INSULIN RESISTANCE

Hati dan otot sangat resisten terhadap insulin terutama pada individu dengan diabetes tipe 2.
Namun, Saat membahas resistensi insulin, penting untuk membedakan apa yang bertanggung
jawab atas resistensi insulin di keadaan basal atau puasa dan apa yang bertanggung jawab atas
resistensi insulin dalam keadaan terstimulasi insulin.

Hati. Otak memiliki kebutuhan akan glukosa dan bertanggung jawab atas 50% pemanfaatan
glukosa basal dalam kondisi puasa. Permintaan glukosa ini terpenuhi terutama jika produksi
glukosa oleh hati dan Ginjal. Pada individu nondiabetes hati menghasilkan glukosa pada tingkat
2 mg / kg per menit. Pada orang diabetes tipe 2 , tingkat HGP basal meningkat, rata-rata 2,5 mg
/ kg per menit. Rata-rata orang dengan berat 80 kg berarti penambahan ekstra 25-30 g glukosa ke
sirkulasi sistemik setiap malam. Mengontrol subyek dengan puasa kadar glukosa plasma 85-90
mg. Overproduksi glukosa oleh hati ini terjadi pada kadar insulin plasma puasa dan meningkat
2,5 sampai 3 kali lipat, menunjukkan peningkaan terhadap Efek penekanan insulin pada HGP.
Peneliian dilakukan pada Kenaikan HGP basal dijelaskan oleh peningkatan hati pada
glukoneogenesis. Selain insulin hepatic, resistensi, beberapa faktor lainnya berkontribusi
terhadap akselerasi Tingkat HGP termasuk:

1) peningkatan glukagon yang meniingkat dan sensitivitas hati ditingkatkan terhadap glukagon.

2)Toksisitas menyebabkan ekspresi meningkat dan aktivitas phosphoenolpyruvate carboxykinase

dan piruvat karboksilase, enzim pembatas laju untuk glukoneogenesis; dan

3) glucotoxicity, yang menyebabkan peningkatan ekspresi dan aktivitas glukosa-6-fosfatase,

enzim pembatas laju pelepasan glukosa dari hati

Otot. Menggunakan teknik insulin euglycemic kombinasi dengan glukosa tritiated untuk
mengukur total pembuangan glukosa oleh tubuh, peneliti telah menunjukkan bahwa individu
dengan diabetes tipe 2 sangat tahan terhadap insulin. kateter arteri femoralis dan vena kombinasi
dengan insulin, menunjukkannya resistensi insulin otot mencapai lebih dari 85-90% dari
penurunan total pembuangan glukosa tubuh pada diabetes tipe 2.

Transduksi sinyal insulin. Agar insulin bekerja, yang harus mengikat dan kemudian
mengaktifkan reseptor insulin oleh fosforilasi kunci tirosin residu. Hal ini berakibat pada
translokasi substrat reseptor insulin (IRS) -1 ke membran plasma, dimana ia berinteraksi dengan
insulin reseptor dan juga mengalami fosforilasi tirosin. Hal ini menyebabkan aktivasi PI 3-kinase
dan Akt, menghasilkan transportasi glukosa ke dalam sel, aktivasi nitrat oksida sintase dengan
vasodilatasi arterial dan stimulasi multiple intraselular metabolic proses.

Pada penelitian yang dilakukan didemonstrasikan Pada manusia, kemampuan insulin untuk
tirosin fosforilat IRS-1 mengalami gangguan berat pada individu diabetes tipe 2, pada glukosa
normal dengan individu obesitas yang toleran dan resistensi insulin, memiliki keturunan diabetes
tipe2. Kelainan pada sinyal insulin ini menyebabkan penurunan glukosa transportasi, pelepasan
oksida nitrat yang terganggu dengan disfungsi endotel, dan beberapa kelainan pada glukosa
intramyoselular metabolisme.

Berbeda dengan kerusakan pada pada aktivasi IRS-1, kita telah menunjukkan bahwa mitogen-
activated protein (MAP) jalur kinase, yang bisa diaktifkan oleh Shc, biasanya responsif terhadap
insulin. MAP kinase saat dirangsang, mengarah pada aktivasi jumlah jalur intraselular yang
terlibat dalam peradangan, proliferasi seluler, dan aterosklerosis.

Dengan demikian, pada tingkat IRS-1 mengganggu glukosa transportasi ke dalam sel dan
hiperglikemia resultan merangsang sekresi insulin Karena MAP Jalur kinase mempertahankan
sensitivitasnya terhadap insulin, ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan dan aktivasi dari
beberapa jalur intraselular yang terlibat dalam peradangan dan aterogenesis. Dan menjelaskan
Hubungan kuat antara resistensi insulin dan aterosklerosis penyakit kardiovaskular secara
nondiabetes, dan juga pada orang dengan diabetes tipe 2.
Seperti yang ditunjukkan oleh Miyazaki et al, hanya ada satu kelas obat antidiabetes oral- TZD-
yang secara bersamaan meningkatkan sinyal insulin melalui IRS-1 dan menghambat jalur kinase
MAP. Peneliain dari CHICAGO dan PERISCOPE, di mana pioglitazone terbukti menghentikan
perkembangan ketebalan dan aterosklerosis, pada pasien diabetes tipe 2. terbukti menurun
kematian, infark miokard, dan stroke sebesar 16%.
Rute pemberian glukosa: oral vs intravena.

Klem insulin euglycemic, dengan mempertahankan plasma

Kadar glukosa dan insulin, telah menjadi gold standar untuk mengidentifikasi sensitivitas insulin.
Namun, Rute normal pemberian glukosa dalam kehidupan sehari-hari adalah melalui saluran
gastrointestinal. Menggunakan teknik pelacak ganda (1-14C-glukosa secara oral dan 3-3H-
glukosa secara intravena) dalam kombinasi dengan kateterisasi pembuluh darah hepar. Dalam
kondisi basal, dengan glukosa plasma puasa dan Konsentrasi insulin 90 mg dan 11 mU, jaringan
splanchnic ambil glukosa pada tingkat 0,5 mg. Saat insulin diberikan secara intravena dengan
Konsentrasi insulin plasma menjadi 1,189 _U/ml sementara menjaga euglycemia, pada subjek
dengan NGT, tidak ada stimulasi dari pengambilan glukosa hati. Keika insulin diberikan dengan
cara infus akan meningkatkan kadar insulin, serapan glukosa hepatik meningkat, tapi hanya
sebanding dengan peningkatan glukosa plasma konsentrasi, meskipun konsentrasi insulin plasma
di lebih dari 1.000 _U/ml. Sebaliknya, saat glukosa itu Diatur secara oral, serapan glukosa
hepatik meningkat 4,5 kali lipat, terlepas dari insulin plasma dan konsentrasi glukosa yang jauh
lebih rendah dibandingkan dengan glukosa intravena dan pemberian insulin.

kesimpulan: patogenesis. Singkatnya, gangguan insulin sekresi, penurunan penyerapan glukosa

otot, meningkat HGP, dan penurunan serapan glukosa hepar semuanya berkaitan terhadap
intoleransi glukosa pada individu diabetes tipe 2.

QUARTETDYSHARMONIOUS
seperti yang diketahui sel lemak juga memainkan Peran penting dalam patogenesis diabetes tipe
2. sel lemak dan ketiga organ lainnya otot, hati, dan cell beta-terdiri dari kuartet yang harmonis,
atau kuartet dysharmonious.

Bukti yang cukup banyak melibatkan metabolisme adipoci dan topografi lemak yang berubah
dalam patogenesis intoleransi glukosa pada diabetes tipe 2 Sel lemak resisten terhadap
antilipolitik efek insulin, yang mengarah ke peningkatan di plasma FFA konsentrasi meningkat
secara kronis pada Tingkat FFA plasma merangsang glukoneogenesis, menginduksi hati/otot dan
mengganggu sekresi insulin. Ini disebabkan oleh gangguan FFA disebut sebagai lipotoksisitas.
Disfungsional Sel lemak menghasilkan insulin dalam jumlah berlebihan resistensi-merangsang,
inflamasi, dan atheroscleroticprovoking adipocytokines dan gagal untuk mengeluarkan jumlah
adipocytokines-sensitisasi insulin seperti adiponektin secara normal. Bila kapasitas penyimpanan
adiposit terlampaui, lipid "melimpah" ke otot, hati, dan cells beta maka akan menyebabkan
otot/hati terjadi resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin. Lipid dapat masuk ke arteri
yang dapat menyebabkan aterosklerosis.