1.

Perubahan Fisiologis Neurotransmitter pada Lansia :

Berdasarkan strukturnya neurotransmitter diklasifikasikan ke dalam 3 tipe
yaitu biogenic amines/monoamine (epinefrin, norepinefrin, dopamin,
acetylcholine, histamin, serotonin), peptide (opioid endogen, ACTH, CRH,
substansi P, dan peptide lain), dan asam amino (GABA, glycine, glutamat)
(Kaplan, 2010).

Neurotransmiter monoamin
Neurotransmiter monoamine utama pada otak antara lain adalah
katekolamin, yang terdiri dari norepinefrin (NE) dan dopamin (DA), dan
indolamin yaitu serotonin (5HT). Masing masing neurotransmiter ini dihasilkan
secara enzimatis oleh neuron noradrenergik dan serotonergic (Kaplan, 2010).

A. Neurotransmiter Noradrenergik
Sintesis
Neurotransmiter yang bekerja pada neuron noradrenergik adalah
norepinefrin (NE). Prekursor neurotransmiter ini adalah asam amino tirosin
yang masuk ke dalam sistem saraf melalui sistem active transport pump. Di
dalam neuron tirosin diubah oleh 3 enzim berturut-turut yaitu tirosin
hidroksilase (TOH), DOPA dekarboksilase (DDC), dan dopamin beta
hidroksilase (DBH). DDC akan mengubah dihidroksihenilalanin (DOPA)
yang dihasilkan oleh TOH menjadi dopamin. Pada neuron norepinefrin,
dopamin kemudian akan diubah kembali oleh DBH untuk menghasilkan
norepinefrin. neurotransmiter yang dihasilkan kemudian akan disimpan dalam
bentuk vesikel yang akan dilepaskan ketika ada impuls saraf (Kaplan, 2010).
Asam amino tirosin
TOH
DOPA
DDC
Dopamin
DBH
Norepinefrin
Metabolisme
Kerja norepinefrin pada neuron dapat dihentikan oleh enzim maupun
transport pump. Enzim destruktif yang utama untuk norepinefrin monoamine
oksidase (MAO) dan cathecol-O-metiltransferase (COMT). MAO terdapat di
dalam mitokondria pada neuron presinaptik sedangkan COMP sebagian besar
terdapat di luar terminal saraf presinaptik. Kedua enzim ini akan mengubah
norepinefrin menjadi metabolit yang inaktif (Kaplan, 2010).
Selain oleh enzim, kerja norepinefrin dapat diterminasi oleh transport
pump. Berbeda dengan enzim, transport pump ini hanya menarik norepinefrin
dari sinaps dan reseptor sinaptik tanpa mengubah atau menghancurkannya.
Dalam terminal presinaptik, norepinefrin yang inaktif ini dapat disimpan
untuk dilepaskan kembali ketika ada impuls saraf atau dapat pula dihancurkan
oleh enzin destruktif (Kaplan, 2010).
Beberapa obat anti psikotik dapat mempengaruhi proses metabolisme
norepinefrin antara lain antidepresan trisiklik yang berfungsi menghambat
reuptake norepinefrin (reuptake inhibitor) dan inhibitor MAO (Kaplan, 2010).

Regulasi
Neuron noradrenergik diregulasi oleh berbagai reseptor untuk
norepinefrin. Terdapat 2 subtipe reseptor norepinefrin yaitu alpha dan beta.
Kedua subtipe ini kemudian terbagi kembali menjadi alpha 1, alpha 2, beta 1,
dan beta 2. Reseptor alpha 1, alpha 2, dan beta 1 terdapat pada neuron
postsinaptik. Ikatan antara norepinefrin dan reseptor postsinaptik ini akan
mengubah ekspresi gen pada neuron postsinaptik dan memberikan impuls
untuk fungsi-fungsi fisiologis (Kaplan, 2010).
Selain pada neuron postsinaptik, reseptor alpha 2 merupakan satu-
satunya reseptor yang terdapat pada neuron presinaptik, baik di akson
terminal (terminal alpha 2 receptor) maupun pada badan sel (somatodendritic
alpha 2 receptor). Reseptor presinaptik disebut juga autoreseptor dan
berfungsi meregulasi pelepasan norepinefrin. Ketika norepinefrin berikatan
dengan reseptor ini maka pelepasan norepinefrin akan dihambat (feedback
regulatory signal). Hal ini berperan dalam mencegah terjadinya overfiring
dari neuron norepinefrin (Kaplan, 2010).

Fisiologi
Sebagian besar badan sel neuron adrenergic terdapat di area locus
ceruleus di batang otak. Area ini berperan dalam pengaturan sistem saraf
pusat untuk kognisis, mood, emosi, pergerakan, dan tekanan darah.
Malfungsi locus ceruleus diduga mendasari gangguan mood dan kognisi
seperti depresi, kecemasan, dan gangguan atensi serta pemrosesan informasi.
Gangguan fungsi NE seperti pada sindroma defisiensi norepinefrin ditandai
dengan atensi yang terganggu, masalah dalam konsentrasi, dan kesulitan
dalam working memory, pemrosesan informasi, retardasi psikomotor, dan
apati (Kaplan, 2010).
Terdapat beragam jaras noradrenergik di otak. Jaras-jaras ini akan
memfasilitasi terjadinya fungsi fisiologis yang berbeda. Proyeksi dari lokus
seruleus ke korteks frontalis berperan dalam regulasi mood. Proyeksi lain ke
korteks prefrontal berperan dalam atensi. Proyeksi ke sistem limbic dapat
mengatur emosi, energi, fatigue, dan agitasi maupun retardasi psikomotor.
Proyeksi ke serebelum meregulasi pergerakan motor terutama tremor.
Proyeksi ke pusat kardiovaskuler dapat mengontrol tekanan darah. Selain itu
NE yang berasal dari neuron simpatis dari medulla spinalis yang
menginervasi jaringan perifer berperan dalam pengaturan laju irama jantung
dan pengosongan kandung kemih (Kaplan, 2010).

Efek terhadap penuaan

Peningkatan usia menyebabkan terjadinya penurunan aktivitas neuron-

neuron pada locus ceruleus, penurunan aktivitas tyrosine hidroxilase,
penurunan dopa decarboxylase dan peningkatan MAO sehingga
menyebabkan penurunan produksi norepinefrin pada system saraf pusat (
Salzman, 2005).
 Gambar 1.1 Norepinephrine pathway (Kaplan, 2010)

B. Neuron Dopaminergik

Sintesis & Metabolisme

Neurotransmiter yang berperan dalam neuron dopaminergik adalah
dopamin (DA). Neurotransmitter ini disintesis secara enzimatis oleh 2 enzim
yang sama dalam proses sintesis norepinefrin. Namun neuron dopaminergik
tidak memiliki enzim ketiga yaitu dopamin beta hidroksilase sehingga
dopamin tidak dikonversi menjadi norepinefrin. Mekanisme metabolisme
dopamin serupa dengan norepinefrin (Kaplan, 2010).

Regulasi
Neurotransmisi dopaminergik diregulasi oleh reseptor dopamin.
Terdapat setidaknya 5 subtipe reseptor dopamin. Diantara berbagai subtipe ini
yang paling penting adalah reseptor dopamin 2 (D2) yang berperan dalam
pengobatan penyakit Parkinson dan schizophrenia. Reseptor dopamin juga
ada yang bersifat presinaptik dan berfungsi sebagai autoreseptor. Reseptor ini
memberikan feedback negatif untuk pelepasan DA dari neuron presinaptik
(Kaplan, 2010).

Fisiologi
Terdapat 3 jaras yang terlibat dalam neurotransmisi dopaminergik
antara lain jaras nigrostriatal, mesolimbik-mesokortikal, dan
tuberoinfundibular. Badan sel neuron pada jaras nigrostriatal terletak di
substansia nigra dan akan memberikan proyeksi ke korpus striatum. Jaras ini
berperan dalam pengaturan mood dan fungsi motorik. Selain itu ada pula
beberapa badan sel yang terletak di nucleus caudate. Badan sel neuron jaras
mesolimbik-mesokortikal terletak di ventral tegmental area di batang otak dan
memberikan proyeksi ke sistem limbik. Badan sel neuron tuberoinfundibular
terletak di arcuate nucleus dan area periventrikuler hipotalamus dan
memberikan proyeksi ke infundibulum dan pituitary anterior. Pelepasan
dopamin pada jaras ini akan menghambat pelepasan prolaktin dari pituitary
anterior (Kaplan, 2010) .

Gambar 1.2 Dopamine pathway (Kaplan, 2010)

 arcuate nucleus dan area periventrikuler hipotalamus dan memberikan
proyeksi ke infundibulum dan pituitary anterior. Pelepasan dopamin pada
jaras ini akan menghambat pelepasan prolaktin dari pituitary anterior
(Kaplan, 2010).

Efek terhadap penuaan

Peningkatan usia menyebabkan menurunnya aktivitas enzim tyrosin
hydroxylase dan dopa decarboksilase sehingga mempengaruhi penurunan
dari produksi dopamine. Selain itu, peningkatan usia juga berpengaruh
terhadap penurunan sensitivitas reseptor D2 (Salzman, 2005).

C. Neuron Serotonergik
Sintesis & Metabolisme
Neurotransmiter yang dihasilkan oleh neuron serotonergik adalah
serotonin (5HT). Sama halnya dengan neurotransmiter monoamine lainnya,
serotonin disintesis melalui proses enzimatis. Prekursor serotonin yaitu asam
amino triptophan akan diubah oleh enzim triptophan hidroksilase (TryOH)
menjadi 5-hidroksitriptophan (5HTP) yang kemudian akan diubah menjadi
serotonin (5HT) oleh enzim aromatic amino acid decarboxylase (AAADC).
Metabolisme serotonin dapat dilakukan dengan degradasi oleh MAO maupun
reuptake oleh serotonin transporter yang terdapat di terminal presinaptik
(Kaplan, 2010).

Asam amino triptophan

TryOH
5-hidroksitriptophan (5HTP)
AAADC
Serotonin (5HT)
Regulasi
Terdapat beragam subtipe reseptor serotonin yang dibagi berdasarkan
sifat farmakologis maupun molekulernya. Berdasarkan letaknya, reseptor
serotonin terbagi menjadi reseptor presinaptik dan postsinaptik (Kaplan,
2010).
Reseptor presinaptik berfungsi sebagai autoreseptor yang akan
memberikan sinyal inhibitori bagi neuron serotonergik ketika berikatan
dengan serotonin di synaptic cleft. Reseptor presinaptik utama terdiri dari
reseptor 5HT1A dan 5HT1D. Reseptor 5HT1A terdapat pada dendrit maupun
badan sel (somatodendritik) dan berfungsi memperlambat aliran impuls
antara neuron-neuron serotonergik sedangkan reseptor 5HT1D terdapat di
terminal akson (terminal autoreceptor) dan berfungsi menghambat pelepasan
serotonin. Oleh karena itu obat-obatan yang bekerja pada reseptor 5HT1D
dapat menstimulasi dilepaskannya serotonin (Kaplan, 2010).
Selain reseptor serotonin, neuron serotonergik juga memiliki reseptor
presinaptik lain yaitu reseptor NE alpha 2 (heteroreseptor). Sama halnya
dengan reseptor serotonin, ketika berikatan dengan NE yang berdifusi dari
neuron noradrenergik maka reseptor ini juga akan menghambat pelepasan
serotonin. Disamping itu, pada badan sel neuron serotonergik juga terdapat
reseptor alpha 1. Berbeda dengan reseptor alpha 2, interaksi antara NE
dengan reseptor ini justru akan meningkatkan pelepasan serotonin. Oleh
karena itu norepinefrin berperan sebagai inhibitor sekaligus akselerator
pelepasan serotonin (Kaplan, 2010).
Reseptor postsinaptik yang utama antara lain adalah reseptor 5HT1A,
5HT1D, 5HT2A, 5HT3, dan 5HT4. Reseptor ini berfungsi menerjemahkan
ikatan dengan serotonin menjadi impuls yang kemudian akan ditransmisikan
oleh neuron postsinaptik (Kaplan, 2010).

Fisiologi
Sebagian besar badan sel neuron serotonergik terdapat pada raphe
nucleus di batang otak. Proyeksi area ini ke korteks berperan penting dalam
regulasi mood. Proyeksi ke basal ganglia berfungsi mengontrol pergerakan
dan obsesi serta kompulsi. Proyeksi ke area limbik terutama pada reseptor
postsinaptik 5HT2A dan 5HT2C berperan dalam kecemasan dan panik.
Proyeksi ke hypothalamus terutama pada reseptor 5HT3 berperan dalam
regulasi nafsu makan. Proyeksi ke sleep centers di batang otak berfungsi
mengatur tidur terutama slow-wave sleep. Selain itu, proyeksi neuron
serotonergik ke medulla spinalis berperan dalam kontrol refleks spinal yang
berhubungan dengan respon seksual seperti orgasme dan ejakulasi.
Berdasarkan fungsi neuron serotonergik dan serotonin yang telah disebutkan
di atas maka adanya defisiensi serotonin dapat menyebabkan sindroma yang
meliputi depresi, kecemasan, panik, fobia, obsesi, kompulsi, dan food craving
(Kaplan, 2010).

Gambar 1.3 serotonin pathway (Kaplan, 2010)

D. Glutamat
Glutamat dihasilkan dari glukosa dan glutamin dan pelepasannya
distimulasi oleh nikotin. Glutamat merupakan neurotransmitter primer di
cerebellar granule cells, striatum, sel-sel hippocampal molecular layer dan
entorhinal cortex, sel-sel pyramidal pada cortex, dan proyeksi thalamocortical
dan corticostriatal ( salzman, 2005).
 Glutamat mempunyai 5 reseptor dan yang paling utama adalah
NMDA. NMDA mempunyai pengaruh dalam proses pembelajaran, memori
dan psikopatologi. Glutamat dikatakan mempunyai pengaruh dalam
patofisiologi terjadinya eksitasi dan dalam penyakit skizofrenia. Glutamat dan
dopamine mempunyai efek yang berlawanan dan beberapa penelitian
menyatakan bahwa glutamat juga berpengaruh dalam penyakit Parkinson (
salzman, 2005).

E. Acetylcholine
Acetylcholine dapat ditemukan di nucleus basalis of Meynert yang
memiliki proyeksi ke cerebral korteks dan sistem limbik, serta di reticular
system ke cerebral cortex, sistem limbik, hypothalamus dan thalamus.
Penderita dementia dengan tipe Alzheimer atau Down syndrome biasanya
mengalami degenerasi neuron di nucleus basalis of Meynert. Acetylcholine
disintesis di terminal akson cholinergic dari acetyl-CoA dan choline oleh
enzim choline acetyltransferase. Setelah terbentuk, neurotransmiter ini
disimpan dalam bentuk vesikel sebelum dilepaskan jika ada impuls. Terdapat
2 reseptor acetylcholine yaitu muskarinik dan nikotinik. Reseptor muskarinik
terdiri dari 5 tipe yang berpengaruh dalam phosphoinositol turnover, produksi
cAMP dan cGMP, dan aktivitas potassium ion channel sedangkan reseptor
nikotinik terdiri dari 4 tipe yang terletak di ion channel ( salzman, 2005).
Acetylcholine digunakan untuk mengobati kelainan motorik akibat
penggunaan obat antipsikotik. Blokade berlebihan di reseptor cholinergic
menyebabkan terjadinya confusion dan delirium. Obat yang meningkatkan
aktivitas cholinergic digunakan untuk pengobatan dementia bagi penderita
Alzheimer dan acetylcholine sering dikaitkan dengan dementia lain. Obat
yang mempunyai efek anticholinergic menyebabkan terjadinya gangguan
belajar dan memori ( salzman, 2005).
 Efek terhadap penuaan :

Seiring bertambahnya usia terjadi penurunan aktivitas enzim kolin-

esterase sehingga menyebabkan oenurunan produksi asetolkolin (salzman,
2005)

Daftar pustaka :

Kaplan, Harold. Dkk. 2010. Sinopsis Psikiatri Kaplan Sadock. Binarupa Aksara.
Jakarta

Salzman, Carl. 2005. Clinicsl Geriatrics Psychopharmacology 4th Edition.

Lippincote Williams and Wilkins, Philadelphia, USA