Obat Epilepsi PDF
Obat Epilepsi PDF
TINJAUAN PUSTAKA
1. Definisi Epilepsi
lebih dari 24 jam tanpa penyebab yang pasti. Serangan paroksismal tersebut dapat
atau gabungan dari keduanya. International League Against Epilepsy (ILAE) dan
International Bureau for Epilepsy (IBE) pada tahun 2005 merumuskan kembali
definisi epilepsi yaitu suatu kelainan otak yang ditandai oleh adanya faktor
(Soetomenggolo dan Ismael, 1999; Harsono et al. 2012; Fisher et al. 2005).
2. Diagnosis Epilepsi
berulang, kejang fokal atau umum dan apakah disertai perkembangan normal atau
terlambat, pemeriksaan fisis dan neurologis serta pemeriksaan penunjang EEG dan
MRI kepala. Epilepsi pada anak berdasarkan manifestasi klinis dan EEG dapat
dibedakan menjadi epilepsi fokal dan epilepsi umum. Epilepsi fokal ditentukan
berdasarkan semiologi kejang fokal dan atau disertai EEG fokal dengan gelombang
7
8
epileptik repetitif pada satu lobus atau satu hemisfer. Bila semiologi kejang umum
disertai dengan gambaran EEG fokal, hal tersebut menunjukkan epilepsi fokal
Berdasarkan usia awitan, semiologi klinis, gambaran EEG yang khas, dan
epilepsi fokal atau umum. Bila tidak termasuk keduanya maka dikategorikan
Semiologi klinis kejang fokal dapat berupa klonus fokal, distonik fokal,
otomatisme ekstremitas fokal atau postur tonik asimetris. Ditandai dengan kepala,
mata atau keduanya bergerak ke sisi kiri atau kanan, dan disertai dengan aura.
Gambaran EEG yang dihasilkan gelombang epileptiform fokal yang hanya terdapat
pada satu hemisfer otak. Adapun semiologi klinis kejang umum yaitu serangan dari
awal mengenai seluruh tubuh dan ekstremitas dan berakhir bersamaan tubuh dan
9
ekstremitas. Bentuk kejang pada kejang umum seperti absens, mioklonik, klonik,
tonik, tonik-klonik, atonik. Gambaran EEG berupa gelombang irama dasar normal,
pada seluruh tubuh atau tiga perempat dari hemisfer otak. Pemeriksaan
neuroimaging yang dianjurkan pada pasien epilepsi umumnya adalah MRI kepala,
Tujuan MRI kepala adalah untuk mencari etiologi epilepsi (Ali et al. 2013; Nordhi
et al. 2006).
disabilitas fisik maupun mental yang dimilikinya. Untuk tercapainya tujuan tadi
frekuensi bangkitan tanpa efek samping atau dengan efek samping yang minimal,
tunggal obat anti epilepsi (OAE) puncak kadar plasma akan tercapai dalam waktu
tertentu tergantung pada proses absorbsi. Sebagian besar OAE dosis konvensional
dengan persediaan enzim yang cukup akan mengikuti kaidah first order enzyme
biotransformasi akan tetap sama pada konsentrasi obat yang berbeda (zero order
10
atau nonlinier kinetics) (Soetomenggolo dan Ismael, 1999; Harsono et al. 2012;Seth
dan Montourish, 2008). Setelah enzim hati jenuh, maka kenaikan dosis sedikit saja
akan menyebabkan peningkatan kadar plasma yang berlebihan. Keadaan ini akan
dan Ismael, 1999; Rogawski dan Loscher, 2004; Kliegman et al. 2011; Goodman
baru diberikan setelah serangan kedua. Hal ini penting karena pengobatan
c. Pengobatan harus dimulai dengan satu OAE dengan dosis kecil, kemudian
untuk mengatasi kejang dengan dosis optimal terendah, yang terpenting bukan
hanya mencapai kadar terapeutik tetapi kadar OAE bebas yang dapat
menembus sawar darah otak dan mencapai reseptor susunan saraf pusat. Kadar
OAE bebas ini dipengaruhi oleh berbagai faktor misalnya penggunaan bersama
obat lain, bahan kimia dan distribusinya yang tergantung pada kelarutan dalam
lemak dan ikatannya dalam jaringan tubuh. Absorbsi dapat dipengaruhi saat
11
makan obat misalnya sebelum atau sesudah makan, jenis makanan dan obat
misalnya antasida.
d. Kegagalan OAE sering disebabkan karena non compliance atau tidak diminum
menurut aturan. Bila OAE pertama tidak bermanfaat dapat diganti dengan OAE
kedua. Dosis OAE kedua dinaikkan bertahap sedangkan dosis OAE pertama
effect, meningkatkan kepatuhan pasien, dan belum ada bukti bahwa politerapi
lebih baik dari monoterapi. Biasanya politerapi kurang efektif karena interaksi
antar obat justru akan mengganggu efektivitas dan adanya akumulasi efek
memungkinkan terapi diinisiasi dengan satu antiepilepsi non sedatif, jika gagal
Jenis OAE sangat tergantung pada sifat serangan epilepsi, termasuk jenis
epilepsi fokal atau umum. Obat anti epilepsi telah diklasifikasikan kedalam 5
danasetilurea (Ganiswara et al. 2002; Oktaviana dan Fitri, 2008; Levy et al. 1995)
12
a. Golongan hidantoin
Pada golongan ini terdapat 3 senyawa yaitu Fenitoin, mefentoin dan etotoin,
dari ketiga jenis itu yang sering digunakan adalah Fenitoin dan digunakan
b. Golongan barbiturat
Barbiturates). Jenis obat golongan ini antara lain fenobarbital dan primidon,
c. Golongan oksazolidindion
dihambat.
d. Golongan suksinimida
e. Golongan karbamazepin
Obat ini efektif terhadap bangkitan parsial komplek dan bangkitan tonik
f. Golongan benzodiazepin
Salah satu jenisnya adalah diazepam, disamping sebagai anti konvulsi juga
epileptikus.
zonisamida.
Tabel 2.1. Obat pilihan pertama dan kedua epilepsi pada anak.
Kejang Kejang Umum (generalized seizures)
Parsial
Tonik klonik Abssens Mioklonik Atonik
Obat Karbamazepin Valproat Valproat Valproat Valproat
pilihan I Fenitoin Karbamazepin Etosuksimid Lamotrigin
Primidon Fenitoin Lamotrigin
Fenobarbital
Berikut ini akan diuraikan mengenai obat anti epilepsi yang berpengaruh
terhadap enzim CYP450 yang akan digunakan pada penelitian ini antara lain:
a. Golongan Hidantoin
Dalam golongan ini terdapat tiga senyawa anti konvulsi yaitu Fenitoin
(difenilhidantoin), mefentoin dan etotoin. Dari ketiga jenis OAE diatas yang
paling sering digunakan adalah fenitoin. Berguna untuk kejang tonik lonik
14
umum, sera ngan parsial (sederhana kompleks) dan beberapa jenis kejang
dari dosis oral akan diekskresikan bersama tinja dalam bentuk utuh, kadar
kira 5 hari dan absorbsinya berlangsung lambat. Obat ini kurang baik untuk
pengobatan jangka panjang pada anak karena banyak efek samping dan
adanya variasi yang besar dalam absorbsi dan metabolisme yang mudah
1995).
natrium yang tersisa maupun aliran ion natrium yang mengalir selama
meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma karena obat obat ini dapat
akibat inhibisi kompetitif pada inaktifasi fenitoin. Hal yang sama berlaku
enzim mikrosomal. Oleh karena itu obat yang berpengaruh terhadap enzim
tersebut dapat merubah kadar fenitoin dalam plasma, baik secara kompetitif
maupun yang dimetabolisir oleh enzim yang sama atau justru obat yang
b. Fenobarbital
Fenobarbital (asam 5,5 fenil etil barbiturat ) merupakan obat yang efektif
(grand mal). Efikasi, toksisitas yang rendah, serta harga yang murah
ml dan efek toksik mulai terlihat pada kadar lebih dari 60 mikrogram / ml.
Efek samping yang mungkin terjadi adalah mengantuk, sedasi, dan depresi.
c. Karbamazepin
digunakan sebagai pilihan pertama pada terapi kejang parsial dan tonik-
pada anak dengan usia kurang dari 6 tahun 10-30 mg/kg/hari dibagi dalam
ml ) dalam 3 4 hari tanpa loading dose, anak usia 6-12 tahun dosis awal
100 mg 2 kali sehari. Sedangkan pada anak usia lebih dari 12 tahun 200 mg
2 kali sehari. Sebaiknya obat ini diberikan dengan dosis rendah dahulu tiga
kali sehari, lalu dosisnya dinaikkan perlahan lahan dalam 2 minggu untuk
al. 2002).
syndrome relatif sering terjadi akibat penggunaan obat ini sehingga pasien
d. Asam Valproat
oral cepat diabsorbsi dan kadar maksimal serum dapat tercapai dalam 1-3
jam. Masa paruh asam valproat adalah 8 10 jam dan kadar dalam darah
stabil setelah 48 jam terapi. Asam valproat selain dapat menghambat sodium
sangat kompleks karena masa paruh yang pendek dan ikatan protein yang
efek gangguan kognitif yang ringan. Efek samping yang berat dari
1982).
B. Profil Lipid
Lipid adalah senyawa yang berisi karbon dan hidrogen yang tidak larut dalam
air tetapi larut dalam pelarut organik. Lipid berfungsi sebagai sumber energi utama
untuk metabolisme tubuh dan berperan dalam pembentukan membran dan struktur
sel. Sedangkan profil lipid adalah gambaran kadar lipid di dalam darah dan
Lipid secara umum dibagi dalam tiga kelompok yaitu lipid sederhana, lipid
majemuk dan sterol. Lipid sederhana sebagian besar mengandung tiga asam lemak
dan disebut trigliserida. Lipid majemuk adalah fosfolipid dan glikolipid sedangkan
20
jenis sterol yang sangat bermakna adalah kolesterol. Proses sintesis kolesterol
terdiri dari lima tahapan utama antara lain: (Setiono, 2012; Anzar, 2005)
CoA).
2. Jenis Lipid
Di dalam plasma terdapat beberapa jenis lipid yang terdiri dari triasilgliserol
(16%), fosfolipid (30%), kolesterol (14%), ester kolesterol (36%) dan asam lemak
bebas (4%). Agar lipid dapat diangkut dalam sirkulasi maka susunan molekul lipid
harus dimodifikasi yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam
densitas yang kecil hingga ke ukuran yang terkecil dengan densitas yang besar yaitu
2005; Haris, 2010).Jenis lipid penting yang dibutuhkan di dalam tubuh adalah
sebagai berikut :
a. Trigliserida
Trigliserida adalah satu molekul gliserol dengan tiga molekul asam lemak dan
mengandung asam lemak jenuh yang saling berikatan serta berbentuk padat
pada suhu kamar. Pembawa utama trigliserida dalam plasma adalah kilomikron
dan VLDL. Trigliserida merupakan simpanan lipid yang utama pada manusia
dan berfungsi sebagai sumber energi. Apabila sel membutuhkan energi maka
enzim lipase dalam sel lemak akan memecah trigliserida menjadi gliserol dan
b. Kolesterol
oleh LDL dan sebagian kecil (15-25%) diangkut oleh HDL (Setiono, 2012).
c. Lipoprotein
Lipoprotein merupakan molekul lipid dan protein yang disintesis di hati. Tiap
jenis lipoprotein berbeda dalam ukuran dan densitas serta mengangkut jenis
22
lipid dalam jumlah yang berbeda pula. Fungsi lipoprotein adalah mengangkut
komponen membran sel atau prekursor metabolit aktif, lipoprotein terdiri dari:
(Anzar, 2005)
1) HDL disebut juga -lipoprotein mengandung 30% protein dan 48% lemak.
anti trombosis
kilomikron remnant
3) LDL disebut juga -lipoprotein yang mengandung 21% protein dan 78%
pembuluh darah, kilomikron berikatan dengan Apo C-II dan Apo E dari
HDL plasma. Di dalam kapiler jaringan adiposa dan otot, asam lemak yang
Apo E dan Apo B-48 yang akan berikatan dengan reseptornya di hati
asam lemak dari VLDL dilepaskan ke jaringan adiposa dan otot melalui cara
VLDL menjadi IDL dan VLDL remnant, dimana IDL akan berubah menjadi
3. Metabolisme Lipid
fosfolipid dan kolesterol di dalam usus. Kemudian diolah dan diserap ke dalam
kilomikron remnant yang beredar menuju hati. Di dalam hati pula trigliserida dan
dalam empedu sebagai asam empedu dan sebagian lagi bersama-sama dengan
al. 2011).
VLDL ini lalu dipecah oleh enzim lipoprotein lipase menjadi IDL yang
bertahan selama 2-6 jam kemudian berubah menjadi LDL. Fungsi LDL adalah
sehingga dapat digunakan oleh sel-sel tubuh yang memerlukan dan yang sebagian
lagi dimanfaatkan oleh hati untuk diolah kembali. Tetapi suatu ikatan lain antara
dengan LDL, yakni mengambil kolesterol dari jaringan dan membawanya ke hati
lain sistem eksogen sintesis lemak (melalui usus halus), sistem endogen sintesis
lemak (melalui hati), serta reverse cholesterol transport (Setiono, 2012; Kliegman
et al. 2011).
Selain dari makanan dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang
sirkulasi oleh protein reseptor LDL yang ditemukan di hati (Anzar, 2005;
hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase dan akan berubah menjadi IDL
oksidasi yang akan menjadi sel busa. Makin banyak kolesterol LDL dalam
plasma oksidasi makin banyak dan ditangkap oleh sel makrofag. Beberapa
hal yang dapat mempengaruhi tingkat oksidasi antara lain : (Anzar, 2005)
oksidasi LDL
26
Jalur ini dimulai dengan sintesis VLDL oleh hepar yang kemudian
disirkulasikan ke jaringan lemak dan otot. Trigliserida yang ada pada zat
ini kemudian diambil oleh lemak dan otot sekitar sedangkan komponen
dikeluarkan oleh hepar melalui LDL reseptor. Selain itu, hepar juga dapat
disintesa di hepar dan intestinum dan terdiri atas 50% protein dan 20%
Hasil dari proses hidrolisa tersebut adalah partikel IDL yang mengandung
Apo B-100 dan kaya trigliserida. IDL akan ditangkap oleh reseptor Apo
27
B-100 dan Apo E (reseptor LDL) di hati atau akan dihidrolisa lebih lanjut
oleh lipase sel endotel hati menjadi LDL yang merupakan lipprotein
merusak lebih banyak dibandingkan yang lain. Hal ini disebabkan karena
(asam empedu) yang disekresi ke dalam usus halus bagian atas. Di dalam
berasal dari usus halus dan hati mengandung apolipoprotein A1. HDL
VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein untuk
4. Dislipidemia
peningkatan atau penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang
utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, dan trigliserida serta
genetik dan bawaan yang sehingga menyebabkan kelainan kadar lipid dalam darah.
Hepar
Pengaruh OAE terhadap profil lipid tidak terlepas dari organ tubuh yaitu hati
yang mempunyai fungsi terhadap metabolisme obat dan lipid. Hati merupakan
termasuk obat anti epilepsi dan melakukan proses biotrasformasi dari hasil
lintasan metabolisme steroid, asam lemak, xenobiotik termasuk obat, racun dan
karsinogen. Sesuai uraian di atas xenobiotika merupakan zat yang asing bagi tubuh
dengan medis bisa berupa obat-obatan, bahan-bahan kimia karsinogen dan berbagai
macam senyawa yang masuk ke dalam tubuh secara insidental atau tidak disadari
misalnya insektisida (Zhang et al. 2008; Setyawati, 2011; Lorbek et al. 2012).
pula dengan metabolisme obat anti epilepsi di dalam hati. Pada fase 1 reaksi utama
yang terjadi berupa hidroksilasi. Reaksi ini melibatkan enzim monooksigenase atau
lebih sering disebut sitokrom P450. Enzim sitokrom P450 banyak terdapat pada
menginaktifasi obat dalam tubuh, tetapi untuk beberapa macam obat atau zat kimia
30
terhidroksilasi atau yang telah mengalami metabolisme fase 1 diubah oleh enzim
spesifik menjadi metabolit yang lebih polar melalui konjugasi dengan asam
glukoronat, sulfat, asetat, glutathione atau beberapa asam amino tertentu atau
dengan metilasi. Tujuan utama dari keseluruhan proses yang melibatkan XME
Kapasitas metabolisme hati terhadap obat tergantung pada aliran darah hati
dan aktifitas sistem enzim hati yang beragam. Aktifitas ini dapat diklasifikasikan
digunakan sebagai substrat untuk reaksi konjugasi pada fase II. Pada kondisi
31
tertentu fase ini dapat merubah senyawa inaktif menjadi aktif. Reaksi
b. Fase II Melalui suatu proses sintesis atau konjugasi yang meliputi reaksi
metilasi.
tertentu yang diberikan kepada pasien. Peran dari enzim hati dapat merangsang atau
enzim berada dalam kadar yang jenuh dan tidak dapat berfungsi dengan baik maka
waktu paruh, dan meningkatkan bioavaibilitas dari obat (Setyawati, 2011; Lorbek
et al. 2012).
dan eliminasi obat. Kebanyakan bentuk sitokrom P450 juga dapat diinduksi,
kurun waktu 4-5 hari. Induksi sitokrom P450 memiliki peranan penting dalam
32
jaringan (Hepatic inflow). Pada ekstraksi obat yang lebih tinggi dan diabsorbsi oleh
usus yang kemudian menuju hati biasanya akan menghasilkan metabolisme yang
lebih cepat masuk kedalam sistem sirkulasi sistemik yang dikenal dengan hasil awal
darah hepar (liver blood flow) maka akan terjadi juga penurunan transformasi hasil
akumulasi obat dalam sirkulasi. Obat-obat yang mempunyai ekstraksi yang lebih
rendah akan mempengaruhi aliran darah hepar lebih ringan namun dapat
(CYP) atau sistem mikrosomal enzim). Sistem cytochrome P450 terdiri dari 12
endogen (berasal dari dalam tubuh) dan tiga kelompok yang berfungsi dalam
metabolisme obat. Tiga kelompok tersebut antara lain CYP1, CYP2, dan CYP3.
memetabolisme sekitar 50%, kelompok enzim CYP2 kira-kira 45%, dan kelompok
enzim CYP1 kira-kira 5%. Jenis isoenzim yang paling penting dalam
CYP2E1, CYP3D6, CYP3A4 (Perruca et al, 1984; Linch, 2007). Sebagai gambaran
terjadinya bekuan darah. Obat ini dimetabolisme oleh CYP2C9, jika pada saat yang
mendapatkan penyesuaian dosis warfarin. Maka kurang lebih dalam 5 hari level
CYP2C9 di dalam hati akan meningkat dan akibatnya dosis obat menjadi tidak
cukup. Sehingga dosis harus ditingkatkan agar warfarin tetap efektif. Hal ini
dihentikan. Pasien akan berada pada resiko perdarahan mengingat bahwa warfarin
dosis tinggi tersebut akan lebih aktif bila dibandingkan dengan kondisi sebelumnya
sebab bila konsumsi fenobarbital diturunkan maka level CYP2C9 akan menurun
Pada pemberian obat dalam jangka lama (kronis) beberapa obat merangsang
sel hati untuk memproduksi enzim untuk metabolisme obat dalam jumlah banyak
karena jumlah enzim yang besar (dan lebih banyak tempat berikatan)
membolehkan jumlah obat secara besar dimetabolisme pada waktu yang diberikan.
Sebagai hasil dosis obat yang besar dari metabolisme obat yang cepat dibutuhkan
untuk menghasilkan atau menjaga efek terapeutik obat. Metabolisme cepat juga
34
dapat meningkatkan produksi racun metabolit dengan beberapa obat. Obat yang
Metabolisme juga dapat menurun atau gagal dalam peroses yang disebut
inhibisi enzim yang sering terjadi dengan pemberian obat bersama-sama dua atau
lebih obat yang kompetitif (saling bersaing) terhadap enzim metabolisme yang
konsentrasi plasma dan senyawa induk. Kondisi ini akan memberikan efek terhadap
Namun proses inhibisi ini juga akan memberikan efek sangat besar jika jalur
yang mungkin memerlukan waktu beberapa hari atau bahkan minggu untuk
berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari
paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450.
Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh
mana tingkat kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik
dapat menginduksi lebih kuat enzim CYP450. Sebuah studi oleh Kantoush et al.
35
(1998) menemukan bahwa salah satu efek pemberian OAE adalah peningkatan
profil lipid, dimana hal ini didasari oleh adanya metabolisme secara in vivo di hepar
yang terjadi akibat induksi enzim mikrosomal hati yaitu sitokrom P450. Pada
penelitian tersebut didapatkan bahwa kadar profil lipid meningkat secara signifikan
valproat yang tidak didapatkan peningkatan pada kadar profil lipid karena tidak
induksi enzim atau inhibisi enzim hati ini adalah interaksi dengan terapi
farmakologis lainnya. Induksi dari enzim ini dapat menurunkan konsentrasi serum
dan efikasi terapi obat yang dimetabolisme oleh enzim CYP45O dalam hal ini
termasuk OAE itu sendiri dan obat lain seperti antikoagulan, antibiotik, anti-
anti epilepsi terkait dengan induksi dan inhibisi CYP450 (Yalcin et al. 1997; Jorge
et al. 2011).
Hati merupakan organ utama dalam homeostasis lipid yang meliputi Fatty
acid Synthese (FASN), ATP citrate lyase (ACLY), Steroyl Coa Desaturase-1
(SCD-1) dan reseptor utama yang berperan dalam implikasi homeostasis lipid
adalah Liver X Receptoralfa dan beta (LXRa, LXR ). Peran LXR terhadap
lipogenesis terjadi secara simultan. dengan sejumlah reseptor lain yang telah
Receptor (PPAR) melalui suatu mekanisme yang sangat komplek (Jorge et al. 2011;
Reseptor intraseluler atau nuclear receptor (NR) adalah adalah kelas reseptor
yang diaktifkan ligan faktor transkripsi yang aktifitas utamanya adalah regulasi
transkripsi gen. Hasil ikatan antara ligan dan reseptor intraseluler ini akan
menghasilkan sejumlah besar ekspresi gen yang akhirnya akan menghasilkan efek
pada organisme tersebut. Nuclear receptor (NR) berada di dalam sitoplasma atau
nukleus dengan aktivitas utama adalah regulasi transkripsi gen. Ligan untuk
37
reseptor ini umumnya berbobot molekul kecil (< 1000 dalton), bersifat lipofilik,
sehingga dengan mudah dapat menembus membran sel dan masuk ke dalam sel
Implikasi klinis dari penggunaan OAE terhadap profil lipid terkait dengan
metabolisme obat tersebut di hati. Hal ini akan mengakibatkan induksi dari enzim
mikrosomal hati yaitu CYP450 dan selanjutnya dapat mengganggu aktifasi LXR
secara luas terhdap regulasi sintesis kolesterol melalui suatu proses katalisasi
pada kondisi induksi enzim CYP45O dalam hal ini akibat pemberian jangka
et al. 2011).
partner yang lain seperti PXR, PPAR, dan CAR. Ikatan PXR dengan LXR dan
Elongase (FAE) dan dibawa oleh suatu transporterfatty acid yaitu CD-36 sehingga
(Ihunnah et al, 2011). Penelitian yang dilakukan pada manusia yang menggunakan
waktu paruh oxyterol dalam plasma 52 jam lebih panjang dari oxysterol lain seperti
paruh yang lebih panjang terjadi akumulasi kadar lipid dengan adanya peningkatan
40
ATP citrate lyase dan paningkatan fatty acid synthetase (Wang dan Lecluyse, 2003;
Gambar 6. Efek ikatan LXR dengan heterodimer partner PXR, PPAR (Yang et
al. 2010).
dalam menghambat fatty acid oxidation, yaitu suatu proses katabolisme atau
oxidation melalui supresi pada PPAR dan thiolase. PXR juga menghambat
forkhead box factor A2 (FOXA2) yang memegang peranan penting dalam regulasi
melalui induksi Insig-1, yaitu suatu protein yang berperan dalam regulasi gen
41
lipogenik yang diperantarai oleh SREBP. Insig-1 juga mengikat SREBP cleavage-
fatty acid oxidation melalui penurunan enzim Cpt1, dimana enzim tersebut
berperan dalam regulasi fatty acid oxidation. Peran PXR dalam menghambat CAR
terjadi. Akibatnya terdapat akumulasi kadar lipid (Ory, 2014; Yang et al. 2010;
terjadinya interaksi obat. Ketika dua atau lebih obat digabungkan, dan salah satunya
adalah ligan PXR sedangkan yang lainnya adalah substrat dari gen target PXR yang
42
terapi dan kadang-kadang meningkatkan toksisitas obat termasuk dalam hal ini
fosfolipid dan kolesterol dari LDL ke HDL terganggu dan lebih banyak kolesterol
yang berada dalam sel dan jaringan tubuh. Selain itu penurunan hepatic lipogenesis
melalui reduksi SREBP-1c serta katabolisme fatty acid melalui fatty acid
oxidation juga terhambat (Wang dan Lecluyse, 2003; Yang et al. 2010).
nuklear yang berperan dalam metabolisme lipid. Mekanisme ini menjadi penting
Obat-obat OAE lini pertama yang sangat potensial menginduksi enzim sitokrom
Pengaruh OAE terhadap profil lipid sangatlah komplek dan belum sepenuhnya
detoksifikasi dan metabolisme xenobiotik namun proses induksi ini juga dapat
43
CYP45O oleh obat anti epilepsi golongan fenitoin, karbamazepin, fenobarbital saat
ini telah diidentifikasi secara spesifik diantaranya ialah CYP2B, CYP3A, CYP2C,
hepatocyte serta negative feedback mechanism melalui CAR dan FXR sehingga
acid synthese (FASN) dan ATP citrate lyase (ACLY) yang akhirnya akan terjadi
akumulasi sintesis asam lemak dan lipogenesis. Aktifasi PXR terhadap homeostasis
lipid akan menurunkan -oxidation, peningkatan free fatty acid (FFA). Perubahan
ini akan menyebabkan peningkatan trigliserida dan hepar steatosis (Ihunnah et al.
meningkatkan pembentukan asam empedu, yang pada giliranya akan diikuti oleh
kadar profil lipid dalam serum harus dipantau secara teratur pada pasien yang
menjalani terapi OAE. OAE sering kali digunakan dalam jumlah besar dan jangka
44
Kantoush et al. (1998) meneliti tentang efek pemberian obat anti epilepsi
terhadap peningkatan profil lipid dan data yang diperoleh sebanyak 40 anak yang
didapatkan kadar kolesterol total, trigliserida, dan LDL yang secara signifikan
Sedangkan pada terapi menggunakan asam valproat perubahan kadar profil lipid
tidak signifikan dibandingkan sebelum terapi. Rasio LDL/HDL pada penelitian ini
karbamazepin, fenobarbital dan fenitoin.Peneltian yang lain oleh Yilmaz dan Dosan
di Turki pada tahun 2001, melihat efek pemberian karbamazepin, asam valproat dan
fenobarbital terhadap profil lipid dalam kurun waktu 3 bulan setelah terapi dan di
follow up 1 tahun setelah terapi. Hasil yang diperoleh peningkatan profil lipid
tetapi peningkatan setelah bulan ke-12 tidak didapatkan hasil yang signifikan
berbeda dibandingkan dengan follow up bulan ke-3 terapi. Subyek dengan terapi
asam valproat tidak didapatkan peningkatan profil lipid baik pada terapi bulan ke-
efek fenitoin dan asam valproat sebagai monoterapi terhadap peningkatan profil
lipid dan didapatkan kadar trigliserida serta kolesterol total yang meningkat pada
45
kelompok yang mendapat terapi fenitoin dibandingkan dengan asam valproat. Pada
beberapa penelitian lain menemukan kesimpulan yang sama dimana terapi dengan
dimana penelitian tersebut juga menilai efek fenobarbital dan asam valproat pada
110 anak dengan epilepsi terhadap kadar profil lipid (kolesterol, HDL, LDL,
trigliserida, lipoprotein a) yang di foloow up pada awal terapi, setelah terapi bulan
ke-3 dan bulan ke-6. Subyek penelitian dibagi dalam 2 kelompok dimana grup A
6,222,01 tahun dan grup B mendapat asam valproat (20mg/kg/hari) dua kali sehari
46
dan usia rata-rata 8,143,46 tahun. Pada grup A didapatkan peningkatan signifikan
kadar LDL, penurunan HDL dan lipoprotein a (LPa) baik pada bulan ke-3 maupun
bulan ke-6, untuk kadar kolesterol baru tampak perubahan yang signifikan setelah
tidak terdapat perubahan secara signifikan baik pada bulan ke 3 maupun bulan ke
6. Pada grup B diperoleh perubahan yang signifikan pada kadar lipoprotein a dan
HDL, tetapi tidak terdapat perubahan yang signifikan pada kadar kolesterol,
trigliserida, dan LDL baik pada evaluasi bulan ke-3 maupun bulan ke-6
a pada evaluasi terapi bulan ke-3, 6, dan 12. Dimana hal tersebut tidak hanya
merupakan parameter profil lipid tetapi juga merupakan faktor risiko mayor
kecepatan produksinya di hati, dan obat anti epilepsi dapat mempengaruhi kadar
terbalik dengan penelitian Tekgul et al. (2006) meneliti efek obat antiepilepsi
sebagai monoterapi. Kadar atherogenic dapat dinilai dari rasio total kolesterol /
HDL dan juga kadar apoprotein A (Apo A) / apoprotein B (Apo B), pada penelitian
ini didapatkan setelah 2 tahun terapi obat antiepilepsi tidak terdapat peningkatan
signifikan kadar profil lipid dalam serum yang memberikan efek atherogenic.
47
lipoprotein a (LPa) sebelum terapi dan 3 bulan setelah terapi pada anak usia 18
bulan sampai dengan 14 tahun. Didapatkan hasil secara statistik tidak berbeda
signifikan pada perubahan kadar liver funtion test, parameter hematologi, dan
serum lipid. Tetapi kadar lipoprotein a (LPa) setelah 3 bulan terapi (40,7150,73
mg/dl) (p < 0,01). Peningkatan LPa > 30mg/dl pada anak yang mendapatkan obat
(Karaoglu et al 2009).
terhadap perubahan profil lipid baik dalam monoterapi maupun kombinasi terapi
dan di evaluasi setelah 6 bulan terapi. Tiga macam kelompok terapi penelitian ini
karbamazepin dan fenobarbital, asam valproat dan fenitoin, asam valproat dan
karbamazepin+klobazam+levitiracetam,karbamazepin+fenobarbital+levitiracetam
peningkatan profil lipid pada evaluasi terapi bulan ke-6 dibandingkan dengan
Kadar HDL secara signifikan turun baik pada kombinasi terapi konvensional
maupun newer antiepileptic drug (P<0,01), tetapi lebih signifikan pada kelompok
49
Pada tahun 2013 di Irak, Radeef mengadakan penelitian efek samping obat
antiepilepsi dalam monoterapi maupun kombinasi terapi terhadap profil lipid yang
Hasil profil lipid setelah 3 bulan terapi, terdapat perubahan secara signifikan
(P<0,05) pada kadar total kolesterol, HDL, dan LDL di retrospective group baik
setelah 3 bulan terapi hanya kadar HDL yang berubah secara signifikan
Pada penelitian yang dilakukan di Kairo tahun 2012 dimana kadar profil lipid
kontrol. Hasil penelitian ini menunjukkan terjadi peningkatan kadar kolesterol total
21,4% pada kelompok yang mendapat asam valproat, 78,5% pada kelompok
karbamazepin, 80% pada pasien dengan kombinasi terapi. Kadar LDL juga
meningkat 21,4% pada kelompok yang mendapat asam valproat, 78,5% pada
kolesterol total dan LDL secara signifikan lebih tinggi pada kelompok yang
kadar profil lipid pada pemberian asam valproat, karbamazepin, fenitoin sebagai
terapi dengan durasi pemberian diatas 5 tahun, sedangkan untuk pemberian OAE
pada durasi pemberian yang sama yaitu dalam waktu 5 tahun, dan rerata kadarnya
lebih tinggi dibandingkan pada lama pemberian 1-5 tahun (Fajriman, 2011).
kadar lipid sebelum penggantian terapi dan 6 minggu setelah penggantian terapi.
Efek pemberian asam valproat terhadap profil lipid memang masih menjadi
merupakan agen kuat yang menginduksi enzim CYP450, pada asam valproat
valproic acid Peneliatian yang dilakukan oleh Kanemura et al. (2012) menunjukkan
sekitar 53% pasien anak yang mendapatkan asam valproat terjadi peningkatan nafsu
51
makan dan body mass index (BMI) pada 6 bulan setelah terapi. Hal ini dihubungkan
dengan adanya peningkatan kadar serum insulin dan rasio insulin dibanding
glukosa pada pengamatan selama 6 bulan. Hal ini sejalan dengan penelitian yang
dilakukan oleh Martin et al. (2009), pada sampel anak yang sehat dan diamati efek
pemberian asam valproat setelah 3 minggu terdapat peningkatan pola makan dan
penambahan berat badan sebanyak 4,9 kg dibandingkan dengan berat badan awal
efek samping berupa peningkatan berat badan. Penelitian yang dilakukan oleh
Greenwood tahun 2000 menunjukkan peningkatan berat badan terjadi pada 71%
subyek penelitian yang mendapat terapi asam valproat. Penambahan berat badan
berkisar antara 4-49 kg dalam waktu 3-24 bulan terapi. Pada penelitian tersebut
D. Kerangka Konsep
OAE
Metabolisme Hepar
( Asam Valproat, Karbamazepin, Fenobarbital, Fenitoin)
LXR
Menghambat Kolesterol
Hambatan Mengkatalisasi
transkripsi total
CAR lipogenesis
FXR Trigliserida
Oxyterol
waktu paruh
PPAR
PXR Kolesterol
total
Peningkat Deposit
an Fatty fosfolipid,
acid Kolesterol
syntetase di jaringan
Diet
= ranah penelitian
= variabel antara
= variabel perancu
53
Dalam penelitian ini terdapat variabel bebas yaitu OAE yang terdiri dari asam
variabel tergantung adalah kadar profil lipid yang terdiri dari kolesterol total,
trigliserida, HDL dan LDL. Faktor perancu yang tidak dapat dikontrol dalam
penelitian ini adalah aktifitas fisik dan diet. Untuk lama terapi dan dosis obat
dibatasi pada waktu dan jumlah yang sama sesuai dengan yang digunakan di RS
Dr.Moewardi. Pengaruh OAE terhadap kadar kolesterol total, trigliserida, HDL dan
LDL melalui beberapa variabel antara dalam hal ini adalah enzim CYP450. Dimana
perantara reseptor inti (nuclear reseptor) dalam beberapa jalur. Jalur pertama
kolesterol dari LDL ke HDL terganggu dan lebih banyak kolesterol yang berada
dalam sel dan jaringan tubuh. Jalur ketiga melalui aktifasi PXR (Pregnan X
pembentukan oxyterol dengan waktu paruh yang panjang dan hambatan terhadap
tidak terjadi dan mengakibatkan akumulasi lipid melalui sintesis fatty acid
hepar dan merangsang pembentukan perlemakan hati, namun hal ini tidak masuk
E. Hipotesis