Anda di halaman 1dari 13

12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Bambang Priyambodo's Weblog


Media Untuk Belajar & Berbagi Mengenai Manajemen Farmasi Industri

Validasi Pembersihan (CleaningValidation)

Pengertian

Tujuan dari pelaksanaan Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) adalah untuk MEMBUKTIKAN bahwa prosedur yang
ditetapkan untuk membersihkan suatu peralatan pengolahan, hingga pengemasan primer mampu membersihkan sisa
bahan aktif obat dan deterjen yang digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan cemaran
mikroba pada tingkat yang dapat diterima.

Tujuan lain :

Peralatan/mesin yang dibersihkan tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pembersihan.
Operator/pelaksana yang melakukan pembersihan kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan
pembersihan yang telah ditentukan.

Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ?

1. Biasanya, peralatan yang digunakan untuk produksi, dipakai untuk berbagai macam produk, sehingga sangat
berisiko terjadi kontaminasi silang (cross contamination)

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 1/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

2. Dengan semakin canggihnya mesin dan tekhnologi pengolahan atau pengemasan, semakin menambah luasnya
area kontak antara bahan obat dengan permukaan mesin.
3. Semakin meningkatnya tuntutan c-GMP.

Prinsip dan Ruang Lingkup

Tersedianya prosedur pembersihan yang efektif untuk membersihkan peralatan pengolahan hingga pengemasan
primer adalah penting untuk mencegah risiko kontaminasi silang terhadap produk berikutnya yang diproduksi di
peralatan yang sama.

Kontaminasi dapat bersumber dari:

bahan aktif obat dari produk sebelumnya


bahan pembersih / deterjen
mikroba dari lingkungan
bahan lain (debu, pelumas)

Pembersihan dilakukan setelah pembuatan ataupun pengemasan suatu produk. Hasil pembersihan efektif akan
menghilangkan sisa cemaran bahan aktif obat sisa deterjen maupun tingkat cemaran mikroba bila mengikuti prosedur
yang telah divalidasi. Setelah zat penanda (marker) ditetapkan sesuai tingkat kelarutan maupun toksisitasnya, maka
prosedur penetapan kadar residu disiapkan dan divalidasi.

Pengamatan dan pengujian dilakukan terhadap:

Pengamatan secara visual kebersihan permukaan alat yang kontak langsung dengan produk
Kualitas air bilasan akhir
Residu yang diambil secara usap dan / atau bilas
Cemaran mikroba pada permukaan alat yang kontak dengan produk.

Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam pelaksanaan Validasi Pembersihan :

1. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional
hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat
dicapai dan diveri kasi
2. Harus tersedia METODE ANALISA TERVALIDASI yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran.
Batas deteksi masing-masing metode analisis hendaklah cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau
cemaran yang dapat diterima.
3. Hendaklah dipertimbangkan juga untuk bagian alat yang tidak bersentuhan langsung dengan produk.
4. Interval waktu antara penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidasi demikian juga antara
pembersihan dan penggunaan kembali. Hendaklah ditentukan metode dan interval pembersihan
5. Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah satu yang harus divalidasi. Jika dalam proses
menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus
tetap divalidasi secara terpisah. Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi bisa
dilaksanakan bersama-sama.

Penetapan Senyawa Marker (active substance) yang divalidasi

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 2/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Salah satu perubahan penting dalam CPOB 2012 adalah dimasukkannya (incorporasi) Manajemen Risiko Mutu (Quality
Risk Management/QRM), termasuk dalam pelaksanaan Validasi Pembersihan. Dalam menentukan senyawa marker
yang digunakan untuk pelaksanaan validasi pembersihan, harus dilakukan KAJIAN terhadap active substance yang
digunakan berdasarkan NILAI RISIKO-nya.

Contoh :

Kita akan melaksanakan Validasi Pembersihan terhadap Protap Pembersihan Mesin Fluid Bed Dryer (FBD) yang
digunakan untuk mengeringkan granul dan lm coating. Mesin ini digunakan untuk proses pengeringan produk A, B, C,
D, dan E; serta proses lm coating untuk produk A, C, dan E. Maka, langkah pertama yang harus kita lakukan adalah
MEMILIH produk mana yang akan kita gunakan sebagai marker untuk menilai efekti tas prosedur pembersihan
mesin FBD yang sudah ditetapkan. Untuk menentukan senyawa marker tersebut digunakan Kajian Risiko, sebagai
berikut :

Penetapan Senyawa Marker berdasarkan Kajian Risiko Mutu

Metode Pengampilan Sampel (Cuplikan)

1. Metode Apus (swab sampling method)

Prinsip: Residu diperoleh dengan mengapus (swab) langsung pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan
produk. Hasil swab dianalisis untuk kandungan residu setelah melalui proses ekstraksi atau untuk kandungan
mikro-organisme setelah melalui kultur mikroba dan inkubasi.

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 3/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Merupakan metode pengambilan sampel dengan cara menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi
dengan pelarut yang langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat.
Bahan yang digunakan untuk sampling harus kompatibel dengan solvent dan metode analisanya.
Tidak ada sisa-sisa serat yang mengganggu analisa.
Ukuran material harus disesuaikan dengan area sampling

Sedangkan bahan pelarut (solvent), harus :

Disesuaikan dengan spesi kasi bahan yang diperiksa.


Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji.
Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/ uji perolehan kembali (recovery test) dengan larutan
yang diketahui kadarnya.

Kelebihan/kekurangan

Kelebihan :

Contoh yang sudah mengering atau sulit larut dapat dilepaskan dari permukaan secara sik.
Lokasi yang sulit dibersihkan dapat dicapai dengan swab sehingga memungkinkan evaluasi paling langsung
terhadap tingkat kontaminasi atau jumlah residu setiap (permukaaan)

Kekurangan :

Adanya variasi hasil yang disebabkan oleh pemilihan lokasi, tekanan (physical force) yang digunakan dan totalitas
permukaan yang di-swab.
Pelarut swab dapat mempengaruhi residu.
Proses analisis ekstraksi dapat mempengaruhi/mengurangi recovery rate (perolehan kembali).
Sampel yang terbatas dapat mempengaruhi sensitivitas hasil analisis.

Metode pengambilan sampel dan pengujian:

Bersihkan kapas usap dengan merendam dalam methanol / pelarut sesuai validasi metode selama 5 menit,
soni kasi dan peras.
Pada saat pengambilan sampel, basahkan kapas usap dalam metanol/pelarut sesuai validasi, peras kelebihan
pelarut dengan menekan di bibir bagian dalam wadah.
Sampel diambil di area kritis sesuai protokol.
Letakkan bingkai SS 5 x 5 cm di area yang akan diusap.
Usap luas area yang ditentukan sesuai arah berikut:

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 4/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Masukkan kembali kapas usap ke dalam tabung bersih, tutup.


Sampel di uji dengan metode analisis yang telah divalidasi.

Contoh Pengambilan sambel dengan cara apus :

2. Metode Pembilasan Terakhir (Rinse sampling method)

Prinsip: Residu diperoleh dengan mengumpulkan pelarut pembilas yang telah kontak dengan permukaan alat
dimana produk diproses. Hasil bilas kemudian dianalisis untuk kandungan residu dan atau kandungan mikroba.
Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa, lekukan, dan lain-
lain).
Pelarut pembilas harus tidak boleh menyebabkan penguraian/degradasi residu.

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 5/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Pelarut pembilas harus kontak dengan permukaan alat dalam waktu yang cukup agar residu dapat larut
sempurna.

Kelebihan/kekurangan

Kelebihan :

Pengambilan contoh dimungkinkan terhadap permukaaan yang luas.


Keseluruhan lokasi dipermukaan dapat dicapai tanpa kesulitan sehingga memungkinkan evaluasi dengan tingkat
recovery rate yang tinggi .
Variasi hasil analisis lebih kecil dibanding dengan cara apus.
Jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan dapat mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat.

Kekurangan :

Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan instrumen atau komponen listrik/elektronik. Misalnya mesin
tablet, FBD, Granulator, mesin pengisi serbuk, dan lain-lain.

Metode pengambilan sampel dan pengujian:

Kumpulkan 500 ml air bilasan terakhir dan 500 ml secara aseptis untuk uji cemaran mikroba.
Ambil juga sampel Air Murni yang digunakan untuk membilas sebagai pembanding.
Air bilasan diuji terhadap parameter pH, konduktivitas, logam berat, nitrat, TOC, cemaran mikroba dan
dibandingkan dengan kualitas air murni yang digunakan dalam pembilasan.

3. Metode dengan menggunakan placebo

Prinsip: Residu diperoleh dari batch produk plasebo yang dibuat dengan cara simulasi dala kondisi yang
sebenarnya. Contoh produk sepanjang proses produksi melalui suatu rangkaian alat kemudian dianalisis untuk
kandungan residu atau kandungan mikro-organisme.
Pengambilan sampel yang dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif
dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisa.

Kelebihan/kekurangan

Kelebihan :

Contoh yang diambil merupakan simulasi proses produksi yang sebenarnya .


Memberi kemungkinan penilaian langsung terhadap efek kumulasi tahapan proses produksi karena pendekatan
validasi dilakukan pada suatu rangkaian peralatan.

Kekurangan :

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 6/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Tingkat sensitivitas dari recovery rate (perolehan kembali) residu terlalu rendah karena faktor pengenceran
selama proses produksi.
Metode ini tidak disarankan, karena tidak reproducible.

Penetapan Kadar Cemaran Bahan Aktif Obat (BAO)

Dalam rangka mengevaluasi prosedur pembersihan, penting untuk menetapkan tingkat cemaran bahan aktif obat
yang dapat diterima Total cemaran pada peralatan dapat dihitung berdasarkan hasil usap atau bilas yang mewakili
seluruh permukaan.

Pendekatan skenario terburuk:


Perhitungan cemaran dilakukan secara terpisah untuk setiap alat yang dipakai dalam proses pengolahan produk
hingga pengemasan primer. Tingkat cemaran bahan aktif obat dihitung berdasarkan luas permukaan alat yang kontak
dengan produk dan ukuran bets terkecil yang pada proses berikutnya setelah proses pembersihan alat.

Penetapan cemaran mikroba

Efekti tas prosedur pembersihan untuk mengendalikan tingkat cemaran mikroba dengan menguji kebersihan
permukaan setelah proses pembersihan alat dan pembilasan akhir.
Cemaran mikroba diperiksa setelah proses pencucian maupun pada akhir
penetapan lamanya status bersih.
Sampel untuk pengujian cemaran mikroba diambil dengan cara usap, rodac plates ataupun dari air bilasan akhir.

Kriteria Keberterimaan

Kriteria keberterimaan ditetapkan secara rasional berdasarkan risiko terbawanya sisa bahan aktif obat ke produk
lain berikutnya serta risiko cemaran mikroba.
1. Kebersihan secara visual
Kriteria: tidak tampak sisa pengotor di permukaan peralatan setelah pembersihan yang mungkin
mencemari produk berikutnya.
2. Tingkat cemaran bahan aktif obat
Bila lebih dari satu produk diproses dengan peralatan yang sama, Batas ditetapkan sebagai Maximum
Allowable Carryover (MACO) untuk penetapan residu bahan aktif obat.
3. Penetapan Batas Cemaran
Batas paling ketat diambil berdasarkan ketentuan:

Dosis terapetik harian


Bila dosis perhari dari produk yang dibuat berikutnya dan produk yang dibuat sebelum pencucian alat diketahui,
maka perhitungan MACO diperhitungkan sebagai bagian dari Minimum Single Dose (MSD) dari produk (X) yang
akan dihilangkan dalam Maximum Daily Dose (MDD) dari produk berikutnya (Y):

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 7/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Data toksisitas
Catatan Umum: menghasilkan angka carry over yang sangat tinggi dan tidak dapat diterima, MACO dibatasi pada
1000 mg/kg.
Data toksisitas dapat digunakan untuk menghitung MACO jika dosis terapetik tidak tersedia (misal untuk bahan
antara atau prekursor). Dihitung dengan persamaan berikut:

Batas Umum 10 ppm


Secara umum, tidak lebih dari 10 mg/kg (= 10 ppm) zat penanda (marker) yang harus dibersihkan dari produk
sebelumnya
Batas visual
Batas visual ditetapkan 100 g/ 25 cm2.
Deterjen
Gunakan deterjen dengan komposisi yang diketahui. Bila tidak diketahui, deterjen food grade dipilih yang
diketahui tingkat toksisitasnya.
Batas residu deterjen adalah sebagai berikut:

1. Jika LD50 dari deterjen diketahui dan maximum daily dose dari produk berikutnya tersedia, MACO dapat
dihitung dengan perhitungan NOEL dan ADI seperti penjelasan pada butir 2 di atas (data toksisitas).
2. Jika tidak ada data untuk maximum daily dose dari produk berikutnya, MACO dari deterjen food grade dibatasi
menjadi 10 mg/kg (produksi produk jadi dan API tanpa tahap pemurnian selanjutnya) atau 100 mg/kg (produksi
API).
3. Batas residu untuk deterjen dapat juga ditetapkan dengan cara TOC.

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 8/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Batas Cemaran Mikroba (MAML : Maximum Allowable Microbial Limits)


Batas Cemaran Mikroba dihitung dengan mengacu pada ukuran Contoh seluas 25 cm. Batas berikut dipakai
sebagai acuan:

LAPORAN VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN


Laporan Validasi memuat:

Hasil pengujian yang dilaksanakan sesuai protokol.


Evaluasi dan perbandingan terhadap hasil uji yang diharapkan dari kriteria keberterimaan.
Evaluasi terhadap adanya penyimpangan dari protokol serta tindakan koreksi yang diambil.
Dafter referensi bila diperlukan.
Laporan dievaluasi dan disetujui oleh Manajer Produksi, Teknik dan Pemastian Mutu.

Prinsip Utama dari Cleaning validation :

HOW CLEAN IS CLEAN

Demikian, mudah-mudahan bermanfaat.

Salam hangat,

BP 22.09.2014

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 9/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog
Iklan

11 thoughts on Validasi Pembersihan (CleaningValidation)

Darpin
25 September 2014 pukul 13:15

Batas penentuan residu terdapat 2 macam . Spesi k (penngukuran dengan HPLC) atau non spesi k (konduktivitas,
TOC) . Penentuan dan pengukuran kadar residu zat aktif yang biasa dilakukan adalah dengan HPLC. Kekurangan
dengan HPLC adalah relatif lama, terlalu spesi k dan tidak mengukur residu keseluruhan. Metode yang jarang dipakai
tetapi sebenarnya lebih teliti adalah menggunakan pengukuran TOC analyzer. Metode ini belum diterima secara umum
tetapi sudah banyak literatur yang menggunakan metode ini. Kelebihan menggunakan TOC adalah cepat (<15
menit/sampel), dapat mengukur sampai kadar 100 ppb dan dapat mengukur seluruh cemaran (representasi cemaran
adalah Carbon). Akan tetapi kelemahannya adalah tidak spesi k.

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 10/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Salam hangat

Terima kasih

Linda Yuliani
17 Juni 2016 pukul 08:06

saya mau bertanya jika dengan metode TOC,bagaimana untuk sampel yg insoluble in water,kan harus dilarutkan
dengan NaOH dl, tapi setelah pembacaan hasil yg begitu variatif dan tidk memenuhi syarat, bagaimana caranya untuk
analisa sampel insoluble jk dianalisis menggunakan TOC??

mohon bantuannya

Ika Yunita
20 Oktober 2014 pukul 15:22

Selamat Siang Pak Bambang,


Terimakasih untuk sharingngnya. Pak Bambang boleh diperjelas lagi tentang penentuan Batas Cemaran Mikroba
(MAML) untuk Cawan Kontak atau Cawan Usap.

Terimakasih,

sutrisno
17 Maret 2016 pukul 11:04

Pak Bambang saya mau tanya ,apakah kualitas dari air bilasan untuk peralatan sudah cukup membuktikan bahwa
peralatan bersih dari bahan pembersih

muhammad rusdi
4 Juni 2016 pukul 16:27

pak bambang saya mau tanya jika hasil TOC tidak memenuhi syarat faktor apa saja yang mempengaruhinya, dan bagai
mana cara penangananya
https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 11/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Shelly Angelina
17 Juni 2016 pukul 09:27

pa..mu tanya apakah teepol itu masih boleh digunakan sebagai detergent di industri farmasi?

Anna Fajar Hasanah


22 Agustus 2016 pukul 09:54

Dear pak Bambang, saya mau bertanya, untuk persyaratan mikroba dan endotoksin untuk mesin steril dapat dilihat
dimana ya? Thanks

rosita sita
6 Oktober 2016 pukul 15:59

kapan waktu yang tepat untuk sampling peralatan yang digunakan pada produk steril ?
setelah alat disterilkan atau sebelum alat disterilkan? saat melakukan cleaning validasi.

Samuel Dwi Wardiyanto


16 Desember 2016 pukul 09:57

Selamat siang, Pak Pri. Maaf bila di luar konteks. Saya tertarik dengan pernyataan deterjen food grade Saya ingin tahu
persyaratan suatu deterjen tergolong food grade

Nurul heria
12 Mei 2017 pukul 11:13

selamat siang pak,, mau tanya gimana untuk alat yang tipenya sama.. hanya saja bedanya ada yang menggunakan
sistem manual dan yg satunya sudah sistem digital,, tpi rangkaian alatnya sama.. apa prosedur validasi
pembersihannya bisa disamakan? Terimakasih
https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 12/13
12/7/2017 Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) | Bambang Priyambodo's Weblog

Ilham Kurniawan
14 November 2017 pukul 14:33

Selamat siang Pak, saya mau bertanya bagaimana caranya kita menganalisa kadar residu detergen memakai TOC
sedangkan setelah part mesin dibilas menggunakan air PAM dan PW, detergen tersebut sudah hilang, dan apakah jika
telah diketahui konsentrasi dari detergen yang digunakan tersebut, apakah kadar dari residu detergen bisa
distandarkan ?
Mohon bantuannya.. Terima kasih

https://priyambodo1971.wordpress.com/cpob/kualifikasi-dan-validasi-paradigma-baru/validasi-pembersihan-cleaning-validation/ 13/13