondisi penyimpanan baru. Bentuk

4
persediaan untuk setiap studi / kondisi diperbarui untuk mempertimbangkan penarikan dan
jumlah sampel yang ditarik. Contoh dari inventarisasi bentuk diberikan pada Gambar. 15.1.

CONTOH FORMULIR INVENTARISASI


Nomor Studi : Nama Produk :
Kekuatan : No. Lot :
Tanggal Aktivasi : Tanggal Manufaktur :
Tanggal Terakhir Tarik : Kondisi Penyimpanan :
Paket Keterangan : Jumlah / Paket :
Jumlah kelebihan / Paket :
Satuan (lingkaran): Botol Blister Vial Piringan Terbuka Poly Bag di
Fiber Drum
Tanggal Titik Waktu Jumlah yg Jumlah yg Komentar Analis
dihapus tersedia awal

Contoh Disposisi Tertunda


Transfer Informasi
Jumlah Status Kondisi Tanggal Komentar Tanggal
pemindahan saat ini* Sekarang Paraf dikirim / Paraf
dimusnahkan

*Tarik/Tahan atau Kelebihan


Gambar 15.1 Contoh formulir persediaan sampel

15.2.4 Contoh Pengujian Perubahan haluan


Contoh pengujian turnaround adalah waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan pengujian
sampel stabilitas. Ini adalah waktu dari titik di mana sampel akan dihapus dari penyimpanan
ruang sampai waktu yang semua tes selesai dan hasilnya disetujui untuk pengajuan. Kali ini
harus didefinisikan berdasarkan sumber daya yang tersedia serta beban kerja sampel analis.
Standar industri untuk penyelesaian pengujian 30 hari; Namun, itu tergantung pada sifat dari
sampel serta pengujian untuk dilakukan. Untuk sampel yang disimpan pada kondisi dipercepat

5
atau stres, pengujian harus dimulai segera setelah sampel meninggalkan ruang untuk
menghentikan proses degradasi.

15.2.5 Studi atau Protokol Amandemen


Setelah penelitian dimulai, setiap perubahan protokol stabilitas perlu dibuat dengan persetujuan
yang sesuai. Pembenaran harus dicatat. Administrator Stabilitas juga harus memeriksa untuk
memastikan bahwa ada cukup sampel untuk menguji perubahan. Sebuah contoh amandemen
studi bisa menjadi tambahan poin waktu pengujian lebih benar-benar memantau data stabilitas
out-of-tren.

15.2.6 Studi atau Protokol Deviasi


Penyimpangan dari protokol stabilitas dapat terjadi selama penelitian. Ada dua bentuk
penyimpangan: terencana dan tidak terencana. Setelah terjadi penyimpangan, penyelidikan harus
dilakukan. Tindakan perbaikan dan tindakan pencegahan (CAPA) mungkin juga diperlukan
untuk menghindari terulangnya. Dampak dari penyimpangan pada penelitian juga harus dinilai
dan didokumentasikan.

15.2.7 Studi Penyelesaian


Tanggal penyelesaian studi adalah titik ketika sampel terakhir ditarik, diuji, dan semua hasil
dilaporkan. Kali ini menandai akhir penelitian. Sebuah studi tidak dianggap selesai jika ada
penyelidikan terbuka hasil apapun.
Untuk studi stabilitas yang juga mendukung uji klinis, akhir studi akan mencakup tanggal
terakhir pasien yang menggunakan bahan klinis atau berakhirnya klinis bahan bahan. Jika
panjang dari studi klinis diperpanjang, studi stabilitas perlu diubah sedemikian untuk menutupi
kadaluarsa yang baru.

15.2.8 Studi Pembatalan


Jika informasi stabilitas tidak lagi diperlukan, penelitian ini bisa dibatalkan. Sesuai persetujuan
harus diamankan untuk membatalkan sebuah penelitian. SOP harus menentukan otoritas yang
diperlukan untuk menghentikan pengujian. Tergantung pada sifat penelitian, departemen
seperti klinik, manufaktur, QA, atau RA akan menjadi bagian dari tim yang membatalkan studi
stabilitas.

15.2.9 Contoh Pengrusakan/Letak

6
Penghancuran sampel diperlukan ketika stabilitas sampel kelebihan dihapus dari penyimpanan.
Tugas ini biasanya merupakan bagian dari kegiatan pemeliharaan ruang, dan harus dilakukan
saat akhir penelitian tercapai. Laboratorium biasanya menjadwalkan waktu yang ditetapkan,
seperti akhir bulan, untuk menghapus semua sampel sisa studi selesai ataudibatalkan pada bulan
itu. Disarankan bahwa sampel tidak dihancurkan sampai semua data yang disetujui dan
penelitian selesai. Sebagai bagian dari praktek laboratorium yang baik, sampel yang dibatalkan
atau yang diselesaikan tidak boleh disimpan dalam ruangan.

15.2.10 Contoh Pemeliharaan Inventaris


Persediaan sampel adalah kegiatan penting dalam program stabilitas. Semua sampel harus
dipertanggungjawabkan setiap saat. Lokasi dan identifikasi sampel adalah informasi yang
penting, dan harus disertakan pada label stabilitas. Ketika studi selesai atau dibatalkan, sampel
harus pindah dari ruangan. Jumlah sampel yang dihapus harus dicatat, dan dicocokkan setiap
tahun dengan sistem persediaan, jika pelacakan elektronik digunakan. Perbedaan harus segera
diselidiki dan didokumentasikan.

15.3 Program Pelatihan


15.3.1 Persyaratan Program Pelatihan
Personil adalah faktor penting untuk kesuksesan program stabilitas. Untuk mendapatkan dan
mempertahankan kepatuhan GMP, setiap manajer dan pengawas harus sering memberikan,
mengingatkan arti dari GMP, melatih dan mengembangkan semua karyawan, dan berpartisipasi
penuh diprogram pelatihan formal yang sedang berlangsung [1].
Oleh karena itu, pelatihan ini sangat penting. Setiap kegiatan penting membutuhkan SOP
untukmenjelaskan tugas. SOP harus ditulis secara tepat. Kata-kata singkat harus digunakan
sebaik mungkin, dan konkret lebih baik dari istilah abstrak. SOP harus cukup rinci untuk
memberitahu analis terlatih bagaimana melakukan pekerjaan, tetapi juga cukup umum
memungkinkan fleksibilitas. Jargon medis, redudansi, dan klise harus dihindari.
Bagian CFR 211,35 mensyaratkan bahwa individu yang berkualitas akan terus dilatih
dasarnya. Semua pelatihan harus didokumentasikan.

15.3.2 Jenis Pelatihan


15.3.2.1 Pelatihan di Rumah

7
Ada dua fokus utama untuk melakukan pelatihan di laboratorium stabilitas: teknik tertentu atau
metode tertentu. Kebanyakan laboratorium yang berhubungan dengan fase awal NDA lebih suka
jenis teknik khusus pelatihan. Analis dilatih pada teknologi analitis, seperti HPLC, kimia basah,
dan lain-lain, dengan analis yang berpengalaman dirumah. Pada tahap selanjutnya atau setelah
pengajuan NDA kami sarankan pelatihan metode menjadi spesifik. Pada tahap ini, analis
biasanya memenuhi syarat untuk melakukan teknik dasar metode tertentu.

15.3.2.2 Pelatihan di luar


Pelatihan juga dapat diakomodasi dengan mengirimkan analis ke berbagai kursus atau konferensi
yang tersedia sepanjang tahun. Hal ini membantu analis untuk menjaga saat ini dengan praktik
industri.

15.3.2.3 Pelatihan Karyawan baru


Kurikulum pelatihan karyawan baru dapat mencakup teknik-terkait serta metode terkait
pelatihan. Karyawan baru juga perlu dilatih dasar-dasar cGMP, serta SOP yang relevan dengan
tanggung jawabnya.
Semua kegiatan pelatihan harus didokumentasikan. Banyak perusahaan juga
menggunakan kuis singkat untuk menguji pemahaman peserta pelatihan. Pelatih berkualitas
harus digunakan untuk melatih karyawan baru pada kegiatan penting.
Panduan pelatihan juga berguna untuk kegiatan yang mungkin tidak penting untuk ditulis
ke dalam SOP. SOP harus tersedia bagi analis untuk berkonsultasi ketika dibutuhkan.

15.3.3 Menetapkan Kontrol Laboratorium


Program metrologi yang efektif akan diperlukan untuk menjamin kualitas hasil yang dihasilkan.
Bab 14 akan membahas lebih lanjut fasilitas stabilitas dan faktor kunci dari ruang lingkungan.
Memiliki program metrologi yang baik tidak hanya bagian dari pemenuhanpersyaratan
cGMP, tetapi juga merupakan praktik bisnis yang baik. Hal ini bermanfaat dalam transfer
teknologi, meminimalkan downtime instrumen, dan karenanya meningkatkan keseluruhan
kualitas produk.

15.4 Protokol Stabilitas (ICH dan Global)


15.4.1 Menetapkan Stabilitas Protokol

8
Studi stabilitas yang diprakarsai berdasarkan persetujuanprotokol stabilitas. Banyak diskusi
diberikan dalam Bab 3 dan 4 tentang ICH dan global persyaratan untuk protokol stabilitas.
Ringkasan kondisi stabilitas sesuai dengan persyaratan ICH terdaftar di Tabel 15.5. Kondisi ini
akan berlaku untuk setiap paket setiap banyak produk obat dan / atau pembuatan zat obat.

15.4.2 Isi Protokol Stabilitas


Protokol stabilitas khas berisi sejumlah elemen yang signifikan.
Informasi studi terdiri dari semua informasi yang berkaitan dengan banyak spesifik API atau
produk. Informasi rinci diperlukan untuk mengidentifikasi sampel. Tujuan penelitian diperlukan,
serta kemasan informasi. Hal ini juga diperlukan untuk situs daftar manufaktur, pengemasan dan
pengujian situs.
Tabel 15.5 kondisi penyimpanan stabilitas ICH
Ditujukan Kondisi Penyimpanan Studi KondisiData yang diperlukan pada Kepatuhan

Suhu Kamar / Ruangan

jangka panjang 25C/60%RH 12 bulan

menengah* 30C/65%RH 6 bulan

dipercepat 40C/75%RH 6 bulan


Yang didinginkan
Jangka panjang 5oC/ambien 12 bulan
Dipercepat 25C/60%RH 6 bulan
Lemari Pendingin (Beku)
Jangka panjang -20oC/ambient 12 bulan
*Pengujian jika perubahan yang signifikan diamati untuk 40C / 75% RH.

Informasi protokol meliputi kondisi penyimpanan dan semua titik waktu ketika sampel
akan ditarik. Selain itu, protokol ini juga harus menunjukkan konfigurasi (orientasi) dari sampel
yang disimpan. Sebagai contoh, produk cair dapat disimpan tegak, terbalik, di samping, atau
ketiganya.
Informasi pengujian akan meliputi semua tes yang akan dilakukan pada sampel stabilitas
yang ditarik. Tes yang berbeda dapat dilakukan pada perbedaan titik-titik waktu dan kondisi.
Sebagai contoh, sterilitas dapat dilakukan setiap tahun. Chirality atau polimorf pengujian
9
mungkin dilakukan hanya pada sampel suhu kamar. Tes analisis yang akan dilakukan pada
sampel stabilitas yang ditarik harus divalidasi sepenuhnya dan stabilitas menunjukkan sesuai
dengan persyaratan peraturan.
Prosedur menjelaskan pelaporan data stabilitas harus tersedia. Diskusi pelaporan data dan
evaluasi data dapat ditemukan di Bab 13 Evaluasi stabilitas data.

15.4.3 Protokol Stabilitas Standar


Untuk memastikan konsistensi dan kualitas program stabilitas, banyak lembaga perusahaan
protokolstabilitas standar. Ini adalah protokol yang telah disetujui berdasarkan fase
pengembangan bentuk sediaan tertentu.
Sebuah protokol penelitian akan disusun oleh unit organisasi yang tepat dan harus
ditinjau dan disetujui oleh unit kualitas. Oleh karena itu, akan menghemat waktu jika perusahaan
bisa menetapkan seperangkat protokol stabilitas standar. Protokol standar ini harus mencakup
spesifikasi, standar, rencana sampling, prosedur pengujian, dan titik-titik waktu yang dibutuhkan
untuk studi stabilitas pada tahap perkembangan yang berbeda.
Protokol standar akan membantu untuk menjaga konsistensi program stabilitas. Perusahaan dapat
merancang protokol standar untuk setiap bentuk sediaan pada setiap fase pembangunan,
sebagaimana berlaku.Gambar 15.2 menunjukkan contoh protokol standar untuk studi stabilitas
bentuk sediaan tablet di Tahap II / III klinis. Dalam contoh ini, pengujian khusus seperti uji kiral
dan x-ray difraksi serbuk yang dilakukan untuk kelompok pertama, untuk mengumpulkan data
untuk jenis pengujian pada stabilitas. Photostability juga dilakukan secara kondisi terbuka di
tempat pertama.Produk ini ditempatkan di paket segera dan terkena cahaya selama durasi ICH.
Sampel ini akandiuji hanya jika sampel terbuka hidangan memenuhi salah satu kriteria
perubahan yang signifikan. Sampel disimpan pada kondisi menengah 30C / 65% RH akan diuji
hanya jika ada perubahan signifikan pada 25C / 60% RH. Juga, jika sebuah studi klinis
dilakukan di Iklim Zona III atau IV Zona, maka pengujian harus dilakukan untuk sampel
disimpan pada 30C / 65% RH untuk mengakhiri studi (36 bulan atau sampai pasien terakhir
melengkapi uji klinis).
Gambar 15.3 menunjukkan contoh protokol standar untuk studi primer pengajuan batch
mendukung pendaftaran. Ini adalah protokol global penelitian ini tidak hanya mendukung
kondisi ICH tetapi juga mendukung kondisi Iklim Zona IVB. Banyak perusahaan juga
menempatkan 25C / 60% RH sampel ditahan dan menggunakan data dari 30C / 75% kondisi
10
RH untuk mendukung kondisi RH 25C / 60%. Hal ini juga dianjurkan yang cukup sampel
disimpan di 5C untuk melakukan pengujian kritis empat kali poin. Dalam hal sampel yang
disimpan pada 25C / 60% RH tidak memenuhi disimpan di rak, maka kondisi penyimpanan
yang lebih terbatas bisa diajukan, sementara tambahanwaktu mungkin diperlukan untuk
mengembangkan sistem kemasan yang lebih protektif. Pada saat ini, pengujian bioburden
mikroba dapat dipertimbangkan untuk satu lot di 25C / 60% RH, terutamajika kelembaban
meningkat dua kali kelembaban di waktu nol dan aktivitas air (aw) tidak kurang dari 0,6.
Demikian pula, Gambar 15.4 dan 15.5 menunjukkan contoh produk cair seperti suspensi
berair. Gambar 15.4 menunjukkan protokol standar khas dari

Kondisi Bulan Stabilitas


Time point (bulan)0 1 3 6 9 12 18 24 36
25C/60%RH T,X,C T T T T T,X,C T,X,C T,X,C T,X,C
30C/65%RH HOLD (uji apakah perubahan yang signifikan terjadi pada 40C / 75%
RH)
40C/75%RH T T T,X
T : pengujian kadar logam, Potensi, Degradasi Produk, Embun/Uap lembab, Peleburan,
Penampilan/wujud, Tes Fisik (seperti yang sesuai)
X : X-ray difraksi serbuk. Uji bagian pertama
C : assay kiral. Uji bagian pertama
Gambar. 15.2 Contoh protokol standar untuk tablet / kapsul selama fase II dan III

Kondisi Bulan Stabilitas


Time point (bulan) 0 1 3 6 9 12 18 24 36
25C/60%RH T,X,C T T T T T,X,C T,X,C T,X,CT,X,C
30C/65%RH HOLD (uji apakah perubahan yang signifikan terjadi pada 40C / 75%
RH)
30C/75%RH T T T T T,X,C T,X,C T,X,CT,X,C
40C/75%RH T T T,X
50C/Ambient T,X
5C /Ambient HOLD (uji jika 25C / 60% RH tidak memenuhi spesifikasi yang dimaksudkan)
T : pengujian kadar logam, Potensi, Degradasi Produk, Embun/Uap lembab, Peleburan,
Penampilan/wujud, Tes Fisik (seperti yang sesuai)
X : X-ray difraksi serbuk. Uji bagian pertama
C : assay kiral. Uji bagian pertama
Gambar. 15.3 Contoh protokol standar untuk tablet / kapsul untuk mendukung pendaftaran
global.

11
suspensi oral pada Tahap II atau III. Karena ini adalah suspensi berair, suhu tinggi dan
kelembaban rendah (40C / 25% RH) harus dipertimbangkan untuk memastikan bahwa cairan
tidak menguap dan menyebabkan produk super-ampuh. Gambar 15.5 menunjukkan standar
protokol untuk mendukung pendaftaran global untuk suspensi oral.

Kondisi Bulan Stabilitas


Time point (bulan) 0 1 3 6 9 12 18 24 36
25C/60%RH T,X,C T T T T T,X,C T,X,C T,X,C T,X,C
L,P,W P,W P,W P,W P,W
30C/65%RH HOLD (uji apakah perubahan yang signifikan terjadi pada
40C / 75% RH)
40C/25%RH T T T,X
W W W
40C/75%RH T T T,X
W
T : pengujian kadar logam/Inspeksi, Potensi, Degradasi Produk, Pengawet Assay, pH,
Peleburan, dispersibility (suspensi saja), Berarti ukuran dan Distribusi Partikel (sesuai)
X : X-ray difraksi serbuk. Uji bagian pertama
C : assay kiral. Uji bagian pertama
L : diekstrak di waktu nol harus tersedia (untuk wadah plastik)
P : pengujian efektivitas pengawet antimikroba
W : perubahan berat(untuk larutan air saja atau larutan yang mengandung pelarut yang
mudah menguap disimpan dalam permeabel atau wadah plastik semipermeabel.)

Gambar. 15.4 Contoh protokol standar untuk suspensi oral selama fase II dan III

Kondisi Bulan Stabilitas


Time point (bulan) 0 1 3 6 9 12 18 24 36
25C/60%RH T,X,C T T T T T,X,C T,X,C T,X,C T,X,C
L,P,W P,W P,W P,W P,W
30C/65%RH HOLD (uji apakah perubahan yang signifikan terjadi pada 40C / 75% RH)
30C/75%RH T T T T T,X,C T,X,C T,X,C T,X,C
P,W P,W P,W
40C/25%RH T T T,X
W W W
40C/75%RH T T
T,X
W
50C/Ambient T,X
5C /Ambient HOLD (uji jika 25C / 60% RH tidak memenuhi spesifikasi yang
dimaksudkan)

12
T : pengujian kadar logam/Inspeksi, Potensi, Degradasi Produk, Pengawet Assay, pH,
Peleburan, dispersibility (suspensi saja), Berarti ukuran dan Distribusi Partikel (sesuai)
X : X-ray difraksi serbuk. Uji bagian pertama
C : assay kiral. Uji bagian pertama
L : diekstrak di waktu nol harus tersedia (untuk wadah plastik)
P : pengujian efektivitas pengawet antimikroba
W : perubahan berat(untuk larutan air saja atau larutan yang mengandung pelarut yang
mudah menguap disimpan dalam permeabel atau wadah plastik semipermeabel.)

Gambar. 15.5 Contoh protokol standar untuk suspensi oral untuk mendukung pendaftaran global

15.5 Bracketing dan Matrixing


Melakukan dan mengelola program stabilitas sangat mahal. Untuk mengurangi biaya program
stabilitas, banyak perusahaan mempekerjakan pilihan seperti bracketing dan matrixing.
Pada awal ICH Q1A, bracketing dan matrixing yang hanya disertakan dalam glossary
dari 1993 ICH rancangan pedoman. Oleh karena itu, orang bisa menafsirkan bahwa semua
matrixing atau bracketing desain akan membutuhkan persetujuan terlebih dahulu dari peraturan
lembaga. Q1D kemudian dikembangkan oleh Kelompok Kerja Ahli INCH dan telah diperiksa
oleh pihak regulasi ICH. Pada November 2000, Q1D adalah disetujui oleh Komite Pengarah di
bawah Langkah 2 dan dirilis untuk konsultasi publik. Pada Februari 2002, Q1D diterbitkan oleh
ICH (Langkah 4) dengan rekomendasi untuk diadopsi [2]. Ini mencakup prinsip-prinsip khusus
disediakan untuk situasi di mana bracketing dan matrixing dapat diterapkan tanpa konsultasi
peraturan minimal. Badan hukum juga mendorong penggunaan matriks ini untuk mengurangi
pengujian dan meminimalkan pengujian berlebihan.
Q1D membahas penggunaan bracketing dan matrixing. Sebuah desain penuh adalah
konfigurasi di mana sampel semua kombinasi yang diuji pada setiap titik waktu. A berkurang
desain adalah satu di mana sampel untuk setiap kombinasi faktor tidak semua diuji sama sekali
titik waktu. Asumsi memainkan peran penting dalam menentukan apakah bracketing atau
matrixing sesuai. Asumsi ini harus dinilai dan dibenarkan sebelum penerapan setiap pengujian
berkurang.
Q1D menunjukkan bahwa selama desain berkurang, perubahan penuh pengujian atau desain
yang kurang-mengurangi dapat dipertimbangkan jika sampel yang tersedia memuat perubahan;
Namun, desain baru kemudian harus dilakukan melalui titik waktu yang tersisa. Bagian berikut
membahas bracketing dan matrixing desain. Contoh yang diambil langsung dari Q1D untuk
menggambarkan pilihan yang diperbolehkan.

13
15.5.1 Bracketing
Bracketing adalah desain jadwal stabilitas sehingga pada setiap titik waktu hanya sampel pada
ekstrem faktor desain tertentu, misalnya, kekuatan, wadah ukuran dan / atau mengisi, diuji pada
semua titik waktu seperti dalam desain penuh. Desain mengasumsikan bahwa stabilitas tingkat
menengah diwakili oleh ekstrim tingkat diuji; Oleh karena itu, tidak ada kebutuhan untuk
menghasilkan kumpulan data lain yang serupa. Demikian penggunaan desain bracketing tidak
akan sesuai jika sampel yang dipilih untuk pengujian memang tidak konfigurasi ekstrim.

Misalnya, ketika profil stabilitas berbagai kekuatan tablet harus didirikan, hanya kekuatan
rendah dan tinggi yang disiapkan pada stabilitas dan diuji. Bracketing desain berlaku jika
kekuatan identik atau sangat erat kaitannya dalam komposisi (misalnya, untuk berbagai tablet
yang dibuat dengan bobot kompresi yang berbeda dari sebuah granulasi dasar yang sama, atau
berbagai kapsul yang dibuat dengan mengisi berbagai plug mengisi bobot komposisi dasar yang
sama dalam ukuran yang berbeda dari kerang kapsul). Dalam hal ekstrim yang tidak jelas,
pembenaran mungkin diperlukan untuk memastikan bahwa profil stabilitas banyak sampel yang
dipilih memang ekstrim.

Bracketing dapat diterapkan ketika rentang diidentifikasi. Ini bisa digunakan untuk
mengurangi pengujian sampel dalam ukuran wadah yang berbeda atau mengisi berbeda dalam
wadah yang sama /sistem penutupan. Dalam kasus eksipien mana yang berbeda digunakan antara
berbeda kekuatan, maka bracketing tidak berlaku.

Bracketing adalah pilihan populer karena interpolasi antara ekstrem mudah untuk
menafsirkan. Jika ekstrem mewakili semua konfigurasi di antara,maka tidak ada kebutuhan
untuk menghasilkan profil stabilitas yang sama, yang memang akan menghematsumber
informasi. Namun, bracketing juga memiliki beberapa tantangan yang tak terbantahkan.

Misalnya, presentasi ekstrim mungkin tidak lagi menarik, atau penambahan masa depan
mungkin di luar braket diuji. Bracketing menyajikan strategi yang berisiko saat tidak semua
batch telah disiapkan pada stabilitas, meninggalkan perusahaan tidak dapat kembali ke pengujian
penuh, atau ketika salah satu batch tidak memenuhi kriteria penerimaan yang diharapkan.

Tabel 15.6 memberikan contoh bracketing. Alih-alih 36 studi diletakkan untuk


memasang, hanya 12 penelitian yang diperlukan untuk menutupi kekuatan ekstrem dan ukuran

14
container untuk studi set ini. Profil stabilitas konfigurasi menengah diharapkan untuk berperilaku
mirip dengan ekstrem; Oleh karena itu, pengujian konfigurasi menengah tidak perlu.

Tabel 15.6 Contoh desain sederhana bracketing


Kekuatan 50mg 100mg 250mg 500mg
Batch A B C A B C A B C A B C
50mL T T T T T T
ukuran100mL
wadah 250mL T T T TTT
Catatan: Tiga batch: A, B, C. Tiga ukuran kontainer: 50 mL, 100mL dan 250mL

Hal ini penting untuk diingat bahwa jika profil stabilitas salah satu ekstrim konfigurasi tidak
mengikuti tren yang diharapkan, maka kondisi menengah yang mewakili tidak memiliki data
pendukung. Untuk informasi lebih lanjut, kita harus merujuk dengan pedoman Q1D.

15.5.2 Matrixing
Matrixing adalah pendekatan yang lebih konservatif dibandingkan bracketing. Memang, hal ini
disukai oleh badan pengawas, meskipun pengalaman regulasi terus dibatasi. Ini mendorong
bahwa statistik stabilitas terlibat, sebagai interpretasi data mungkin lebih rumit. Sebagaimana
didefinisikan dalam Q1D, matrixing adalah desain statistik kestabilan susunan acara. Pada titik
waktu tertentu, subset yang dipilih dari jumlah total mungkin sampel diuji untuk semua
kombinasi faktor. Pada titik waktu berikutnya, yang lain subset dari sampel untuk semua
kombinasi faktor diuji. Desain mengasumsikan bahwa stabilitas setiap bagian dari sampel yang
diuji merupakan stabilitas semua sampel di titik waktu tertentu. Tren jangka panjang yang kurang
lebih linier seluruh dipelajari presentasi, sehingga stabilitas komparatif dari setiap presentasi
dapat dievaluasi. Tidak seperti bracketing, di mana ekstrem dievaluasi, matrixing sinilah berlaku
perbedaan diidentifikasi. Perbedaan dalam sampel untuk produk obat yang samaharus
diidentifikasi sebagai contohnya, meliputi batch yang berbeda, kekuatan yang berbeda, ukuran
yang berbeda dari wadah yang sama dan penutupan, dan, mungkin, dalam beberapa kasus, yang
berbeda sistem penutupan. Matrixing dapat dilakukan di seluruh sistem kemasan ketika sistem
kemasan sekunder digunakan untuk menambah stabilitas produk obat.
Dalam desain matrixing, semua kombinasi faktor harus diuji pada awal dan akhir titik
waktu. Pada titik waktu menengah, sebagian kecil dari kombinasi ini harus diuji. Jika data jangka
panjang penuh untuk rak-hidup yang diusulkan tidak tersedia untuk penyerahan, maka semua

15
kombinasi yang dipilih juga harus diuji pada 12 bulan atau pada titik waktu terakhir sebelum
pengajuan.
Keuntungan yang paling penting dari matrixing adalah fleksibilitas menawarkan untuk
desain protokol stabilitas. Setiap kondisi penyimpanan dapat diperlakukan secara terpisah di
bawahnyadesain matrixing sendiri karena laju degradasi mungkin berbeda untuk setiap kondisi
penyimpanan. Oleh karena itu, realistis hanya penyimpanan jangka panjang harus matrixed.
Peraturan tersebut mengharuskan pengujian dipercepat atau stres kondisi harus terdiri,minimal,
tiga titik waktu untuk setiap kombinasi; Oleh karena itu, data kondisi dipercepat atau stres
mungkin tidak memiliki titik data yang cukup untuk mendukung matrixing dikondisi
penyimpanan tersebut.
Matrixing dirancang berdasarkan pengetahuan stabilitas yang diharapkan dari zatobat
atau produk obat. Data pendukung dapat membantu untuk membenarkan factorial desain
matrixing yang berbeda. Matrixing tidak dapat dilakukan di seluruh atribut uji. Akan tetapi,
setiap tes bisa memiliki desain matrixing sendiri, tergantung pada variabilitas pengujian.
Pembenaran mungkin diperlukan jika desain matrixing yang berbeda yang akan digunakan.
Q1D telah memperkenalkan skenario berikut desain matrixing dasar yang bias
dilaksanakan. (Tabel 15,7, 15,8, 15,9 dan 15.10).
Tabel 15.7 daftar desain sederhana dari satu-setengah desain faktorial, atau satu-setengah
reduksi rancang bangun. Pilihan ini berlaku untuk dua kekuatan, yang tiga batch yang dibuat per
kekuatan. Disarankan agar semua titik pengujian waktu nol dan akhir studi diuji untuk
memberikan lebih percaya diri untuk titik waktu ini sebagai data yang akan datang dekat dengan
nilai sebenarnya. Selain itu, semua pengujian dianjurkan untuk dilakukan pada 12 bulan, yang
merupakan ICH waktu penyerahan. Data ini sangat membantu untuk mengatur spesifikasi untuk
pendaftaran produk baru.Pada semua titik waktu lainnya, satu-setengah dari konfigurasi yang
yang akan diuji, sehingga ini juga disebut satu-setengah desain faktorial.

Tabel 15.7 Contoh satu-setengah desain matrixing factorial


Titik waktu Bulan Stabilitas
Batch 0 3 6 9 12 18 24 36
A T T T T T T
Kekuatan #1
B T T T T T T
C T T T T T

16
A T T T T T
Kekuatan #2
B T T T T T T
C T T T T T
Catatan: Tiga batch: A, B, C. Dua kekuatan: # 1 dan # 2

Tabel 15.8 daftar desain sederhana desain faktorial dua pertiga atau pengurangan
sepertiga. Ini adalah pilihan yang lebih konservatif dari satu-setengah desain faktorial. Serupa
dengan pilihan di atas, semua titik waktu diuji pada waktu nol, akhir studi, dan pada pengajuan
waktu (12 bulan). Semua titik waktu lainnya dikurangi menjadi dua pertiga dari konfigurasi yang
akan diuji.

Tabel 15.8 Contoh desain matrixing faktorial dua pertiga


Titik waktu Bulan Stabilitas
Batch 0 3 6 9 12 18 24 36
A T T T T T T
Kekuatan #1
B T T T T T T
C T T T T T T T
A T T T T T T T
Kekuatan #2
B T T T T T T
C T T T T T T
Catatan: Tiga batch: A, B, C. Dua kekuatan: # 1 dan #

Contoh di atas hanya berlaku untuk kasus dua faktor, kekuatan dan batch. Jika ada faktor lain
yang terlibat, (misalnya ukuran kontainer) matriks jelas lebih kompleks.Tabel 15.9
memperkenalkan desain yang kompleks dengan tiga batch dari tiga kekuatan, dibuat dan
dikemas dalam tiga konfigurasi kemasan yang berbeda. Desain ini dikenal sebagai desain yang
lengkap, di mana setiap konfigurasi diuji di bawah jadwal tertentu pada setiap titik waktu.

Tabel 15.9 Contoh desain yang lengkap tercantum dalam Q1D


Kekuatan 50mg 150mg 250mg
Ukuran wadah X Y Z X Y Z X Y Z
Batch A T1 T2 T3 T2 T3 T1 T3 T1 T2
Batch B T2 T3 T1 T3 T1 T2 T1 T2 T3
Batch C T3 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T1
Kunci pengujian Bulan Stabilitas
Titik waktu 0 3 6 9 12 18 24 36
T1 T T T T T T T

17
T2 T T T T T T
T3 T T T T T T
Catatan: Diambil dari Q1D: Tiga batch: A, B, C; tiga ukuran wadah: X, Y, Z untuk setiap
kekuatan.

Tabel 15.10 menunjukkan desain lengkap kompleks, yang hanya dua-pertiga dari masing-
masing konfigurasi dari desain lengkap yang akan diuji. Seperti disebutkan sebelumnya, semua
pengujian dilakukan pada waktu nol, akhir-studi, dan pada 12 bulan, yang mana waktu
pengiriman ICH. Dalam desain ini, hanya dua-pertiga dari subset kombinasi akandiuji di tempat
pengujian setiap kombinasi. Desain juga menunjukkan kunci yang menunjukkan hanya dua
pertiga dari pengujian yang dilakukan.

Tabel 15.10 Contoh desain kompleks yang tidak lengkap tercantum dalam Q1D
Kekuatan 50mg 150mg 250mg
Ukuran wadah X Y Z X Y Z X Y Z
Batch A T1 T2 T2 T1 T1 T2
Batch B T3 T1 T3 T1 T1 T3
Batch C T3 T2 T2 T3 T2 T3
Kunci pengujian Bulan Stabilitas
Titik waktu 0 3 6 9 12 18 24 36
T 1 T T T T TT T
T 2 T T TT T T
T3 T T T T T T
Catatan: Diambil dari Q1D: Tiga batch: A, B, C; tiga ukuran wadah: X, Y, Z untuk setiap
kekuatan.

Pembenaran dan persetujuan akan diperlukan tergantung pada perbedaan studi


konfigurasi protokol stabilitas. Q1D menetapkan serangkaian kemungkinan skenario di mana
matrixing dapat diterapkan tanpa persetujuan terlebih dahulu.Pilihan termasuk kekuatan yang
berbeda dengan yang serupa atau formulasi terkait erat, yang berbeda batch yang dibuat
menggunakan proses yang sama dan peralatan, atau ukuran wadah yang berbeda dan mengisi
sistem penutupan wadah yang sama. Pembenaran akan diperlukan jika berbeda kekuatan yang
dibuat dan jumlah relatif API dan eksipien berubah, atau jika perbedaan eksipien yang
digunakan, atau sistem penutupan wadah yang berbeda bekerja. Data pendukung akan diperlukan
untuk menunjukkan bahwa perbedaan ini tidak mempengaruhi profil stabilitas produk obat.
Matriks dapat dirancang sedemikian rupa sehingga efek masing-masing faktor dapat ditentukan.

18
Keuntungan dari matrixing adalah bahwa hal itu dapat kembali ke pengujian, jika perlu,
karena semua sampel ditempatkan pada stabilitas. Jika, pada titik-titik waktu tertentu, hasil apa
pun tidak memenuhi spesifikasi, pengujian lengkap dapat dimulai dan data tambahan dapat
dikumpulkan.

Matrixing menyajikan penghematan sumber daya yang signifikan. Namun, hal itu juga
menimbulkan keterbatasan yang serius, misalnya, semua presentasi harus diatur pada
penyimpanan, evaluasi data yangdapat lebih kompleks, interval kepercayaan bisa lebih lebar, dan
desain mungkin tidak sensitif terhadap perbedaan seperti ketika pengujian penuh dilakukan. Hal
ini sangatmerekomendasikan bahwa seorang ahli statistik stabilitas harus berkonsultasi untuk
aplikasi ini.

Pilihan matrixing lain bisa dipertimbangkan, seperti penghapusan lengkap beberapa


presentasi dari pengujian, diikuti oleh penurunan kinerja pengujian sisa sampel tersebut. Ini
adalah pengurangan besar dan membutuhkan pembenaran. Dianjurkan bahwa perusahaan harus
bekerja dengan regulator untuk menerapkan opsi ini. Faktorial desain yang sangat berguna dalam
berbagai situasi eksperimental [3].

Meskipun matrixing didorong oleh FDA, pengalaman global sangat terbatas. Oleh karena
itu, diskusi dengan badan pengatur daerah dianjurkan jika sebuah aplikasi matrixing harus
diserahkan secara global.

15.6 Ulasan Produk Tahunan


Bagian 15.21 CFR 211,180 mensyaratkan bahwa review produk tahunan harus dilakukan setiap
tahun sebagai bagian dari persyaratan cGMP. Sumber daya tambahan diberikan menyeluruh pada
pembahasan proses ini, termasuk peninjauan data stabilitas dan penilaian profil stabilitas produk
obat [4].Pertunjukan penilaian ini akan membantu perusahaan untuk menentukan apakah
perubahan yang diperlukan dalam spesifikasi produk, formulasi, Proses, atau prosedur
analitis.Update data stabilitas untuk banyak perwakilan yang telah ditempatkan pada program
stabilitas pemantauan produk tahunan disampaikan ke badan pengawas.Ini harus daftar stabilitas
setiap tren, penyimpangan, atau perubahan yang diamati sejak terakhir.Sebuah diskusi apapun
dari spesifikasi atau dari trend data stabilitas juga harus disertakan. Hal ini membantu untuk
menyajikan data grafis terbaru. Analisis statistik ini juga berguna untuk menunjukkan jika

19
stabilitas program terus mendukung disetujuinya produk kadaluwarsa.Ulasan data stabilitas
untuk review produk tahunan juga kualitas alat yang baik untuk memastikan bahwa produk obat
terus menunjukkan keamanan dan efektivitas melalui rak-hidup.

15.7 Kesimpulan

Operasi stabilitas sangat penting untuk setiap organisasi GMP. Gambar 15.6
menggambarkan urutan kronologis kegiatan penting stabilitas. Sistem Stabilitas harus dirancang
tergantung pada infrastruktur organisasi, sumber daya yang tersedia, dan sejumlah penelitian dan
produk sistem harus mendukung. Ada banyak cara untuk menjalankan operasi stabilitas yang
efektif dan sesuai; faktor-faktor ini telah dijelaskan dengan baik [5].Minimal, 21 CFR 211,166
mensyaratkan bahwa program stabilitas harus ditulis dan diikuti. Peraturan seperti 21 CFR
211,194, yang membutuhkan bahwa catatan laboratorium harus menyertakan deskripsi sampel
yang diterima untuk pengujian, juga berlaku untuk pengujian stabilitas.Sistem lain seperti
program pelatihan, program meteorologi, dan LIMS juga penting untuk mendukung dan
memelihara tingkat tinggi kualitas dan kepatuhan untuk sistem stabilitas terus beropera

20
Bab 16

Kombinasi Produk / Obat di Devices


Jon V. Beaman dan Roisin Wallace

Abstrak

Maksud dari bab ini adalah untuk menjadi pertimbangan tambahan, pedoman dan
persyaratan untuk membantu strategi stabilitas desain untuk produk obat kombinasi. Tes dan
tantangan yang harus dimasukkan dalam studi stabilitas dipertimbangkan dari titik peraturan dan
ilmiah pandang dan ini juga terkait ke tahap pengembangan produk. Sejumlah kombinasi obat-
mencankup jenis sediaan inhalasi / sediaan hidung, injeksi pena, obat-eluting stent dan sediaan
transdermal yang dibahas secara khusus.

16.1 Pendahuluan

Klasifikasi Kombinasi Produk meliputi berbagai jenis produk berbeda. Di Amerika


Serikat, Kode Peraturan Federal, 21 CFR 3,2 (e), mendefinisikan apa yang harus dianggap
sebagai produk kombinasi. Pada dasarnya setiap kombinasi obat dan alat, produk biologi dan
alat, obat dan produk biologi, atau ketiga bersama-sama dianggap sebagai produk kombinasi.
Produk yang beragam seperti antibodi monoklonal dikombinasikan dengan obat terapeutik,
sebuah pelindung dengan spermisida, sistem inhaler, dan jarum suntik cartridge pra-diisi untuk
digunakan dengan auto-injektor semua dianggap sebagai produk kombinasi. Produk kombinasi
adalah tempat tumbuh di dalam bidang pengembangan farmasi. Tujuan bab ini adalah untuk
melengkapi bagian lain dalam pedoman dan untuk menutupi pertimbangan tambahan saja,
termasuk pedoman dan persyaratan yang harus diperhitungkan ketika merancang studi stabilitas
pelengkap obat produk kombinasi. Sejumlah jenis kombinasi tertentu termasuk inhalasi/ sediaan
hidung, injeksi pena, obat-eluting stent, dan produk transdermal juga dibahas secara khusus.
Dimana persyaratan stabilitas dan strategi adalah sama seperti untuk produk yang tidak
diklasifikasikan sebagai produk kombinasi, pembaca harus mengacu pada bab lain dalam buku
ini yang sesuai. Perangkat medis tidak akan dibahas dalam bab ini;

21
persyaratan teknis produk ini diletakkan dalam arahan Komisi Eropa, khususnya 93/42 / EEC
dan amandemennya, Makanan relevan dan Drug Administration (FDA) Pusat Kesehatan untuk
Perangkat dan Radiologi (CDRH) bimbingan dan lainnya / bimbingan lokal daerah yang sesuai,
dan tidak akan dibahas di sini kecuali mereka berlaku untuk kombinasi produk [1-4]. Informasi
tambahan pada perangkat medis, khususnya yang berkaitan dengan upaya untuk menyelaraskan
kebutuhan global, dapat ditemukan di Global Harmonisasi Task Force (GHTF) situs [5].

16.2 Tersedia Bimbingan dan Kerangka Hukum

Perangkat dan farmasi industri medis tradisional telah terpisah dari bisnis. Industri
perangkat themedical umumnya mengembangkan produk sesuai dengan EC Medical Device
Directive (petunjuk perangkat medis dan pedoman yang dikeluarkan oleh kantor CDRH dari
FDA, sementara industri farmasi terlihat bimbingan peraturan relevan yang tersedia, termasuk
yang dari FDA Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat
16 Kombinasi Produk / Obat di Devices 325 (CDER), FDA Pusat Evaluasi dan Penelitian
Biologis (CBER), Eropa Badan Evaluasi Obat (EMEA) Komite Obat Produk untuk Manusia
Gunakan (CHMP), dan Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) produk ketika
mengembangkan obat [6-9]. Di bidang yang muncul dari produk kombinasi, ada sedikit
bimbingan khusus (mirip dengan ICH) untuk perusahaan untuk merujuk dan saat ini belum ada
kerangka kerja harmonis menyeluruh untuk mengembangkan

Obat-perangkat produk kombinasi untuk pasar global. Akibatnya, strategi digunakan


selama pengembangan farmasi kombinasi obat-perangkat Produk yang dikembangkan pada
kasus-per kasus. Namun, memahami peraturan lingkungan dan bimbingan yang tersedia yang
tidak ada adalah penting ketika mengembangkan strategi stabilitas untuk produk baru.
Di AS Kantor FDA Kombinasi Produk (OCP), diciptakan pada tahun 2002, memiliki tanggung
jawab yang luas meliputi siklus hidup regulasi produk kombinasi [10]. Peran utama dari OCP
adalah untuk menetapkan Pusat FDA memiliki yurisdiksi primer untuk meninjau peraturan
produk kombinasi. Pada awal pengembangan produk kombinasi, adalah bijaksana untuk
mengajukan Permintaan Penunjukan (RFD) untuk OCP untuk terlibat dengan pusat FDA tepat
sebagai hasil dari ini diskusi mungkin memiliki dampak yang signifikan terhadap strategi
pembangunan. OCP menentukan Mode Primer Aksi (PMOA) dari produk kombinasi dan
menggunakan ini untuk menetapkan memimpin tinjauan pusat. Dalam kasus di mana PMOA

22
tidak jelas atau ada informasi yang cukup untuk menetapkan PMOA (yang mungkin terjadi
selama pengembangan awal), OCP akan terlihat dalam contoh pertama untuk menetapkan
produk baru sesuai dengan produk sejenis atau disetujui sebelumnya lain; atau produk gagal ke
pusat yang paling ahli dalam keamanan dan keampuhan jenis produk. hal ini juga merupakan
tanggung jawab OCP untuk bekerja dengan Pusat FDA (CDER, CBER, dan / atau CDRH sesuai)
untuk mengembangkan pedoman atau peraturan untuk mendukung peraturan badan produk
kombinasi. Namun, seperti yang dinyatakan dalam FDA ditetapkan dalam pedoman
Pertimbangan Pembangunan Dini Inovatif Kombinasi Produk Beberapa dokumen panduan saat
mengatasi masalah ilmiah dan teknis untuk dipertimbangkan ketika menggabungkan obat, alat
dan / atau biologis bagian konstituen produk sebagai produk kombinasi "[11]. FDA bimbingan
juga menyatakan "karena lebarnya, inovasi dan kompleksitas produk kombinasi, tidak ada
perkembangan tunggal sesuai paradigma untuk semua produk kombinasi ". Hal ini bisa
mengakibatkan berbagai standar dan strategi yang diterapkan untuk produk individu bahkan
setelah berkonsultasi dengan lembaga regulator. Singkatnya, inovator harus bekerja dengan OCP
di tahap awal untuk menentukan FDA tinjauan pusat utama untuk memastikan semua kimia,
manufaktur dan kontrol (CMC) aspek pengembangan produk yang selaras dengan baik
bimbingan yang relevan dan persyaratan pusat yang serta memastikan bahwa mekanisme
pengajuan yang sesuai (misalnya, CTD, 510 (k), Perangkat Master Filedll) diikuti.
Di daerah Eropa ditutupi oleh Badan Evaluasi Obat-obatan Eropa (EMEA), arahan kunci untuk
produk kombinasi adalah 93/42 / EEC untuk Medis Perangkat dan 65/65 / EEC Produk Obat dan
amandemen terkait [1,12].

Seperti dengan FDA, adalah penting untuk memahami awal dalam pengembangan
program apakah produk kombinasi obat / perangkat akan diatur sebagai perangkat, produk
medis, atau keduanya. Untuk menentukan ini, tujuan dimaksud produk (Dengan
mempertimbangkan cara produk disajikan) dan metode yang digunakan pokok dimaksudkan aksi
dicapai perlu dipertimbangkan. Yang terakhir kriteria, berdasarkan prinsip dimaksudkan tindakan
sangat penting. Kepala dimaksudkan aksi produk dapat disimpulkan dari label produsen dan
klaim, tetapi lebih penting, dari data ilmiah mengenai mekanisme kerjanya. Biasanya fungsi
perangkat medis dipenuhi dengan cara fisik (termasuk tindakan mekanis, penghalang fisik,
penggantian (atau dukungan kepada) organ atau fungsi tubuh). Tindakan dari produk obat
biasanya dicapai dengan farmakologis, imunologi, atau berarti metabolisme.

23
Perangkat medis mungkin mengandung zat obat yang bertindak atas tubuh dalam cara tambahan
untuk perangkat. Namun, di mana zat-zat tersebut bertindak dengan cara yang adalah lebih dari
pendukung, produk diatur sebagai produk obat daripada perangkat medis. Selain itu, dalam
kasus-kasus di mana ada keraguan klasifikasi produk sebagai perangkat atau produk obat,
ketentuan tahun 2004/27 / EC negara bahwa produk tersebut harus diatur sebagai produk obat
[13].
Contoh bagaimana themedical Petunjuk Perangkat Product (MDD) and Medicinal
Directive (MPD) yang diterapkan diuraikan di bawah ini untuk produk injeksi [1, 14]:

Jarum suntik kosong diklasifikasikan sebagai perangkat medis (PDK diterapkan).


Sebuah pena injeksi di mana injeksi yang mengandung obat adalah satu terpisahkan Unit
dan hanya digunakan dalam kombinasi tertentu, ditutupi oleh MPD. Namun di samping
itu, persyaratan penting yang relevan dalam Lampiran 1 dari PDK berlaku sehubungan
dengan keselamatan dan fitur kinerja yang terkait dari alat (misalnya jarum suntik yang
merupakan bagian dari suatu produk).
Untuk pena injeksi yang mengandung obat yang dikembangkan untuk obat tertentu,
tetapi dimana alat dan obat yang tersedia secara terpisah, perangkat dan drugwill yang
dianggap secara individual sebagai perangkat medis dan produk obat (MDD dan MPD
diterapkan, masing-masing). EC pedoman MEDDEV 2.1 / 3 rev 2 (Juli 2001) pada
demarkasi antara arahan berkaitan dengan Active Implan Alat Kesehatan and perangkat
kesehatan, dan Produk Obat sangat membantu ketika mempertimbangkan penugasan
produk sebagai perangkat atau produk obat [15]. Perangkat yang dimaksudkan untuk
memberikan produk jamu itu sendiri diatur sebagai perangkat medis. Produk obat mana
perangkat ini dimaksudkan untuk mengelola harus, tentu saja, harus disetujui sesuai
dengan prosedur normal untuk produk obat. Namun, jika perangkat dan produk obat
membentuk produk terpisahkan tunggal yang ditujukan khusus untuk digunakan dalam
kombinasi tertentu dan yang tidak dapat digunakan kembali, bahwa produk tunggal diatur
sebagai produk obat. Dalam kasus seperti persyaratan penting dari PDK berlaku sejauh
fitur perangkat yang terkait dengan produk yang bersangkutan (misalnya sehubungan
dengan fitur keselamatan mekanis pra-diisi pen-injektor). Seperti dapat dilihat dari
contoh-contoh yang diberikan di atas, pertimbangan perlu diberikan kepada apakah
kombinasi obat-perangkat dilakukan oleh pasien atau pabrikan. 16 Kombinasi Produk /

24
Obat di Devices 327 Ada dua cara utama di mana kombinasi obat dan perangkat dapat
menjadi dicapai:
1. Perangkat ini tersedia sebagai produk yang dipasarkan dan obat yang akan dimasukkan
ke dalam perangkat dibeli oleh pasien secara terpisah. Berikut kombinasi yang dilakukan
oleh pasien, bukan oleh produsen.
2. Obat dan perangkat digabungkan selama manufaktur / proses perakitan dan pasien
menerima produk sebagai perangkat yang mengandung obat terpadu. Singkatnya, jika
pasien diberikan dengan obat dan perangkat secara terpisah dan menyisipkan paket obat
yang mengandung ke perangkat untuk digunakan, obat ini diklasifikasikan sebagai
produk obat standar dan perangkat sebagai perangkat medis (di AS dan Daerah EMEA).
Jika produsen menggabungkan obat dan perangkat sehingga pasien menerima kombinasi
obat-perangkat (misalnya, salah satu yang dibuang / tidak digunakan kembali setelah
dosis (s) telah dikirim), maka kombinasi ini diklasifikasikan sebagai kombinasi produk di
Amerika Serikat dan sebagai produk obat di wilayah EMEA, masing-masing (Dengan
pertimbangan yang diberikan kepada bagian yang sesuai dari the MDD untuk bagian
perangkat untuk EMEA). Dalam negara yang tercakup oleh EMEA, mungkin ada
kebutuhan untuk mengirimkan berkas yang meliputi obat dan kombinasinya, dan berkas
terpisah untuk Komponen perangkat produk, sedangkan di Amerika Serikat review
tunggal berkas untuk kombinasi obat-perangkat seluruh akan terutama ditangani oleh satu
ulasan pusat. Pemahaman tentang klasifikasi aturan untuk perangkat medis di Eropa akan
membantu untuk memastikan bahwa kedua persyaratan teknis dan dokumentasi
persyaratan terpenuhi untuk komponen perangkat [1]. Di Eropa Kelas I medis
perangkat (perangkat digolongkan sebagai memiliki risiko terendah) akan membutuhkan
kesesuaian suatu Penilaian harus dilakukan untuk memungkinkan perangkat untuk
menjadi Conformit'e Europ'eenne (CE) ditandai, suatu keharusan bagi produk yang akan
dipasarkan di dalam wilayah EMEA. Seringkali, item yang dianggap aksesori untuk
perangkat bagian utama dari jatuhnya produk ke ini Kelas I kategori. Misalnya,
melindung jarum atau penjaga yang digunakan untuk menyembunyikan jarum dari
pandangan pasien selama injeksi adalah perangkat medis non-invasif dan akan
diklasifikasikan sebagai Kelas 1 oleh EMEA tetapi sering sebagai aksesori untuk
peninjeksi yang perangkat oleh FDA. Ada sering tidak ada persyaratan peraturan khusus
untuk perlengkapan ini di AS, tapi ini perlu dibahas dengan primer Ulasan pusat pada

25
kasus-per kasus. Namun, di Eropa, jika ada perangkat komponen produk yang merupakan
diklasifikasikan sebagai perangkat medis Kelas 3 di bawah PDK, proses peninjauan
regulasi akan mencakup penilaian kesesuaian penilaian dan review dari penerimaan
perangkat dengan baik Badan Berwenang dan selanjutnya oleh EMEA Otoritas
Kompeten yang bertanggung jawab untuk penilaian dari produk.
Proses pengawasan Jepang direvisi pada tahun 2004, menciptakan Farmasi dan Alat
Kesehatan Badan (PMDA), dan ketentuan yang berkaitan dengan kesehatan perangkat
mulai berlaku pada April 1, 2005 [16]. Di Jepang dua kiriman mungkin diperlukan: a KIT
Obat J-NDA pengajuan dan Sertifikasi Alat Medis terpisah; yang terakhir harus diajukan
dengan PMDA. Perlu dicatat bahwa review jadwal untuk Obat KIT dan pengiriman
Sertifikasi Alat Kesehatan 328 J. V. Beaman dan R. Wallace
dapat berbeda secara signifikan (yaitu, 12-18 bulan dibandingkan 4-6 bulan, masing-
masing). Sebagai dengan kedua EMEA dan FDA, penting untuk membangun awal
pembangunan persyaratan stabilitas obat, perangkat, dan kombinasi dan memahami di
mana pengiriman data tersebut akan disampaikan.
Dalam beberapa kasus themedical Sertifikasi perangkat tidak dapat diajukan
untuk ditinjau sampai KIT pengajuan Obat disetujui, komunikasi karena itu awal dengan
PMDA, atau keterlibatan dengan konsultan perangkat medis lokal, penting untuk
memahami stabilitas persyaratan untuk masing-masing penyerahan ini. Klasifikasi
perangkat sesuai ke Jepang Farmasi Urusan Hukum (PAL) juga dapat mempengaruhi
stabilitas Strategi; ringkasan PAL dapat ditemukan di Jepang Pharmaceutical
Manufacturers Association (JPMA) situs [17].

16.3 Stabilitas Strategi Obat di Device


Kombinasi Produk
Penugasan produk inovator untuk agen tinjauan yang tepat dan Perjanjian garis pada
persyaratan teknis dan mekanisme pengajuan peraturan / format untuk produk yang
dikembangkan adalah penting bagi semua pembangunan aspek produk termasuk stabilitas.
Studi stabilitas mengambil jumlah terbatas waktu untuk mengeksekusi dan oleh karena itu
sangat penting untuk mengetahui apa, jika ada, data stabilitas mungkin diperlukan oleh badan
pengatur sedini mungkin dalam pengembangan produk siklus. Untuk produk kombinasi obat-
perangkat pada khususnya, pertimbangan tambahan meliputi:
apakah studi stabilitas khusus tambahan yang diperlukan (misalnya, transportasi Studi)

26
pertimbangan jangka waktu minimum yang harus dicakup oleh data pada saat penyerahan
(Tergantung pada karakteristik produk kombinasi) yang mungkin di belok mempengaruhi
strategi pengujian dan bracketing / desain matrixing
jumlah unit yang dibutuhkan untuk pengujian pada studi setiap mungkin lebih tinggi
untuk kombinasi produk; ini dapat mempengaruhi manufaktur ukuran bets
kapasitas penyimpanan ruang (tergantung pada ukuran perangkat, jumlah unit
diperlukan untuk pengujian, dan panjang dari program stabilitas)
biaya yang berkaitan dengan studi stabilitas dan sumber daya yang dibutuhkan; ini dapat
secara signifikan lebih tinggi untuk jenis produk (orientasi, jumlah prototipe, khusus
pengujian), dan kemampuan analisis dan analis kemampuan yang diperlukan mungkin
lebih sulit dan memakan waktu untuk mencari atau mengembangkan waktu Sebagaimana
dibahas dalam bagian sebelumnya, persyaratan stabilitas untuk kombinasi obat-perangkat
Produk tidak didefinisikan dengan baik. Untuk komponen obat, pedoman ICH
mendefinisikan titik data, pengujian umum, kondisi pengujian, dan pertimbangan lainnya
pada waktu pengajuan. Untuk komponen perangkat, stabilitas berkaitan dengan
mengkonfirmasikan tepat dan fungsi yang aman dari perangkat selama periode
penggunaan yang dimaksudkan. Banyak persyaratan pengujian untuk komponen
perangkat diletakkan di Internasional Organisasi untuk Standardisasi (ISO) standar
(misalnya, ISO 11608 untuk standar untuk 16 Kombinasi Produk / Obat di Devices 329
pen-injeksi perangkat) [18, 19]. Namun menyatukan obat dan perangkat entitas,
membentuk produk kombinasi, menyediakan tingkat ketidakpastian. Inovator perlu
mempertimbangkan apakah stabilitas produk kombinasi mereka bisa berbeda dari entitas
individu. Pertanyaan yang perlu dipertimbangkan ketika mengembangkan strategi
stabilitas meliputi:
Apakah produk obat yang datang kontak dengan setiap bagian dari perangkat selama
jangka panjang tempat penyimpanan?
Apakah produk obat yang datang kontak dengan setiap bagian dari perangkat selama
digunakan pasien?
Apakah perangkat memberikan perlindungan kepada produk obat atau fungsinya murni
sebagai sistem pengiriman?
Apakah ada potensi kebocoran produk obat ke salah perangkat komponen?
Apaproduk kombinasi yang dibutuhkan untuk menjadi steril?
Apakah semua komponen perangkat fungsi yang diperlukan dari waktu ke waktu
sehingga perangkat akan memberikan dosis yang dibutuhkan?

27
Jika produk obat berada dalam kontak langsung dengan perangkat (ada perlindungan
termasuk kedap), ada potensi leachables untuk bermigrasi ke produk obat lembur?
Selain itu, Pertimbangan Pembangunan FDA Awal Penggabungan Inovatif Produk
pedoman menyatakan mungkin tepat untuk melakukan studi untuk mengevaluasi potensi
untuk berikut [11]:
Perubahan stabilitas konstituen obat saat dikirim oleh perangkat atau ketika
digunakan sebagai pelapis pada perangkat
Perubahan dalam stabilitas atau aktivitas konstituen obat bila digunakan bersama dengan
perangkat energi memancarkan
Pencucian bahan perangkat ke dalam produk obat Demikian pula, pertimbangan harus
diberikan kepada efek obat atau produk biologi mungkin pada konstituen perangkat.
Ilmuwan stabilitas, yang biasanya lebih akrab dengan bentuk sediaan standar (Misalnya,
tablet, kapsul, dan injeksi), harus memahami persyaratan stabilitas untuk perangkat
dibandingkan dengan mereka untuk komponen obat untuk perangkat.
Gambar 16.1, 16.2, dan 16,3 garis serangkaian pertimbangan terkait dengan
pengembangan strategi stabilitas untuk produk kombinasi. Seperti dapat dilihat pada
diagram alir tersebut, jenis kombinasi Produk yang dikembangkan mempengaruhi
persyaratan studi stabilitas. Perlu dicatat bahwa persyaratan stabilitas untuk kombinasi
perangkat narkoba masih berkembang. Beberapa interaksi terakhir dengan badan
pengatur telah menyebabkan perusahaan mendapatkan program stabilitas pendaftaran
untuk produk kombinasi yang terdiri formulasi yang ada di perangkat baru, di mana tidak
ada kontak obat-perangkat, untuk menunjukkan fungsi dari waktu ke waktu (Gambar.
16.2). Apalagi di beberapa kasus-kasus, perusahaan telah diminta untuk memberikan
stabilitas kimia tambahan Data pada perumusan yang ada dalam kombinasi baru
meskipun ini mungkin menantang untuk merasionalisasi ilmiah sebagai perangkat baru
tidak bersentuhan.

28
Gambar. 16.1 Keputusan pohon
Gambar. 16.2 Keputusan pohon untuk
untuk menentukan studi stabilitas
menentukan studi stabilitas untuk
untuk pendaftaran produk kombinasi
pendaftaran produk kombinasi
dengan formulasi baru / perangkat
dengan formulasi baru
/ perangkat baru yang
ada

29
G Gambar. 16.3 bagan untuk menentukan
pemilihan studi stabilitas untuk pendaftaran
produk kombinasi
dengan formulasi baru / perangkat yang ada

30
31
16 Kombinasi Produk / Obat di Devices 333 obat juga tidak menyediakan perlindungan
lingkungan. Semua dipikirkan dengan baik dan ilmiah. Strategi stabilitas suara harus
disampaikan kepada badan pengatur awal dalam pembangunan sebagai persyaratan dapat
berbeda secara signifikan tergantung pada mekanisme dari (primer) pengajuan (misalnya, 510
(k), CTD, DMF, dll). 16,4 Nasal Spray dan inhalasi Produk

16.4.1 Pendahuluan
Untuk produk dihirup ada sejumlah pedoman dan kertas untuk merujuk saat
mengembangkan strategi stabilitas. Quality Working Obat Badan Eropa Partai, dan Kesehatan
Kanada Terapi Produk Direktorat telah mengembangkan bersama dokumen pedoman pada
kualitas Farmasi dari Inhalasi dan produk Nasal [20]. Selain itu, penjelasan lebih lanjut dapat
ditemukan dalam gambaran komentar diterima pada pedoman seperti itu sedang disusun dan
tanggapan terhadap komentar [21]. Pedoman ini berlaku untuk produk obat yang ditujukan untuk
pengiriman ke paru-paru atau mukosa hidung. Di AS, dua pedoman yang terpisah telah
dikembangkan, salah satu yang meliputi inhaler dosis terukur (MDI) dan inhaler bubuk kering
(DPIs) dan satu meliputi semprotan hidung, solusi inhalasi, dan suspensi dan semprotan inhalasi
[22, 23]. Bimbingan pada MDI dan DPIs Namun masih dalam bentuk rancangan hampir 10
tahun setelah diterbitkan untuk komentar; salah satu masalah yang belum terselesaikan adalah
konten dosis Persyaratan keseragaman yang dibahas kemudian dalam bab ini (Bagian 16.5.4).
Ada juga bagian lain yang akan mendapat manfaat dari diskusi lebih lanjut, khususnya
jumlah dan sifat dari beberapa tes yang dapat diharapkan pada stabilitas.
Sedikit terminologi yang berbeda digunakan dalam dua regionswhen mengelompokkan berbagai
jenis produk dihirup. Ini dibandingkan pada Tabel 16.1. Ada fitur unik yang berkaitan dengan
semprotan hidung dan produk inhalasi yang membuat studi stabilitas yang lebih kompleks dan
menantang. Contohnya termasuk metering dan semprot produksi, energi yang dibutuhkan untuk
produksi semprot, wadah sistem penutupan, dan dosis kecil. Atribut penting termasuk
reproduktifitas yang (Seluruh rak-hidup) dari dosis, bulu-bulu semprot, dan partikel / ukuran
tetesan.

32
Tabel 16.1 Klasifikasi jenis produk
FDA terminologi EMEA terminologi

Nasal semprot Non-tekanan dosis meteran nasal spray

semprotan Inhalasi Non-tekanan inhaler dosis terukur

Produk untuk nebulizer (tunggal dan ganda


inhalasi suspensi dan solution
digunakan)

dosis meteran semprotan hidung


Inhaler dosis terukur MDI Bertekanan

inhaler bertekanan dosis terukur

Dry powder inhaler DPI perangkat meteran Dry Powder Inhaler perangkat meteran Bubuk
hidung,

Dry powder inhaler DPI, pra-meteran Dry perangkat meteran pra-meteran Nasal tetes
Powder Inhaler, Tidak termasuk (tunggal dan ganda digunakan)

distribusi, pemeliharaan sterilitas atau beban mikroba serta fungsi perangkat (mekanisme
semprot, sensor). Selain itu, perubahan komponen, produsen, atau proses manufaktur, yang
mungkin mempengaruhi salah satu atribut kunci, akan memerlukan data yang memadai untuk
menunjukkan bahwa perubahan yang signifikan terhadap karakteristik stabilitas tidak terjadi.

16.4.2 Ikhtisar Pengujian Stabilitas

Kedua pedoman FDA dan EMEA menjelaskan tes yang harus dipertimbangkan pada
spesifikasi dan untuk stabilitas pengujian [20, 22, 24]. Namun pedoman merekomendasikan
atribut yang berbeda dan memberikan detail yang terbatas pada pengujian yang akan dilakukan
pada berbagai tahap pengembangan produk (misalnya, pengembangan awal, pendaftaran,
postapproval Komitmen stabilitas studi). Bagian berikut mencakup perbandingan persyaratan
peraturan dan strategi stabilitas garis dipertimbangkan selama pengembangan. Untuk semua
produk, penampilan / deskripsi, uji dan degradasi produk akan dilakukan selama studi stabilitas
pada semua tahap pembangunan. Tes tambahan dipertimbangkan tercantum dalam Tabel 16.2
dan 16.3. Selama siklus pengembangan Pola pengujian dapat berubah sebagai pemahaman
produk berkembang. Sebagai contoh, selamaperkembangan awal, tes dipertimbangkan untuk

33
produk DPI mungkin hanya mencakup penampilan, assay, produk degradasi, keseragaman dosis
disampaikan, dan partikel halus dosis, sedangkan pada penelitian kemudian sebagai pengetahuan
produk berkembang, tes lebih lanjut mungkin ditambah dengan bermakna batas spesifikasi. Ini
pada turnmay akan kemudian dihilangkan ketika telah menunjukkan bahwa mereka tidak atribut
stabilitas menunjukkan untuk produk.

16.4.3 Assay
Untuk produk multi-dosis, pedoman EMEA menyatakan bahwa jumlah zat obat harus
ditentukan per satuan berat atau per satuan volume yang berlaku [20]. Untuk produk dosis
tunggal, hasil uji harus dinyatakan sebagai massa per dosis Unit, dengan kata lain, konsentrasi.
Menurut draft pedoman FDA, assay untuk MDI dapat dilakukan secara tidak langsung dengan
menentukan konsentrasi dan bersih aktual konten yaitu mengisi berat / volume, sedangkan untuk
DPIs jumlah zat obat dalam masing-masing unit dosis individu harus ditentukan untuk perangkat
pra-meteran dan di waduk untuk perangkat-meteran inhaler [22]. Oleh karena itu, untuk MDI
dan perangkat meteran DPIs, CDER menggambarkan uji sebagai keseluruhan konten daripada
konsentrasi. Dalam semua kasus, untuk pengujian stabilitas di mana tren degradasi penting, uji
pemantauan konsentrasi dari waktu ke waktu juga penting. Jika mungkin untuk volume mengisi
untuk mengubah pada stabilitas (misalnya, ketika kontainer semipermeabel yang digunakan atau
di mana gas bisa hilang melalui elastomer katup), perawatan harus dilakukan ketika menganalisis
data untuk memastikan bahwa hilangnya volume (kenaikan konsentrasi) tidak diimbangi dengan
degradasi (Konsentrasi penurunan) sehingga masking tren stabilitas. Untuk zat narkoba dalam
bentuk garam, uji dari ion lawan tidak perlu kecuali bentuk garam diketahui menurunkan,
misalnya, sebagaimana ditentukan melalui studi degradasi paksa.
16 Kombinasi Produk / Obat di Devices 335

Tabel 16.2 Pengujian untuk dipertimbangkan pada stabilitas untuk semprotan hidung,
semprotan inhalasi, dan inhalasi solusi dan suspensi

Semprot hidung inhalasi semprot inhalasi solution

Uji Stabilitas Nonpressurized Nasal semprotan Non- Produk untuk


dosis meteran penggunaan bertekanan dosis nebulization
semprot hidung tunggal meteran pengisap (tunggal dan

34
penggunaan
multiple)

arti pengiriman ya ya ya no
dosis

keseragaman (+
melalui wadah
hidup)

tidak actuations Ya (EU saja) no Ya (EU saja) no

Geometry2 yes yes yes no


Plume

Partikel / tetesan yes yes yes Ya(untuk


size3 suspensi)

Count4 Mikroba Ya, kecuali Ya, kecuali Ya, kecuali Ya, kecuali steril
steril steril steril

uji steril Jika steril Jika steril Jika steril Jika steril

Pengawet / Jika ada jika ada jika ada jika ada


stabilizer
content5

Antimikroba jika ada; 1 jika ada; 1 jika ada; 1 jika ada; 1


pengawet kelompok kelompok kelompok kelompok
effectiveness6

Partikulat ya ya ya ya
matter7

Berat badan Jika Jika Jika Jika


semipermeabel semipermeabel semipermeabel semipermeabel

PH2 ya ya ya ya

viskositas ya ya tidak ada

leachables ya ya ya ya

1. Refer Bagian 16.5.4.

35
2. Diuji selama pengembangan hanya untuk menunjukkan tidak ada masalah stabilitas;
mungkin membenarkan untuk menghilangkan dari spesifikasi jika sesuai.
3. Mengacu Bagian 16.5.5.
4. Mempertimbangkan pengujian di pos pemeriksaan terakhir sebelum penyerahan dan
setiap tahun saja.
5. Jika diuji sebagai bagian dari studi stabilitas registrasi dan di pos pemeriksaan tertentu
saja.
6. Jika diuji selama pengembangan atau stabilitas pendaftaran studi hanya untuk
menunjukkan tidak ada masalah; setelah di rilis saja.

16.4.4 Dosis Konten Keseragaman / Delivered-Dosis keseragaman


Berbagai istilah yang digunakan untuk kebutuhan ini termasuk: Konten dosis
keseragaman, keseragaman disampaikan dosis, dan dipancarkan keseragaman dosis serta konten
semprot keseragaman untuk semprotan hidung. Pedoman EMEA mengacu pada farmakope yang
relevan untuk panduan tentang persyaratan [20]. Persyaratan keseragaman dosis disampaikan
terkandung dalam draft FDA pedoman untuk MDI dan DPIs menantang, dan
selama pengujian stabilitas, di mana peningkatan jumlah sampel yang diuji, sebuah

Tabel 16.3 Pengujian untuk dipertimbangkan pada stabilitas untuk MDI dan DPIs
Inhaler dosis Serbuk kering Serbuk kering
terukur MDI inhaler DPI, Inhaler DPI,

Uji Stabilitas dosis meteran dosismeteran Dry powder Dry powder


semprot hidung pengisap inhaler inhaler
bertekanan bertekanan dan bubuk pra-meteran
hidung,

arti penyampaian ya ya ya ya1


dosis

Dosis keseragaman ya ya ya ya2


pengiriman(+melalui
wadah hidup)1

Jumlah Ya (UE saja) tidak Ya (UE saja) ya2


actuations

36
Partikel / tetesan ya ya ya ya
ukuran
distribution3

Partikel massa halus tidak ya hanya DPI ya

rambut geometry4 ya ya tidak tidak

mikroskopik mungkin mungkin mungkin mungkin


evaluasi

Partikulat ya ya ya ya
matter6

Mikroba ya ya ya ya
count7

Padat suspensi suspensi ya ya

bentuk / polimorf

Berat loss8 ya ya ya ya

PH4 ya ya tidak tidak

Tingkat kebocoran ya ya tidak tidak

Moisture ya ya ya ya

Leachables9 ya ya No10 No10

1. Refer Bagian 16.5.4.


2. Tidak diperlukan untuk kapsul.
3. Mengacu Bagian 16.5.5.
4. Jika diuji selama pengembangan hanya untuk menunjukkan tidak ada masalah stabilitas;
mungkin membenarkan untuk menghilangkan dari spesifikasi jika sesuai.
5. Jika diuji pada stabilitas misalnya, jika masalah dilihat dengan distribusi ukuran partikel,
peningkatan jumlah partikulat asing, penampilan berubah, atau perubahan bentuk yang
diharapkan.
6. Test selama pengembangan atau stabilitas pendaftaran studi untuk memantau tren; jika
ada masalah pada stabilitas diamati, tes di rilis saja.

37
7. Jika mempertimbangkan pengujian selama studi stabilitas primer / pendaftaran di pos
pemeriksaan terakhir sebelum pengajuan dan setiap tahun saja.
8. Generally diperlukan sebagai bagian dari pengujian di-gunakan. Akan diperlukan untuk
produk dalam semi-permeabel kontainer pada stabilitas
9. Jika diuji sebagai bagian dari studi stabilitas pendaftaran saja; juga lihat Bagian 16.9.
10. Assess berdasarkan kasus per kasus.

Kombinasi Produk / Obat di Devices 337 peningkatan jumlah dari hasil spesifikasi dapat
diamati bahkan ketika produk stabil [22] Untuk mengatasi tantangan ini, International
Pharmaceutical Aerosol Konsorsium Peraturan dan Ilmu (IPAC-RS) disajikan proposal kepada
FDA untuk menggantikan persyaratan tes diuraikan dalam draft FDA guidancewith parametrik
yang Interval toleransi (PTI) uji forMDIs keseragaman konten dosis dan DPIs [25]. Sebagai hasil
dari proposal ini, sebuah kelompok kerja yang terdiri dari FDA dan IPAC-RS anggota didirikan
pada tahun 2004.
Pada prinsipnya FDA telah menyetujui penggunaan tes PTI tapi ada kesepakatan pada
parameter statistik (seperti cakupan) yang mungkin dibangun menjadi tes PTI universal. Namun
dalam pendekatan berbasis risiko untuk pengembangan produk yang parametersmust tes
mencerminkan indeks terapeutik dan dosis-respons obat. Dalam prakteknya, oleh karena itu,
pendekatan uji toleransi nol harus diambil (misalnya, 10 dari 10 diuji harus berada dalam 35%
dari klaim label) sampai tepat klinis informasi yang tersedia. Sampai saat ini,edisi terbaru dari
farmakope nasional tidak menerapkan persyaratan PTI dan USP diharmonisasi saat ini dan
Ph.Euro. Batas Pharmacopeial yang lebih luas daripada yang diuraikan dalam draft FDA
pedoman [26, 27].
Meskipun USP saat ini membutuhkan keseragaman dosis yang disampaikan melalui
seluruh isi untuk MDI dan DPIs, mengingat harapan saat itu MDI mengandung counter dosis,
informasi yang disampaikan keseragaman dosis setelah aktuasi
jumlah berlabel dosis adalah penggunaan terbatas. Di Eropa jumlah pengiriman
per inhaler diperlukan. Untuk meteran semprotan dosis hidung farmakope Namun berbeda. Itu
Ph. Eur. berisi persyaratan yang sama dengan yang untuk MDI dan DPIs, sedangkan Persyaratan
USP yang lebih menantang, sesuai yang di FDA pedoman asli

38
untuk semprotan hidung et al. Persyaratan tambahan rinci dalam draft FDA forMDIs pedoman
dan DPIs adalah katup pengiriman / ditembak berat [22].
Meskipun untuk stabilitas mempelajari pengukuran dosis selama penentuan keseragaman
konten dosis mungkin lebih tepat dari pengiriman katup / ditembak berat, beberapa lembaga
regulator menganggap bahwa berharga informasi mengenai potensi penyebab variabilitas dosis
mungkin masih bisa diperoleh dari generasi data. Oleh karena itu bijaksana untuk membahas
strategi pengujian stabilitas dengan badan pengatur sebelum studi stabilitas pendaftaran.

16.4.5 Partikel / Droplet Size and Fine Partikel Massa


Distribusi ukuran partikel adalah parameter multivariat. Pada awal pembangunan itu
sering digambarkan oleh kontrol titik tunggal yang dikenal sebagai massa partikel halus,
biasanya menjadi massa partikel kurang dari atau sama dengan 5 pm. Sebagai hasil
pembangunan, spesifikasi yang lebih kompleks dikembangkan dimana distribusi ukuran partikel
diwakili oleh sejumlah fraksi ukuran partikel antara 1 dan 10 m, dengan persyaratan terkait
dengan batch digunakan secara klinis. Mempertahankan partikel / tetesan distribusi ukuran pada
stabilitas merupakan tantangan utama dalam pengembangan nasal spray dan produk secara lisan
dihirup. Skorsing memiliki potensi menggumpal atau mengalami perubahan ukuran partikel [28].
Untuk produk solusi, kelembaban ingressmay mengubah sifat menguapkan sistem pelarut dan
akibatnya menyebabkan perubahan dalam ukuran tetesan [29]. Dalam bubuk kering produk
inhaler kelembaban penyimpanan dapat mempengaruhi sifat bubuk dan massa partikel halus[30,
31]. Mikroskop dapat digunakan pada stabilitas untuk membantu menentukan penyebab
perubahan mencatat, misalnya untuk menentukan apakah aglomerasi atau ukuran partikel
pertumbuhan terjadi di suspensi. Mikroskop juga mungkin berguna untuk penyelidikan observasi
penampilan, misalnya jika ada partikel asing dapat terlihat. Namun sulit untuk menetapkan
kriteria penerimaan untuk mikroskopi sebagai ujian, dan oleh karena itu lebih digunakan sebagai
alat investigasi untuk memahami sumber / penyebab untuk partikulat formasi.

16.4.6 Moisture
Seperti disebutkan di bagian sebelumnya, uap air dapat mempengaruhi kinerja
produk obat dan karena itu tes untuk air mungkin diperlukan jika produk menunjukkan
kepekaan terhadap kelembaban. Namun kelembaban itu sendiri tidak masalah dan bahkan jika

39
dikaitkan dengan atribut kritis seperti ukuran partikel, degradasi, atau pertumbuhan mikroba,
tidak akan sering diketahui selama tahap awal pengembangan. Jadi sering tidak layak untuk
mengatur sesuai kriteria penerimaan selama tahap-tahap pengembangan awal, meskipun
kelembaban harus masih diukur di pos pemeriksaan, stabilitas kunci untuk mencari link ke
kinerja utama atribut. Jika korelasi ditemukan antara kelembaban dan parameter kritis seperti
kelembaban yang memiliki dampak negatif pada kualitas produk atau kinerja, maka kelembaban
sendiri harus dikendalikan, misalnya melalui kontrol bahan baku atau melalui kemasan /
penyimpanan yang tepat. Jika kelembaban tidak masalah atau kurang menunjukkan masalah dari
pengukuran atribut kritis itu sendiri, maka pembenaran bisa diserahkan untuk menghilangkan
kontrol kelembaban dari spesifikasi, dan dengan demikian dari masa depan Studi stabilitas
pasca-persetujuan.

16.4.7 Particulate Matter Partikel / Asing di MDI dan DPIs


Draft pedoman FDA menjelaskan persyaratan untuk memantau tingkat partikel asing
selama stabilitas studi [22]. Sejak pedoman ini dirancang dengan IPAC-RS telah menerbitkan
dua artikel / pedoman partikulat pengujian [32, 33]. Artikel ini termasuk pengujian dan
pengembangan spesifikasi untuk partikulat. Mengenai studi stabilitas, artikel terakhir
menyatakan bahwa karakterisasi partikel (misalnya, mikroskop) harus dilakukan pada stabilitas
awal titik waktu. Namun, untuk tujuan stabilitas artikel menunjukkan bahwa perlu setiap saat
titik untuk menandai hanya jika nomor partikel asing diamati akan meningkat (baik melalui
pengujian penampilan, melalui membran pengujian misalnya, pada DPIs, atau melalui metode
divalidasi tergantung pada tahap pembangunan). Untuk mengembangkan pemahaman tentang
kinerja mungkin tepat untuk mengkarakterisasi batch tertentu, tetapi terpisah dari kegiatan
stabilitas. Jika perubahan yang diamati pada stabilitas, maka akan lebih bijaksana untuk
mengkarakterisasi sifat 16 Kombinasi Produk / Obat di Devices 339 partikel dan perbandingan
misalnya untuk mengontrol sampel disimpan pada kondisi didinginkan. Artikel IPAC-RS
pertama menyatakan bahwa untuk batch komersial, pengujian rilis hanya diperlukan dalam
situasi di mana ada kecenderungan stabilitas yang dicatat dalam pembangunan, dan dalam waktu
pengujian rilis juga bisa dihapus [32]. Kondisi Penyimpanan

16.4.8 Kondisi penyimpanan

40
Dijelaskan pada Bab 3 dan 4 dalam buku ini, dan tergantung pada wilayah produk yang
akan didaftarkan didalam Satu perbedaan persyaratan untuk MDI dan DPIs dijelaskan dalam
draft FDA pedoman dan untuk produk yang membutuhkan yang dikemas dalam kelembaban
kemasan pelindung [22]. Dalam kasus ini, penyimpanan di kondisi 25C / 75% RH untuk
satu/sepertiga dari masa kadaluwarsanya dijelaskan untuk memeriksa bahwa kemasan tersebut
cukup untuk melindungi produk. Namun tergantung pada daerah produk dimaksudkan untuk
didaftarkan dalam jangka panjang kondisi Zona IVB dari 30C / 75% RH dasarnya akan menjadi
skenario terburuk dan harus mencakup pendaftaran di semua zona [34]. Sehingga sebuah
perusahaan dapat memilih untuk tidak menguji produk di 25C / 75% RH, asumsi stabilitas yang
memadai pada kondisi yang lebih parah.

16.4.9 In-Gunakan Pengujian


Dalam penggunaan pengujian dilakukan tanpa pelindung di atas-pack di mana
stabilitas
produk / paket utama sedang diuji. Pedoman FDA terbaru, untuk Nasal Spray dan
Inhalasi Solution, Suspensi, dan semprot Produk Obat, bahwa jika kemasan
ditambahankan (misalnya, foil over-wrap) digunakan untuk melindungi produk obat dari
efek penguapan, maka data stabilitas yang memadai dilakukan minimal 25C dan
maksimum 40% RH harus dihasilkan untuk parameter yang bersangkutan untuk unit-unit
ini tanpa kemasan pelindung [23]. Untuk MDI dan DPIs, FDA rancangan pedoman
menyatakan bahwa data yang dihasilkan minimal 25C dan 75% RH adalah jika
memerlukan kemasan tambahan (misalnya, foil over-wrap) bila dianggap perlu [22]. T
dapat dibenarkan secara ilmiah bahwa jika hilangnya kelembaban dianggap masalah
potensial kemudian 25C / 40% RH akan sesuai, jika masuknya air dianggap potensial.
Masalah kemudian 25C / 75% RH akan sesuai, tergantung pada sifat-sifat perumusan dan
kemasan. Kondisi ini cocok untuk Zona I / II daerah. Untuk Zona III / IV daerah, 30C /
35% RH dianjurkan jika hilangnya kelembaban adalah kekhawatiran, 30C / 75% RH
jika masuknya air adalah kekhawatiran [34]. Jika pengajuan dunia adalah tujuan maka
Zona III / IV kondisi yang paling menantang dan oleh karena itu dapat dibenarkan sebagai
cukup untuk menutup pendaftaran di semua daerah. Dalam penggunaan pengujian harus

41
dilakukan pada dua batch, setidaknya satu dari yang seharusnya berada di dekat akhir
rak-hidup atau pada saat-titik akhir studi stabilitas disampaikan [34, 35]. Jadi jika produk
yang akan digunakan dalam waktu 3 bulan setelah pengangkatan pelindung kemasan
(sesuai dengan Petunjuk Untuk Penggunaan (IFU)), produk harus dihapus dari kemasan
pelindung 3 bulan sebelum akhir masa kadaluwarsanya, dan

Tabel 16.4 Contoh Pendaftaran Stabilitas Protokol untuk DPI


Kondisi
stabilitas

T0 3 6 9 12 18 24 36

awal A1 - - - - - - -

Dipercepat 40C / 75%RH A A1 - - - - -

Long Term 30C / 75% RH A A A A1 A A1 A1

Long Term 25C/ 60%RH2 A A A A1 A A1 A1

25C/75% RH3

Kontrol 5C C C C C C C C

photostability Opsi 2 A - - - - - -

Thermal
Cycling

1. Samples akan dihapus saat pengujian digunakan, jika sesuai yang ditentukan oleh ketika data
yang menjadi diajukan dan kehidupan rak yang diminta.
2. Tergantung pada pengetahuan stabilitas produk, kondisi ini tidak dapat diuji secara aktif jika
produk ditemukan stabil pada 30C / 75% RH selama studi stabilitas perkembangan.
3. Kondisi penyimpanan diperlukan bila kelembaban kemasan pelindung dipandang perlu untuk
produk; Toko hanya suku cadang dalam kasus hasil yang tidak diharapkan di 30C / 75% RH
hingga 12 bulan pos pemeriksaan. Kemudian diuji pada akhir masa kadaluwarsanya [20].
Protokol stabilitas pendaftaran contoh untuk DPI, termasuk digunakan pertimbangan pengujian,
termasuk dalam Tabel 16.4.

42
16.4.10 Stabilitas Pertimbangan/Persyaratan Lain

Pedoman FDA juga menjelaskan studi stabilitas tambahan terkait termasuk Perangkat
ketahanan dan efek beristirahat waktu terutama pada priming/re-priming [22,23]. Studi stabilitas
tambahan juga perlu dipertimbangkan ketika mengubah manufaktur fasilitas, prosedur
manufaktur, sumber, rute sintetik atau mikronisasi
API, sumber atau jenis(desain atau komposisi) dari kontainer dan penutupan komponen, kelas
eksipien atau bahkan sumber eksipien. Hal ini dapat dilakukan melalui studi komparatif.
Pembahasan leachables dan Suhu bersepeda termasuk dalam Bagian 16.9 dan 16.12 dari bab ini.
Asosiasi Bangsa-Bangsa AsiaTenggara (ASEAN) Pedoman Stabilitas Pengujian Obat Produk
mengandung panduan tentang tes untuk dimasukkan dalam stabilitas suatu belajar untuk wilayah
ini[36].Selaintesyangsudahdibahas,forMDIs dan hidung aerosol rasa dan uji untuk co-pelarut
dijelaskan. Untuk semprot hidung, penjelasan tentang larutan juga dijelaskan. Inovator harus
mempertimbangkan apakah tes ini menambah informasi yang dikumpulkan melalui tes lain dan,
dalam kasus pengujian rasa, dan implikasi keselamatan bagi para analis.

16.5 Pen Injector


Ada sejumlah besar dan berbagai perangkat pena-injektor di pasar
dan dalam pengembangan saat ini, termasuk produk untuk pengobatan diabetes, arthritis
arthritis, dan kekurangan hormon pertumbuhan. Perangkat pena-injektor ini umumnya
Sampai halaman 340

Produk ditemukan stabil pada 30C / 75% RH selama studi stabilitas perkembangan.
Kondisi penyimpanan 3This diperlukan bila kelembaban kemasan pelindung dipandang perlu
untuk produk; Toko hanya suku cadang dalam kasus hasil yang tidak diharapkan di 30C / 75%
RH hingga 12 bulan pos pemeriksaan. kemudian diuji pada akhir masa kadaluwarsanya [20].
Protokol stabilitas pendaftaran contoh untuk DPI, termasuk di-gunakan pertimbangan pengujian,
termasuk dalam Tabel 16.4.
Stabilitas persyaratan yang berkaitan dengan pen-injektor senantiasa berkembang,
dalam banyak hal karena dengan mekanisme pengajuan untuk jenis kombinasi obat-perangkat.
Dalam melewati banyak perangkat ini telah disampaikan kepada FDA sebagai Premarket
Pemberitahuan 510 (k) s melalui CDRH; ini memiliki persyaratan khusus dalam hal konten

43
untuk penyerahan [37] More baru-baru ini sejumlah produk kombinasi pen-injektor telah telah
wajib disampaikan dalam format CTD melalui CDER atau CBER, oleh karena itu harapan untuk
program stabilitas lebih mirip dengan persyaratan ICH [9].
Ada dua kasus di mana kombinasi obat dan perangkat dapat
dicapai:
1. Perangkat ini tersedia sebagai produk yang dipasarkan dan obat yang akan dimasukkan
ke dalam perangkat pen-injektor dibeli oleh pasien secara terpisah. Berikut kombinasi
dilakukan oleh pasien, bukan oleh produsen.
2. Obat dan perangkat digabungkan selama proses manufaktur atau perakitan dan pasien
menerima produk sebagai obat yang mengandung pen-injektor yang terintegrasi perangkat. 1
Kasus di atas relatif mudah, misalnya: pena-injektor terdaftar dan disetujui sebagai
perangkat medis dan obat terdaftar sebagai obat yang produk. Perangkat pen-injektor dan
produk obat yang dibeli secara terpisah; sebuah individu cartridge yang mengandung obat
dimasukkan ke dalam pen-injektor oleh pasien pada saat pemakaian pertama. Kombinasi
pen-injektor yang mengandung obat ini kemudian digunakan untuk periode waktu yang
terbatas sampai baik rak-pakai kartrid yang mengandung obat adalah mencapai (misalnya,
kartrid mungkin memiliki 14 atau 28 hari penggunaan oleh tanggal) atau isi cartridge habis.
Setelah titik ini pasien membutuhkan cartridge barupenyisipan ke dalam yang sama pen-
injektor perangkat untuk continuedmedication. Proses menggunakan pena yang sama-
injektor tetapi memasukkan cartridge individu baru dari produk obat ke dalam perangkat
pen-injektor secara terus-menerus akan berlanjut sampai akhir seumur hidup individu pen-
injektor. Karena kedua obat dan perangkat yang dikemas (Dan berpotensi terdaftar) secara
terpisah dalam kasus ini, mereka masing-masing memerlukan individu program stabilitas
untuk memenuhi persyaratan pendaftaran dan memungkinkan penggunaan oleh tanggal
untuk menjadi ditugaskan.
Stabilitas untuk produk obat akan mengikuti bimbingan ICH sedangkan untuk
perangkat fokus akan menunjukkan fungsi lebih dimaksudkan menggunakan periode. Perangkat
harus memenuhi persyaratan ISO 11608 untuk konfirmasi nya kemampuan untuk berfungsi dan
memenuhi persyaratan akurasi dosis (pertama, masing-masing, dan terakhir dosis) selama masa
pakainya [19]. Fungsi ini akan dilakukan dengan menghitung berapa kali pena-injektor akan
digunakan oleh pasien, misalnya injeksi seminggu sekali dengan pena-injektor yang dapat

44
digunakan selama 2 tahun akan sama dengan 104 kali bahwa setiap perangkat dapat digunakan
oleh pasien. Didalam akurasi contoh dosis akan dikonfirmasi lebih minimal 104 penggunaan
individu Perangkat pen-injektor. Untuk produk obat yang terdaftar, dikemas, dan dijual sebagai
entitas yang terpisah, program stabilitas akan dieksekusi sesuai dengan Pedoman ICH.
Untuk kasus 2, persyaratan akan tergantung untuk tingkat besar pada peraturan
Mekanisme pengajuan untuk produk. The diagram alur pada Gambar. 16.1, 16.2, dan
16.3 (lihat Bagian 16.3) pertimbangan garis besar untuk mengembangkan strategi stabilitas
pendaftaran produk.

16.6 Obat Eluting Stent


The FDA mendefinisikan PMOA untuk stent eluting obat (DES) adalah sebagai
perangkat [38, 39]. Selama proses regulasi CDER akan terlibat dengan review farmakologis yang
agen dan CDRH akan meninjau platform stent, sistem pengiriman dan pembawa (polimer), jika
ada. Di Eropa DES akan juga dipandang sebagai perangkat medis [15, 40]. FDA telah
mengeluarkan panduan rancangan yang berisi sejumlah bagian yang berkaitan dengan
rekomendasi stabilitas untuk DES koroner [41]. Tes dijelaskan untuk stabilitas Studi yang
penampilan, uji, produk degradasi, in-vitro pelepasan obat, dan partikulat. Selain itu,
kemandulan dan integritas paket disertakan sebagai diperlukan setiap tahun dan pada akhir rak-
hidup. Dalam contoh pengujian protokol untuk jangka panjang kondisi, tes untuk endotoksin
dijelaskan; Namun, untuk produk steril (Diuji untuk endotoksin di rilis) kebutuhan untuk tes ini
pada stabilitas dipertanyakan. Johnson & Johnson (CypherTM dengan sirolimus obat aktif) dan
Boston Scientific (TaxusTMstent dengan paclitaxel obat aktif) identitas juga termasuk,
keseragaman kandungan obat, pelarut residu, dan endotoksin stabilitas pendaftaran situs-spesifik
program [42, 43].
Namun, tes ini biasanya tidak dianggap perlu untuk Studi stabilitas. Selama tahap
pengembangan, kompatibilitas antara obat, stent, dan pembawa matriks, jika ada, harus
dieksplorasi. Stent harus menahan ekspansi yang signifikan selama penyebaran, serta denyut
konstan dalam arteri setelah penyebaran, tanpa retak atau mengelupas, dan dengan demikian
memulai pembekuan atau membebaskan berpotensi partikel berbahaya ke dalam aliran darah
koroner [44, 45]. Untuk sistem stent baru, tantangan stabilitas tambahan termasuk rekayasa,

45
stres, dan tes daya tahan. Ini termasuk stabilitas magnetic resonance imaging (MRI) scan [46];
stabilitas kimia dari komponen polimer (s) [47]; stabilitas polimer dilapisi stent degradasi selama
sterilisasi [48, 49]; degradasi memprediksi Harga dan menentukan produk untuk stent
bioresorbable [50]; dan in-vivo stabilitas [51]. FDA Draft pedoman untuk DES koroner
menjelaskan mekanik kinerja dan integritas tantangan yang harus dilakukan selama
pengembangan, termasuk tes integritas pelapis untuk produk berusia ke rak-hidup yang diminta
dan di bawah dipercepat disimulasikan dalam kondisi in vivo, potensi korosi dengan pelapisan
cacat, partikel setelah penuaan dan, jika sesuai, daya tahan degradable pelapis [41].
Selama pengujian pra-klinis, FDA telah mencatat banyak kekurangan terkait dengan
memadai pengujian platform yang stent (misalnya, kelelahan dan pengujian korosi), analisis
memadai modifikasi permukaan (integritas coating / daya tahan, kandungan obat / keseragaman)
dan stabilitas tidak memadai dan informasi rak-hidup [52, 53]. Pengembang didesak untuk
bekerja dengan FDA awal dalam proses pembangunan.

16.7 Sistem Implan

Sistem pengiriman implan menawarkan sejumlah keunggulan dibandingkan yang lebih


tradisional rute pengiriman, terutama untuk makromolekul biologis (termasuk peptida, protein,
dan oligonukleotida). Beberapa mekanisme pengiriman yang spesifik sampai saat ini meliputi
depot polimer (misalnya, GliadelTMWafer, prolifeprosan 20 dengan carmustine implan) dan
pompa osmotik (misalnya, ViadurTM leuprolide asetat implan). Tantangan stabilitas tambahan
untuk molekul biologis dalam sistem implant meliputi: interaksi obat-perangkat; stabilitas fisik
obat, khususnya protein, selama gunakan; dan stabilitas obat dalam perangkat in vivo [54].
Protein dalam particularmay menyerap ke permukaan, diikuti oleh denaturasi dan selanjutnya
agregasi, atau mungkin agregat sebagai akibat dari pompa operasi [54, 55]. Formulasi dapat
dikembangkan sebagai solusi non-berair atau suspensi untuk menjamin stabilitas vivo. Perangkat
harus juga melindungi formulasi dari masuknya cairan tubuh yang dapat menyebabkan degradasi
obat dan / atau mempengaruhi mekanisme perangkat. Studi stabilitas yang termasuk pengukuran
profil rilis, karena itu harus ditunjukkan pada lebih besar dari atau sama dengan 37C untuk
jangka setara waktu implan adalah untuk berada di tubuh, yang mungkin sampai satu tahun atau
lebih. Serupa in-vivo kekhawatiran stabilitas berpengalaman untuk sistem depot polimer di mana
molekul yang stabil dengan suspensi dalam larutan polimer.

46
16,8 Transdermal Produk

Sistem transdermal, sering dikombinasikan dengan teknologi tambahan, menawarkan


keunggulan dibandingkan metode tradisional pengiriman. Teknologi tambahan termasuk
peningkatan kimia, iontophoresis, sonophoresis, dan microneedles (dan kombinasi ini) serta
pendekatan inovatif lainnya dalam berbagai tahap pembangunan [56]. Beberapa tes khusus yang
diperlukan untuk produk transdermal pada studi stabilitas. Harus menunjukkan bahwa patch
mempertahankan sifat perekat dari waktu ke waktu. Hal ini penting untuk memastikan
kemanjuran produk terutama jika dosis sebanding ke permukaan daerah. Backing degradasi atau
difusi komponen obat melalui dukungan, kekakuan yang disebabkan oleh uap air dan udara, obat
atau eksipien menjalani perubahan fase, dan efek pada perekat dengan komponen lain semua
dapat mempengaruhi sifat perekat [57]. In-vitro metode untuk pengukuran termasuk adhesi kulit,
taktik, dan geser adhesi; Namun, ini pada dasarnya uji pengawasan mutu dan
sulit untuk menghubungkan kinerja in-vivo [58]. Selama pengembangan berbagai tes
tersedia untuk mengukur sifat ini harus dievaluasi untuk menentukan mereka yang paling
tepat untuk disertakan dalam pendaftaran dan stabilitas komersial program.

Kerataan (yang dapat mempengaruhi kemampuan untuk menerapkan patch) dapat diukur
selama Studi stabilitas perkembangan [59]. Paparan kelembaban tinggi atau rendah mungkin
mempengaruhi kadar air dan dapat menyebabkan peningkatan baik bulkiness formulasi atau
kerapuhan, masing-masing [60]. Studi ini menginformasikan keputusan kemasan sebelum
komersialisasi. Laju pelepasan juga termasuk dalam studi stabilitas. Pengujian patch transdermal
adalah dijelaskan dalam farmakope, dengan spesifikasi biasanya mengandung tiga kali
menunjuk seperti bentuk sediaan lepas lambat lainnya.

16.9 Studi leachables


Komponen perangkat, sebagai bagian dari produk kombinasi obat-perangkat, mungkin
berisi polimer, elastomer, dan komponen lain dari yang jumlah menit bahan
dapat bermigrasi (resapan) ke dalam produk obat dari waktu ke waktu dan dengan demikian
dapat mempengaruhi kualitas dan keamanan produk. Sejumlah pedoman garis besar pendekatan
dipertimbangkan untuk extractables dan leachables studi [61, 62]. Bab ini menguraikan
poin tambahan untuk mempertimbangkan khusus untuk pengembangan kombinasi obat-

47
perangkat produk. Untuk produk kombinasi, selain pertimbangan biasa untuk potensi
untuk leachables untuk bermigrasi selama studi stabilitas jangka panjang, inovator perlu
menentukan apakah formulasi akan datang ke dalam kontak dengan komponen perangkat
selama periode pasien di-gunakan. Sebagai contoh, selama pengembangan baru pen-injektor satu
pertimbangan adalah memahami apa yang terjadi ketika sebuah drug containing cartridge
dimasukkan ke dalam perangkat pen-injektor selama penggunaan pasien. Ini Pertimbangan yang
sama berlaku untuk setiap kombinasi mana obat yang terkandung dalam wadah utama sebelum
penyisipan ke dalam perangkat, yaitu perangkat tidak wadah utama untuk produk obat, atau
ketika bagian lain dari perangkat datang ke dalam kontak dengan formulasi saat digunakan. Jika
obat ini berhubungan dengan setiap bagian dari perangkat selama penyimpanan atau digunakan,
developerwill perlu memahami potensi extractables dari komponen perangkat untuk larut ke
dalam produk obat dari waktu ke waktu. Sebuah penelitian harus dirancang untuk memahami
potensi leachables, dengan mempertimbangkan banyak pertimbangan termasuk yang berikut:
Bagian tertentu dari perangkat yang bisa datang dalam kontak dengan obat
produk
Apakah kontak sementara (misalnya, hanya selama injeksi) atau berkelanjutan selama
periode penggunaan pasien (misalnya, selama seluruh periode cartridge tetap dalam
pen-injektor)
Komposisi komponen perangkat (plastik, mata air, elastomer, dll)
Komposisi perangkat dalam hal komponen dibentuk dan / atau dirakit bagian, yaitu,
proses pencetakan dapat mempengaruhi sifat-sifat komponen 16 Kombinasi Produk /
Obat di Devices 345 Pada tahun 2001 CMC leachables dan extractables Tim Teknis dari
Inhalasi Teknologi Focus Group of American Association of Ilmuwan Farmasi
(ITFG) / IPAC-RS Kolaborasi dan yang ToxicologyWorking Grup menerbitkan
kertas hal yang perlu diperhatikan untuk leachables dan extractables pengujian untuk
MDI, DPIs, Nasal Spray dan Inhalasi Solution, Suspensi, dan semprot Obat Produk [63].
Sebuah titik kunci dari dokumen ini dalam kaitannya dengan studi leachable adalah
bahwa leachables Program harus dilakukan pada konfigurasi kemasan produk obat
digunakan untuk studi stabilitas jangka panjang (misalnya, kapsul dengan blister,
kepadatan rendah vial polietilen dengan over-wrap). Sebuah studi di-gunakan juga harus
dilakukan dalam Untuk menentukan leachables berasal dari komponen yang berhubungan
dengan baik formulasi atau pasien mulut atau hidung mukosa hanya selama

48
administrasi (seperti corong dan aktuator). Studi leachables dapat dilakukan sebagai
bagian dari studi stabilitas untuk mendukung pendaftaran. Sebuah dokumen yang berguna
untuk merujuk pada ekstraksi saat merancang dikendalikan
dan studi leachable adalah Keselamatan Ambang Batas dan Praktik Terbaik untuk
extractables dan Leachables di lisan inhalasi dan Nasal Produk Obat diterbitkan oleh
produk kualitas Research Institute (PQRI), yang menyatakan: "Karena stabilitas produk
obat besar ini Studi melibatkan analisis sampel di beberapa titik waktu, adalah mungkin
untuk membedakan tren produk obat leachables profil dari waktu ke waktu dan kondisi
penyimpanan."[64, 65]. Setelah leachables potensial diidentifikasi, metode stabilitas
menunjukkan untuk setiap leachable dapat dikembangkan. Ambang yang sesuai untuk
setiap leachable potensial ditentukan melalui penilaian toksikologi dan keamanan data
yang [64, 66]. 16.10 Bracketing / matrixing Bracketing dan matrixing dijelaskan dalam
pedoman stabilitas umum serta mereka pedoman untuk produk kombinasi termasuk stent
dan produk inhalasi [20, 22, 23, 41, 67]. FDA Namun tampaknya enggan menerima
bracketing atau matrixing untuk produk dihirup dan menyatakan bahwa penggunaan
bracketing dan matrixing protokol mungkin tidak sesuai untuk MDI dan DPIs, meskipun
lembaga lain telah menerima mereka [22, 68]. Bila menggunakan bracketing atau
matrixing pendekatan untuk merancang stabilitas program untuk obat dalam perangkat,
justifikasi tambahan karena itu akan diperlukan dan dianjurkan bahwa setiap strategi
tersebut dibahas dengan badan pengatur sebelum dimulainya kegiatan-kegiatan stabilitas
pendaftaran.

16.11 Storage Orientasi

Dalam perkembangannya, studi stabilitas harus mencakup penyimpanan produk yang


menggunakan orientasi yang berbeda (misalnya, tegak dan terbalik) jika ada kemungkinan
bahwa Orientasi dapat mempengaruhi kinerja stabilitas [20, 22, 34, 65, 69]. Tempat
Penyimpanan Orientasi dapat mempengaruhi stabilitas produk, dan meskipun ada terbatas
informasi yang tersedia dalam literatur menunjukkan ini, produk kombinasi di larutan atau
suspensi mungkin akan terpengaruh [28]. Jika tidak ada perbedaan yang diamati pada stabilitas
kinerja, studi stabilitas selanjutnya kemudian dapat dikurangi menjadi satu orientasi. Mungkin

49
bijaksana untuk menyimpan sampel cadangan dalam konfigurasi alternatif (s) pada saat registrasi
Studi stabilitas dalam hal apapun tantangan regulasi yang tak terduga.

16.12 Siklus Suhu


Selain studi stabilitas pada kondisi dipercepat, studi untuk menentukan pengaruh variasi
suhu ekstrim harus dipertimbangkan untuk mendukung produk terkena produk penyimpanan
excursions.Drug rentan terhadap fase pemisahan, hilangnya viskositas, curah hujan, dan agregasi
harus dievaluasi di bawah siklus termal kondisi. Sebagai bagian dari stress testing, produk
kemasan harus bersepeda melalui kondisi suhu yang mensimulasikan perubahan yang mungkin
ditemui selama distribusi produk. Protokol bersepeda suhu contoh yang termasuk dalam
Tabel 16,5 dan 16,6.

Tabel 16.5 bersepeda termal untuk produk berlabel "Lindungi dari Pembekuan"
lama penyimpanan 5C 40 C

2 hari 2 hari

Tabel 16.6 Pembekuan bersepeda Thermal


Panjang penyimpanan -20C 25 C

Protokol merupakan salah satu siklus, dengan produk yang mengalami tiga siklus.
Sampel harus diuji pada akhir siklus ketiga, berdasarkan sesuai pola tes. Panduan tentang suhu
bersepeda untuk MDI dan semprotan hidung dijelaskan dalam EMEA dan FDA pedoman pada
produk dihirup dan hidung [20, 22, 23]. Beberapa variasi yang dijelaskan dalam kedua dapat
dianggap parah, meskipun dinyatakan bahwa kondisi alternatif dan jangka waktu dapat
digunakan dengan tepat pembenaran.

16.13 Studi Transportasi


Pertimbangan tambahan untuk produk kombinasi obat-perangkat adalah potensi perlu
melakukan studi transportasi (juga disebut sebagai agitasi atau rotasi studi). Hal ini mungkin
sangat relevan di mana obat dalam kombinasi seperti produk adalah entitas biologis. Molekul
biologis dapat lebih sensitif terhadap transportasi kondisi dari produk obat molekul kecil
tradisional. Tambahan lagi, produk obat-obatan yang bersifat biologis yang digunakan dalam
produk kombinasi dapat meningkatkan keprihatinan khusus mengenai transportasi. Dalam situasi
di mana
50
Kombinasi Produk / Obat di Devices 347 Kombinasi dicapai oleh pasien (misalnya,
melalui penyisipan obat yang mengandung cartridge di pena-injektor atau obat yang
mengandung blister-foil kemasan dalam inhaler) itu mungkin (bahkan jika tidak ditentukan
dalam Petunjuk Untuk Penggunaan / Informasi Pasien Leaflet) bahwa pasien dapat membawa
"cadangan" cartridge atau blister pack dengan mereka untuk menggunakan ketika yang mereka
miliki saat ini dalam perangkat medis mereka habis. Produsen bertanggung jawab untuk
memberikan informasi mengenai persyaratan penyimpanan tetapi juga harus mempertimbangkan
memberikan peringatan yang memadai dan pencegahan Laporan mencakup situasi potensi
penyalahgunaan (lihat Gambar 16.1, 16.2 dan 16.3 dalam Bagian 16.3). Penilaian jenis penelitian
yang perlu dilakukan dapat ditentukan melalui penilaian terhadap penggunaan terkait bahaya
(potensi untuk situasi penyalahgunaan pasien dapat dinilai melalui pertunjukan misalnya

Pengguna Failure Mode dan Efek Analysis (FMEA)). Pengembangan kemasan dan
perangkat pra-verifikasi studi dapat memberikan dukungan informasi ketika mengembangkan
sebuah protokol / rencana untuk studi transportasi. Untuk Misalnya, drop pengujian dilakukan
untuk mengukur daya tahan / ketahanan perangkat atau kombinasi produk dapat menyoroti area
yang lemah potensi perangkat yang mungkin bantuan dalam memahami isu-isu potensial yang
dapat terjadi selama transportasi di spesifik orientasi / posisi. Contoh daerah yang perlu
dipertimbangkan adalah sebagai berikut:
Jika itu adalah produk biologi, bisa itu denaturasi selama transportasi?
Apakah produk biologi menjadi keruh atau kehilangan solusi kejelasan selama agitasi?
Apakah perangkat terus fungsi (misalnya, tombol injeksi) setelah agitasi?
Apakah ada kekhawatiran over-dosis setelah perangkat obat yang mengandung dikenakan
untuk agitasi? Jawaban atas beberapa pertanyaan-pertanyaan ini dapat menyebabkan
additional warnings yang ditempatkan pada label untuk membatasi kondisi transportasi dimana
hal tersebut ditunjukkan transportasi yang atau agitasi memiliki dampak negatif pada kualitas
produk obat. Pada ekstrim, potensi lainnya selama lebih-dosis karena perangkat malfungsi yang
bias terjadi selama transportasi meningkatkan kekhawatiran tentang keselamatan pasien dan
kemanjuran produk, dan Oleh karena itu dapat mempengaruhi kelangsungan hidup produk.
Pertimbangkan seorang pasien yang bertanggung jawab untuk pengobatan sendiri untuk diabetes
menggunakan peninjector sebuah yang membutuhkan penyimpanan berpendingin. Pertanyaan
yang harus dipertimbangkan di sini adalah apa dampaknya akan berada di obat-obat dan produk
kombinasi ketika pen-injektor sedang gelisah selama aktivitas normal sehari-hari jika dilakukan

51
oleh pasien selama periode digunakan. Pengembang dapat memberikan perlindungan tambahan
untuk menghindari situasi penyalahgunaan, misalnya, kasus penyimpanan yang dirancang
dengan baik (misalnya, dengan kompres es). Namun pengembang masih akan perlu
mempertimbangkan konsekuensi dari sebuah perjalanan untuk jangka pendek; ini bisa
dimasukkan ke dalam suhu bersepeda studi stabilitas.
Karena lamanya waktu yang dapat dilakukan untuk melakukan jenis studi stabilitas dan
dampak potensial dari hasil, adalah bijaksana untuk memprioritaskan studi ini
tepat dalam program pembangunan.

16,14 Komersial Stabilitas Komitmen


Mirip dengan produk farmasi lainnya, untuk produk kombinasi FDA membutuhkan
komitmen stabilitas pada saat pengajuan. Komitmen ini harus mencakup Studi stabilitas di tiga
batch komersial dan satu pemantauan produk tahunan batch. Hal ini biasanya dalam bentuk
protokol merinci pos-pos pemeriksaan dan pengujian metode dan komitmen untuk
mengkomunikasikan hasil kepada FDA. Akan Tetapi, Baru-baru ini tampaknya menjadi tren di
harapan untuk produk dihirup dimana 10% dari batch komersial jatuh dalam mengampuni seperti
komitmen stabilitas. Untuk perangkat baru di mana produk obat dalam wadah utama tetap sama
dengan produk yang dipasarkan saat ini, dan sebagai-seperti perangkat menyediakan sebenarnya
sekunder kemasan untuk produk obat, mungkin tepat untuk mempertimbangkan sunsetting
sebuah Pendekatan komitmen stabilitas. Sebagai contoh, dalam kasus pen-injector yang berisi
cartridge yang sudah ada di pasaran, ada baiknya berdiskusi dengan FDA kemungkinan
sunsetting komitmen stabilitas sehingga jika pertama X jumlah batch memenuhi kriteria
spesifikasi dan menunjukkan tidak ada perubahan pada stabilitas, komitmen stabilitas dapat
dihapus dari waktu ke waktu.

16.15 Kesimpulan
Dalam bab ini kita telah menyoroti beberapa pertimbangan penting untuk
mengembangkan Strategi stabilitas produk kombinasi obat-perangkat. Sangat penting untuk
memahami persyaratan peraturan terbaru dan harapan sementara juga mengadopsi ilmiah dan
pendekatan berbasis risiko berdasarkan pemahaman produk. Pedoman untuk produk kombinasi
yang tidak matang atau diselaraskan seperti untuk produk yang lebih konvensional, oleh karena
itu disarankan untuk berkonsultasi dengan peraturan lembaga di awal program pembangunan.
Hal ini juga penting untuk menjaga munculnya kesadaran dan berkembangnya harapan peraturan

52
dan praktik industry secara berkelanjutan. Salah satu tantangan di masa depan akan menjadi
bahwa lebih banyak produk dikembangkan dan peningkatan jumlah inovator memasuki pasar,
airtime dengan lembaga dapat menjadi sulit untuk bernegosiasi.

References
1. European Council (1993) Directive 93/42/EEC of 14 June 1993 concerning medical
devices.
2. European Council (1990) Directive 90/385/EEC of 20 June 1990 on active implantable
medical devices.
3. European Council (1998) Directive 98/79/EC of 27 October 1998 on in vitro diagnostic
medical devices.
4. FDA CDRH Overview of device regulations.
http://www.fda.gov/cdrh/devadvice/overview.html
5. Global Harmonization Task Force. http://www.ghtf.org/index.html
6. Center for Drug Evaluation and Research (CDER) guidelines,
http://www.fda.gov/cder/regulatory/default.htm
7. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) guidelines,
http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
8. Combination Products/Drugs in Devices 349
9. European Agency for the Evaluation of Medicines (EMEA) Committee for Medicinal
Products for Human Use (CHMP) guidelines.
http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm
10. International Conference on Harmonisation technical requirements for registration of
pharmaceuticalsfor human use (ICH) guidelines. http://www.ich.org/cache/compo/276
2541.html
11. FDA Office of Combination Products. http://www.fda.gov/oc/combination/
12. FDA (2006) Guidance for industry and FDA staff: early development considerations for
innovativecombination products, Sep. 2006.
13. European Council (1965) Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation
of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to proprietary
medicinal products.
14. European Council (2004) Directive 2004/27/EC of 31 March 2004 amending Directive
2001/83/EC on the community code relating to medicinal products for human use.
15. EMEA (2001) Vol. 1, Pharmaceutical Legislation, 2001/83/EC and amendments.

53
16. EMEA (2001) Guidelines relating to the application of the council directive 90/385/EEC
17. active implantable medical devices the council directive 93/42/EEC on medical devices,
MEDDEV 2.1/3 rev 2 (July 2001).
18. Pharmaceutical andMedical Devices Agency (PMDA) Japan website.
http://www.pmda.go.jp/english/index.html
19. Japan Pharmaceutical Manufacturers Association website.
http://www.jpma.or.jp/english/index.html
20. International Organization for Standardization (ISO) standards. http://www.iso.org/iso/iso
catalogue.htm
21. ISO 11608 Pen injectors for medical use.
22. EMEA CHMP (Oct 2006) Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and
nasal products, EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Final.E
23. MEA CHMP Overview of comments received on draft guideline on the pharmaceutical
quality of inhalation and nasal products, EMEA/CHMP/CVMP/QWP/103155/2006.
24. FDA CDER (1998) Guidance for industry: metered dose inhaler (MDI) and dry powder
inhaler (DPI) drug products, Oct. 1998, DRAFT.
25. FDA CDER (2002) Guidance for industry nasal spray and inhalation solution,
suspension, and spray drug products.
26. Relie H (2007) Implications of the new CHMP Guideline on the Pharmaceutical Quality
of Inhalation and Nasal Products, Scientific Thesis for Master of Drug Regulatory
Affairs, University of Bonn http://www.dgra.de/studiengang/pdf/master reile h.pdf
27. IPAC-RS (2001) A parametric tolerance interval test for improved control of delivered
dose uniformity in orally inhaled and nasal drug products.
28. United States Pharmacopoeia (2008) USP 30-NF 25 Aerosols, nasal sprays, metered-
doseinhalers, and dry powder inhalers 601.
29. European Pharmacopoeia (2007) 5th Edition, Preparations for Inhalation, pp 28432847.
30. Berry J et al. (2003) Influence of the storage orientation on the aerodynamic particle size
of a suspension metered dose inhaler containing propellant HFA-227. Drug Dev Ind
Pharm 29 (6):631639
31. Murata S, Ito H, Izumi T, Chikushi A (2006) Effect of moisture content in aerosol on the
spray performance of Stmerin R _ D HFA Preparations. Chem Pharm Bull 54 (9):1276
1280
32. Borgstrom L et al. (2005) An in vivo and in vitro comparison of two powder inhalers
following storage at hot/humid conditions. J Aerosol Med 18 (3):304310.
33. Chi Lip Kwok P, Chan HK (2008) Effect of relative humidity on the electrostatic charge
properties of dry powder inhaler aerosols. Pharm Res 25 (2):277288
34. IPAC-RS Foreign Particles Working Group (Dec 2004) Foreign particles testing in orally
inhaled and nasal drug products. Pharm Res 21 (12):21372147
35. IPAC-RS Foreign Particles Working Group (March 2007) Best practices for managing
quality and safety of foreign particles in orally inhaled and nasal drug products, and an
evaluation of clinical relevance. Pharm Res 24 (3):471479
36. J. V. Beaman and R. Wallace
37. WHO Stability testing of active pharmaceutical ingredients and pharmaceutical products
QAS/06.179/Rev.2 DRAFT
38. EMEA CPMP (2001) Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal
products CPMP/QWP/2934/99.

54
39. ASEAN Guideline on stability study of drug product (2005)
40. FDA Device advice, premarket notification 510(k).
41. FDA Jurisdictional Update: Drug-Eluting Cardiovascular Stents.
42. Boam AB (2003) Drug-eluting stents: an FDA case study on regulating combination
products. Regul Aff Focus Mag, 1823
43. EMEA CHMP (2007) Guideline on the development of medicinal substances contained
in drug-eluting (medicinal substance-eluting) coronary stents, draft January 2007/
EMEA/CHMP/EWP/110540/2007.
44. FDA (2008) Guidance for industry: Coronary drug-eluting stentsnonclinical and clinical
studies [DRAFT] March 2008.
45. FDA (2003) CypherTMSirolimus-eluting coronary stent, summary of safety and
effectiveness data.
46. FDA (2004) TaxusTMExpress 2TMcoronary stent, summary of safety and effectiveness
data.
47. Hunter WL (2006) Drug-eluting stents: Beyond the hyperbole. Adv Drug Delivery Rev
58:347349
48. Kamath KR, Barry JJ, Miller KM (2006) The TaxusTMdrug-eluting stent: A new
paradigm in controlled drug delivery. Adv Drug Delivery Rev 58:412436
49. FDA (2005) Guidance for industry and FDA staff: non-clinical tests and recommended
labeling for intravascular stents and associated delivery systems.
50. ANSI Biological evaluation of medical devices Part 13: Identification and
quantification of degradation products from polymeric devices, ANSI/AAMI/ISO 10993-
13:1999
51. Dilcher C et al. (2004) Effect of ionizing radiation on the stability and performance of the
TAXUS Express2 paclitaxel-eluting stent. Cardiovas Radiat Med 5:136141
52. Sternberg K et al. (2007) In vitro study of drug-eluting stent coatings based on poly(l-
lactide) incorporating cyclosporine A drug release, polymer degradation and
mechanical integrity. JMater Sci: Mater Med 18 (7):14231432
53. Sharkawi T et al. (2007) Intravascular bioresorbable polymeric stents: A potential
alternative to current drug eluting metal stents. J Pharm Sci 96 (11):28292837
54. Lewis AL et al. (2002) Long-term stability of a coronary stent coating post-implantation.
J Biomed Mater Res 63 (6):699705
55. Boam AB (2003) Innovative systems for delivery of drugs and biologics; drug-eluting
stents current approach to review. FDA workshop Innovative systems for delivery of
drugs and biologics: scientific, clinical and regulatory challenges.
56. Portnoy S, Koepke S (2005) Obtaining FDA approval of drug/device combination
products. Part I: Regulatory strategy considerations for preclinical testing; Part II: Drug
testing requirements. http://www.pharmanet-cro.com/pdf/whitepapers/Combo
Products.pdf
57. Van Antwerp B, Gulati P (2003) Protein delivery from mechanical devices; Challenges
and opportunities, FDA workshop Innovative Systems for Delivery of Drugs and
Biologics: Scientific, Clinical and Regulatory Challenges.
58. Brennan JR, Gebhart SS, Blackard WG (1985) Pump induced insulin aggregation. A
problem with the Biostator. Diabetes 34:353359
59. Jones SA, Brown MB (2005) Evolution of transdermal drug delivery. Pharmaceutical
Formulation and Quality, September 2005

55
60. Wokovich AM et al. (2006) Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as a
critical safety, efficacy and quality attribute, Eur J Pharm Biopharm 64:18
61. Minghetti P, Cliurzo F, Casiraghi A (2004) Measuring adhesive performance in
transdermal delivery systems, Am J Drug Deliv 2 (3):193206
62. Mukherjee B et al. (2006) Nefopam containing transdermal-matrix patches based on
pressuresensitive adhesive polymers. Pharm Tech 30(3):146163
63. Combination Products/Drugs in Devices 351
64. Gupta R, Mukherjee B (2003) Development and in vitro evaluation of diltiazem
hydrochloride transdermal patches based on povidoneethylcellulose matrices. Drug Dev
Ind Pharm 29 (1):17
65. EMEA (2005) Guidance guideline on plastic immediate packaging materials,
CPMP/QWP/4359/03.
66. FDA (1999) Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human
Drugs and Biologics, May 1999.
67. ITFG/IPAC-RS (2001) Leachables and extractables testing: Points to consider, March
2001.
68. PQRI (2006) Safety thresholds and best practices for extractables and leachables in orally
inhaled and nasal drug products. PQRI (September 2006) http://www.pqri. org/pdfs/LE
Recommendations to FDA 09-29-06.pdf
69. Norwood DL et al. (2008) Best practices for extractables and leachables in orally inhaled
and nasal drug products: An overview of the PQRI recommendations. Pharm Res 25
(4):727739
70. Ball D et al. (2007) Development of safety qualification thresholds and their use in orally
inhaled and nasal drug product evaluation. Toxicol Sci 97 (2):226236
71. International Conference on Harmonisation Guideline Q1D: Bracketing and matrixing
designs for stability testing of drug substances and drug products.
72. Munden R (2005) The role of bracketing and matrixing in efficient design of stability
protocols. Pharm Tech Europe 17 (12):4852
73. International Conference on Harmonisation Guideline Q5C: Quality of biotechnological
products: stability testing of biotechnological/biological products.

56
Bab 17

Studi stabilitas Biologis Anthony Mazzeo dan Patrick Carpenter Isi

Abstrak

Produk Biologi merupakan segmen yang tumbuh dari farmasi


industri. Studi stabilitas ini biologis yang kompleks tantangan hadir di luar yang ditemukan khas
molekul kecil farmasi. Produk biologis adalah biasanya hanya sedikit stabil, tidak sepenuhnya
dipahami, dapat menunjukkan non Perilaku Arrhenius, menurunkan oleh beberapa jalur dan jalur
yang mungkin berbeda selama tahap-tahap yang berbeda dari kehidupan rak. Selanjutnya,
perubahan halus yang disebabkan oleh tekanan dapat memiliki efek besar pada sifat terapeutik
dari produk. Ada analitis tantangan metodologi yang berkaitan dengan stabilitas monitoring juga,
khususnya varians yang lebih tinggi dan kompleksitas produk dan metodologi. Itu isu dan
strategi yang terlibat dalam mempelajari stabilitas produk protein biologis, terutama untuk tujuan
tujuan registrasi produk dibahas sebagai serta gambaran dari ICH Q5C Kualitas bioteknologi
Produk: Stabilitas

57
A. Mazzeo (B) Eksplorasi Biopharmaceutics dan Stabilitas, Departemen Pembangunan
Farmasi,Bristol-Myers Squibb Company, 1 Squibb Drive, New Brunswick, NJ 08903 USA
e-mail:Tony.mazzeo@bms.com K. Huynh-Ba (ed.), Handbook of Stabilitas Pengujian dalam
Pembangunan Farmasi, DOI 10,1007 / 978-0-387-85627-8 17, C? Springer Science + Business
Media, LLC 2009 353 Pengujian bioteknologi / Produk Biologi. Protokol stabilitas harus
dirancang dengan mengingat kekhasan biologis serta formulasi, analitis, manufaktur, dan
pengetahuan peraturan yang diperoleh selama pembangunan.

17.1 Apa itu Biologis?

Bab ini membahas isu-isu dan strategi yang terlibat dalam mempelajari stabilitas produk
biologis, terutama untuk keperluan pendaftaran produk, tetapi juga untuk purposes.Much
pengembangan produk apa yang perlu dilakukan terhadap ini akhir ini mirip dengan apa yang
akan dilakukan untuk produk molekul kecil; Namun, sifat zat biologis aktif dan pengetahuan
yang terbatas lebih yang dihasilkan dari mereka membutuhkan beberapa pemikiran yang cermat
dan pendekatan yang berbeda. Biologis termasuk produk seperti protein, antibodi monoklonal,
conjugated sistem protein, dan beberapa polipeptida (beberapa polipeptida dapat diperlakukan
sebagai molekul kecil obat obatan). Zat narkoba adalah makromolekul, yang lebih sulit
merumuskan dan berkembang sebagai produk dari molekul kecil, tapi menawarkan janji
menjadi-target khusus dan sangat ampuh dalam fungsi obat mereka. Secara umum, zat aktif telah
diproduksi atau setidaknya berasal dari proses biologis, baik dengan fermentasi atau sistem
ekspresi sel-budaya tertentu, dengan biotech sebuah Proses seperti DNA rekombinan (rDNA)
teknologi, atau dengan panen dari hidup organisme. Kelas terkait produk, biasanya disebut
sebagai biologi, adalah produk farmasi yang diperoleh langsung dari organisme hidup. Contoh
biologi adalah produk darah plasma, vaksin, antivenoms, imunoglobulin, dan ekstrak alergi.
Produk potensial lainnya dapat dianggap biologis atau bioteknologi produk juga. Bab ini akan
menekankan produk berbasis protein, yang merupakan obat-obatan biologis yang paling umum.
Aspek kunci dari zat obat biologis dan produk adalah bahwa mereka lebih labil dibandingkan
dengan kebanyakan obat-obatan tradisional molekul kecil. Umumnya, mereka membutuhkan
kondisi penyimpanan suhu rendah seperti pendingin (2-8C), pembekuan (-10 Untuk -20C),
atau suhu penyimpanan bahkan ultra-rendah (-40 ke -80C). Ini mengharuskan kualifikasi ruang

58
stabilitas suhu rendah. Di sisi lain, untuk dingin atau produk beku, tidak ada perbedaan apakah
pendaftaran ditargetkan untuk iklim Zona I, II, III, dan IV. Aspek lain yang perlu diingat adalah
bahwa biologi umumnya sangat mahal dan sering memakan waktu untuk memproduksi dan
beberapa mungkin hanya diproduksi dalam batch kecil karena sifat dari teknologi yang terlibat.
Karena persyaratan kerapuhan, biaya, dan suhu rendah molekul, setelah bahan biologis
diproduksi, melestarikan dalam persediaan dan seluruh distribusi adalah sangat penting. Masalah
rantai dingin menjadi sangat penting, terutama saat pengiriman biologis melintasi perbatasan
internasional di mana penundaan dapat ditemui. Ilmuwan stabilitas harus menyadari metode
pengiriman dan kebutuhan untuk desain studi stabilitas yang akan mendukung kunjungan yang
mungkin ditemui. Demikian juga, keterbatasan stabilitas karena stress testing ditemukan selama
produk pembangunan perlu dikomunikasikan kepada pengiriman dan kemasan insinyur sehingga
Metode pengiriman yang memadai dapat direncanakan dan memenuhi syarat sebelum
peluncuran produk.

Karena pengujian tambahan ini dan kebutuhan untuk memahami penyimpanan produk
dan keterbatasan pengiriman, mudah untuk melihat bahwa perlu ada keseimbangan antara
tingginya biaya pengujian dan kebutuhan untuk menutupi luas ruang desain mungkin sebelum
peluncuran produk. Untuk alasan ini, penting untuk stabilitas ilmuwan untuk meningkatkan
pengetahuan yang diperoleh selama pengembangan formulasi, Proses dan kemasan manufaktur,
dan mendapatkan pemahaman menyeluruh tentang metodologi analitis dan aspek regulasi produk
biologis untuk dipelajari. Pengetahuan yang dapat digunakan untuk menyimpan desain stabilitas
tingkat praktis belum mencakup parameter kualitas penting.

17,2 Biologis Versus Molekul Kecil

Seperti disebutkan sebelumnya, biologis harus diobati dengan beberapa pertimbangan


tambahan ketika menangani stabilitas farmasi mereka. Aktivitas biologis protein, misalnya, tidak
hanya berasal dari struktur utama terikat secara kovalen, tetapi juga dari konformasi dilipat yang
membentuk struktur sekunder dan tersier. Konformasi dapat dengan mudah diubah tanpa
melanggar ikatan kovalen, dan sekali dalam keadaan terdenaturasi ini, beberapa atau semua
aktivitas biologis yang membuat protein obat terapi yang berguna mungkin akan hilang. Ada
juga isu heterogenitas bentuk protein. Misalnya, glikoprotein dapat diproduksi oleh proses
biologis yang menghasilkan penciptaan beberapa glycoform serupa. Satu atau lebih dari bentuk-
bentuk yang mungkin memiliki terapi yang diinginkan properti. Mungkin sulit untuk mengatakan
in vitro jika ada kegiatan perbedaan antara bentuk atau apakah beberapa bentuk mempengaruhi
pasien lebih dari yang lain. Kemurnian untuk molekul kecil adalah sebuah konsep yang relatif
sederhana. Biasanya, sebuah HPLC Metode ini cukup untuk mengukur tingkat konten dan
ketidakmurnian molekul kecil obat. Sebuah makromolekul, seperti protein, memiliki perilaku

59
yang jauh lebih kompleks. Menentukan konsentrasi protein dengan spektroskopi serapan UV
dapat memberikan suatu ukuran dari total protein dalam produk, tetapi belum tentu membedakan
antara protein aktif dan protein tidak aktif (yaitu, terdenaturasi atau rusak). Sebuah metode
divalidasi atau metode untuk menentukan aktivitas biologis molekul diperlukan. Sedangkan
konsentrasi protein biasanya diuji sebagai bagian dari spesifikasi, hal ini juga biasanya disertai
dengan satu atau lebih metode yang mengukur atau berkorelasi untuk aktivitas biologis. Ini
adalah bioassay tersebut. Thesemethods bisa hewan berbasis atau berbasis sel, tes interaksi
protein, metode mengikat seperti plasmon permukaan resonansi atau ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay) dan imunoblot metode. Ukuran-pengecualian HPLC (SE-HPLC), peptida
mencerna pemetaan, sodium dodesil sulfat elektroforesis gel poliakrilamida (SDS-PAGE),
isoelektrik fokus (IEF), dan metode gel elektroforesis lainnya bersama-sama memberikan ukuran
yang baik dari distribusi protein, fragmen, dan modifikasi rantai samping. Masing-masing uji
tersebut metode memberikan berbagai jenis informasi tentang kotoran ini, dan bersama-sama
memberikan profil kemurnian untuk biologis tersebut. Sebuah gambaran dari berbagai bioanalitis
ini metode, meskipun tidak lengkap, dapat ditemukan dalam referensi [1].

For Case 2, the requirements will depend to a large degree on the regulatory
submission mechanism for the product. The flow charts in Figs. 16.1, 16.2, and
16.3 (see Section 16.3) outline considerations for developing a stability strategy for
registration of the product.
16.6 Drug Eluting Stents
The FDA defines the PMOA for a drug eluting stent (DES) is as a device [38, 39].
During the regulatory process CDER would be involved with the review of the pharmacologic
agent and CDRH would review the stent platform, the delivery system
and the carrier (polymer), if present. In Europe a DES would also be viewed as a
medical device [15, 40].
The FDA has issued a draft guidance containing a number of sections relating
to the stability recommendations for a coronary DES [41]. Tests described for stability
studies are appearance, assay, degradation products, in-vitro drug release, and
particulate matter. In addition, sterility and package integrity are included as being
required annually and at end of shelf-life. In the example testing protocol for longterm
conditions, a test for endotoxins is described; however, for sterile products
(tested for endotoxins at release) the need for this test on stability is questionable.
Johnson & Johnson (CypherTM with active drug sirolimus) and Boston Scientific
(TaxusTMstent with active drug paclitaxel) also included identity, drug content uniformity,
residual solvents, and endotoxins in their site-specific registration stability
programs [42, 43]. However, these tests are not usually considered necessary for
stability studies.
During the development phase, compatibility between the drug, stent, and carrier

60
matrix, if present, must be explored. The stent has to withstand significant expansion
during deployment, as well as constant pulsation in the artery after deployment,
without cracking or flaking, and thus initiating clotting or liberating potentially
harmful particulate matter into the coronary blood stream [44, 45].
For new stent systems, additional stability challenges include engineering, stress,
and durability tests. These include stability to magnetic resonance imaging (MRI)
scans [46]; chemical stability of any polymer component(s) [47]; the stability of
polymer coated stents to degradation during sterilization [48, 49]; predicting degradation
rates and determining products for bioresorbable stents [50]; and in-vivo
stability [51]. The FDA draft guidance for a coronary DES describes mechanical
performance and integrity challenges that should be performed during development,
including tests for coating integrity for product aged to the requested shelf-life and
under accelerated simulated in vivo conditions, corrosion potential with coating
defects, particulate matter after ageing and, if appropriate, durability of degradable
coatings [41]. During pre-clinical testing, the FDA has noted many deficiencies related to
inadequate stent platform testing (e.g., fatigue and corrosion testing), inadequate analysis
of surface modifications (coating integrity/durability, drug content/uniformity)

Tabel 17.1 Perbandingan produk biologis vs produk molekul kecil


Tema
"Khas" molekul kecil
Produk "Khas" produk biologis
Proses Manufaktur proses kimia sintetis Fermentasi atau teknologi rDNA.
Umumnya mahal untuk memproduksi,
sering hanya diproduksi di kecil
batch, transfer tempat produksi
sulit
Parenteral lisan Formulasi Padat
Pengetahuan Stabilitas dan potensi
umumnya ditentukan oleh
Struktur kovalen
Molekul yang sangat kompleks mengandalkan
baik kovalen dan konformasi
Struktur 3-D dengan banyak
situs reaksi degradasi
Penyimpanan "Suhu Room" produk didinginkan, dibekukan, atau deep freeze

61
Spesifikasi 5-10 metode, ICH Q6A Banyak metode (10 ke 20 +) diperlukan
untuk profil dan mengkarakterisasi
protein, ICH Q6B
Assay Umumnya HPLC cukup
untuk pengujian, identifikasi, dan
kotoran
Protein umumnya keseluruhan
konsentrasi, ditambah setidaknya satu
bioassay spesifik dan satu atau lebih
tes menunjukkan mengikat berkorelasi
dengan pengalaman klinis selama
pembangunan
Metode analisis Biasanya, HPLC berbasis dan
relatif sensitif, tepat,
dan akurat. Relatif cepat
metode.
Biosassay dan elektroforesis
teknik yang umumnya kurang
tepat, dan mungkin kurang sensitivitas.
Metode yang lebih lambat dan umumnya
lebih mahal.
Pedoman stabilitas ICH ICH Q1A melalui Q1E ICH Q1A melalui Q1E dan Q5C
AS mengajukan aplikasi obat baru permohonan izin (NDA) Biologis (BLA)
Untuk studi stabilitas, kemungkinan beberapa jenis tes yang akan digunakan, masing-masing
memberikan informasi mengenai karakteristik yang berbeda dari molekul atau informasi tentang
berbagai jenis jalur degradasi. Adalah umum bahwa banyak tes (relatif
apa yang dilakukan untuk molekul kecil) dilakukan untuk mengkarakterisasi biologis suatu
bahan atau produk untuk memberikan jaminan potensi, kemurnian, dan kualitas. Tabel 17.1
(Lihat bagian 17.3) memberikan perbandingan cepat dari perbedaan antara biologis yang
dan produk obat molekul kecil.

17.3 Umum Degradasi Persiapan untuk Protein Akan sulit untuk memberikan gambaran lengkap
dari kemungkinan tak terbatas untuk protein degradasi dalam buku pegangan pada stabilitas
farmasi dan sudah ada banyak referensi dalam literatur meliputi banyak jalur degradasi yang
berbeda, sebagian kecil dari yang diberikan dalam diskusi di bawah ini. Namun, hal ini berguna
untuk dicatat bahwa ada beberapa rute degradasi umum untuk produk protein yang
biasanya dipelajari untuk menentukan stabilitas produk biologis. Titik kunci untuk
diingat adalah bahwa kedua kovalen dan kekuatan noncovalent dapat menyebabkan perubahan
halus

62
dalam konformasi protein dan karena itu secara drastis mengubah aktivitas biologi atau
stabilitas fisik. Sedangkan, degradasi dengan melanggar ikatan kovalen memerlukan adil
jumlah energi (200-400 kJ / mol), pasukan lemah, seperti interaksi hidrofobik
dan ikatan hidrogen, hanya membutuhkan sekitar 4-30 kJ / mol untuk mengganggu [2]. Kecil
gangguan yang mengganggu kekuatan-kekuatan yang lemah dapat memiliki besar
mempengaruhi protein konformasi, dan karena itu bioaktivitas nya, serta mengekspos protein
untuk lebih degradasi kimia. Sincemacromolecules adalah struktur kompleks seperti, itu adalah
umum untuk melihat-Arrhenius non perilaku [3-5]. Namun, banyak proses degradasi
protein dapat menunjukkan perilaku Arrhenius [6, 7]. Formulasi protein cenderung memiliki
photostability miskin juga, karena banyak dari asam amino residu sendiri rentan terhadap
degradasi photolytic [8]. Hal ini dapat disimpulkan hanya biologis yang hanya sedikit stabil, dan
relatif kecil perubahan, bahkan asam amino satu residu dalam makromolekul, bisa mengubah
aktivitas mereka, farmakokinetik, atau mereka kemampuan untuk menyesuaikan diri dengan
reseptor. Ringkasan masalah umum dengan stabilitas protein diberikan dalam Tabel 17.2. Jalur
degradasi utama dapat dikategorikan sebagai agregasi, denaturasi, oksidasi, dan deamidasi.
Meskipun jalur lain bisa menjadi penting; ini termasuk adsorpsi ke komponen kontainer [9],
fragmentasi [10, 11], deglycosylation, atau dalam formulasi yang mengandung sakarida,
glikosilasi [12], dan kehancuran saja ikatan disulfida yang dapat memegang struktur tersier
bersama-sama. Karena sifat produk biotek, komplikasi lain dapat menemukan jalan mereka
menjadi sorotan terhadap kekhawatiran pengembang. Sebagai contoh, proteolitik enzim
membuat jalan mereka melalui langkah-langkah pemurnian dan menjadi produk akhir
(Dan sampel stabilitas) menyebabkan fragmentasi proteolitik. Meskipun adalah
tugas para ilmuwan pengembangan proses untuk mencegah enzim tersebut dari mendapatkan
menjadi produk akhir, ilmuwan stabilitas harus menyadari bahwa kotoran tersebut
yang mungkin dan efek kehadiran mereka hanya dapat muncul dalam durasi yang lebih lama
studi.
Denaturasi digambarkan sebagai gangguan atau terungkapnya struktur protein alami
sekunder atau tersier. Hal ini sering proses ireversibel. Hal ini dapat dimulai oleh sejumlah
pengaruh, tapi panas mungkin yang paling umum. Berlangsung protein sebagai hasil dari proses
denaturasi dapat mengekspos dinyatakan dilindungi Asam amino rantai samping degradasi kimia
[13].

Tabel 17.2 Masalah umum dengan stabilitas protein Biasanya sensitif terhadap cahaya, panas,
udara, dan melacak kotoran logam Faktor stres kecil atau besar dapat mengganggu lipat protein
Banyak rute degradasi kimia yang mungkin Banyak rute degradasi fisik, termasuk agitasi,
pembekuan, interaksi dengan permukaan dan batas fase Non-Arrhenius perilaku Kemungkinan
mekanisme degradasi yang berbeda muncul tergantung pada usia produk Kemungkinan untuk
menemukan protease yang tersisa dari proses bioteknologi Salah satu jenis degradasi dapat
memfasilitasi jenis kerusakan yang mengarah ke efek Cascading Pilihan formulasi terbatas

63
Agregasi adalah pembentukan kompleks antara makromolekul. Mereka bisa menjadi dimer,
trimer, dan multimers berat. Kompleks mungkin kovalen terikat atau hanya berhubungan melalui
interaksi hidrofobik. Pembentukan agregat dapat menyebabkan perubahan protein mengikat dan
aktivitas (potensi), dan telah terlibat dalam reaksi imunogenik pada pasien. Pengendalian
pembentukan agregat selama proses dan pengembangan formulasi Oleh karena itu, sangat
penting juga sebagai pengembangan metode untuk penentuan agregasi. Sejumlah
faktor yang dapat membawa agregasi, terutama panas dan pH [14] meskipun
dapat terjadi tanpa banyak stres sama sekali [15]. Dalam ekstrim, dapat menyebabkan agregasi
pengendapan protein [16]. Oksidasi terjadi umumnya pada rantai samping asam amino karena
paparan udara, peroksida sisa dari bahan pengisi, atau paparan cahaya tampak atau ultraviolet. Di
khususnya, metionin, sistein, triptofan, dan tirosin rentan terhadap oksidasi. Ion logam seperti
besi, seng, tembaga, atau tungsten dari logam yang digunakan dalam proses manufaktur,
kehabisan dari bahan-bahan kontak, atau hadir dalam jumlah jejak dalam eksipien dapat
mengkatalisis oksidasi serta proses degradasi lainnya [2, 17]. Protein deamidasi terjadi dengan
asparagin dan glutamin. Telah terbukti bahwa konformasi protein dapat mempengaruhi tingkat
deamidasi dan sebaliknya

[13, 18]. Eksipien dalam formulasi dapat memberikan peluang tambahan untuk degradasi
dari protein.As alreadymentioned, peroksida sisa dapat mengoksidasi rantai samping [19]
dan penggunaan sakarida dan poliol, sambil menambahkan stabilitas [20, 21], dapat
menyebabkan untuk glikosilasi dan reaksi lain yang mempengaruhi kualitas produk [22, 23].
Proses degradasi seperti dibahas di atas, bahkan mereka yang tampak kecil dibandingkan
dengan ukuran yang relatif besar makromolekul, bisa membawa perubahan yang sangat besar
dalam struktur sekunder dan tersier protein terapeutik. Untuk memonitor
semua kemungkinan ini, beberapa jenis metode analisis yang diperlukan
stabilitas studi untuk biologis, dan tidak selalu jelas metode yang atau
Metode ini memberikan informasi yang paling relevan pada keadaan terapi protein
agen.
17,4 Pertimbangan Stabilitas Lainnya

Seperti disebutkan sebelumnya, sifat produk biologis membawa serta beberapa menarik
tantangan. Formulasi biasanya parenteral, dengan pengecualian hanya langka.
Sementara banyak aspek studi stabilitas parenteral berlaku baik untuk kecil
molekul atau molekul besar, penting untuk mengulangi beberapa aspek untuk
biologis karena praktis mengingat bahwa jika Anda sedang mengembangkan produk biologi,
maka Anda sedang mengembangkan sebuah parenteral. Produk terliofilisasikan menawarkan
beberapa tambahan
stabilitas, tetapi formulasi cair dan siap digunakan produk juga diinginkan oleh dokter
karena ini lebih mudah digunakan dan dapat, dalam beberapa kasus, menjadi self-administered
oleh pasien. Dalam banyak kasus, bagaimanapun, produk mungkin memerlukan langkah
konstitusi dan / atau pengenceran sebelum pemberian. Kompatibilitas pengencer serta semua

64
bahan kontak, untuk jarum misalnya stainless steel, polyvinyl chloride (PVC) dan
non-PVC IV tas, filter dan tubing yang terkait, semua harus dipertimbangkan dalam di-gunakan
studi. Faktor-faktor lain yang perlu dipertimbangkan juga. Konstitusi dapat dilakukan
dalam vial dengan penggunaan jarum suntik untuk menambahkan pengencer. Perawatan harus
diambil untuk tidak mengganggu protein selama proses ini karena hal ini dapat menyebabkan
degradasi [24]. Jarum Suntik piston dan barel, jarum, dan komponen lainnya dapat dilapisi
dengan silicon minyak yang dapat menyebabkan interaksi yang tidak diinginkan dengan
formulasi seperti mengaburkan larutan atau agregasi [25]. Tambahkan komplikasi global
tambahan bahwa setiap di-gunakan bahan yang diuji di laboratorium pengembang mungkin
belum tentu dianggap sama jenis atau kualitas sebagai orang-orang yang akan tersedia di Eropa
atau Asia atau Amerika Selatan, dll Pharmacopeial upaya harmonisasi dapat membawa beberapa
bantuan ke situasi ini di masa depan, tetapi untuk sekarang, perawatan harus dilakukan bahwa
konstitusi Studi stabilitas relevan untuk negara-negara yang ditargetkan untuk registrasi produk.
Studi ini kompatibilitas / di-gunakan stabilitas dapat dilindungi selama formulasi
pengembangan, namun, sebagai persyaratan dalam ICH Q1A (R2), data harus dikumpulkan
pada stabilitas produk bentukan untuk dimasukkan dalam pengajuan. Tergantung
pada seberapa banyak pengencer yang berbeda, administrasi set-up, dan rentang konsentrasi
solusi bentukan diperlukan; ini di-gunakan studi stabilitas dapat menjadi
besar dan melelahkan. Strategi bracketing dan matrixing akan dimanfaatkan dengan baik
dalam merancang studi kompatibilitas / konstitusi tersebut. Biologis tidak hanya cenderung obat
parenteral, tetapi juga sering tentu bagi mereka untuk disimpan dingin, baik didinginkan atau
frozen.While ini tidak menyajikan masalah besar untuk studi stabilitas selama ruang
penyimpanan yang berkualitas yang tepat adalah tersedia, pengiriman rantai dingin merupakan
tantangan besar untuk ini biasanya labil produk. Produsen biologis dapat berusaha keras dan
biaya untuk memastikan produk-cold storage mereka dapat dikirimkan andal dan dengan suhu
minimal kunjungan. Telah ada banyak aktifitas terbaru dalam industri untuk datang ke beberapa
solusi yang masuk akal untuk pengiriman produk dingin dan sangat berharga di seluruh negeri
dan global [26, 27]. Untuk biologis, pertimbangan khusus diperlukan untuk menyeimbangkan
kebutuhan untuk menjaga produk yang cukup dingin selama pengiriman, namun tetap biaya
melakukannya ke tingkat praktis. Pada bagian sebelumnya, telah dibahas bahwa produk biologis
berisi rumit molekul, yang hanya sedikit stabil dan tidak dipahami dengan baik,
perilaku yang tidak selalu Arrhenius, andwhere perubahan halus dibawa
oleh tekanan besar atau kecil dapat memiliki efek luas pada sifat terapeutik produk. Untuk alasan
ini, khas beku-mencair atau jangka pendek panas stress Studi biasanya dilakukan untuk
mendukung penyimpanan dan pengiriman kunjungan mungkin tidak selalu
cukup untuk memastikan kualitas produk selama umur simpan produk. Bahkan
jika produk cair ditunjukkan untuk bertahan hidup pengujian beku-mencair setelah beberapa
freeze-thaw siklus jika dibandingkan dengan spesifikasi, data yang dikumpulkan dari studi
tersebut mungkin tidak menutupi terburuk pengiriman skenario tekanan. Formulasi protein
mungkin bertahan perubahan fase yang terjadi dengan cepat dalam siklus beku-mencair klasik,
misalnya antara -20 dan 25C. Namun, tingkat pembekuan (atau pencairan) mungkin lebih
65
lambat dalam skenario pengiriman nyata. Tingkat pembekuan telah terbukti mempengaruhi
denaturasi protein dalam siklus liofilisasi [28] dan kemungkinan formulasi cair
menghabiskan waktu yang signifikan dalam sebagian beku "lumpur" kondisi dapat menyebabkan

lebih banyak protein berlangsung dan agregasi berikutnya dari pembekuan cepat [24]. Di
negara sebagian beku, protein dapat dikenakan pH, kekuatan ion, dan gradien konsentrasi yang
disebabkan oleh pembekuan sebagian atau mencair. Kondisi ini berpotensi dapat mempengaruhi
konformasi protein secara permanen, atau sementara mengekspos jika tidak dilindungi residu
asam amino untuk degradasi. Dalam banyak kasus, maka akan ditemukan bahwa stres jangka
pendek akan menyebabkan beberapa degradasi dalam formulasi biologis. Pertanyaannya adalah
apakah penurunan itu juga akan mempengaruhi kehidupan sasaran rak produk stres. Ada teori
perhitungan yang dapat dilakukan untuk membantu memprediksi umur simpan sampel
menekankan dan selama model yang digunakan terbukti relevan untuk produk di
Pertanyaan, mereka mungkin dari beberapa digunakan. Namun, untuk biologis, data eksperimen
yang diperlukan untuk mengurangi risiko kejutan yang tidak diinginkan dan / atau untuk
mengurangi kebutuhan sangat mahal rantai dingin wadah pengiriman dan sistem. Oleh karena itu
disarankan bahwa penelitian yang terbatas dilakukan di mana sampel stabilitas dikenakan
untuk stres perjalanan seperti, oleh panas atau pembekuan atau paparan cahaya, dll, dan
kemudian ditempatkan pada kondisi penyimpanan dimaksudkan dengan data yang dikumpulkan
sesekali keluar dengan kehidupan rak yang dimaksud. Contoh dari protokol seperti diberikan
pada Tabel 17.7 (lihat Bagian 17.5.5.2). 17,5 Pedoman Q5C ICH Pedoman desain studi stabilitas
registrational biologis dapat ditemukan di ICH Pedoman Q5C, Kualitas Produk bioteknologi:
Stabilitas Pengujian Bioteknologi / Produk Biologi, bersama dengan semua pedoman stabilitas
Q1 ICH. Pedoman ICH Q5C memberikan panduan umum tentang harapan untuk
Tubuh data stabilitas yang diperlukan untuk mendaftarkan biologis di negara-negara ICH. Itu
tidak selalu berlaku untuk produk-produk seperti vaksin, antibiotik, heparin, vitamin, alergi
ekstrak, dan produk-produk lain yang berasal dari tradisional biologis atau fermentasi
proses. Konsultasi dengan departemen regulasi dan negara tertentu
peraturan dianjurkan untuk mengkonfirmasi penerapan pedoman untuk tertentu
produk. Bagian ini akan meninjau poin-poin penting untuk studi stabilitas biologis
dan orang-orang tertentu yang mungkin berbeda dari umum ICH Q1A (R2) pedoman,
Stabilitas Pengujian Baru Bahan Obat dan Produk. Namun perlu dicatat, bahwa ICH
Pedoman stabilitas Q1 umumnya berlaku untuk biologis dan merupakan awal yang baik
tempat untuk merancang protokol stabilitas.

17.5.1 Obat Zat Stabilitas

Serupa dengan persyaratan untuk molekul kecil, setidaknya tiga batch zat obat
pilot atau ukuran bets skala penuh dan perwakilan dari proses yang digunakan dalam praklinis,
klinis, dan skala manufaktur yang diusulkan harus dipelajari. Jika skala pilot
banyak digunakan dalam studi stabilitas untuk Aplikasi Lisensi Biologis (BLA), seorang
Komitmen harus dilakukan untuk menempatkan tiga batch komersial pada stabilitas.

66
Wadah yang digunakan untuk menyimpan sampel mungkin mengurangi ukuran, tetapi harus
terbuat dari bahan yang sama dan dilengkapi dengan wadah / sistem penutupan yang sama
diusulkan untuk proses manufaktur. Poin penting saat menentukan wadah untuk biologis adalah
kemungkinan bahwa zat obat akan disimpan jangka panjang dalam suhu dingin, beberapa ke
-80C. Wadah plastik dan mereka sistem penutupan harus diperiksa untuk daya tahan dan
kerapuhan mereka ketika mengalami untuk temperatures.What dingin tersebut tidak disebutkan
secara khusus dalam bimbingan adalah bahwa zat obat beku jelas akan dicairkan sebelum
digunakan dalam pembuatan produk. Kadang-kadang proses pencairan dilakukan secara bertahap
agar tidak merusak makromolekul, dan bahan dicairkan disimpan pada memegang suhu sampai
akhirnya digunakan untuk produk manufaktur. Biasanya waktu holding maksimum ditentukan
dan waktu yang lebih pendek dapat digunakan pada kebijaksanaan perencana manufaktur. Kali
ini memegang maksimum perlu didukung oleh data stabilitas dan waktu holding perlu
dipertimbangkan dalam menentukan penggunaan-masa akhir dari zat obat massal. Penelitian
terus-waktu dapat didasarkan pada skema pengujian berkurang selama faktor kualitas kritis
terjamin. Ilmuwan stabilitas harus berkonsultasi dengan manufaktur dan mungkin
bahkan personil jaminan kualitas untuk mencapai kesepakatan tentang maksimum terus-waktu
sebelum merancang studi stabilitas terus-waktu. Contoh diberikan dalam Tabel 17.5
(Lihat Bagian 17.5.5.2).

17.5.2 Produk Stabilitas obat

Informasi stabilitas produk obat biologis diharapkan pada setidaknya tiga batch
yang mewakili kelompok skala manufaktur, dikemas dalam primary kontainer, dan wakil dari
produk yang digunakan dalam uji klinis. Skala pilot batch dapat digunakan dengan komitmen
bahwa tiga manufaktur skala batch ditempatkan pada stabilitas setelah persetujuan. Ini adalah
strategi yang sama seperti dapat digunakan untuk molekul kecil. Untuk biologis, tidak dapat
diasumsikan bahwa minimum jumlah data akan menerima kehidupan rak ekstrapolasi dari badan
hukum. Umumnya, kencan produk akan didasarkan pada data real-time yang dikumpulkan di
Kondisi penyimpanan yang dimaksud. Alasan pelarangan ekstrapolasi terbatas untuk rak
penentuan hidup adalah jalur degradasi non-linear yang lebih lazim di biologis dan juga
kemungkinan bahwa biologis mendegradasi melalui mekanisme yang berbeda sebagai usia
produk. Ini bukan untuk mengatakan tidak mungkin untuk mendapatkan
beberapa perpanjangan umur simpan dengan data yang terbatas. Mungkin wajar untuk meminta
beberapa ekstrapolasi diberi tubuh yang baik dari data pendukung yang relevan, sejarah produk,
pengalaman klinis, dll

17.5.3 matrixing dan Bracketing

Matrixing dan bracketing yang potensial digunakan selama perawatan diambil untuk
menunjukkan bahwa sampel stabilitas benar diuji mewakili stabilitas semua sampel. Bahkan,
mengingat biaya produk dan metode uji bioanalytical, matrixing dan bracketing harusselalu

67
diperhatikan. Informasi tambahan tentang matrixing dan bracketing konsep
dapat ditemukan dalam Bab 15. Sebelum konsultasi dengan manufaktur, analitis,
dan staf statistik dianjurkan, sebagai biologis banyak-ke-banyak dan metode bioanalytical
variabilitas bisa tinggi, sehingga menggagalkan upaya desain berkurang. Hal ini tidak jarang
untuk desain stabilitas menjadi subjek Akhir pertemuan Tahap II dengan
FDA sebelum memulai studi stabilitas. Namun, ilmuwan stabilitas harus
juga menyadari seluruh strategi pengajuan, termasuk negara mana ditargetkan
untuk pengajuan, saat pengajuan dijadwalkan, dan apakah negara-negara akan menerima
desain stabilitas berkurang. Konsultasi dengan departemen regulasi juga
direkomendasikan.

Dalam beberapa kasus, biologis yang mungkin relatif labil, sehingga umur simpan 6
bulan atau kurang. Contoh ini harus didiskusikan dengan agen pada kasus kasus per
dasar seperti yang direkomendasikan dalam pedoman ICH.

17.5.4 Tes Stabilitas

Tes stabilitas biologis akan ditentukan oleh sifat tertentu produk, proses manufaktur, dan
formulasi. Tes umum tercantum dalam ICH Pedoman Q6B, Spesifikasi: Uji Prosedur dan
Kriteria Penerimaan untuk Bioteknologi / Produk Biologi. Beberapa tes tersebut penting untuk
pemantauan stabilitas bahan obat atau produk. Tes-tes lain bisa diganti
jika terbukti melayani tujuan yang sama. Sebagai teknologi pengujian kemajuan, itu akan
menguntungkan untuk kedua produsen dan badan pengawas untuk mengejar mereka baru
metode. Seperti halnya dengan Good Manufacturing Practice (GMP) aktivitas, yang
stabilitas menunjukkan metode harus divalidasi untuk digunakan dalam stabilitas registrational
studi (misalnya, untuk BLA, dll). Spesifikasi dan tes untuk bahan obat dan produk obat
dikategorikan dalam pedoman ICH hanya sebagai ? Penampilan dan deskripsi
? Kotoran ? Potensi ? Kuantitas Selain itu, tes lain khusus untuk bahan obat dan formulasi
mungkin berlaku, seperti kemandulan, batas mikroba, endotoksin bakteri, dan pH. Jenis tes
juga akan dipanggil dalam rangka memenuhi persyaratan farmakope lokal.
Pengujian partikel subvisible beyondwhat diperlukan dalam farmakope yang mungkin juga
diperlukan karena kekhawatiran imunogenisitas [29]. Trending potensi dan kotoran dari waktu
ke waktu dapat menantang untuk biologi dan beberapa metode mungkin diperlukan untuk profil
masing-masing atribut tersebut. Pertama, sebagai dibahas sebelumnya, belum tentu ada
hubungan langsung antara konsentrasi (kuantitas) dan potensi, karena tes konsentrasi, biasanya
UV spektrofotometri, apakah tidak memberikan informasi mengenai aktivitas biologis, itu hanya
memberikan konsentrasi protein dan tidak membedakan antara molekul aktif dan tidak aktif.
Bioassay dan Metode mengikat lebih relevan untuk mengukur potensi. Meski begitu, potensi
assay mungkin harus berkorelasi dengan hasil klinis untuk menunjukkan bahwa uji ini
memproduksi Informasi potensi yang relevan. Masalah yang melekat dengan kekhususan dan
akurasi bioassay telah mengakibatkan rekomendasi dalam Pedoman ICH

68
Q6B bahwa "kemurnian bahan obat dan produk obat dinilai oleh kombinasi
metode analisis. "Hal ini dapat menyebabkan masalah dengan perubahan metodologi
kemudian dalam pembangunan atau postapproval. Metode transfer dari lab ke lab juga bisa
bermasalah untuk bioassay dan gel teknik. Pemantauan pengotor juga rumit karena ada beberapa
jalur degradasi yang belum tentu terdeteksi oleh kromatografi atau metode lainnya.
Kromatografi ukuran eksklusi dan SDS-PAGE dapat memberikan beberapa informasi tentang
agregasi, tetapi pemetaan peptida metode yang diperlukan untuk menentukan tingkat
oksidasi rantai samping dan deamidasi, dan isoelektrik focusing diperlukan untuk mendeteksi
perubahan situs dibebankan secara keseluruhan. Hal ini penting untuk diingat bagaimana hasil
metode gel akan cenderung terus dari waktu ke waktu. Gel dapat digunakan untuk perbandingan
visual dengan standar referensi, seperti yang sering dilakukan untuk tujuan pengujian identitas.
Namun, jika gel Pola migrasi akan digunakan untuk trending tujuan, perlu untuk
mengembangkan kuantitatif atau setidaknya semi-kuantitatif skema, misalnya, berdasarkan
jumlah band dan / atau intensitas pita, sehingga hasilnya dapat dibandingkan dari titik waktu
ke titik waktu. Daftar teknik umum yang digunakan dalam studi stabilitas tercantum dalam
Tabel 17.3.

17.5.5 Stabilitas Protokol

Hampir tidak ada perbedaan dalam persyaratan umum untuk protokol stabilitas untuk biologis
Dari yang diperlukan untuk molekul kecil. Pengujian stabilitas harus

Tabel 17.3 Beberapa teknik bioanalytical umum untuk pengujian stabilitas biologis
Metode pengujian Agregasi SE-HPLC, Elektroforesis kapiler, SDS-PAGE Deamidasi, Oksidasi,
pemetaan Peptida Disulfida gangguan obligasi Pembelahan, isomer SDS-PAGE Mengisi
perbedaan, isoform IEF Protein konsentrasi UV / Vis spectrophotometery Aktivitas biologis
(potensi) Hewan-based atau sel budaya berbasis biologi tes, dan tes biokimia Sifat
immunochemical Binding tes, ELISA, barat-nodA (Imunoblotting metode) Penampilan,
kemandulan, endotoksin, mikroba batas, artikel, dan lainnya formulasi tes khusus Uji sesuai
dengan kebutuhan Pharmacopeial, seperti dibutuhkandilakukan ada kondisi penyimpanan
jangka panjang sampai setidaknya kehidupan rak dimaksudkan. Percepatan dan tes
photostability akan dilakukan juga. Stabilitas Menunjukkan tes, tentu saja, akan berbeda untuk
Biologis dan itu sangat mungkin bahwa ada
akan tes lebih dari yang dibutuhkan molekul kecil. Karena biologis biasanya stabil pada suhu
kamar, kondisi penyimpanan stabilitas akan disesuaikan untuk cold storage roducts.Additionally,
mungkin ada bemore sering pengujian untuk biologi karena ketidakstabilan relatif ini. Titik uji
stabilitas jangka panjang pada 1 bulan dan kadang-kadang hari atau minggu untuk kondisi
dipercepat tidak akan keluar dari tempat. Akan Tetapi, ilmuwan stabilitas perlu diperhatikan

69
pengetahuan tersedia produk diperoleh selama pengembangan serta manufaktur, peraturan, dan
analitis aspek substansi obat tertentu atau produk sebelum merancang protokol. Misalnya, zat
obat biologis yang telah menunjukkan stabilitas di -70C selama penelitian dan engembangan
tidak perlu diuji pada interval 1 bulan; dengan kata lain, pengujian di tiga, enam, sembilan, dan
dua belas bulan, dll, mungkin baik-baik saja.

17.5.5.1 Contoh Obat Zat Protocol

Tabel 17.4 memberikan protokol contoh zat obat biologis yang disimpan di -70C, Kemudian
dicairkan sebelum digunakan dan diadakan di penyimpanan tahan hingga beberapa
minggu sebelum digunakan dalam pembuatan produk. Kondisi 5C adalah melayani
sebagai kondisi dipercepat. Dalam rancangan penuh ini, tes bioanalytical adalah
dilakukan pada setiap titik waktu yang ditentukan dengan a. Endotoksin bakteri dan mikroba
uji batas dilakukan pada setiap titik waktu yang ditentukan dengan b. Pada titik waktu ditunjuk
dengan ac, sebagian bahan obat dihapus dari deep freeze Kondisi dan dicairkan sesuai dengan
instruksi pencairan khusus untuk bahan obat dan ukuran kontainer. Zat obat yang dicairkan
disimpan pada suhu holding, dalam contoh ini 5C, dan sampel ini dikenakan untuk melanjutkan
tes stabilitas untuk ditunjuk maksimum terus-waktu, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 17.5.
Penghapusan ini sampel dari kondisi jangka panjang pada titik-titik waktu yang ditentukan untuk
studi di Kondisi yang berbeda dapat disamakan dengan apa yang dilakukan untuk studi stabilitas
konstitusi, Dengan kata lain, beberapa sampel dihapus, dibentuk, dan belajar di merupakan
negara untuk jangka waktu tertentu. Namun, dalam kasus ini, bahan obat dicairkan
dan diadakan pada suhu penyelenggaraan 5C dan diuji secara berkala untuk menunjukkan
stabilitas sepanjang waktu terus. Data juga dikumpulkan pada suhu yang lebih tinggi,
misalnya 25C, untuk mendukung kunjungan suhu yang mungkin ditemui dimanufaktur
komersial.

Tabel 17.6 memberikan contoh protokol untuk obat biologis parenteral lyophilized produk.

Berikut kondisi jangka panjang adalah 5C, dan 25C / 60% RH adalah dipercepat
Kondisi. Tes bioanalytical terjadi pada setiap titik waktu yang ditentukan dengan a,
dan kemandulan dan endotoksin tes dilakukan pada setiap titik waktu yang ditentukan dengan
b. Selain itu, sampel 5C yang dibentuk untuk digunakan waktu awalnya dan setiap tahun sampai
akhir penelitian. Di meja, studi penggunaan waktu yang dijadwalkan ditunjuk dengan a u.
Kondisi -20C membantu mendukung kunjungan suhu rendah. Photostability Studi akan
dilakukan sesuai dengan ICH Q1B juga. Sekarang anggaplah, untuk contoh yang diberikan,
bahwa produk tersebut merupakan produk biologis cair dan sensitif terhadap cahaya. Kami juga
ingin beberapa jaminan bahwa biologis tersebut akan bertahan kunjungan yang khas. Kunjungan
mungkin terjadi secara tidak sengaja selama pengiriman dan penyimpanan, atau mereka mungkin
dialami selama penanganan, misalnya saat Proses pelabelan di daerah pelabelan suhu kamar.

70
Seperti disebutkan sebelumnya, labil biologis tidak dapat segera menunjukkan masalah dari stres
segera. Dalam contoh pada Tabel 17.7, beberapa tekanan digabungkan, yaitu beku-mencair, suhu
kamar, dan paparan cahaya, untuk mengurangi jumlah pengujian yang akan diperlukan
jika setiap stres diuji secara individual. Ini, tentu saja, adalah pilihan menghemat waktu layak
hanya jika studi pembangunan atau pengetahuan produk lain menunjukkan bahwa produk ini
kemungkinan untuk bertahan hidup stres tersebut. Beku-mencair untuk produk cair akan
menempatkan produk melalui beberapa fase perubahan untuk showthe pengaruh stres pada
produk. Untuk biologis, itu juga akan menguntungkan untuk mengetahui apa yang terjadi jika
produk diletakkan dalam kondisi sebagian beku yang mungkin terjadi selama pengiriman. Ini
mungkin dilakukan dengan melewati berbagai siklus beku-mencair atau mencoba untuk
memegang sampel pada kondisi sebagian beku. Dalam contoh, sampel menekankan diuji setelah
senilai 2 hari dan 2 minggu bersepeda, maka sampel ditempatkan dalam kondisi 5C
dimaksudkan dan diuji

Tabel 17.6 Waktu jadwal / Suhu untuk produk obat

kondisi waktu dalam bulan


penyimpanan awal 2w 1 3 6 9 12 18 24 30 36
-20C a a
5C abu a a A A a abu abu abu a abu
25C/60%RH a A A

Tabel 17.7 Jadwal untuk sampel terkena beberapa faktor stres yang diikuti dengan penyimpanan
pada jangka panjang Kondisi 5C

Suhu penyimpanan / uji groups1


titik waktu Freeze-thaw -10 Jangka panjang stres
C / 25 C dan sampel
cahaya ruangan Disimpan pada suhu 5
C
awal a

2 hari a
14 hari a

71
1m A
6m A
12 m A
24 m A
36 m A

kadang-kadang untuk menunjukkan bahwa sampel akan melewati spesifikasi untuk kehidupan
rak atau bahwa mereka trending mirip dengan sampel jangka panjang tanpa tekanan. Contoh
diberikan adalah salah satu kasus banyak kemungkinan dan tidak bisa cukup menekankan bahwa
sebelum studi stabilitas registrational dirancang, ilmuwan stabilitas perlu memahami
pengetahuan produk yang diperoleh selama pembangunan, isu-isu manufaktur, yang
masalah regulasi, dan isu-isu analitis.

17.6 Spesifikasi Pengaturan Menetapkan spesifikasi untuk biologis telah menjadi subyek
perdebatan antara industry dan badan pengatur selama bertahun-tahun. Sebagian besar pusat
perdebatan tentang apa tes analitis benar-benar tahu tentang kualitas produk, untuk apa gelar
yang bioassay dapat memprediksi potensi klinis, dan apa tes pengotor yang benar-benar
menceritakan tentang kualitas keseluruhan. Jumlah spesifikasi yang diperlukan
dalam hal tes dan informasi hanya pengujian diperdebatkan juga. Karena kita
memiliki pengetahuan yang tidak sempurna dari makromolekul kompleks, spesifikasi lebih
banyak yang dibutuhkan. Tidak semua dari tes ini akan stabilitas menunjukkan, namun. Dalam
kasus apapun, seperti dengan obat molekul kecil, data stabilitas yang baik pada beberapa batch
produk diperlukan, bersama dengan pengalaman klinis, pengetahuan tentang konsistensi proses
(ukuran variabilitas banyak-ke-banyak) dan variabilitas analitis, untuk membantu mengatur
spesifikasi. Variabilitas banyak-ke-banyak dan variabilitas analitis dapat relatif tinggi untuk
biologis. Hal ini wajar (dan umum) untuk spesifikasi uji hayati, dengan target respon dari 100%,
memiliki batas spesifikasi dari 50% sampai 150%. Jenis assay
batas, tentu saja, hampir tidak pernah terjadi di dunia molekul kecil. Spesifikasi
pengaturan untuk biologis dibahas dalam pedoman ICH Q6B dan dalam literatur
[30, 31]. 17,7 Stabilitas untuk Proses Perubahan Proses perubahan untuk produk biotek mungkin
memiliki efek luas pada produk atau substansi. Untungnya, banyak parameter proses dapat
meminjamkan diri untuk Kualitas by Design pendekatan untuk mengurangi beban regulasi
perubahan tersebut. Bahkan perubahan kecil dalam proses bioteknologi memerlukan evaluasi

72
yang cermat seperti apa, jika ada, studi stabilitas yang diperlukan untuk memastikan apakah
kualitas produk akan terpengaruh. Sekali lagi, perubahan halus dapat memiliki besar
mempengaruhi kualitas biologis, dan beberapa efek mungkin tidak terdeteksi segera setelah
pembuatan produk. Proses produksi Biologis lebih sensitif terhadap perubahan bahan awal
dan perubahan tempat produksi. Bahkan perubahan dalam produksi suite di sama
fasilitas mungkin cukup untuk menjamin studi stabilitas ekstra. Jangka panjang dan dipercepat
Studi stabilitas mungkin diperlukan untuk menunjukkan bahwa produk akan mempertahankan
kualitasnya atribut setelah proses perubahan. Proses perubahan yang dibahas dalam Pedoman
ICH Q5E, dapat dibandingkan bioteknologi / Produk Biologi Tunduk Perubahan
Proses Manufaktur mereka.

17,8 Ringkasan dan Kesimpulan

Produk biologi merupakan segmen yang tumbuh dari industri farmasi.


Kepentingan dalam biologis berasal dari kekhususan mereka dalam berinteraksi dengan
kompleks proses biologis dalam tubuh. Studi stabilitas ini biologis hadir kompleks
tantangan luar biasa kecil-molekul farmasi. Produk biologis biasanya hanya sedikit stabil, tidak
sepenuhnya dipahami, dapat menunjukkan non Perilaku Arrhenius, menurunkan oleh beberapa
jalur dan jalur yang mungkin berbeda selama tahap-tahap yang berbeda dari kehidupan rak, dan
perubahan halus yang disebabkan oleh besar atau kecil tekanan dapat memiliki efek besar pada
sifat terapeutik dari produk. Di sana tantangan metodologi analitis yang berkaitan dengan
stabilitas monitoring juga khususnya varian yang lebih tinggi dan kompleksitas produk dan
metodologi. Protokol stabilitas harus dirancang dengan mengingat kekhasan ini juga
formulasi, analisis, manufaktur, dan pengetahuan yang diperoleh selama peraturan
pembangunan. Ucapan Terima Kasih Kami ingin mengucapkan terima kasih rekan-rekan kami
untuk banyak interaksi mencerahkan kami telah di berurusan dengan masalah stabilitas biologis.
Secara khusus kami mengucapkan terima kasih Dr Andrea Panaggio, Dr Claudia Arana, John
Metzger, dan Ben Romero di Bristol-Myers Squibb Company.

References
1. Mikkelsen SR, Corton E (2004) Bioanalytical Chemistry. Wiley Interscience, Hoboken.

73
2. Jacob S, Shirwaikar AA, Srinivasan KK, Alex J, Prabu SL, Mahalaxmi R, Kumar R (2006)
Stability of proteins in aqueous solution and solid state. Indian J Pharm Sci 68(2):154163.
3. Chan H, Dill K (1998) Protein folding in the landscape perspective: chevron plots and
nonarrhenius
kinetics. Proteins: Struct Funct Genet 30:233.
4. Collet O, Chipot C (2003) Non-arrhenius behavior the unfolding of a short hydrophobic _-
helix. complementarity of molecular dynamics and lattice model simulations. J Am Chem Soc
125:65736580.
5. Roberts CJ, Darrington RT, Whitley MB (2003) Irreversible aggregation of recombinant
bovine granulocyte-colony stimulating factor (bG-CSF) and implications for predicting protein
shelf life. J Pharm Sci 92(5):10951111.
6. Pan B, Abel J, Ricci MS, Brems DN, Wang DIC, Trout BL (2006) Comparative oxidation
studies of methionine residues reflect a structural effect of chemical kinetics in rhG-CSF.
Biochemistry 45:1543015443.
7. Yoshioka S, Aso Y, Izutsu K, Terao T (1994) Application of accelerated testing to shelf-life
prediction of commercial protein preparations. J Pharm Sci 83(3):454456.
8. Kerwin BA, Remmele RL (2007) Protect from light: photostability and protein biologics. J
Pharm Sci 96(6):14681479.
9. Mizutani, T (1981) Estimation of protein and drug adsorption onto silicone-coated glass
surfaces.
J Pharm Sci 70(5):493496.
10. Cohen S, Price C, Vlasak J (2007) -Elimination and peptide bond hydrolysis: two distinct
mechanisms of human IgG1 hinge fragmentation upon storage. JACS 129:69766977.
11. Cordoba AJ, Shyong B, Breen D, Harris RJ (2005) Non-enzymatic hinge region
fragmentation
of antibodies in solution. J Chrom B 818:115121.
12. Werner R, Kopp K, Schlueter, M (2007) Glycosylation of therapeutic proteins in different
production systems. Acta Paediatr Suppl 96(455):1722.
13. Werne SJ, Creighton TE (1989) Effect of protein conformation on rate of deamidation:
ribonuclease
a. Proteins: Struct Funct Genet 5:812.

74
14. Tsai AM, Van Zanten JH, Betenbaugh MJ (1998) Study of protein aggregation due to heat
denaturation: a structural approach using circular dichroism spectroscopy, nuclear magnetic
resonance and static light scattering. Biotechnol Bioeng 59:273280.
15. Kendrick BS, Cleland JL, Lam X, Nguyen T, Randolph TW, Manning MC, Carpenter JF
(1998) Aggregation of recombinant human interferon gamma: kinetics and structural transitions.
J Pharm Sci 87(9):10691076.
16. Chi EY,Krishnam S, Randolph TW, Carpenter JF (2003) Physical stability of proteins in
aqueous solution: mechanism and driving forces in nonnative protein aggregation. Pharm Res
20(9):13251336.
17. Li S, Shoneich C, Borchardt, RT (1995) Chemical instability of protein pharmaceuticals:
mechanisms of oxidation and strategies for stabilization. Biotechnol Bioeng 48:490500.
18. Xie M, Schowen R, (1999) Secondary structure and protein deamidation. J Pharm Sci 88(1):
813.
19. Luo D, Smith SW, Anderson BD (2005) Kinetics and mechanism of the reaction of cysteine
and hydrogen peroxide in aqueous solution. J Pham Sci 94(2):304316.
20. Cleland JL, Lam X, Kendrick B, Yang J, Yang T, Overcashier D, Brooks D, Hsu C, Carpenter
J (2001) A specific molar ratio of stabilizer to protein is required for storage stability of a
lyophilized monoclonal antibody. J Pharm Sci 90(3):310321.
21. Constantino HR, Carrasquillo, KG, Cordero RA, Mumenthaler M, Hsu CC, Gribenow
K(1998) Effect of excipients on the stability and structure of lyophilized recombinant human
growth hormone. J Pharm Sci 87(11):14121420.
22. Lai MC, Topp EM (1999) Solid-state chemical stability of proteins and peptides. J Pharm Sci
88(5):489500.
17 Stability Studies for Biologics 369
23. Li S, Patapoff TW, Overcashier, D, Hsu C, Nguyen TH, Borchardt RT (1996) Effects of
reducing
sugars on the chemical stability of human relaxin in the lyophilized state. J Pharm Sci
85(8):873877.
24. Kreilgaard L, Jones LS, Randolph TW, Frokjaer, Flink JM,Manning MC, Carpenter JF
(1998)
Effect of tween 20 on freezethawing- and agitation-induced aggregation of recombinant

75
human factor XIII. J Pharm Sci 87(12):15971603.
25. Jones LS, Kaufmann A, Middaugh CR (2005) Silicon oil induced aggregation of proteins. J
Pharm Sci 94(4):918927.
26. PDA (Parenteral Drug Association) (2007) Technical report no. 39, Guidance for
temperaturecontrolled
medicinal products: maintaining the quality of temperature-sensitive medicinal
products through the transportation environment.
27. The Gold Sheet, (September 2006) Global effort to control drug temperature in transit heats
up. 40(9):119.
28. Martin SWH, Mo J (2007) Stability considerations for lyophilized biologics. Am Pharm Rev
10(4):3136.
29. Carpenter JF, Randolph TW, Jiskoot W, Crommelin DJA, Middaugh CR, Winter G, Fan YX,
Kirshner S, Verthelyi D, Kozlowski S, Clouse KA, Swann PG, Rosenberge A, Cherney B
(2008) Overlooking subvisible particles in therapeutic protein products: gaps that may
compromise
product quality. J pharm sci (early view):15.
30. Fairweather WR,Mogg R, Bennett PS, Zhong J,Morrisey C, Schofield TL (2003) Monitoring
the stability of human vaccines. J Biopharm Stat 13(3):395413.
31. Schofield T, Apostol I, Koehler G, Powers S, Stawicki M,Wolfe R (2008) A rational approach
to setting and maintaining specifications for biological and biotechnology-derived products.
Biopharm International, (July 2008): 14.

76