BAGIAN VII

Metabolisme Nitrogen

Protein makanan adalah sumber utama nitrogerr yang dimetabolis oleh tubuh
(Gbr.37.1). Asam amino, yang dihasilkan daripencernaan protein makanan,
diserap melalui sel epitel usus dan masuk ke dalam darah. Berbagai sel
mengambil asam amino iniyang kemudian masuk menjadi simpanan di da-
lam sel. Asam amino tersebut digunakan untuk membentuk protein dan
senyawa lain yang mengandung nitrogen, atau dioksidasi untuk menghasil- Protein makanan
kan energi.
Pembentukan protein, translasimRNA pada ribosom (lihat Bab 14), meru- I o"n."rnuun
+
pakan proses yang dinamik. Di dalam tubuh, protein secara terus menerus Asam amino dalam darah
dibentuk dan diurai, sehingga simpanan asam amino didalam sel naikturun.
Senyawa yang berasal dari asam amino antara lain adalah protein, hor-
mon (tiroksin, epinefrin, dan insulin), neurotransmitter, kreatin fosfat, hem
pada hemoglobin dan sitokrom, pigmen kulit melanin, dan basa purin dan
pirimidin pada nukleotida dan asam nukleat. Sebenarnya, semua senyawa Asam amino Protein
yang mengandung nitrogen di dalam tubuh disintesis dari asam amino. Ba-
nyak jalur tersebut dibahas pada Bab 41 dan 42.
Senyawa yang
Selain berfungsisebagai prekursor untuk membentuk senyawa yang me- mengandung N
ngandung nitrogen dan sebagai bahan baku untuk membentuk protein, asam Karbon
amino juga digunakan sebagai sumber energi. Asam amino dapat dioksidasi I

secara langsung, atau diubah menjadi glukosa dan kemudian dioksidasi atau I
I o
disimpan sebagai glikogen. Asam amino juga diubah menjadi asam lemak f il
dan disimpan sebagai triasilgliserol dalam jaringan adiposa. Dalam keadaan CO2 + H2O H2N-C-NH2
puasa, glikogen dan triasilgliserol mengalami oksidasi. Hati adalah tempat Urea
utama oksidasi asam amino. Namun, kebanyakan jaringan dapat mengoksi- dan produk ekskretorik lain
yang mengandung nitrogen
dasi asam amino rantai bercabang (leusin, isoleusin, dan valin).
Sebelum rangka karbon pada asam amino dioksidasi, nitrogen terlebih da- Lr,,n
hulu harus dikeluarkan. Nitrogen asam amino membentuk amonia, yang ber-
sifat toksik bagi tubuh. Di hati, amonia dan gugus amino dari asam amino di- Gbr.37.1. Ringkasan metabolisme asam ami-
ubah menjadi urea, yang bersifat nontoksik, larut air, dan mudah dikeluarkan no. Protein makanan dicerna menjadi asam
melalui urin. Proses pembentukan urea dikenal sebagaisiklus (daur) urea. amino yang kemudian diambil dan masuk ke
Walaupun urea adalah produk ekskresi nitrogen yang utama, nitrogen dalam sel. Asam amino digunakan untuk mem-
juga diekskresi dalam bentuk senyawa lain (Tabel 37.1). Asam urat adalah bentuk protein dan senyawa lain yang mengall-
produk penguraian basa purin, kreatin dihasilkan dari kreatin fosfat, dan amo- dung nitrogen. Rangka karbon pada asam ami-
nia dibebaskan dari glutamin, terutama oleh ginjaltempat amonia membantu nojuga dioksidasi untuk menghasilkan energi,
menjadi penyangga urin dengan cara bereaksi dengan proton untuk mem- dan nitrogen diubah menjadi urea dan produk
ekskretorik lain yang mengandung nitrogen.
bentuk ion amonium (NH,). Senyawa-senyawa ini terutama diekskresi me-
lalui urin, tetapi cukup banyak juga yang dikeluarkan melalui feses dan kulit.
Sejumlah kecil metabolit berisi nitrogen terbentuk dari penguraian neuro-
transmitter, hormon, dan produk khusus asam amino lainnya dan diekskresi
melalui urin. Sebagian produk penguraian ini, misalnya bilirubin (dibentuk dari
peng- uraian hem), terutama diekskresi melalui feses.

555
 BAB 37 / PENCERNAAN PRoTEIN DAN PENYERAPAN ASAM AMINo 557

Tabel 37.1. Produk Ekskretorik Urin

Urea' .12-20
g nitrogen urea
NH.' 140-1500 mg nitrogen amonia
Kreatinin . Pria: 14-26 mg/kg
Wanita: 11-20 mglkg
Asam urat 250-750
'Jumlah dinyatakan dalam satuan yang umum digunakan di laboratorium klinik. Perhatikan bahwa besaran untuk kreatin dan
asam urat adalah untuk senyawa keseluruhan, sedangkan angka untuk urea dan amonia adalah untuk kandungan nitrogen.
oPada
keadaan normal, sekitar 9oo/o nitrogen yang diekskresi di dalam urin adalah dalam bentuk urea. Namun, jumlah pasti
masing-masing komponen beruariasi, bergantung pada asupan protein makanan dan status fisiologis. [/isalnya, ekskresi NHa'
meningkat selama asidosis karena ginjal mensekresi amonia untuk mengikat protein dalam urin.

Tabel37.2. Asam Amino Disintesis di dalam Tubuh'

Serin Tirosin (dari lenilalanin)

Glisin
sistein"
Alanin
Aspartat
Asparagin
Glutamat
Glutamin
Prolin
Arginin
"Asam-asam amino ini disebut nonesensial atau dapat digantikan, istilah yang mengacu kepada kebutuhan makanan. Tentu saja,
di dalam tubuh, asam-asam amino tersebut penling. Kita tidak dapat bertahan hidup tanpa asam-asam amino ini.
"Walaupun karbon pada sistein dapat berasal dari glukosa, sulfurnya diperoleh dari asam amino esensial metionin.

Sebelas dari dua puluh asam amino yang digunakan untuk membentuk
protein disintesis di dalam tubuh apabila jumlahnya di dalam makanan tidak
cukup (Tabel 37.2). sepuluh dari asam-asam amino tersebut dapat dihasilkan
dari glukosa; yang kesebelas, tirosin, disintesis dari asam amino esensial
fenilalanin. Perlu diperhatikan bahwa sistein, satu dari 1o asam amino yang
dihasilkan dari glukosa, memperoleh atom sul{urnya dari asam amino esen-
sial metionin.
sembilah asam amino adalah asam amino esensial untuk manusia. Esen-
sial berarti bahwa rangka karbon asam amino tersebut tidak dapat disintesis Orang dewasa sehat berada da-
sehingga asam tersebut diperlukan dalam makanan (Tabel 37.3). Asam lam keseimbangan nitrogen,
amino esensialjuga disebut asam amino yang tidak dapat digantikan (rndis- yaitu jumlah nitrogen yang diek-
pensable). skresi setiap hari (terutama dalam urin) se-
setelah nitrogen dikeluarkan dariasam amino, rangka karbon mengalami tara dengan jdmlah yang dikonsumsi (ter-
oksidasi (Gb(.37.2). sebagian besar karbon diubah menjadi piruvat, suatu utama sebagai protein makanan). Keseim-
bangan nitrogen yang negatif terjadi apa-
zat-antara pada siklus asam trikarboksilat (ATK), atau menjadi asetil KoA. Di
bila jumlah nitrogen yang diekskresi lebih
hati, terutama selama puasa, karbon-karbon inidapat diubah menjadi glukosa
besar daripada yang dikonsumsi, dan ke-
atau badan keton dan dibebaskan ke dalam darah. Jaringan lain kemudian seimbangan nitrogen yang positif terjadi
mengoksidasi glukosa dan badan keton. Akhirnya, karbon-karbon pada asam apabila jumlah yang diekskresi kurang dari
amino diubah menjadi CO, dan H,O. . yang dikonsumsi (lihat Bab 1).
 558 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN

Tabel 37.3. Asam Amino Esensial dalam Makanan'

Lisin
lsoleusin
Leusin
Treonin
Valin
Triptofan
Fenilalanin
Metionin
Histidin
Ainin (tidak diperlukan oleh orang dewasa, tetapi diperlukan untuk tumbuh)
'Mneinonik Uembatan keledai): Little TV tonight (PM) - HA (LtL W To qM-HA)
Mnemonik lain yang sering digunakan oleh mahasiswa adalah Pvt. Tim Hatt.

Glukosa Asam lemak Asam amino

Asamlemak Triasilgliserol Asam amino Protein

L \J/ \-/ GABA

E:-t.er"
i/
Glutation
Hem
Sintesis Nikotinamidu
senyawa- (NAD, NADP)
senyawa Serotonin
penting Melatonin
l.lorepinefrin
Histamin
Piruvat Melanin
--+Asetil Pirimidin
/ Purin
Transaminasi
Kreatin-P \.
OAA
--]_ Sitrat '
Badan
keton
(Ser, Thr, His)
Tiroksin i
NADH \\ Sfingosin
:
.nGln Asam urat

.I^^,(.
I
I
eiu )/ Kreatinin

(rangka karbon)
\+Nfti > NH;
cory'
(
Karbamoil P

,r4o^,r1
sitrulin sikrus l
o'o\
^::'^:")*
suksinat

Gbr. 37.2. Gambaran menyeluruh metabolisme nitrogen. Metabolisme satu jenis sel pun yang memiliki semuajalur ini. u,KG : d-ketoglutarat;
senyawa-senyawa yang mengandung nitrogen diperlihatkan di sebelah OAA: oksaloasetat; G-6-P: glukosa 6-fosfat; G-l-P: glukosa l-
kanan, dan metabolisme glukosa dan asam lemak diperlihatkan di sebe- fosfat.
lah kiri. Gambar ini memperlihatkan sebuah sel hipotetis. Tidak ada
77 ' Pence rnaanProtein dan
Peny eraparl Asam Amino

Enzim proteolitik (juga disebut protease) menguraikan protein makanan menjadi

asam amino konstitutennya di dalam lambung dan usus. Banyak protease pencer-
nadn ini disintesis sebagai bentuk besar yang inaktifdan dikenal sebagai zimogen.
Setelah diselcresikan ke dalam saluran cerna, zimogen tersebut mengalami
pemutusan untuk menghasilkan protease aktif
Di tarnbung, pepsin memulai pencernaan protein dengan menghidrolisisnya
menjadi polipeptida-polipeptida yang tebih kecil. Isi lambung masuk ke dalam usus
halus, tempat kerja enzim yang dihasilkan oleh panlveas el<solvin. Protease
pankreas (tripsin, kimotrips in, elastas e, dan karbol<s ipeptidas e) memutus
potipeptida
- pimutusan meniadi oligopeptida dan asam amino'
oligopeptida meniadi asam amino dikerjakan oleh enzim yang diha-
silkan oleh sel epitel usus. Enzim tersebut adalah aminopeptidase yang terletak di
brush border dan peptidase lain yang terletak di dalam sel. Akhirnya, asam amino
yang terbentuk diri pencernaan protein diserap melalui sel epitel usus dan masuk
ke dalam darah.

Sissy Fibrosa, seorang anak kecil pengidap fibrosis kistik, telah mengalamr
bebirapa kali serangan bronkitis aktbat Pseudomonas aeruginosa. setiap
kali mendapat infeksi tersebut, respons tubuhnya terhadap antibiotik aero-
sol baik. Namun, malabsorpsi makanan yang dideritanya terus berlanjut sehingga
tin-
janya berjumlah banyak, berbau busuk, dan berkilap. Catatan pertumbuhannya mem-
p"rilttutt u.r pemrrunan. Ia sekarang berada di persentil ke-24 untuk tinggi dan per-
sentil ke-20 untuk berat. Ia sering gelisah dan rewel, serta mudah lelah. Setelah dokter
anak menjumpai bahwa kadar protein albumin serum, transferin, dan praalbumin
pengikat ho.-on tiroid (transtiretrin) rendah sampai normal (yang mengisyaratkan
malnutrisi protein), Sissy diberi mikrosfer enzim pankreas bersalut enterik' Dengan
cepat bent;k dnja Sissy berubah dan menjadi normal dan berat tubuhnya mulai me-
ningkat. Selama6 bulan berikutnya, kurva perhrmbuhannya memperlihatkan perbaik-
an dan ia tampak lebih cerah, le$ih aktif, dan tidak rewel'

Selama beberapa bulan setelah serangan kolik, saat itu ia mengeluarkan se-
buah batu ginjal, Cal Kulis mematuhi nasihat untuk minum banyak dan me-
L;i nqlan obat-obat yang diperlukan unfuk meningkatkan pH urin. Karena ia
mengidap sistinuria, tindakan ini diperlukan untuk meningkatkan kelarutan sistin
yung t"tduput dalam jumlah besar di dalam urinnya sehingga dapat dicegah pemben-
Lmn Uatu-ginjal (kalkulus) selanjutnya. Namun, seiring dengan waktu, ia mulai me-
lalaikan program pencegahan tersebut. Setelah tidak menelan obatnya selama sebu-
lan, ia kembali mengalami episode nyeri hebat kolik ginjal disertai urin yang mengan-
dung darah. Untungnya, batunya keluar secara spontan, dan setelah itu ia kembali me-
matuhi semua nasihat yang diberikan.
Ibunya mendengar bahwa beberapa asam amino makanan tidak diserap pada pa-
sien sistinwia dan bertanya apakah perubahan diet akan mengurangi kemungkinan
timbulnya batu ginjal Pada Cal.

559
 560 BAGIAN vu / METABoLTSME NrrRocEN

Pencemaan protein berawal di lambung dan selesai di usus halus (Gbr. 37 .3). Enzim
yang mencernakan protein dibentuk sebagai prekursor inaktif (zimogen) yang ber-
ukuran lebih besar daripada enzim aktifrrya. Zimogen inaktif tersebut disekresikan
dari sel pembentuknya dan masuk ke dalam lumen saluran cerna. Di dalam lumen ter-
Lambung sebut, zimogen mengalami pemutusan untuk menghasilkan bentuk yang lebih kecil
dan memiliki aktivitas proteolitik (Gbr. 37.4). Enzim aktif ini memiliki spesifisitas
yang berbeda-beda; tidak ada satu enzim pun yangdapat mencemakan protein secara
pankreas sempuma. Namun, dengan bekerja bersama-sama, enzim-enzim tersebut dapat men-
cemakan protein makanan menjadi asam amino dan peptida kecil, yang kemudian
mengalami pemutusan oleh peptidase dari sel epitel usus.

Pencernaan Protein di Lambung

Pepsinogen disekresikan oleh chief cel/ lambung. Sel parietal mensekresikan HCl.
Usus Asam di dalam lumen lambung mengubah konformasi pepsinogen sehingga enzim ini
halus
dapat melakukan pemutusan atas dirinya sendiri dan menghasilkan protease pepsin
yang aktif. Dengan demikian, pengaktifan pepsinogen bersifat autokatalitik.
Protein makanan mengalami denaturasi oleh asam di lambung. Namun, pada pH
rendah ini, pepsin tidak mengalami denaturasi dan beke{a sebagai endopeptidpse,
yang memutuskan ikatan peptida di berbagai titik di dalam rantai protein. Walaupun
Asam pepsin memiliki spesifisitas yang cukup lebar, enzim ini cenderung memutuskan
amino
ikatan peptida di tempat gugus karboksil dibentuk oleh asam amino aromatik atau
asam (Gbr. 37.5). Dihasilkan peptida yang lebih kecil dan asam amino bebas.

Sel epitel usus

Gbr. 37.3. Pencernaan protein. Enzim proteo-
litik, pepsin, tripsin, kimotripsin, elastase, dan
karboksipeptidase, dibentuk sebagai zimogen
yang diaktifkan melalui proses pemutusan se-
telah masuk ke dalam lumen saluran cerna (li-
hat Gbr. 37.4).
Pencernaan Protein oleh Enzim dari Pankreas
Sewaktu masuk ke dalam usus, isi lambung bertemu sekret dari pankreas eksokrin.
Selain bikarbonat, yang menetralkan asam lambung, sekret tersebut mengandung se-
jumlah protease dalam bentuk proenzim yang tidak aktif (zimogen). Karena bentuk
aktif enzim-enzim ini dapat saling mencemakan satu sama lain, semua bentuk zimo-
gen tersebut harus diaktifkan dalam rentang waktu yang singkat. Hal ini dikerjakan

Proenzim (zimogen) .-...+ Enzim aktif

H+
'....---.','
Pepsinogen Peps;n

Kwashiorkor, suatu kelainan

yang sering dijumpai di negara .
lnpslnogen
enterooeotidase
--'+ )' Tripsin
Dunia Ketiga, disebabkan oleh ------j---:
defisiensi- protein dalam makanan yang
Kimotripsinogen tripsin t
kalorinya:adekuat. Pada anak yang men-
Kimotripsin
derita kwashiorkor, otot mengecil dan kon-
sentrasi protein plasma rendah, terutama
albumin. Akibatnya adalah peningkatan
cairan interstisial yang menimbulkan ede- Proelastase triPsin t Elastase
ma dan perut buncit sehingga anak tam-
pak seperli buah "plump."
Masalah ini mungkin diperberat oleh Prokarboksipeptidase
tti4sin , Karboksipeptidase
turunnya kemampuan untuk menghasil-
kan enzim pencernaan dan sel epitel usus
baru karena kekurangan ketersediaan Gbr.37.4. Pengaktifan zimogen lambung dan pankeas. Pepsinogen mengkatalisis pemutusan
asam amino untuk membentuk protein diri pada pH lambung. Tripsinogen mengalami pemutusan oleh enteropeptidase. Bentuk aktif
baru. enzim tripsin berperan penting dengan rnengkatalisis pemutusan zimogen pankeas lainnya.
 BAB 37 / PENCERNAAN PROTEIN DAN PENYERAPAN ASAM AMINO 56I
melaiui pemutusan tripsinogen menjadi bentuk aktif enzim tripsin, yang kemudian +
memutuslan zimogen pankreas lainnya, sehingga dihasilkan bentuk attif NHs Terminal-N
lUnat CUr. I
31.4)" amino- ll-C-R
peptidase I
zimogen tripsinogen mengalami pemutusan hingga membentuk tripsin oleh en-
teropeptidase (suatu protease, yang dahulu diberi nama enterokinase) yang disekresi-
\Hl
t (-;=o
^--

kan oleh sel brush border usus'halus. Tripsin mengkataiisis pemutusan yang meng- NH : plx)
I

ubah kimdtripsinogen menjadi enzim aktif kimotripsin, proelastase menjadi elastase, :iu;isrp H-C-R 'lj:{t
t"iu
1 |
dan prokarboksipeptidase menj adi karboksipeptidase. Dengan demikian, tripsin ber- t\*.@i?'i c=6 l-AsP
peran penting dalam pencemaan karena enzim ini menguraikan protein makanan dan
NH
mengaktifkan protease pencemaan lainnya yang dihasilkan oleh pankeas.
tflPsin lnrg
I
Tripsin, kimotripsin, dan elastase adalah protease serin (lihat Bab 9) yang bekerja
| "
H-C-R"lLYs ;
sebagai endopeptidase. Tripsin adalah enzim paling spesifik di antara ketiganya, dan \*t c=o
memutuskan ikatan peptida di tempat gugus karboksil (karbonil) berasal dari lisin
NH ; F:)t:r
atau arginin (lihat Gbr. 37.5). Kimotripsin kurang spesifik, tetapi cenderung memu- I
{:r'i7r:^rp1j'1 H_C_n ;*
tuskan residu yang mengandung asam amino hidrofobik atau asam. Elastase tidak saja lJrj
- I ;'llt
memutuskan elastin (sehingga diberi nama elastase) tetapi juga protein iain di ikatan ',""......_... _.."""....-.. _* _*--& C=O ii-i:.r
1

yang gugus karboksilnya dibentuk oleh asam amino dengan rantai sisi pendek (alanin, NH
glisin, atau serin). Kerja endopeptidase pankeas ini melaryutkan pencernaan protein i l-Rta
H-c-nlerv
makanan yang telah dimulai oleh pepsin di lambung. I lSer
Peptida lebih kecil yang dihasilkan oleh kerja tripsin, kimotripsin, dan elastase ke- C=o *
mudian diserang oleh eksopeptidase, yaitu protease yang memutuskan asam amino NH
I
satu persatu dari ujung rantai. Prokarboksipeptidase, zimogen yang dihasilkan oleh H-C-R
pankreas, diubah oleh tripsin menjadi karboksipeptidase yang aktif. oksipeptidase ini I
r/-(J
mengeluarkan asam amino dari ujung karboksil pad.a rantai peptida. Karboksipepti-
dase A terutama melepaskan asam amino hidrofobik, dan karboksipeptidase B mem-
rNH . L"*r.-.t..,
ttiit)oiriii- I plrlriiC*s* A
bebaskan asam amino basa (arginin dan tisin). *r:;*li*as* H-C-R lhi*rolobrki
I l. -,.i-...t"...
Terminal-C coo- i;r:;piiiles* I
j i/rr*,
Pencernaan Protein oleh Enzim dari Sel Usus 1." 1:y*j

Eksopepridase yang dihasilkan oleh sel usus bekerja di dalam brush borderdanjuga Gbr. 37.5. Kerja protease pencemaan. Pepsin.
di dalam sel. Aminopeptidase, yang terletak di brush border, memutuskan tripsin, kimotripsin, dan elastase adalah en-
asam dopeptidase; enzim-enzim ini menghidrolisis
amino satu per satu dari ujung amino suatu peptida. peptidase intrasel bekerja pada
ikatan peptida di dalam rantai. Yang lain ada-
peptida kecil yang diserap oleh sel.
lah eksopeptidase; aminopeptidase mengeluar-
Kerja terpadu enzim proteolitik yang dihasilkan oleh sel lambung, pankreas, dan kan asam amino di terminal-N, dan karbok-
usus tersebut memecah protein makanan menjadi asam amino. Enzim pencemaan sipeptidase mengeluarkan asam amino di
mencema diri mereka sendiri serta protein makanan. Enzim pencemaan juga mencer- terminal C. Untuk setiap enzim proteolitik, re-
nakan sel epitel yang secara teratur terlepas ke dalam lumen. Sel ini diganti oleh sel sidu asam amino yang terlibat dalam ikatan
yang matang dari sel prekursor di kriptus duodenum. Jumlah protein yang dicema dan peptida yang mengalami pemutusan dicantum-
diserap setiap hari dari getah pencernaan dan sel yang dibebaskan ke dalam lumen kan di samping gugus R pada bagian kanan
nama enzim.
usus mungkin setara dengan, atau iebih besar daripada, jumlah protein yang dikon-
sumsi dalam makanan (50-100 g).

PE N YE i AlPdr'r * safr "A

nfri ru'O*"

Asam amino diserap dari lumen usus melalui transpor aktif sekunder yang dependen Pasien fibrosis kistik, seperti
Na*, melalui difusi dengan fasilitasi, dan melalui transpor yang dikaitkun d.ngun Sissy Fibrosa, menderita defek
siklus y-glutamil. genetik pada fungsi saluran klo-
rida yang terdapat di duktus sekretorik
pankreas. Duktus ini membawa enzim
pankreas ke dalam lumen usus halus. De-
Kotranspor Na'dan Asam Amino fek ini menyebabkan inspisasi (pengering-
an dan pengentalan) sekresi eksokrin pan-
Asam amino diserap dari lumen usus halus terutama oleh protein transpor semispesi- kreas, yang akhirnya menyebabkan pe-
fik yang dependen-Nan di membran luminal brush border sel usus nyum batan duktus tersebut. Salah satu
1dur. :z.o;-ro-
transpor Na* dan asam amino dari bagian luar membran apikal ke bagian dalam sel di- akibat dari gangguan ini adalah kekurang-
dorong oleh konsentrasi Na* intrasel yang rendah: Na* intrasel yang rendah timbul an enzim pankreas di dalam lumen usus
. untuk mencerna protein
makanan.
 552 BAGIAN VII / METABOLISME NITRoGEN
37.'l : Mengapa pasien sistinuria
dan penyakit Hartnup meng-
alami hiperaminoasiduria tanpa
disedai hiperaminoasidemia?
Penyakit Hartnup adalah pe-
nyakit genetik dan bersifat rese-
sil autosorn yang relatif jarang
dijumpai. Kelainan ini berupa defek pada
transpor asam amino netral melintasi sel
epitel usus dan ginjal. Gejala dan tanda-
nya disebabkan, sebagian, oleh defisiensi
asam amino esensial (lihat Komentar
Klinis). Sistinuria dan penyakit Hartnup
berkaitan dengan defek pada dua protein
transpor yang berbeda. Pada masing-
masing kasus, defek terdapat di sel usus,
yang menyebabkan malabsorpsi asam
amino dari produk pencernaan di lumen
usus, dan di sel tubulus ginjal, yang me-
nyebabkan penurunan resorpsi asam ami-
no ini dari filtrat glomerulus.
Lumen
usus
Asam
amino Na*
Transporter
Sisi
serosal
Gbr. 37.6. Transpor asam amino transepitel.
Pembawa yang dependen-Na* memindahkan
Na" dan asam amino ke dalam sel epitel usus
dari lumen usus. Na* dipompa keluar di sisi se-
rosal (melintasi .membran basolateral) untuk
ditukardengan K' oleh Na-,K'-ATPase. Di sisi
serosal, asam amino dibawa oleh transporter
terfasilitasi mengikuti penurunan gradien kon-
sentrasi ke dalam darah. Proses ini adalah con-
toh transpor aktif sekunder.
akibat pemompaan Na* keluar sel oleh Na*,K*-ATPase di membran serosa. Proses ini
memungkinkan sel mengkonsentrasikan asam amino dari lumen usus. Asam amino
tersebut kemudian dibawa keluar sel ke dalam cairan interstisium terutama melalui
transporter fasilitatif di membran serosal (lihat Gbr. 37.6).
Paling sedikit terdapat enam macam pembawa asam amino dependen-Na* yung
terdapat. di membran brush border apikal sel epitel. Pembawa-pembawa ini memiliki
spesifisitas yang tumpang tindih untuk berbagai asam amino. Satu pembawa cende-
rung mengangkut asam amino netral, yang lain mengangkut prolin dan hidroksipro-
lin, yang ketiga cendemng mengangkut asam amino asam, dan yang keempat
mengangkut asam amino basa (lisin, arginin, zat antara siklus urea ornitin) dan sistin.
Selain oieh pembawa-pembawa yang dependen-Na* ini, sebagian asam amino diang-
kut oieh melintasi membran luminal via pengangkut transpor yang terfasilitasi. Ke-
banyakan asam amino ditranspor oleh lebih dari satu sistem transpor.
Seperti pada transpor glukosa, pembawa dependen-Na* di membran apikal sel epi-
tel usus juga terdapat di epitel ginjal. Namun, di membran sel jaringan yang berlainan
terdapat isozim yang berbeda pula. Di pihak lain, pembawa yang terfasilitasi di mem-
bran serosal sel epitel usus serupa dengan yang dijumpai di sel jenis lain dalam tubuh.
Pada saat kelaparan, epitel usus. seperti halnya sel lain tersebut, menyerap asam
amino dari darah. Dengan demikian, transpor asam amino melintasi membran serosal
bersifat dua arah.
Siklus y-Glutamil
Siklus y-glutamil berperan dalam transpor asam amino ke dalam sel usus dan ginjal
(Gbr.31 .7). Dalam hal ini, asam amino ekstrasel bereaksi Cengan glutation (y-
glutamil-sisteinil-glisin) dalam reaksi yang dikatalisis oleh transpeptidase yang terda-
pat di membran sel. Terbenfuk sebuah asam amino 1-glutamil, yang melintasi mem-
bran sel dan melepaskan asam aminonya di dalam sel. Produk lain dari kedua reaksi
ini diubah kembali menjadi glutation.
Reaksi yang mengubah glutamat menjadi glutation dalam siklus y-glutamil adalah
reaksi yang sama dengan reaksi yang diperlukan untuk membentuk glutation. Enzim
untuk sintesis glutation, tetapi bukan transpeptidase, ditemukan di pebagian besarja-
ringan. Glutation juga berperan mereduksi senyawa, misalnya hidrogen peroksida (1i-
hat Bab 2l).
Transpor Asam Amino ke dalam Sel
Asam amino yang masuk ke dalam darah diangkut menembus membran sel di berba-
gai jaringan terutama melalui kotransporter defenden-Nan dan, dalam jumlah sedikit,
melalui transporter terfasilitasi (Tabel 37.4).Dalamhal ini, transpor asam amino ber-
beda dengan transpor glukosa, yang merupakan transpor dependen-Nan di epitel usus
dan ginjal namun merupakan transpor terfasilitasi di sel jenis lain. Ketergantungan
transpor asam amino pada Na* di sel hati, otot, dan jaringan lain memungkinkan sel-
sel ini mengkonsentrasikan asam amino dari darah. Protein transpor tersebut me-
miliki dasar genetik dan komposisi asam amino yang berbeda, dan spesifisitas yang
agak berbeda daripada protein transpor. yang terdapat di membran sisi luminal epitel
usus. Protein transpor juga memiliki sedikit perbedaan antarjaringan. Misalnya,
sistem N untuk pe4yerapan glutamin terdapat di hati, tetapi tidak terdapat di jaringan
lain atau terdapat sebagai isoform dengan sifat berbeda. Juga terdapat tumpang tindih
spesifisitas protein transpor dan sebagian besar asam amino diangkut oleh lebih dari
satu pembawa.
KOMENTAR KLINIS. Kurva pertumbuhan dan berat badan Sissy Fibrosa
berada di bawah normal sampai dokter anak memberinya suplemen enzim
pankreas sebagai bagian dari rencana pengobatan. Suplemen ini mencema
 BAB 37 / PENCERNAAN PROTEIN DAN PENYERAPAN ASAM AMINO 553

Sedikit sekali polipeptida yang

masuk ke dalam darah. Polipep-
tida tersebut diangkut melalui
sel epitel usus, mungkin melalui pinosito-
Asam sis, atau dapat rnenyelinap di antara sel
amino yang melapisi dinding usus. Proses ini sa-
'w ngat mengganggu bagi bayi prematur ka-
rena dapat menimbulkan alergi yang dise-
7-glutamil babkan oleh adanya protein dalam ma-
transpeptidase Glisin

Sisteinilglisin
) kanan.

Y
Sistein

Cal Kulis dan pasien sistinuria

Glutamat lainnya mengalami defek ge-
netik pada transpor sistin dan
asam amino basa (lisin, arginin, dan or-
nitin) menembus membran brush border
Asam ATP ADP + P;
sel di usus halus dan tubulus ginjal. Na-
amino
mun, mereka tidak memperlihatkan gejala
Gbr. 37.7 . Siklus 1-glutamil. Di sel-sel usus dan ginjal, asam amino diangkut melintasi mem- defisiensi asam amino, sebagian karena
bran sel dengan bereaksi dengan glutation (y-glutamil-sisteinil-glisin) untuk membentuk asam asam amino sistein (yang dioksidasi da-
y-glutamil amino. Asam amino dibebaskan ke dalam sel, dan glutation mengalami sintesis lam darah dan urin untuk membentuk sis-
tin disulfida) dan arginin dapat disintesis di
ulang.
dalam tubuh (yaitu keduanya adalah asam
amino nonesensial). Ornitin (suatu asam
amino yang tidak terdapat dalam protein
tetapi berfungsi sebagai zat antara pada
protein makanan, membebaskan asam amino esensial dan asam amino lainnyayang
siklus urea) juga dapat disintesis. Masalah
kemudian diserap oleh sel epitel usus halus Sissy, dan kemudian diangkut dalam da- paling serius untuk para pasien ini adalah
rah. Dalam beberapa bulan setelah pemberian suplemen tersebut, kurva pertumbuhan ketidaklarutan sistin, yang dapat memben-
dan berat badan Sissy menunjukkan perbaikan yangnyata. tuk batu ginjal sehingga dapat tersangkut
Selain proporsi asam amino esensial yang terdapat dalam berbagai makanan, di ureter dan menimbulkan perdarahan
kualitas protein makanan juga ditenhrkan oleh kecepatan pencemaannya dan, secara serta nyeri yang hebat.
lebih umum, oleh kemampuannya memberikan kontribusi pada pertumbuhan bayi
tersebut. Dalam hal ini, protein dalam makanan hewani lebih mudah dicema daripada
yang berasal dari tumbuhan. Misalnya, protein dalam telur dapat tercemasekitar 9J%o,
untuk daging, unggas, dan ikan adalah 85- I 00%, sedangkan protein gandum, kedelai,
dan leguminosa lain berkisar dai75 sampai 90%.
Kebutuhan protein makanan yang resmi diterima oleh pemerintah AS dan Kanada
adalah 0,8 g protein per kilogram berat ideal untuk orang dewasa (sekitar 56 g untuk
pria dewasa danM g untuk wanita dewasa). Berdasarkan berutreruta, kebutuhan per
kilogram jauh lebih besar untuk bayi dan anak. Kenyataan ini menggarisbawahi pen- 37.1: Para pasien sistinuria dan
tingnya perbaikan pencemaan protein pada Sissy Fibrosa agar potensi perhrmbuhan penyakit Hartnup mengalami
dan perkembangannya dapat dioptimalkan. gangguan pada protein transpor
baik di usus maupun ginjal. Para pasien ini
tidak dapat secara normal menyerap asam
Pada pasien sistinuria, seperti Cal Kulis, ketidakmampuan menyerap sistein dan
amino yang terkena dari produk pencer-
asam amino$asa secara normal dari usus dan meningkatnya pengeluaran asam-asam
naan di dalam lumen usus. Mereka juga
amino tersebut melalui urin dapat diperkirakan menimbulkan defisiensi senyawa- lambat menyerap ulang asam amino ter-
senyawa tersebut di dalam darah. Namun, karena tiga dari asam-asam amino tersebut sebut dari filtrat glomerulus ke dalam da-
dapat disintesis di dalam tubuh (yaitu bukan merupakan asam amino esensial), kon- rah. Dengan demikian, mereka tidak
senkasi ketiganya dalam plasma tetap noraal dan tidak timbul manifestasi klinis ke- mengalami hiperaminoasidemia (konsen-
adaan defisiensi. Tidak jelas mengapa tidak timbul gejalayangberkaitan dengan de- trasi tinggi dalam darah). Dalam keadaan
fisiensi lisin. normal, hanya beberapa persen asam
Pada fenyakit yang pertama kali diamati pada keluarga Hartnup (dan kemudian amino yang masuk ke dalam filtrat glo-
merulus akan diekskresikan melalui urin;
diberi nama sesuai dengan nama mereka) ini, defek transpor usus dan ginjal mengenai
sebagian besar diserap ulang. Pada pe-
asam amino netral (asam monokarboksilat monoamin), termasuk sejumlah asam
nyakit-penyakit ini, terjadi pengeluaran
amino esensial (isoleusin, leusin, fenilalanin, treonin, triptofan, dan valin) serta asam asam amino yang bersangkutan dalam
amino nonesensial tertentu (alanin, serin, dan tirosin). Berkurangnya ketersediaan iumlah besar sehingga terjadi hiperami-
asam-asam amino esensial ini disangka dapat menimbulkan berbagai kelainan klinis. noasiduria.
 564 eecraN vrr / METABoLTsME NITRocEN
fil v'var,ru parun suaru senyawa
)a l:il :8:ll#ffil r3ti"lli"#
sebut terurai.
Penggantian (turnover) protein
berlangsung cukup ekstensif.
Misalnya, sel darah merah me-
miliki rentang masa hidup 120 hari. Se-
tiap hari, 3 x 10" (300.000 juta) sel darah
merah mati dan difagositosis. Hemoglobin
dalam sel ini diurai menjadi asam amino
oleh protease lisosom, dan asam amino
rersebut digunakan kembali. Sekitar 6 lb
12,7 kg) nemoglobin didaur uiang dengan
cara ini setiap tahunnya.
Sewaktu sel darah merah tua akan ma-
ti, retikulosit yang baru dibentuk sedang
mensintesis hemoglobin sebagai persiap-
an sebelum sel ini berubah menjadi sel da-
rah merah baru yang menggantikan sel
yang mati.
Orang dewasa tidak dapat me-
nambah jumlah otot atau protein
tubuh lainnya dengan makan
protein berlebihan. Apabila kita memakan
protein dalam jumlah melebihi kebutuhan,
protein tersebut akan diubah menjadi gli-
kogen dan triasilgliserol yang kemudian
.lisimpan.
Namun anak yang mengidap penyakit Hartnup yang diidentifikasi dengan pemeriksa-
an penapisan rutin pada bayi baru lahir hampir selalu secara klinis normal.
Namun, sebagian pasien dengan fenotipe biokimia Hartnup akhimya memperii-
hatkan gejala mirip-p elagra, yang biasanya berupa ruam fotosensitivitas, ataksia, dan
gejala neuropsikiatrik. Pelagra terjadi akibat defisiensi vitamin niasin darlatau asam
amino esensial triptofan dalam makanan. Kedua zat tersebut adalah prekursor untuk
gugus nikotinamida pada NAD dan NADP (lihat Bab 41). Pada pasien asimtomatik,
kelainan transpomya mungkin tidak sempuma dan sedemikian samar sehingga tidak
terjadi ekspresi fenotipik penyakit Hartnup. Pasien ini juga mampu menyerap sedikit
peptida kecil yang mengandung asam amino netral.
Satu-satunya pengobatan rasional untuk pasien yang memperlihatkan gejala mi-
rip-pelagra adalah pemberian niasin (asam nikotinat) daiam dosis oral sampai 300
mg/hari. Walaupun ruam, ataksia, dan manifestasi neuropsikiatrik defisiensi niasin
dapat menghilang, hiperaminoasiduria dan defek transpor usus tidak berespons terha-
dap terapi ini. Selain niasin, diet tinggi protein mungkin bermanfaat bagi sebagian
pasien.
KOMENTAR BIOKIMIA. Di dalam tubuh, protein terus menerus disinte-
sis dan diuraikan. Waktu paruh protein cukup bervariasi, berkisar dari be-
berapa menit sampai beberapa hari. Protein yang memiliki bagian-bagian
yangkaya asam amino prolin (P), glutamat (E), serin (S), dan treonin (T) memiliki
waktu paruh yang singkat. Bagian-bagian tersebut dikenal sebagai sekuens PEST, se-
suai singkatan satu-hurufyang dipakai untuk asam-asam amino tersebut. Sebagian
besar asam amino yang dihasilkan dari penguraian protein mengalami daur ulang dan
dapat dimanfaatkan kembali untuk membentuk protein.
Contoh protein yang mengalami sintesis dan penguraian secara ekstensif adalah
hemoglobin, protein otot, enzim pencemaan, dan protein pada sel yang terlepas dari
saluran cerna. Hemoglobin dibentuk di retikulosit dan diubah kembali menjadi asam
amino oleh sel fagositik yang mengeluarkan sel darah merah hra dari sirkulasi setiap
hari. Protein otot mengalami penguraian selama periode puasa, dan asam-asam ami-
nonya digunakan untuk glukoneogenesis. Setelah pencernaan (ingesti) protein dalam
makanan, protein otot kembali dibentuk.
Setiap hari besar sekaii protein didaur ulang dalam bentuk enzim pencernaan,
yang masing-masing diuraikan pula oleh protease pencemaan. Selain itu, sekitar
seperempat sel yang melapisi dinding saluran cema terlepas setiap hari dan diganti
oleh sel yang baru. Sewaktu sel terlepas dinding saluran cema, protein dan komponen
lainnya dicema oleh enzim di dalam lumen usus dan produk pencernaan tersebut dise-
rap kembali. Hanya sekitar 6% (sekitar 10 g) protein yang masuk ke dalam saluran
cerna (termasuk protein makanan, enzim pencemaan, dan protein dari sel yang terle-
pas) dan keiuar melalui feses setiap hari. Sisanya didaur ulang.
Di dalam sel, protein juga mengalami daur ulang. Pembentukan banyak enzim ter-
induksi sebagai respons terhadap kebutuhan faali (misalnya keadaan puasa atau
kenyang). Enzim-enzim ini secara kontinu mengalami penguraian. Protein intrasei
juga mengalami kerusakan akibat reaksi oksidasi atau modifikasi lain yang memba-
tasi fungsinya. Mekanisme penguraian intrasel terhadap protein yang tidak diperlukan
atau rusak melibatkan lisosom atau suatu protein yang dikenal sebagai ubikuitin
(ubiquitin). Lisosom berperan daiam proses autofagi, yakni komponen intrasel dike-
lilingi oleh membran yang kemudian berfusi dengan lisosom. Enzimpencemaan da-
lam lisosom, termasuk katepsin (protease lisosom), menguraikan bahan yang ter-
bungkus membran tersebut (lihat Bab l0). Ubikuitin adalah protein berukuran kecil
(76 asam amino) yang sangat terkonservasi. Sekuens asam aminonya pada ragi dan
manusia hanya berbeda pbda 3 residu. Ubikuitin mengincar protein intrasel untuk diu-
raikan melalui pengikatan kovalen ke gugus e-amino pada residu lisin. protease ke-
mudian menguraikan protein sasaran, membebaskan ubikuitin utuh yang kemudian
dapat mengincar protein lain untuk diuraikan.
Perbedaan komposisi asam amino pada berbagai protein dalam tubuh, waktu per-
tukaran (t112) yang sangat beragam, dan daur ulang asam amino merupakan faktor pen-
 BAB 37 / PENCERNAAN PROTEIN DAN PENYERAPAN ASAM AMINO 565

ting yang membantu menentukan kebutuhan asam amino tertentu dan protein total da-
lam diet.

Bacaan Anjuran

Argiles JF, Lopez-Soriano FJ. Intestinal amino acid transport an overview. lnt J Biochem 1990..22:931-
939.

Christensen HN. Role of amino acid transport and countertransport in nutrition and metabolism. Physiol
Rev 1990,70:43-77.

SOAL

1. Jelaskan mengapa defisiensi tripsin akan lebih merugikan daripada defisiensi pro-
tease pencemaan lainnya.

2. Anak yang menderita kwashiorkor biasanya mengidap perlemakan hati. Ajukan

penjelasan biokimia untuk pengamatan ini.

JAWABAN

i. Tripsin tidak saja berfungsi sebagai enzim pencernaalyang menguraikan protein

makanan dan protein lain di dalam lumen saluran cema, tetapi juga mengkatalisis
reaksi pemutusan yang mengaktifkan protease lain yang dihasilkan oleh pankreas (li-
ha,t Gbr. 37.4). Defisiensi tripsin akan menyebabkan kimotripsin, elastase, dan kar-
boksipeptidase tetap dalam bentuk inaktif. Walaupun pepsin dan peptidase yang diha-
silkan oleh sel usus masih dapat aktif, pencernaan protein akan kurang sempuma
karena pencernaan ini memerlukan kerja terpadu semua protease pencernaan.

2. Kwashiorkor disebabkan oleh diet yang rendah protein tetapi cukup kalori. Penya-
kit ini biasanya timbul saat anak disapih karena mempunyai adik lagi. Makanan sang
anak kemudian berubah menjadi tinggi karbohidrat tetapi rendah protein. Karbohidrat
dalam makanan diubah menjadi asam lemak dan triasilgliserol oleh hati. Namun,
karena terjadi defisiensi asam amino, pembentukan protein di hati berkurang. Pem-
bentukan apoprotein B VLDL berkurang dan terjadi penimbunan triasilgliserol di hati
karena menunxxnya pembentukan VLDL.
 78 Nasib Nitrogen Asam
Amino: Siklus Urea
Dibandingkan dengan metabolisme karbohidrat dan lemak, metqbolisme asam
amino bersifat lebih komplel<s. Kira tidak saja harus memperhatikan nasib
atom
karbon pada asam amino tetapi juga nasib nitrogen. selama metabolismenya,
asam'
amino bergerak di dalam darah dari satujaringan kejaringan toin. ,lt flirnya,
se-
bagian besar nitrogen diubah menjadi urea di hati din kalonnya dioksidasi
men-
jadi CO2 dan H2O oleh sejumlah jaringan (Gbr. 3g.I).
setelah makan makanan yang mengandung protein, asam amino yang dibebas-
kan dari pencernaan menembus usus untuk masuk ke hati melalui vena porta
hepa-
tika (lihat Gbr. i8.2A). Pada makanan normar yang mengandung 60-100 g prolein,
sebagian besar asam amino digunakai untuk membentui proteii ai
Nitrogen
lroti dan di ja-
ringan lain. Kelebihan asam amino dapat diubah menjadi glukosa.
asam amino
selama puasa, protein otot diurai menjadi asam smino. sebagian asam
anrino
/\ mengalami olrsidasi parsial untuk menghasilkan energi (ihat Gbr. 3g.28).
seba-
?oo- il"i, gian asam amino tersebut diubah menjadi aranin dan grutamin, yang,
dengan asam amino lain, dibebaskan ke daram darah. Gtutamii
bersama
9Hr tr r1-Coz dilksidasr oleh
berbagaijaringan, termasuk usus dan ginjar, yang mengubah sebagian karbon
H-g;rvHr, dctn

coo-
\ Y sitt
nitrogennya menjadi alanin. Alanin dan asam omino lain menuju t t
ott, tempat
karbon diubah menjadi glukosa dan badan keton dan nitrogen diubah" meniadi
Aspartat \u" urea, yang kemudian diekskresikan oleh ginjal. Glukosa, yang dihasilkan
melalui
proses glukoneogenesis, kemudian diot<sidasi menjadi cb,
ain H2o oleh banyak
jaringan, dan badan keton dioksidasi oleh berbagaijaringan
misalnya otot dan
ginjal.
Beberapa enzim penting dalam proses interkonversi asam amino dan
daram
pengeluaran asam amino sehingga rangka karbon dapat diol<sidasi.
Enzim-enzim
Gbr. 38.1. Sumber nitrogen untuk sintesis ters ebut adalah trqnsaminas e, glutamat dehidrogenas e,
dan deaminas e.
urea. Satu nitrogen urea berasal dari NH+*, ni_ Perubahan nitrogen asam amino menjadi urea terutama berlangsung
trogen yang lain berasal dari aspartat.
, di hati.
urea terbentuk dalam siklus urea dari NHat, co, dan nitrogen palda aspartat (ri-
hat Gbr. 38.1).'Mula-mula NHf,, co2, dan ATp bereaksi mingiositkon
karbomoir
fosfat' yang akan bereaksi dengan ornitin untuk membentuk sltrutin. Asportat kemu-
dian bereal<si dengan sitrulin membentuk argininosul<sinat, yang memiebaskanfu-
maral dan membentuk arginin. Akhirnya arginin diuraikan olei arginase
untuk
membebqskan urea dan membentuk kembali ornitin.

Teresa Livermore dan teman SMAnya memutuskan untuk pergi berlibur

berlayar ke Karibia. selama perjaranan tersebut mereka menikmati berba-
gai hidangan yang berasal dari berbagai pulau. Satu bulan setelah
kembali
ke Amerika serikat, Teresa mengeluh malaise hebat, k"hilungan
nafsu makan, mun-
tah, dan artralgia (nyeri sendi). Ia rnenderita demam ringan
dan merasakan nyen yang
semakin bertambah berat di daerah hati. Temannya melihat
warna kekuningan pada
bagian putih mata dan kulitnya. urinnya berubah wamanya
menjadi seperti teh dan
wama tinjanya seperti tanah liat pucat. Dokter meraba traiinya
m"mbesar dan nyeri
apabila ditekan. Dokter memintakan pemeriksaan fungsi
hati
Pemeriksaan.serologis untuk hepatitis virus tipe B,-c,
dan D nonreaktif, tetapi pe-
meriksaan pada tinja memperlihatkan'Jejak" virus hepatitis
tipe A. pemeriksaan un_
tuk antibodi terhadap antigen virus hepatitis A (anti-HAV)
dalam serum memberi ha-
sil positif untuk imunoglobulin tipe M.

555
 BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMrNO: STKLUS UREA 557

A Protein makanan

ru
d&
M
VLDL

NHI ---> Urin

Asam
arnino lain

Otot,
Ginjal
\ \
CO2+ H"O LaKat

Gbr. 38-2. Peran berbagai jaringan dalam rnetabolisrne asarn arnino_ A.
Daiam keadaan kenyang asam amino yang dibebaskan dari pencer-
naan protein makanan rnengalir melalui vena porta hepdika ke hati
tempat asam tersebut digur,mkan unfuk rnernbenfuk proteic, ter*talna
protein darah, misalnya albumin senrn_ Ketrebihan asam amino diubah
menjadi glukosa atau triasilgliserol yang dikemas dan disekresikan da-
lam \II-DI-- Glukosa yang dibentuk dari asam arxrino pada keae*aan ke_
nyang disirnpan sebagai glikogen atau dibebaskan ke daXarn daratr apa_
bila kadar glukosa darah rendah. Asam arnino yang melewati hati
diubah menjadi protein di.iaringan lain. B" Setra^rna puasa, asam arnino
dibebaskan dari prctein otct. Sebagian langsung masuk ke datam danah-
Sebagian lain rnengalarni oksidasi pasiatr dan diubah rnenjadi alanin
dan glutamin" yang masuk ke dalam darah. (Alanin.|uga dihasilkan dari
gtrukosa). Di ginjal, glutarnin rnernbebaskan amoaia ke dalanr urin dan
diubah nrenjadi alanin dan serin. Di sel usus" glutarnin diubah rnenjadi
alanin- Alanin (asam amino glukoneogenik utama) dan asam anaino
lain masuk ke dalarn hati. Di trati" nitrogen pada asarn-asaxr amfuro ter-
sebut diubah menjadi urea yang kernudian diekskresikan dalam urin"
sedangkan lrbsn pada asarn-asarn annino ter.sebut diubah rnenladi glu_
kosa dan badan keton, yang dioksidasi oleh berhagai jaringan untuk
menghasilkan energi.
 558 BAcTAN vrr / METABoLTsME NTTRoGEN

Ditegakkan diagnosis hepatitis virus tipe A akut, yang mungkin terjangkit melalui
makanan terkontarrinasi virus yang dinikmati Teresa sewaktu berlayar. Dokter men-
jelaskan bahwa tidak terdapat pengobatan spesifik untuk hepatitis virus tipe A dan ia
memberi perawatan sjmtomatik dan penunjang (suportif) serta pencegahan penularan
kepada orang lain melalui rute feses-oral. Teresa mendapat asetaminofen 3-4 kali se-
hari untuk menghilangkan demam dan arrralgia selama ia sakit.

Jean Ann Tonich adalah seorang artis komersial berusia 46 tahun yang
baru-baru ini kehilangan pekerjaannya akibat sering mangkir (absen).
Suami yang telah menikahinya selama 24 tahun meninggalkannya sejak l0
bulan lalu. Ia mengeluh kehilangan nafsu makan, rasa lelah, kelemahan otot, dan de-
presi emosi. Ia kadang-kadang merasakan nyeri di daerah hati, kadang-kadang diser-
tai mual dan rnuntah.
Pada pemeriksaan fisik, ia tampak agak kusut dan pucat. Dokter menemukan
adanya nyeri tekan pada hati dan sedikit asites (cairan di dalam rongga peritoneum di
sekitar organ abdomen). Batas bawah hati teraba sekitar 2 inci (0,5 cni) di bawah batas
iga, yang mengisyaratkan terjadi pembesaran hati, dan teraba agak lebih padat dan
nodular daripada normal. Limpa Jean Ann tidak teraba membesar. Diperkirakan ter-
dapat ikterus ringan (perubahan wama kuning akibat penumpukan bilirubrn) yang
mengenai sklera (bagian putih mata). Tidak dijumpai kelainan kognitif atau neurolo-
gis yang jelas
Setelah mencium bau alkohol pada napas Jean Ann, dokter mengajukan pertanya-
an mengenai kemungkinan penyaiahgunaan alkohol, yang mula-rnula disangkal oleh
pasien. Namun, dengan pertany aanyanglebih intensif, Jean Ann mengakui bahwa se-
jak.5 atau 6 tahun terakhir, selagi perkawinannya mulai retak, ia mulai minum gin
setiap hari denganjumlah sekitar 50-70 g etanol sedangkan makannya berkurang.

Asam aminol ., Asarn o-keto,

-.
)=< _a
a-keto2{ PLP -\
Asam Asam amino2
{iff*$=iff*ffiyif,H

B Reaksi Transaminasi
coo- .l coo-
'"i"'; I
HgN:C-H C=O Transaminasi adalah proses utama untuk mengeluarkan nitrogen dari asam amino.
.' I I
cH" Umumnya, nitrogen dipindahkan sebagai gr.rgus amino dari asam amino asal ke g-ke-
CHz
I I toglutarat sehingga terbentuk glutamat, sementara asam amino semula berubah men-
coo- coo- jadi asam g-keto padanannya (Gbr. 38.3). Misalnya, asam amino aspartat dapat meng-

H
Aspartat Oksaloasetat
alami transaminasi membentuk asam a-keto oksaloasetat. Dalam proses ini, gugus
amino dipindahkan ke g-ketoglutarat, yang berubah menjadi asam amino glutamat.
coo-
I
coo-
,""";'i
Semua asam amino kecuali lisin dan treonin dapat mengalami reaksi transaminasi.
C=O
r
Enzim yang mengkatalisis reaksi ini dikenal sebagai transaminase atau aminotransfe-
:H3N*C-H
I '.--l rase. Untuk sebagian besar reaksi ini, cr-ketogh,rtarat dan glutamat berfungsi sebagai
cH" CHr
I t- salah satu pasangan asam cr-keto-asam amino. Kofaktornya adalah piridoksal fosfat
: CH2 cHo (Gbr.38.a).
I t-
coo- coo- Secara keseluruhan, pada reaksi transaminasi, gugus amino dari salah satll asam
c/.- Ketoglutaral Glutamat amino menjadi gugus amino pada asam amino kedua. Karena bersifat reversibel,
reaksi ini dapat digunakan untuk mengeluarkan nitrogen dari asam amino atau untuk
Gbr.38.3. Transaminasi. Gugus amino dari sa-
memindahkan nitrogen ke asam cr-keto untuk membentuk asam amino. Dengan de-
lah satu asam amino dipindahkan ke asam ami-
no lain. Dalam reaksi ini, terlibat pasangan mikian, reaksi tersebut berperan pada penguraian maupun pembentukan asam amino.
asam amino dan asam cr-keto padanannya. o-
Ketoglutarat dan glutamat biasanya adalah sa-
lah.satu pasangan tersebut. Reaksi ini, yang Pengeluaran Nitrogen Asam Amino sebagai Amonia
bersifat reversibel, menggunakan piridoksal
fosfat (PLP) sebagai kofaktor. Enzimnya dise- Sel di dalam tubuh dan bakteri di dalam usus membebaskan nitrogen dari asam amino
but transaminase atau aminotransferase. A. Re- tertentu sebagai amonia atau ion amonium (NHo*). Karena kedua bentuk nitrogen ini
aksi umum. B. Reaksi aspartat transaminase. dapat saling bertukar, kedua sebutan iersebut di atas kadang-kadang digunakan untuk
 BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 569

Pemeriksaan laboratorium Te-

resa Livermore memperlihat-
kan bahwa kadar alanin trans-
aminase (ALT) serumnya adalah 294 unit/
L (rentang ocuIfl = 5-30) dan kadar aspar-
tat transaminase (AST) serumnya adalah
268 uniVl (rentang acuan 10-30). Kadar
fosfatase alkali serumnya adalah 284 unit/
L (rentang acuan untuk wanita dewasa =
56-155), dan bilirubin totalserumnya ada-
lah 9,6 mg/dl (rentang acuan = 0,2-1,0).
Enzim sel misalnya AST, ALT, dan fos-
fatase alkali bocor ke dalam darah melalui

;i#
OH
OH membran sel yang rusak akibat proses
peradangan. Pada hepatitis virus akut, ka-
cHs
CHg dar ALT serum sering meningkat lebih
I
,.
t-.1 tinggi daripada peningkatan kadar AST.
t Kadar fosfatase alkali, yang terdapat pada
\ membran antara sel hati dan duktus bilia-
(" Il ris, dalam darah juga meningkat pada
hepatitis virus akut.
Fi"
l-
c-coo-
' ?1
c-coo-
. ll-,
Peningkatan bilirubin total serum ter-
jadi akibat hati yang terinfeksi tidak mam-
." 1l ',
]N; :N]
't' " pu melakukan konjugasi terhadap bilirubin
CH
CH dan akibat sumbatan total atau parsial
HrC.'r\OH duktus biliaris yang keluar dari hati oleh
,"1
.B'
ll\*r'^cu, ll
pembengkakan akibat peradangAn hati.
Pada gagal hati fulminan, kadar bllirubin
I serum dapat melebihi 20 mg/dl, suatu
H
H"c tanda prognostik yang buruk.
o
,.P_)

c- coo- I c-coo-
lt H il
o o
Piridoksamin
Asam cr-keto2 fosfat Asam o-keto1

Gbr.38.4. Fungsi piridoksal fosfat (PLP) dalam reaksi transaminasi. Urutan berlangsungnya
reaksi adalah dari I ke 4. Piridoksal fosfat (terikat ke enzim) bereaksi dengan asam aminol,
membentuk suatu basa Schiff. Setelah pergeseran ikatan rangkapnya, terjadi pembebasan asam
cx-keto1 dan terbentuk piridoksamin fosfat. Piridoksamin fosfat kemudian membentuk basa
Schiffdengan asam cr-keto2. Setelah pergeseran ikatan rangkapnya, terjadi pembebasan asam
amino2, dan terbentuk piridoksal fosfat yang terikat ke enzim. Hasil bersih adalah bahwa gugus
amino dari asam aminol dipindahkan ke asam amino2. Dalam semua reaksi lain yang membu-
Karena kemungkinan adanya
tuhkan piridoksal fosfat, gugus amino substrat membentuk basa Schiffdengan piridoksal fos-
hepatitis alkoholik ringan dan
fat. Reaksi-reaksi tersebut berbeda dalam hal tempat ikatan asam amino mana yang diputuskan
mungkin sirosis alkoholik kronik,
pada satu langkah selanjutnya.
dokter memintakan pemeriksaan fungsi
hati pada Jean Ann Tonich. Hasil peme-
riksaan tersebut memberi hasil berupa ka-
dar ALT 46 uniVL (rentang acuan = 5-30)
dan kadar AST 98 unit/L (rentang dcuon =
10-30). Kadar bilirubin total serum adalah
keduanya. Ion amonium melepaskan sebuah proton untuk membentuk amonia me- 2,4 mgldL (rentang acuan = 0,2-1,0 mg/
lalui reaksi yang memilikipKg,3 (Gbr. 38.6). Dengan demikian, pada pH faali, kese- dL). Kadar fosfatase alkali serumnya ada-
imbangan condong ke NHan dengan faktor sekitar 100/1. Namun, penting untuk di- lah 151 uniVl (rentang acuan untuk wanita
catat bahwa NH3 juga terdapat di dalam fubuh karena bentuk inilah yang dapat dewasa = 56-155). Pemeriksaan serologis
menembus membran sel. Misalnya, NH3 masuk ke dalam urin dari sel tubulus ginjal untuk hepatitis virus memberi hasil non-
dan menurunkan keasaman urin dengan mengikat proton dan membentuk NHa*. reaKif. Kadar hematokrit dan hemoglobin
Glutamat dapat mengalami deaminasi oksidatif melalui reaksi yang dikatalisis darahnya sedikit di bawah rentang normal.
Kadar folat, vitamin B,r, dan besi serum
oleh glutamat dehidrogenase yang menghasilkan ion amonium dan cr-ketoglutarat juga sedikit menurun. Kadar etanol serum-
(Gbr. 38.7). N,A,D* atau NADP* berfungsi sebagai kofaktor. Reaksi ini, yang ber- nya pada kunjungan pertama adalah 245
langsung di mitokondria sebagian besar sel, bersifat reversibel; reaksi ini dapat meng- mg/dl (kadar di atas 150 mg/dl dianggap
gabungkan amonia ke glutamat atau membebaskan amonia dari glutamat. Akibat mengisyaratkan pemabuk).
 570 eactetr vtl I METABoLISME NITRocEN

Proses peradangan kronik yang

berkaitan dengan penyalahgu-
naan alkohol jangka panjang
pada pasien seperti Jean Ann Tonich
diikuti oleh peningkatan kadar ALT dan
AST serum yang jauh di bawah peningkat-
an yang terjadi pada hepatitis virus akut.
Selain itu, pada kedua penyakit ini rasio
antara nilai absolut ALT dan AST serum Glutamat (r-Ketoglutarat
sering berbeda. Pada hepatitis virus akut
rasio tersebut cenderung lebih besar da-
ripada satu sedangkan pada sirosis alko-
holik kronik rasio tersebut kurang dari satu.
Penyebab perbedaan tersebut masih be-
lum diketahui sepenuhnya.

NHa* 1==--J NH3 + H+ Urokanal

PK = 9'3
Gbr" 38.6. Pembentukan amonia dari ion amo-
nium. Karena pK adalah 9.3 pada pH fisiologis,
konsentrasi NFIa- hampir 100 kali lipat dari-
pada konsentrasi NH3.

Gbr. 38.5. Ringkasan sumber Nlla' untuk siklus urea. Semua reaksi di atas ireversibel kecuali
glutamat dehidrogenase (GDFf). Flanya reaksi dehidratase, yang menghasilkan Nga* dari serin
dan treonin' yang memerlukan piridoksal fosfat sebagai kofaktor. Semua reaksi, yang tidak
diperliha&an terjadi di otot dan usus, dapat terjadi di hati" tempat NIfu* yang dihasilkannya di-
ubah menjadi urea-
cot)- coo-
,*"-i-l t NAO(P)*
I

: H3N -C-H
..,* * I c=o
3'^..
CHz cFiz
I I
CHz CH"
I I-
coo- COO-
Gbr.3&7. Reaksi yang dikatalisis oleh gluta-
rnat dehidrogenase" Reaksi ini nrudah reversi-
bel dan dapat menggunakan NAD atau NADp
sebagai kofaktor. Oksigen pada ce-ketoglutarat
berasal dari FI2O.
; Gejala defisiensl vitanrin B, ada-
lah dennatitis; anemia mikrositik
hipokromik; rasa lemah {malal-
se); lritabilltas; dan pada beberapa kasus"
kejang, Asarn xanturenat (produk degra-
dasi triptofan) dan senyawa lain muncul di
urin akibat kelidakrnarnpuan tubuh mela-
kukan metabolisme asam amino secara
sempuma. Penurunan kernampuan rnem-
bentuk hern dari glisin dapat nrrenimbulkan
anernia mlkositih dan penumnan dekar-
boksilasi asarn amlno urituk membentuk
neurotFanssmitter mungkn nnerupakan p*,
nyebab tinnbulnya lcejang-
-
reaksi transaminasi, glutamat dapat memperoleh nitrogen dari asam amino lain dan
melryaskan amoniarnelalui reaksi glutamat dehidrogenase. Proses ini rnerupakan sa-
Iah safu sumber amonia yang masuk ke dalam siklus urea.
selain glutamat, sejumlah asam amino membebaskan nitrogennya sebagai tIHa"
(lihat Gbr. 38.5). Histidin dapat secara langsung rnengalami deaminasi rnembentuk
NHa" dan urokanat. Deaminasi serin dan treonin adalah reaksi dehidrasi yang memer-
lukan piridoksal fosfat dan dikatalisis oleh serin dehidratase. Serin mernbentuk piru-
vat, dan treonin membentuk c.-ketoglutarat- pada kedua reaksi tersebut, terjadi pem-
bebasan NHa".
G,lutamin dan asparagin memiliki gugus amida yang dapat dibebaskan sebagai
NHa* melalui reaksi deamidasi. Asparagin nengalarni aeamidasi oleh asparaginase
dan rnenghasilkan aspartat dan NlI4*. Glutaminase bekerja pada glutamin, memben-
tuk glutamat dan NlI4*. Reaksi glutaminase sangat penting fi grnjal; reaksi tersebut
rnenghasilkan amonia yang menjadi penyangga bagi urin dan menurunkan keasam-
annya.
Di otot dan otalq tetapi tidak di hati, siklus nukleotida purin memrmgkinkan NlIa"
dibebaskan dari asarn arnino (lihat Gbr 38.5). Nitrogen diperoleh oleh gtutamat dari
asam amino Iain melalui reaksi hansanninasi. Kemudian glutamat memindahkan gu-
gus aninonya kepada oksaloasetat rmtuk membentuk asparta! yang rnemberikan
ni-
trogen ke siklus nukleotida purin {xihat Bab 42). Reaksi pada siklus ini membobaskan
funnarat dan b,ltlr"-
secara ring&as, NrIa" yang Dftasuk ke daram siHus urea dibentuk di dalam firbuh
melalmi deaminasi atau deannidasi asam arnino (lihat Gbr. 3g.5). NilI4" datam jumlah
cukup besarjuga dihasilkan oleh bakteri yang hidup di dalam truraen saluran cema-
Amonia ini masuk ke dalam vena porta hepatika drn mengalir ke hati.
 BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLTJS IJREA 571

Senyawa yang namanya mengandung kata "glut" memiliki 5 karbon dalam

CH"OH
.rantai lurus. Pada masing-masing ujung rantai, karbonnya adalah bagian
)Z gugus karboksil. Pada glutamin, gugus karboksil telah membentuk amida, nofircH.oH
dan pada hidroksimetilglutaril KoA (HMG-KoA), gugus tersebut membentuk.tioester
dengan koenzim A. cH3\\/
H+
PiridokSin
(Vltamin 85)
1l A
i] - NH,, co()- il{){J- i.{.},,f
[''+r'rno.
t t t
cHz cHe {:H2 a)H2 f-*ruRox * H*
I I t I
cHz -Q
\.J l 12 i.'H2 cH.-i.- oH +
l+ t+ t cHo
t1-c-NH3 ti*c-NH3 ,.-.
- L2' i;H2
I I :
coil- 1._,lJu O;.1.* SKoA
Glutamin Glutamat il-Ketgglutarat Hidroksimetil-
glutaril KoA
;:0cH20H
H+
(FIMG KoA)
Piridoksaldehida

Peran Glutamat dalam Metabolisme

Nitrogen Asam Amino Fx
Glutamat berperan sentral dalam metabolisme asam amino. Zat ini terlibat baik dalam
pembenfukan maupun penguraian asam amino.
Glutamat menyediakan nitrogen unhrk sintesis asam amino (Gbr. 38.8). Dalam
proses ini, glutamat memperoleh nitrogennya dari asam amino lain melalui reaksi H+
transaminasi atau dari NHa* melalui reaksi glutamat dehidrogenase. Reaksi transami- Piridoksal fosfat
nasi berfungsi memindahkan gugus amino dari glutamat ke asam g-keto untuk meng- {PLP)
hasilkan asam amino padanannya. Piridoksal fosfat berasal dari piridoksin {vi-
Saat asam amino diuraikan dan terbentuk urea, glutamat memperoleh nitrogen tamin B"). Piridoksal fosfat tidak saja ko-
dari asam amino lain melalui reaksi transaminasi. Sebagian nitrogen ini dibebaskan faktor untuk reaksi transaminasi, tetapi ju-
sebagai amonia oleh reaksi glutamat dehidrogenase, tetapi amonia dalamjumlahyang ga untuk reaksi dekarboksilasi dan reaksi
jauh lebih banyak dihasilkaan dari sumber lain seperti pada Gambar 38.5. NHa* ada- lain yang melibatkan asam amino.
lah salah sahr dari duabentuk nitrogenyang masuk ke dalam siklus urea (Gbr. 38.9).
Bentuk nitrogen kedua untuk pembentukan urss fissdiakan oleh aspartat (lihat
Gbr. 38.9). Glutamat adalah sumber nitrogen. Glutamat memindahkan gugus amino-
nya kepada oksaloasetat, sehingga terbentuk aspartat dan a-ketoglutarat.

cr-Ketoslutarat

t;;-;;r o-Ketoglutarat
'ffi""",
( ,
*-".*.,o A Reaksi lain

transaminasi
Oksaloasetat
ct-Ketoglutarat lAsam amino ;

fi-Ketoglutarat

Gbr. 38.8. Peran glutamat dalam pembentukan

asarn arnino. Glutamat memindahkan nitrogen
melalui reaksi transaminasi ke asam q,-keto un-
Gbr. 38.9. Peran glutamat dalam pembentukan urea Glutamat mcmperoleh nitrogen dari asam tuk membentuk asam amino. Nitrogen ini di-
amino lain melalui reaksi tansaminasi- Nifiogen ini dapat dibebaskan sebagai NHan oleh gluta- peroleh oleh glutamat dari transaminasi asarn
mat dehidrogenase (GDH). Nrla"juga dihasilkan dari reaksi tain (lihat Gbr. 3g.5). Nlra* rneru- amino lain atau dari NII+" melalui reaksi gluta-
pakan salah satu surnber nitrogen untuk sintesis urea Nitrogen yang lain berasal dari aspafiat mat dehidrogeaase (GDH)- PLP : piridoksal
dan diperoleh dari glutamat melalui reaksi transaminasi oksaloasetat. fosfat-
572 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN

Gejala dan kelainan laborato-

rium Teresa Livermore tidak
cepat pulih selama 6 minggu se-
perti lazimnya infeksi virus hepatitis A non-
komplikata. Sebaliknya, kadar bilirubin to-
tal, ALT, AST, dan fosfatase alkali dalam
serumnya lebih meningkat lagi. Muntah-
nya semakin sulit dikendalikan dan teman-
nya menjumpai adanya gerakan menyen-
tak pada lengan (asteriksis), wajah me-
nyeringai, gelisah, perlambatan mental,
dan disorientasi ringan. la dirawat di ru-
mah sakit dengan diagnosis gagal hati di-
sertai ancaman ensefalopati hepatika (dis-
fungsi otak akibat penimbunan berbagai
toksin di dalam darah), suatu penyulit yang
jarang terjadi pada hepatitis virus tipe A
saja. Dipedimbangkan kemungkinan tok-
sisitas hati akut tambahan akibat pembe-
rian asetaminofen.
iffi
Manusia dewasa normal berada dalam keseimbangan nitrogen, yaitu jumlah nitrogen
yang dimakan setiap hari, terutama dalam bentuk protein makanan, setara dengan
jumlah nitrogen yang diekskesikan. Produk ekskretorik nitrogen yang utama adalah
urea, yang keluar dari tubuh melalui tuin. Senyawa tidak berbah ayaini,yatgterutama
dibentuk di hati melalui siklus urea, berfungsi sebagai bentuk buangan untuk amonia
yang bersifat toksik, terutama bagi otak dan sistem sarafpusat. Dalam ke- adaan nor-
mal, terdapat sedikit amonia (atau NH4) di dalam darah. Konsentrasinya berkisar
antara 30 sampai 60 pM. Amonia cepat dikeluarkan dari darah dan diubah menjadi
urea di hati. Sebagian besar nitrogen mengalir dalam darah dalam asam amino,
khususnya alanin dan glutamin (lihat Gbr. 38.1).
Reaksi pada Siklus Urea.
Nitrogen masuk ke dalam siklus urea sebagai NHa* dan aspartat (Gbr. 3g.10). NHa-
membenfuk karbamoil fosfat, yang bereaksi dengan omitin, senyawa yang mencetus-

Mitokondria
Sitosol .."IUrin
-_:_"
CQ2 + Nt-t,
:/.. '.. '
Urea 6= g
.\--,*,
I :NHzl
karbamoil
fosfat
sintetase
(cPsr)

,^t:::) o CHTNH,
t-
cH"
t'
cH. l-
I t- CH,
H-C-NH" t-
t- cH^
, H2N ;C-O- P- O- cooH t'
"l H-C-NH2
o- Ornitin t-
cooH
Karbamoil
fosfat ) ;ril:Lrbamoirase Ornitin

,NH,
.t..-- J

]NH;
C=O 'll-t-.-.. COOH
t
I C a NH:-cH
cH2 - NH
cH2 - NH | '-"' I
I
CH"_ NH CH"
cH" t- t'
CHo
t- I cH-
t'
cooH
CH, 9H,
t- I

H-C-NH2 H-C*NH;
cooH
o
argininosuksinat
t-
CH,
H-C-NH"
t'
cooH
Sitrulin
sintetase cooH
Sitrulin
Argininosuksinat

cooH
."-'-'i I
:H2N?C-H
'-"---l
CHz
I
cooH
Aspartat

Gbr. 38.10. siklus urea. Langkah dalam s.ikrus ini diberi nomor l sampai 5
 BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 577

kan dan dibentuk oleh siklus urea. Aspartat bereaksi dengan sitrulin, senyawa yang Siklus urea diajukan pertama
menghasilkan karbamoil fosfat dan ornitin. Melalui dua reaksi yang berurutan, ter- kali pada tahun 1932 oleh Hans
bentuk arlinin. Pemutusan arginin oleh arginase membebaskan urea dan membentuk Krebs dan seorang mahasiswa
kembali omitin. kedokteran, Kurt Henseleit, berdasarkan
pengamatan laboratorium mereka. Siklus
ini semula diberi nama siklus Krebs-Hen-
PEMBENTUKAN KARBAMOIL FOSFAT seleit. Kemudian, Krebs menggunakan
konsep daur ulang metabolik ini untuk
menjelaskan proses kedua yang juga me-
Dalam langkah pertama siklus urea, NHa*, CO2, dan ATP bereaksi untuk membentuk
nyandang namanya, siklus Krebs (atau
karbamoil fosfat (lihat Gbr. 38.10). Diperlukan pemutusan 2 ATP untuk membentuk
ATK).
ikatan fosfat berenergi tinggi pada karbamoil fosfat. Karbamoil fosfat sintetase I
(CPSI), enzim yang mengkatalisis reaksi pertama siklus urea, terutama dijumpai di
mitokondria hati. Pemberian angka Romawi mengisyaratkan bahwa terdapat kar-
bamoii fosfat sintetase lain, dan memang, CPSI, yang terletak di dalam sitosol, Apabila terjadi defisiensi ornitin
menghasilkan karbamoil fosfat untuk biosintesis pirimidin, menggunakan nitrogen transkarbamoilase (OTC), kar-
dari glutamin. bamoil fosfat yang dalam ke-
adaan normal seharusnya masuk ke da-
lam siklus urea akan tertimbun dan mem-
banjiri jalur biosintesis pirimidin. Pada ke-
PEMBENTUKAN ARGININ OLEH SIKLUS UREA
adaan ini, terjadi kelebihan asam orotat
(orotic acid), suatu zat-antara pada biosin-
Karbamoil fosfat bereaksi dengan ornitin untuk membentuk sitrulin (iihat Gbr. tesis pirimidin, yang dikeluarkan melalui
38.10). Ikatan fosfat berenergi tinggi pada karbamoil fosfat menyediakan energi yang urin. Hal ini tidak menimbulkan efek meru-
diperlukan oleh reaksi yang berlangsung di mitokondria dan dikatalisis oleh ornitin gikan, tetapi mengisyaratkan bahwa terda-
transkarbamoilase ini. Produk sitrulin dibawa melintasi membran mitokondria dan pat masalah dalam siklus urea.
masuk ke dalam sitosol.
Omitin, yang memiliki peran analog dengan sitrat dalam siklus ATK, adalah suatu Karbamoil
losfat
asam amino. Namunn asam amino ini tidak ikut membentuk protein selama proses sin-
tesis protein karena tidak terdapat kodon genetik unhrk asam amino ini.
Di dalam sitosol, sitrulin bereaksi dengan aspartat, sumber nitrogen kedua bagi cPsil Jalur ketika
sintesis urea, untuk menghasilkan argininosuksinat (lihat Gbr. 38.10). Reaksi yang di- OTC defektif
katalisis oleh argininosuksinat sintetase ini digerakkan oleh hidrolisis ATP menjadi V
AMP dan pirofosfat. Transaminasi oksaloasetat menghasilkan aspartat. Orotat
Argininosuksinat diputus oleh argininosuksinase untuk membentuk fumarat dan
arginin (lihat Gbr. 38.10). Dari karbon argininosuksinatyang disediakan oleh aspar-
tat, dibentuk fumarat. Fumarat diubah menjadi malat, yang digunakan untuk mem- bl
bentuk glukosa melalui jalur glukoneogenik atau untuk regenerasi oksaloasetat oleh Pirimidin Urin
reaksi siklus ATK. Oksaloasetat mengaiami transaminasi untuk membentuk aspartat
yang membawa nihogen ke daiam siklus urea. Dengan demikian, karbon pada aspar-
tat dapat didaur ulang menjadi aspartat.

PEMUTUSAN ARGININ UNTUK MENGHASILKAN UREA Patogenesis pasti timbulnya ge-

jala dan tanda sistem saraf pu-
sat (SSP) pada gagal hati (ense-
Arginin, yang mengandung nitrogen yang berasal dari NHat dan aspartat, mengalami
falopati hepatika) pada pasien sepertiTe-
pemutusan oleh arginase menghasilkan urea dan membentuk kembali omitin (lihat
resa Livermore masih belum diketahui.
Gbr. 38. i0). Urea dibentuk dari gugus guanino pada rantai sisi arginin. Bagian arginin
Namun, gejala dan tanda tersebut se-
yang semul,a berasal dari omitin diubah kembali menjadi omitin. bagian disebabkan oleh adanya bahan
Reaksi irerubahan sitrulin menjadi arginin dan arginin diputus menjadi urea ber- toksik yang berasal dari metabolisme ba-
langsung di dalam sitosol. Omitin, produk lain pada reaksi arginase, dibawa ke dalam han bernitrogen oleh bakteri di usus yang
mitokondria, tempat zat ini dapal bereaksi dengan karbamoil fosfat sehingga tercetus mengalir ke hati melalui vena porta. Teta-
siklus baru. pi, bahan ini "memintas" metabolisme
yang normal oleh sel hati karena proses
peradangan akut akibat hepatitis virus me-
nyebabkan sel hati tidak mampu meng-
Pengaturan Siklus Urea uraikan bahan tersebut menjadi metabolit
Hati manusia memiliki kapasitas besar untuk mengubah nitrogen asam amino men- yang tidak berbahaya. Akibatnya, toksin
jadi urea, sehingga efek toksik akibat penimbunan amonia dapat dicegah. tersebut dipiraukan ke vena hepatika tan-
Secara
pa mengalami perubahan dan akhirnya
umum, siklus urea diatur oleh ketersediaan substrat; semakin tinggi kecepatan pem-
mencapai otak melalui sirkulasi sistemik
bentukan amonia, semakin tinggi pula kecepatan pembentukan urea. Pengaturan oleh (ensef alopati podal-sistemik).
 574 eacreN vrr / ME.r'ABoLrsME NrrRocEN

Hepatitis alkoholik ringan dan si- ketersediaan substrat ini merupakan ciri umum jarur pembuangan,
rosis hepatis dini yang terjadi misalnya siklus
urea' yang mengeluarkan senyawa toksik dari tubuh. pengaturan
pada Jean Ann Tonich tidak ini merupakan jenis
pengaturan umpan lanlut (feed-forward) yang merupakan
cukup parah atau kronik sehingga tidak kebalikan pengaturan
umpan balik(feedback) yangkhas bagi jaltu yutg
terjadi pirau (shunt) aliran metaboiit berni_ -"nghusilkan produk fungsionar.
dua jenis pengaturan rain yang mengontroi siklis
trogen yang terbentuk di usus ke sirkulasi ^_ fda urea: pengaktifan arosterik
sistemik. Akibatnya, otak Jean tidak terpa_ C?SI oleh //-asetilglutamat (NAG) dan induksi/represi sintesis
en'zim siklus urea.
jan anfonia dan neurotoksin potensial lain NAG dibentuk secara untuk mengaktifka; cpsl; sejauh yang diketahui,
dalam kadar toksik yang diperkirakan ber_
-khusus
senyawa ini tidak memiliki fungsi lain. pembentukan
NAG dari asetil KoA dan gluta_
peran dalam patogenesis ensefalopati he_ mat dirangsang oleh arginin (Gbr. 3g.l l).
patika. Induksi enzim siklus urea terjadi sebagai respons terhadap
keadaan yang memer-
lukan peningkatan metaborisme protein, misainyu diet
tinggi protein atau puasa
jangka panjang. Pada kedua keadaan fisiologis
tersebut, sewaktu karbon asam amino
di-ubah menjadi glukosa, nitrogen asam amino diubah menjadi
urea. Induksi pemben_
tukan enzim siklus urea pada keadaan ini tetap terjadi
walaupun kadar enzim saat be-
lum terinduksi jauh melebihi kapasitas yung dib,rtohkan.
Kemampuan diet tinggi pro-
tein meningkatkan kadar enzim siklus *rea adalah jenis
rain d# pengaturan umpan
lanjut.

Fungsi Siklus Urea selama puasa

Selama puasa, hati mempertahankan kadar glukosa

NH.- adalah salah satu toksin
yang terbentuk dari penguraian
urea atau protein oleh bakteri
usus dan tidak dimetabolis oleh hati yang
sakit. Akibatnya terjadi peningkatan kadai
amonia di dalam cairan yang membasahi
otak sehingga terjadi deptesi zat antara
siklus asam trikarboksilat (ATK) dan ATp
di sistem saraf pusat. a-Ketogtutarat,
suatu zat-antara pada siklus ATK, berikat-
an dengan amonia untuk membentuk glu_
tamat dalam reaksi yang dikatalisis oleh
glutamat dehidrogenase. Gtutamat kemu_
dian bereaksi dengan amonia untuk mem_
bentuk glutamin.
Kadar absolut amonia dan metabolit_
nya, misalnya glutamin, dalam darah atau
cairan serebrospinalis pada pasien ense_
falopati hepatika kurang berkaitan dengan
adanya atau keparahan gejala dan taida
neuroloEis. Asarn y-amino.butirat (GABA),
suaft..r neurotransmitter inhibitorik yang
darah. Asam amino dari protein
otot adalah sumber karbon utama untuk sinlesis glukosa
melalui proses grukoneo-
genesis. Sewaktu karbon asam amino diubah
menjadi grukosa, nit og"n asam amino
diubah menjadi urea. Dengan demikian, ekskresi urea
melalui urin mlningkat selama
puasa (Gbr- 38.12)- Namun, seiring dengan
makin lamanya puasa, otak murai meng-
gunakan badan keton sehingga grukosa darah
dapat dipertahuotun. Jum]ah protein
otot yang diurai menjadi asam amino untuk grukoneogenesis juga
berkurang, dan pe-
nurunan pembentukan glukosa dari asam amino
disertai olehpelurunan pembentuk-
an urea (Iihat Bab 3l).
substrat asam amino ujaya ytuk
srukoneogenesis adalah alanin, yang disintesis
oleh jaringan perifer b."fugsi
Diperlukan dua moiekulr*faranin untuk sebagai pembawa nirrogen {lihat Gbr. 3g.l}.
-""gn*imuo satu moreilil g)Joru. Nitrogen
dari kedua molek'l aranin tersebut diubah **;uCI
satu molekul .rrlu qcur. 3g.13).
Arginin
CO2;r NHi
coo-
I 9Ho
r- i! coo-
i-- znrp- I
(lnzlz
?=o---' tg*.l' g_CH_---------rJ
s
karbamoir

penting dahm otak, juga dibentuk di d;hm

lumen saluran cema dan rnengatami
fl-fit'
@*
I
CH-NH-C
I . 4
| sintetase
tcPsr)
KoA coo- 2 ADP +e,y'
pengalihan ke dalam sirkulasi sistemik Glutamat Asetil KoA |
da_ Itl-Asetil-
larn jumlah besar pada pasien gagal hati. glutamat I
Selain itu, senyawa lain (misalnyi asam +
amino aromatik, neurotnnsmitter palsu, oo
ilil
dan asam lemak rantai pendektertentu) ti_
dak mengalami metabolisasi di hati dan
H2N-C-O-P-O-
teftimbun dalam sirkutasi sistemik yang d-
akhimya mdmpengaruhi otak. peran relatii Karbamoil
masing-masing senyawa tersebut dalam
patogenesis ensefalopati hepatika masih
Gbr- 38-ll- Pengaktifan karbamoir fosfat sintetase (cpsl),
pedu dipastikan" I Arginin merangsang pembentuk_
an y'f-asetilglutama! yang mengaktifkan
CFSI.
 BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 575

Walaupun dalam keadaan nor-

e16 mal siklus urea membentuk
Era
E, kembali ornitin, ornitin dapat di-
;12 sintesis secara de novo apabila kebutuhan
meningkat. Ornitin dibentuk dari glutamat,
$to yang dapat disintesis dari glukosa (lihat
E8 Bab 39).
E6
t4
v
ur2
0
IV IV 12 3 5-6
Glukosa Glukosa jam hari minggu
.(700s/h) (150g/h).
"Kenyang"
+ Puasa

Gbr. 38.12. Ekskresi nitrogen selama puasa. Beberapa orang mula-mula diberi glukosa intra-
vena (lV) sesuai indikasi, kemudian mereka berpuasa. Dilakukan pengukuran ekskresi nitrogen
total serta nitrogen dalam urea (daerah gefap). Didasarkan dari Ruderman NB, dkk. Gluconeo-
genesis and its disorders in man.Dalam: Hanson RW Mehlman MA (ed). Gluconeogenesls.- ils
regulation in mammalian species. New York: John Wiley, 1976'518.
Selain menghasilkan urea, re-
aksi dalam siklus urea juga ber-
fungsi sebagai jalur untuk bio-
sintesis arginin. Dengan demikian, asam
amino ini tidak diperlukan dalam makanan
dewasa; namun zat ini dibutuhkan dalam
diet untuk pertumbuhan.

Gbr.38.13. Perubahan alanin menjadi glukosapadamanusia l. Alanin, asam amino glukoneo-

genik utam4 mengalami transaminasi membentuk piruva! yang diubah menjadi glukosa. Ni-
trogen, yang sekarang berada di dalam glutamal dapat dibebaskan sebagai NFIa* (2) atau dipin-
dahkan ke oksaloasetat untuk membentuk aspartat (3). NH"'dan aspartat masuk ke dalam
siklus ure4 yang menghasilkan urea. Secara ringkas. karbon pada alanin membentuk glukosa
dan nitrogennya membentuk urea Diperlukan dua molekul alanin untuk membentuk sebuah
molekul glukosa dan sebuah molekul urea-

KOMENTAR KLINIS. Duapenyulitpaling serius padahepatitis virus akut Urea tidak diputus oleh enzim
yang terjadi pada pasien seperti Teresa Livermore adalah nelrosis hati manusia. Namun, bakteri, ter-
malif yang menimbulkan gagal hati fulminan dan timbulnya hepatitis masuk bakteri yang terdapat da-
lam saluran cema manusia, dapat memu-
kronik. Keduh penyulit ini jarang terjadi pada hepatitis virus akut tipe A, namrm tok-
tuskan urea menjadi arnonia dan COr.
sisitas asetaminofen dipetkirakan berperan menimbulkan disfungsi hepatoselular be- (Urease, enzim yang mengkatalisis reaksi
rat dan ensefalopati hepatika. ini, merupakan enzim pertama yang dapat
Untungnya tirah baring, nutrisi parenteral, dan terapi 1rang ditu'rkan untuk dikristalisasi)
menurunkan pembentukan toksin dari degradasi substrat bemitrogen oleh bakteri di Sampai tahap terlentu, manusia meng-
dalam lumen usus (misalnya pemberian lakhrlosa yang menurunkan kadar amonia ekskresikan urea ke dalam usus dan air
usus melalui berbagai mekanisme, penggunaan enema dan antibiotik untuk menu- liur. Bakeri usus mengubah urea menjadi
runkan flora usus, diet rendah protein) mengharrbat perkembangan lebih lanjut ense- amonia. Amonia ini, serla amonia yang dF
falopati hepatika pada Teresa Livermore. seperti sebagian besar pasien yang dapat hasilkan oleh reaksi bakteri lain di dalam
usus, diserap masuk ke dalam vena porta
bertahan hidup dari episode gagal hati fuhninan, pemulihan ke kesehatan sebelurn
hepatika. Dalam keadaan normal, amonia
sakit memerlukan waltu sekitar 3 bulan. Hasil pemeriksaan fungsi hati rsresa kem- ini diekstraksi oleh hati dan diubah menjadi
bali ke normal dan biopsi hati tidak memperlihatkan adanya kelainan histologik. urca.
575 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN

Gejala dan tanda pada Jean Ann Tonich serta profil laboratoriumnya sesuai untuk
adanya peradangan hepatoselular reversibel ringan akibat alkohol (hepatitis alkoho-
lik) yang timbul pada jaringan hati yang telah mengalami pembentukan jaringan parut
ireversibel (dikenal sebagai sirosis hati alkoholik/Laennec). Ia diperingati agar segera
menghentikan minum alkohol dan memperbaiki status gizinya. Selain itu, Jean Ann
dirujuk ke unit rehabilitasi obat dan alkohol untuk terapi psikologis yang diperlukan
dan konsultasi sosial suportif. Dokterjuga merencanakan kunjungan ulang setelah 2
minggu.
Penyakit hati alkoholik, suafu sekuele penyalahgunaan alkohol kronik yang sering
terjadi dan kadang-kadang fatal, dapat bermanifestasi daiam tiga bentuk; perlemakan
hati, hepatitis alkoholik, dan sirosis. Masing-masing dapat berdiri sendiri-sendiri atau
ketiganya dapat muncul dalam berbagai kombinasi pada seorang pasien. Sirosis alko-
holik dijumpai pada hampir 9Yo dari seluruh autopsi yang dilakukan di Amerika Seri-
kat, dengan insiden puncak pada pasien berusia 40-55 tahun.
Alkohol mengalami oksidasi menjadi asetaldehida terutama oleh alkohol dehidro-
genase sitosol (Gbr. 38.14). Asetaldehida mengalami oksidasi menjadi asetat oleh
asetaldehida dehidrogenase sitosol dan mitokondria. Asetat sebagian besar berdifusi
dari hati ke dalam darah dan diserap oleh otot danjaringan lain untuk dioksidasi dalam
siklus ATK. Alkohol juga mengalami oksidasi menjadi.asetaldehida oleh sistem
pengoksidasi etanol mikrosom(microsomql ethanol oxidizing systezz, MEOS), yang
merupakan bagian superfamili P450. MEOS memiliki Km untuk etanol yang jauh le-
bih tinggi daripada alkohol dehidrogenase, dan pembentukan MEOS diinduksi oleh
etanol dan oleh substrat untuk anggota lain dalam famili sitokrom P450. Dengah de-
mikian, pada pasien yang mengkonsumsi etanol dosis tinggi jangka lama, MEOS
mungkin melakukan oksidasi alkohol sampai 30%.
Sebagian besar kerusakan jaringan pada alkoholisme kronik diperkirakan dise-
babkan oleh asetaldehida, yang tertimbun di dalam hati dan dibebaskan ke dalam da-
rah setelah seseorang minum alkohol dalam jumlah besar. Asetaldehida sangat reaktif
dan berikatan secara kovalen dengan gugus amino, nukleotida, dan fosfolipid untuk
membentuk adduct. Protein yang terganggu antara lain hemoglobin, kalmodulin, ri-
bonuklease, dan tubulin. Protein di jantung dan jaringan lain juga terpengaruh selain
protein di hati.
Salah satu akibat dari pembentukanadducr-asetaldehida adalah menururulyapem-
bentukan protein yang membentuk partikel lipoprotein hati, dan berkuranglya sekresi
protein yang dependen-fubulin. Sebagai akibat gangguan mekanisme sekretorik, ter-
jadi penimbunan triasilgliserol dan protein di hati. Walaupun lipoprotein berdensitas
sangat rendah (VLDL), yang meningkat pembentukannya akibat inhibisi oksidasi
asam lemak, meningkat di dalam darah, juga terjadi penimbunan protein dan tri-
asilgliserol dalam jumlah bermakna di hati. Penimbunan protein menyebabkan in-
fluks air ke dalam hepatosit dan pembengkakkan hati ikut serta menimbulkan hiper-
tensi porta dan kerusakan arsitektur hati.
Konsekuensi lain pembentukan adduct asetaldehida adalah peningkatan peroksi-
dasi lemak dan percepatan kerusakan akibat radikal bebas. Asetaldehida berikatan
langsung dengan glutation dan menurunkan kemampuan glutation melindungi tubuh
terhadap H2O2 dan meningkatkan pembentukan radikal hidroksil. Induksi MEOS juga
meningkatkan pembentukan radikal bebas.
Kerusakan akibat asetaldehida bersifat semakin menguat sendiri karena kerusakan
protein dan lemak menghilangkan kemampuan mitokondria mengoksidasi NADH
dan asetaldehida. Akibatnya, kadar asetaldehida menumpuk semakin tinggi. Rasio
NADHAIAD* yang tinggi pada alkoholisme kronik dapat menimbulkan asidosis lak-
tat, ketoasidosis, dan hipoglikemia. Karena laktat dan badan keton mengganggu
ekskresi asam urat melalui ginjal, juga dapat terjadi hiperurisemia.
Timbulnya sirosis hati, atau pembentukan jaringan parut pada hati. terjadi pada
kurang dari20Yo individu yang mengkonsumsi etanol secara kronik, tetapijauh lebih
banyak yang mengalami beberapa kelainan biokimia pada penyakit hati alkoholik.
Timbulnya fibrosis hati setelah konsumsi etanol dikaitkan dengan stimulasi perkem-
bangan mitogenik sel Ito menjadi fibroblas, dan stimulasi pembentukan kolagen serta
fibronektin. Kerusakan akibat radikal bebas juga ikut berperan menimbulkan fibrosis.
 BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 577

Hepatosit

:- --- -- -- -) Gangguan sekresi

protein

Ei'irr"r

Glukosa

Gbr. 38.14. Efek etanol pada hati. Etanol mengalami oksidasi menjadi
asetaldehida terutama oleh alkohol dehidrogenase (ADH). Asetalde-
hida mengalami oksidasi menjadi asetat terutama oleh asetaldehida de-
hidrogenase mitokondria. Etanol pada konsentrasi tinggi juga dapat
dioksidasi oleh MEOS di retikulum endoplasma (ER). ADH mengha-
silkan NADH. yang menghambat glukoneogenesis dengan mengubah
piruvat menjadi laktat. Penimbunan laktat menyebabkan asidosis lak-
tat. Kadar NADH yang tinggi juga memperlambat siklus ATK. Dengan
demikian, asam lemak hanya mengalami oksidasi parsial dan diubah
menjadi badan keton, atau diubah menjadi triasilgliserol. Induksi
enzim MEOS dan enzim lain pada ER (misalnya asil lemak gliserol
transferase) secara bersamaan semakin meningkatkan pembentukan
triasilgliserol. Akibat penimbunan triasilgliserol, terjadi perlemakan
hati. Asetaldehida berikatan dengan berbagai molekul dan mengham-
bat proses detoksifikasi radikal toksik. Asetaldehida juga menghambat
pembentukan dan sekresi protein.

Juga terdapat komponen genetik, yang mungkin melibatkan gen kolagen, enzim pada
metabolisme etanol, danlatau respons sel hati terhadap peradangan atau infeksi virus.
Apabila sirosis hati telah terjadi, sebagian besar fungsi hati hilang. Kapasitas hati
untuk membortuk urea terganggu, sehingga terjadi penimbunan NH4+ dan mungkin
ensefalopati hepatika. Pembentukan dan sekresi albumin, protein pembekuan darah,
dan protein serum lain oleh hati menurun.
Karena kasus Jean Ann ringan, penghentian konsumsi etanol seurnur hidup dan
gizi yang baik kiranya dapat mencegah perburukan fungsi hati. Sebenamya, karena
hati memiliki kapasitas untuk membentuk sel yang baru dan sehat, prognosis untuk
pemulihan fungsi hati yang normal adalah baik.

KOMENTAR BIOKIMIA. Karena bersifat toksik, amonia harus diekskre-

sikan dengan cepat. Hewan yang hidup di laut mengekskresikan amonia de-
ngan melarutkannya pada air di sekelilingnya. Hewan darat mengubah
amonia menjadi urea yang kemudian dilarutkan dalam air dan dikeluarkan oleh ginjal.
578 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN

Burung, agar dapat terbang, harus memiliki berat tubuh yang lebih ringan daipada
hewan darat. Dengan demikian, burung mengekskresikan nitrogen sebagai asam urat
dan basa purin lain, dalam presipitat putih padatyanghanya sedikit mengandung air.
Syair berikut ini dari The Biochemists' Songbook oleh Harold Baum berhubungan
dengan masalah ini dan reaksi siklus urea. Perhatikan bahwa Inggris menggunakan
oksoglutarat untuk cr-ketoglutarat. GDH untuk glutamat dehidrogenase.
Mereka yang memperhatikan masalah politik harus memberikan perhatian khusus
untuk syair terakhir dan definisi kebebasan.

ITE'RE HERE BECAUSE UREA

(Lagu: "The Bold Gendarmes,' juga dikenal sebagai oThe Marine's Hymn\

The endogenous repletion ofwater in the sea Two amino acid oddities now enter on the scene,
Lets nitrogenous excretion prbceed quite easily The essential commodities, ornithine and citrulline;
For ammonia though toxic is quickly washed away Ornithine starts in the cytosol, citrulline in mitos. free
Sofish excrete (4 times) the ammonotelic way (repeat). Then thqt exchange...electrogenically.

But new terrestrial creatures to survive where it was dry Carbamoylphosphate carmabilates the ornithine
Developed metabolic features in order to detoxifi, So we get a kind of steady state generating citrulline;
Since urea is quite soluble and it doesn't make you sick Citrulline now is qcported, the combined with aspmtate
l4/e each excrete (4 times) as a ureotelic (repeat). And generates...argininosuccinate.

When protein breakdown is in&tced (to make new glucose, say) That Schiff base condensation utilises AW
Amino ocids thus produced give nitrogen oway, But there is now elimination andfumarate's setfree;
Keto acids are acceptors; and oxaloacetate Fumarate through citric cycle yields oxaloacetate
Transaminstes..-giving rise to aspartatu. That then in tarn-..gives onother aspartate.

Glutamote too may be producedfrom oxoglutarate That cleavage mentioned just before also yielded arginine
And now that it's been introduced deamination is itsfate Andwhathispathway'scalledaqtcleforeannowreadilybeseen
For inside each mitochondrion af every liver ceII For arginire is lrytdrolysed regenerating ornithine
Is GDH-..(reducing NAD as wel\- Which con uchange...for another citrulline.

Ammonia that's thus set free combined with COz That arginase reaction then also yielded urea
Utilizing ATP (and an extra squiggle too) (Aspartate gave one nitrogen, onefrom ammonia)
The efector of the synthetase is acetyl glutamate, And we thus complete the cycle that lA us leave the sea,
The productformed...corbamoylphosphate. Sing urea...which set the peoplefree.

- Harold Baum

Dari Baum H. The Biorlrcmis/fs'Sangbon,k, ed. ke-2- l-ondon: Taylor & Francis, 1995:51-52.
 BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 579

Bacaan Anjuran

Brusilow S, Horwich A. Urea cycle enzymes. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The meta-
bolic and molecular bases of inherited disease, ed 7, vol I. New York: McGraw-Hill, 1995:629.

Goldin R. The pathogenesis ofalcoholic liver disease. J Exp Path 1994,75:7 l-76.

SOAL
Dilaporkan adanya penyakit defisiensi yang mengenai masing-masing dari lima en-
zim pada siklus urea. Manifestasi klinis dapat muncul pada masa neonatus. Bayi yang
mengalami gangguan pada empat enzim pertama biasanya tampak normal saat lahir,
tetapi setelah 24 jam mengalami letargi progresif, hipotermia, dan apnea. Kadar amo-
nia dalam darahnya meningkat dan otak mengalami pembengkakan. Salah satu ke-
rnungkinan untuk menjelaskan pembengkakan tersebut adalah efek osmotik penim-
bunan glutamin dalam otak yang dihasilkan dari reaksi amonia dengan a-ketoglutarat
dan glutamat. Defisiensi arginase tidak separah defisiensi enzim siklus urea lainnya.
Berdasarkan informasi mengenai lima bayi baru lahir yang tampak normal saat la-
hir tetapi mengalami hiperamonemia setelah 24 jam berikut ini, tentukan enzim siklus
urea mana yang tsrganggu pada masing-masing kasus. Semua bayi memperlihatkan
kadar nitrogen urea darah (B[IN) yang rendah. (Kadar sitrulin nolmal adalah 10-20
FM).

Bayi Orotat Urin Sitrulin Darah Arginin Darah Amonia Darah Enzim Defektif

I Rendah Rendah Rendah Tinggi

Flendah Tinggi
ill - Tinggi Tinggi sedang
!V TinSSi Rendah Rendah Tinggi

- Tinggi (200 pM) Rendah Tinggi

-
= nilai tidak diukur: rerdah = di bawah normal; tinggi = di atas normal

JAWABAI\
Bayi I nnengalami defek pada karbamoil fosfat sintetase I (CPSD, dan bayi [V meng-
alami gangguan pada omitin karbamoilase (OCT)- Bayi dengan kadar arronia tinggi,
arginin rsndah, dan sitrulin rendah pasti mengalami defek pada enzim siklus urea so-
belum reaksi yang menghasilkan sitrulin" yaitu CPSI atau OTC- Apabila CPSI ber-
fimgsi dan terbentuk karbamoil fosfat tetapi tidak dapat mengalami mstabolisasi lebih
lanju! j 'mlah yang berubah arah ke jalur sintesis pirimidin lebih besar daripada nor-
mal sehingga muncul va,t-entara orotat dalam urin. Dengan demikian, bayi I meng-
alami dofek pada CPSI (sitrulin rendah dan orotat dalam urin kurang daripada nor-
mal). Bayi trV mengalami defek OTC; terbentuk karbamoil fosfat tetapi tidak dapat
diubah menjadi sitrulin, sehingga sitrulinnya rendah dan terdapat orotat di dalam urin.
Bayi tr dair V rnemiliki kadar sitrulin yang tinggi, tetapi kadar arginin rendah. De-
ngan demikian, keduanyatidak dapatrnembentukarginin dari situlin" fuginino$ksi-
natt sintetase atau argininosuksinase mengalarri gangguan- Kadar sitrulin yang sangat
meningkatpadabuyr ll mengisyaratkanbahwahambatannya terletak di argininosuk-
sinat sintetase. Pada buyt V" kadar sitrulin mengalami peningkatan sdang" yarig
mengisyaratkan bahwa sitrulin dapat diubah menjadi arginin dan bahwa defek terle-
tak di argininozuksinase. Dengan demikian" penimbrman zat antara dalam siklus urea
tsrdistribusi antara argininosuksinat dan sitrulin (keduanya dapat diekskresikan me-
lalui udn)- Kadm arginin yang tinggi dan hiperamonemia yang lebih moderat pada
bayi III mengisyaratkan bahwq dalam kasus ini, defeknya terletak di arginase-
 79 Pembentukan dan
PenguraianAsam Amino

Terdapat kodon genetik untuk
dua puluh asam amino. Selama
proses pembentukan protein,
hanya kedua puluh asam amino ini yang
dimasukkan ke dalam protein.
Karena masing-masing dari kedua puluh asqm amino umum memiliki struktur
tersendiri,jalur metabolismenya pun berbeda-beda. Banyak di antaraialur terse-
but memiliki relevansi klinis. Dengan demikian, kami hendak mencoba membahas
sebagian besarjalur pembentukan dan penguraian asam amino yang beraneka
ragam dalam tubuh manusia tersebut. Namun, agar tidak terlalu membebani
mahasiswa dengan hal-hal rinci, kami berusaha menyajikan seringkas mungkin.
Sebelas di antara dua puluh asam amino tersebut dapat dibentuk di dalam
tubuh (Gbr. 39.1). Sembilan asam amino lainnya harus tersedia dalam makanan.
Sepuluh dari sebelas asam amino yang nonesensial tersebut dapat dibentuk dari
glukosa, tentu saja, ditambah dengan sumber nitrogen. Asam amino nonesensial
kesebelas, tirosin, memerlukan satu asam amino esensial,fenilalanin, untukpem-
bentukannya.
Rangka karbon pada l0 asam amino nonesensial yang berasal dari glukosa
tersebut dihasilkan dari zat antara pada glikolisis dan siklus asam trikarboksilat
(ATK). Empat asam amino (serin, glisin, sistein, dan alanin) dibentuk dari glukosa
melalui komponen jalur glikolitik. Zat antara pada siklus ATK (yang dibentuk dari
glukosa) menyediakan karbon untuk sintesis enam qsam amino nonesensial lainnya.

Glukosa

,/\
,/\
r\
TA
<----+ Oksaloasetat Asetil KoA

\,/ Y
t
Sitrat
L"
v I Glutamin :

\-\
lsositrat

T4
1""
a-Ketoglutarat . t , 6fr*"i"1* e'utamat semialdehida

\*__,/1"""'""'"' / \
GDH iProlin; ;Arginin

Gbr.39.l. Gambaran umum sintesis asam amino nonesensial. Sepuluh Hanya sulfur sistein yang berasal dari asam amino esensial metionin;
asam amino dapat dibentuk dari glukosa melalui zat antara dalam gli- karbon dan nitrogennya berasal dari serin. Reaksi transaminasi (TA)
kolisis atau siklus ATK. Asam amino nonesensial kesebelas, tirosin, melibatkan piridoksal fosfat (PLP) dan pasangan asam amino/asam cr-
disintesis melalui proses hidroksilasi asam amino esensial fenilalanin. keto.

580
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 58I

A
\i"Ar;;i;
I Serin )f
I
"""-"'""
Alanin '--9 Darah
rI --->
Treonin i--+ i Glisin sistein
:.Y
Piruvat
\
I
Asetit KoA
Arginin
L, Histidin
Glutamin

"?:qril .""

Metilmalonil KoA
A
Valin
. Treonin I

, il;;;;;"
r Metionin :

B
, l9Y:i1".,
II
Asetil KoA + Asetoasetil KoA -------> HMG KoA
l +
I
I
Asetoasetat
; Treonin i (badan keton)
I Lisin i
1 lsoleusin I t
: Triptofan | | Fenilalanin, Tirosin

Gbr. 39.2. Penguraian asam amino. A. Asam amino yang menghasil- yang menghasilkan asetil KoA atau badan keton. Asam amino ini di-
kan piruvat atau za| antara dalam siklus ATK' Asam amino ini diang- anggap ketogenik.
gap glukogenik karena menghasilkan glukosa di hati. B' Asam amino

a-Ketoglutarat adalah prekursoi untuk sintesis glutamat, glutamin, prolin, dan ar'
ginin. Karbon untuk sintesis aspartat dan arparagin disediakan oleh ol<saloasetat.
Nasib karbon asam amino tersebut bergantung pada status fisiologis individu
dan,jaringan tempat berlangsungnya penguraian. Misalnya, di hati selama puasa,
rangka karbon asam amino membentuk glukosa, badan keton, dan COz' Dalam
keadoan kenyang, hati dapat mengubah zat antara dalam metabolisme asam amino
menjadi glikogen dan triasilgliserol. Dengan demikian, nasib karbon pada asam
o*iro ,nroro dengan nasib karbon pada glukosa dan qsam lemak. Hati adalah
satu-satunya jaringan yang memiliki semua jalur untuk membentuk dan mengurai-
kan asam amino.
sewaktu asam amino mengalami penguraian, karbonnya diubah meniadi
(a) COz, (b) senyawa yang menghasilkan glukosa di hati (piruvat dan zat
qnlara
dalam siklus ATK, yaitu a-ketoglutarat, suksinil KoA, fumarat, dan ol<saloasetat),
dan (c) badan keton atau prekursornya (asetoasetat dan asetil KoA) (Gbr. 39.2)'
Agar lebih sederhana, asam amino dianggap glukogenik apabila rangka karbonnya
dapat diubah menjadi glukosa, dan dianggap'ketogenik apabila rangka karbonnya
dipat diubah menjadi asetil KoA atau asetoasetaL Sebagian asam amino mengan-
582 BAGIAN vrr / ME't'ABoLrsME NrrRocEN

dung karbon yang menghasilkan glukosa dan karbon lain yang menghasirkan
osetil KoA atau qsetoasetat. Asam-asam amino ini bersifat glukogenik dan
ketogenik. Asam amino yang menghasilkan piruvat dianggap glukogenik karena
hati mengubah piruvat menjadi glukosa selama puasa. Di hati pada keadaan
puasa, piruvat tidak membentuk asetil KoA (dan badan keton) karena piruvat
dehidro genas e tidak aktif.
Asam amino yang disintesis dari zat antara pada glikolisis menghasilkan
piruvat apabila mengalami penguraian Qihat Gbr. 39.r dctn 39.2A). Asam amino
yang dibentuk dari zot antara dctlam siklus ATK diubah kembali menjadi zat antara
tersebut selama degradasinya. Histidin, suatu asam amino esensial, memiliki 5 kar-
bon yang diubah menjadi glutamat sehingga menjadi zat antara pada siklus ATK,
a-ketoglutarat.
sebagian asam amino esensial (asam amino yang tidak dapat disintesis di
dalam tubuh) memiliki karbon yang diubah menjadi piruvat atau zat antara
dalam siklus ATK. Triptofan menghasilkan alanin, yang diubah menjadi piruvat.
Metionin, treonin, valin, dan isoleusin membentuk suksinil KoA, danfenilalanin
(setelah diubah menjadi tirosin) membentukfumarat. Kqrena di hati piruvat
dan zat antara pada siklus ATK menghasilkan glukosa, assm aminoini bersifat
glukogbnik.
sebagian asam amino esensial dengan karbon yang menghasilkan glukosa juga
memiliki karbon lainyang menghasilkan badan keton (Iihat Gbr. 39 2B). Triptofan,
isoleusin, dan treonin mmghasilkan osetil KoA; danfenilalanin menghasilkan .

asetoasetat. Asam-asam amino ini bersifat glukogenik sekaligus ketogenik.

Dua asam amino esensiat (isin dan leusin) semsta-mata ketogenik. Keduanya
tidak mengh asilkan glukosa.

Piquet Yuria, seorang bayi perempuan berusia 4 bulan, beremigrasi dari

uni soviet bersama ibunya (ketumnan perancis) dan ayahnya
{orang Rusia)
I bulan yang lalu. Pada saat lahir ia normal, tetapi dalam beberapa minggu
terakhir perhatian terhadap sekelilingrrya berkurang. perkembangan psikomotoriknya
tampak melambat dan lsp-6aru ini muncul tremor pada ekstremitas. sewaktu ibunya
mendapatkannya melakukan gerakan menyentak di dalam boks tidurnya, ia mem-
bawa bayi tersebut ke ruang gawat darurat rumah sakit. seorang dokter anak me-
meriksa Piquet dan segera mencium bau apak dari popok bayr yang basah- Diambil
setetes darah dari tumit bayi dan digunakan untuk melakukan pemeriksaan inhibisi
bakteri Guthrie dengan menggunakan kertas saring khusus. uji saring ini memberikan
hasil positif untuk adanya kelebihan fenilalanin dalam darah piquer

Homer Sistine, seorang anak lakilaki berusia 14 tahun" tiba-tiba rneng-

alami kejang grand mal (disertai gerakan menyentak badan dan kepala) di
dalam ruang kelas. Dokter sekolah menemukan adanya kelemahan otot di
sisi kiri wajah, lengan serta tungkai kiri Homer. Homer dirawat di rumah sakit dengan
diagnosis keqa cerebrovascular accident yang mengenai hernisfer serebrum kanan"
yang diperkirakan mencetuskan kejang-
Riwayat medis Homer terdahulu normal kecuali retardasi mental ringan sehingga
ia harus ditempatkan dalann kelompok pendidikan khrrsus. Ia juga mengalami dislo-
kasi panial kedua lensa mata ke arah bawah yang kemudian diperbaiki secara bedah
(iridektomi perifer).
Defisit neurologis yang mengenai sisi kiri Homer sembuh spontan dalam 3 hari"
tetapi pemeriksaancompated mial tomogram (cAT) rnemperlihatkan kelainan yang
sesuai dengan infark (kerusakan suatu bugran akibat hilanpya aliran darah arten
yang adekuat secara temporer atau pemanen) kecil di hemisfer serebrum kanan.
Se-
orang ahli sarafmendapatkan bahwa ayunan langkah Homer agak bergoyang_goyang"
yang telah diketahui ibunya timbul sejak beberapa tahun sebelumnyadan semakin
lama sennakin mencolok. Pemeriksaan lebih lanjut uremasikan adanya penurunan
minsnlisasl (penurunan kalsifikasi) kerangka (osteopenia mungkin akibat dari proses
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 583

yang dikenal sebagai osteoporosis) dan kadar metionin serta homosisteinnya dalam
darah tinggi tetapi sistin rendah.
Berdasarkan semua informasi ini, ditambah dengan bertambah panjangnya tulang
panjang pada ekstremitas Homer dan tulang belakang yang sedikit melengkung (sko-
t\
,.. /
,I
liosis), menyebabkan dokter mencurigai bahwa Homer mungkin mengidap gangguan 3* Fosfogliserat
meiabolisme bawaan.
tf--/z
;\ --+ //
I

, \ " +
""'
i \ /,.si"j"in"
\ / -./nr,"oo
"'- Piruvat
+
I
Terdapat empat asam amino yang disintesis dari zat antara dalam glikolisis. Serin, v
yang menghasilkan glisin dan sistein, disintesis dari 3-fosfogliserat, dan alanin diben-
,4r3ll,
tuk melalui transaminasi piruvat yang merupakan produk glikolisis (Gbr. 39.3). Apa-
bila asam-asam amino ini mengalami penguraian, semua diubah menjadi piruvat aiau Gbr. 39.3. Asam amino yang berasal dri z-at
antara dalam glikolisis, Asam amino ini dapat
menjadi zat antara di jalur glikolitik/glukoneogenik sehingga dapat menghasilkan
disintesis dari glukosa. Karbonnya dapat di-
glukosa atau dioksidasi menjadi CO2.
ubah kembali menjadi glukosa di hati.

Serin
Dalam biosintesis serin dari glukosa, 3-fosfogliserat mula-mula mengalami oksidasi
menjadi senyawa 2-keto (3-fosfohidroksipiruvat), yang kemudian mengalami trans-
aminasi membentuk fosfqserin (Gbr. 39.a). Fosfoserin fosfatase mengeluarkan fosfat
sehingga terbentuk serin.
Pada banyak hewan, serin mengalami penguraian oleh serin dehidratase, suatu en-
zim yang memerlukan piridoksal fosfat (PLP) dan menghasilkan NHa* dan piruvat.
Jalur ini tampaknya kurang penting pada manusia, dan serin umumnya diuraikan me-
lalui reaksi transaminasi menjadi hidroksipiruvat yang diikuti oleh reduksi dan fosfo-
rilasi untuk membentuk 2-fosfogliserat, suatu zat antara dalam glikolisis yang mem-
bentuk PEP dau, kemudian, membentuk piruvat.
Terdapat mekanisme pengatur yang mempertahankan kadar serin di dalam tubuh.
Apabila kadar serin tnenurun, pembentukan serin meningkat melalui induksi 3-
fosfogliserat dehidrogenase dan melalui pelepasan inhibisi umpan-balik fosfoserin
f'osfatase (yang disebabkan oleh kadar serin yang tinggi). Apabila kadar serin mening-
kal sintesis serin menurun karena dehidrogenase tertekan dan fosfalase terhambat (li-
hat Gbr. 39.4).

Glisin
Glisin dimetabolis melalui sejumlah jalur yang berbeda. Glisin dibenhrk dari serin
rnelalui reaksi reversibel yang rnelibatkan tetrahidrofolat (Gbr. 39.5). Glisin juga
memindahkan se uah atorn karbon {karbon 2} ke tetratridrofclat" yang rnembentuk
CO2, dan MIau" Terahidrofolat adatah koenzim yang memindahkan gugus satu-
karbon pada berbagai tahapan oksidasi. Senyawa ini borasal dari vitamin folat (iihat
Bab 40). walaupun treonin bukan surnber utama glisin, penguraian treonin dapat
menghasilkan glisin.
Glisin mengalami oksidasi oleh D-asarn amino oksidase (lihat Gbr. 39.5). pmduk
yang terbentuh glioksalat, diubah kembali menjadi glisin oleh reaksi transaminasi"
yang selanjutnya dioksidasi menjadi oksalat, atau dioksidasi menjadi co2 dan H2o.

Oksatat, yang dihasilkan dari gli-

Sistein sin atau diperoteh dari makan-
an, menrbentuk endapan de-
I{arbon dan nitrogen untuk sintesis sistein disediaken oleh serin dan suXfumya dise- ngan kalsium" Batu ginjal{lelkulus renalis}
diakan oleh metionin (Gbr. 39.6i. Serin bereaksi dengan hornosistein {yang dihasilkan sering terdiri dari kalsiurn oksaiat-
 58/t tsAGrAN vrr I METABoLTsME NrrRocEN

cH2,-o -'l' t*
CHzOH
Glikolisis -H r'i;r O-C-H -----> PEP------> Piruvat
Glukosa ;'"j'.*.;;;"** HO- C
I
I

coo- coo-
2-Fosfogliserat
3'Fosfogliserat A
rl
.;'
NAD*- Y I
\f I 3-fosfogliserat
l/ ^DP
t
oor4
aunio,oo"nu"u l\nrp
..,,r''* [ I

coo-
'' cH, -o -t?)
:,, |.
c=o H-c -oH
I

I
I
coo- cH2OH
3-Fosfo' Gliserat
A
hidroksiPiruvat
,l NAD.*
I
Glutamat |
\:
);t
I l
cr-KetoSlutarat/ I
I
NADH
1
cH2-o-iD cH2OH
I
I
H-C-NH; C=O
I
I
coo.- coo-
HidroksiPiruvat
3-Fosfo't--serin
-t
tostosean t<\r
ri)<-. PLP 1

"":"1""* i\';*'-o'-, 1\Alanin Piruvat

H-C-NH;
coo-
Serin
I
PLP I sg1;n
I dehidratase
NHI +1
Pirlvat
Gbr. 39'4' Pembentukan dan penguraian serin. Kadar serin dipertahankan karena serin menye-
babkan penekanan (J dalam lingkaran) 3-fosfogliserat dehidrogenase. Serinjuga menghambat
(9) fos foserin fosfatase.

coo-
sennftr.!-yi H-c=o
|
oL/'
Oksalat
I
coo-
FH+ 5,1o-iH2-FH. coo* --
J::
NAD+ ,HKor.iliit#{..oo_
c-Kctoglutarat Glutdmat coo-
I I
H-C-OH
5,10-CH2-FH4 C=O
I I
cH" c=o
t'
CHo
I
cH"
--+-+COz + HeO
t- t'
coo- cHo
t-
a-Kelo- coo-
glutarat
o- Hidroksi.
p-ketoadlpat
Gbr. 39.5. Metabolisme glisin. Glisin membentuk serin atau CO2 dan juga membentuk gljoksilat, yang diubah menjadi oksalat atau menjadi
NHa* melalui reaksi yang memerlukan tetrahidrofolat (FHa). Glisin CO: dan HzO.
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 585

dari metionin) untuk membentuk sistationin. Reaksi ini dikatalisis oleh sistationin sin-
39. 1 : Berdasarkan pemeriksaan
tase. PemrJtusan sistationin oleh sistationase menghasilkan sistein dan a-ketobutirat, kadar metionin, homosistein,
yang membentuk suksinil KoA melalui propionil KoA. Baik sistationin sintase mau- dan sistin, dokter yang mena-
pun sistationase membutuhkan PLP. Jalur ini berfungsi sebagai rute penguraian ngani Homer Sistine menyimpulkan bah-
metionin yang utama. wa Homer mengidap homosistinuria akibat
Sisteirl menghambat sistationin sintase sehingga mengatur pembentukan dirinya defisiensi suatu enzim. Apa dasar kesim-
sendiri. Karena sistein memperoleh sulfumya dari asam amino esensial metionin, sis- pulan ini?
tein menjadi esensial apabila kadamya rendah dalam diet dan asupan metionin tidak
adekuat untuk sintesis sistein. Di pihak lain, pasokan sistein yang adekuat dari makan-
an "menghemat" metionin, yaitu, jumlah yang harus diuraikan untuk membentuk sis-
Sistationuria, adanya sistationin
tein berkurang. dalam urin, relatif sering dijum-
Apabila sistein mengalami penguraian, nitrogennya diubah menjadi urea, karbon- pai pada bayi prematur. Seiring
nya menjadi piruvat, dan sulfumya menjadi sulfat, yang diekskresikan melalui urin dengan maturasi, kadar sistationase me-
'(lihat Gbr. 39.6; lihat jugaBab 42). ningkat dan kadar sistationin di dalam urin
berkurang.
Pada orang dewasa, defisiensi genetik
Alanin sistationase menimbulkan sistatiouria. ln-
dividu dengan sistationase yang secara
Alanin dibentuk dari piruvat oleh reaksi transaminasi yang dikatalisis oleh alanin genetik normal juga dapat mengalami sis-
transaminase (ALT) dan dapat diubah kembali menjadi piruvat melalui kebalikan dari tationuria apabila terjadi defisiensi piridok-
reaksi yang sama (lihat Gbr. 39.3). Alanin adalah asam amino glukogenik utama sin (vitamin B,). (Sistationase memerlukan
kofaktor PLP, yang berasal dari vitamin
karena asam ini dihasilkan di banyakjaringan untuk transpor nitrogen ke hati.
Bu). Pada individu dengan defisiensi sista:
tionase, tidak dijumpai adanya kelainan
klinis yang khas. Kelainan ini mungkin
AsAM'AMl[|ofnrue.Fenffir*fiN#'"..-.'j'*f . jinak.
Effi
'DENGAN"ZAT"AI$TAnh oAUeM SJKLTiSTfiil ' "r'
Terdapat dua kelompok asam amino yang disintesis dari zat antara dalam siklus ATK,
satu kelompok berasal dari cr-ketoglutarat dan yang lain dari oksaloasetat (lihat Gbr. Semua reaksi transaminasi
39.1). Saat penguraian, empat kelompok asam amino diubah m enjadi zatantara dalam yang terlibat dalam sintesis atau
siklus ATK o-ketoglutarat, oksaloasetat, suksinil KoA, dan fumarat (lihat Gbr. I- penguraian asam amino me-
merlukan
merluKan PLP, yangvano berasal dari piridok-
oiridok-
3e.2A).
sin (vitamin Bu).

Asam Amino yang Terkait Melalui

a-Ketog I utaraUG I utamat
GLUTAMAT Sistinuria dan sistinosis adalah
kelainan yang melibatkan dua
Kelima karbon pada glutamat berasal dari a-ketoglutarat baik melalui reaksi trans- macam protein transpor untuk
aminasi maupun melalui glutamat dehidrogenase. Karena a-ketoglutarat dapat disin- sistin, yang disulfidanya terbentuk dari 2
tesis dari glukosa, semua karborl pada glutamat dapat diperoleh dari glukosa (lihat molekul sistein. Sistinuria disebabkan oleh
Gbr. 39. I ). Apabila mengalami penguraian, glutamat diubah kembali menjadi cr-keto- defek pada protein transpor yang mem-
glutarat baik melalui transaminasi maupun glutamat dehidrogenase. Di hati, cr-keto- bawa sistin, lisin, arginin, dan ornitin ke da-
lam sel epitel usus dan yang memungkin-
glutarat membentuk malat, yang melalui proses glukoneogenesis membentuk glu-
kan penyerapan asam-asam amino ini
kosa, Dengan demikian, glutamat berasal dari glukosa dan diubah kembali
-.".iuai oleh sel tubulus ginjal. Sistin, yang tidak
glukosa (cbt' 39.7). terlalu larut di dalam urin, membentuk batu
Sejumlah asam amino lain (glutamin, prolin, dan arginin) berasal dari glutamat ginjal (kalkulus). Cal Kutis, pasien sistin-
(Gbr. 39.7). Fungsi lain glutamat adalah menyediakan gugus glutamil glurationin (y- uria, menderita batu sistin (lihat Bab 8).
glutamil-sisteinil-glisin), yang berperan dalam pengangkutan uru- u-i.,o ke dalam Sistinosis adalah kelainan yang jarang
sel ginjal dan usus (lihat Bab 37). Mungkin yang lebih penting adalah bahwa glutation ditemukan yang disebabkan oleh ganggu-
mereduksi senyawa semacam hidrogen peroksida (Hzoz), yang menimbulkan keru- an protein transpor yang membawa sistin
menembus membran lisosom dari vesikel
sakan radikal bebas terhadap sel (lihat Bab 2 I ).
lisosom ke dalam sitosol. Terjadi penim-
bunan sistin di dalam lisosom di berbagai
jaringan dan terbentuk kristal, sehingga
GLUTAMIN
fungsi jaringan-jaringan tersebut tergang-
Glutamin dihasilkan dari glutamat oleh glutamin sintetase, yang menambahkan NHa* gu. Anak yang mengidap kelainan ini
ke gugus karboksil rantai sisi sehingga terbentuk suatu amida (Gbr. 39.g). Glutamin .mengalami gagal ginjal pada usia 6-12
tahun.
 585 eacrAN vrr / METABoLTsME NrrRocEN

Metionin
Homosistein dioksidasi menjadi -\
suatu disulfida, homosistin. Un-
tuk menandakan bahwa kedua i sHi
:.,1.,,.,r
senyawa ini sedang dibahas, maka digu-
CHz
nakan istilah homosist(e)in. I
CHe
Homosistein l+
H _C _NH"
coo- coo- t"
+l +l coo-
H3N- CH H3N- CH Homosistein
I I Serin
CHz CHz sistationin
I
PLP
I sintase
CHz
,.t".,
cHz --vA Hzo
ISH:
ts:
"-1."

:sH:
:li
is;
?'F- ' ""1-"
cH" cH"
I t' cHz
CHz cH" l+
l+ l+ H-C-NH3
H-C- NH" H- C- NH3 I
t" I coo- Suksinil KoA
coo-
Homosisteln
coo-
Homosistin Hzo\
Sistationin
I t
Metilmalonil KoA

Karena uji saring kolorimetrik untuk

sistationase
NHi</d*-+
I PLP
a-Ketobutirat +
t
PropionilKoA
mengetahui adanya homosistin di dalam *
urin memberi hasil positif, dokter memerin-
tahkan beberapa pemeriksaan biokimia
terhadap serum Homer Sistine yang
i:;;*7-;;i:::
:NHsi
mencakup pemeriksaan untuk metionin,
-""'"""-'il;""'
homosist(e)in, vitamin 8,., dan folat. Kadar
homosistin dalam urin 24 jamjuga diukur. or.J
Hasilnya adalah sebagai berikut kadar +
-ooc-cH-cH2-sot
metionin serum 980 pM (rentang acuan
+l
<30); homosist(e)in serum {baik yang be- NHe
bas maupun yang terikat ke protein) sa- Asam sistein sulfinat
ngat meningkat; sistin tidak terdeteksi di cr-KetoSlutarat
dalam urin; kadar vitamin B,, dan folat se- [r-
rum normal. Kadar homosistin dalam urin
24iam meningkat- tLeut"."t
I

Piruvat J
+
so5-
Sulfit

tI

soi-
Sulfat
I
39-'l: Apabila kadar rnetionin *
dan homosistein dalam darah Urin
sangat meningkat dan kadar
sistin rendah, mungkin teriadi defek pada Gbr" 39.5. Pembentukan dan penguraian sistein. Sistein disintesis dari karbon dan nitrogen
sistationin sintase, tetapi juga terdapat ke- serin dan sulfirr homosistein (yang berasat dari metionin)- Selama penguraian sistein" sulfirr
mungkinan delisiensi sistationase. Pada diubah menjadi sulfat dan diekskresikan melalui urin sedangkan karbon diubah'menjadi pi-
detisiensi salah satu dari kedua enzim ter- ruvat.
sebut, sistein tidak dapat disintesis" dan
kadar homasistein akan meningkat. Ho-
rnosbtein akan diubah menjadi metionin
oleh realcsiyang memerlukan vitamin 8,.
dan tetrahidrofolat (lihat Bab 4O), dan akan
dioksidasi menjadi homosistin, yang akan
muncul di dalarn urin. Kadar sistein (yang
diukur sebagai produk oksidasinya, sbtin)
akan rendah.
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMNO 587

I Histidin
/,/'..
:
""
,/
t/
Formiminoglutamat (FIGLU)

Asam y-aminobutirat
(GABA)

Gbr. 39.7. Asam amino yang terkait melalui glutapat. Asam amino ini mengandung karbon
yang dapat diubah kembali menjadi glutamat, yang di hati dapat diubah menjadi glukosa. Se-
mua asam amino ini kecuali histidin dapatdibentuk dari glukosa'

diubah kembali menjadi glutamat oleh enzim yang lain, glutaminase, yang sangat
penting untuk ginjal. Amonia yang terbenhrk masuk ke dalam urin dan memrrunkan
keasamannya (NHr + H* --+ NHa*).

PROLIN

Dalam pembentukan prolin, glutamat mula-mula mengalami fosforilasi lalu diubah

menjadi glutamat 5-semialdehida melalui reduksi pada gugus karboksil rantai sisi
menjadi suatu aldehida (Gbr. 39.9). Semialdehida ini secara spontan membentuk ran-
tai siklik basa Schiffintemal (antara aldehida dan gugus o-amino). Reduksi senyawa coo-
I
siklik ini menghasilkan Prolin' CH"
Prolin diubah kembali menjadi glutamat semialdehida, yang direduksi memben-
t-
CHz
tuk glutamat. I
H-C.NHi
t"
coo-
ARGININ Glutamat

Arginin dibenhrk dari glutamat melalui semialdehida, yang mengalami transaminasi

*"-berrtok omitin, suatu zat antanpadasiklus urea. Reaksi pada siklus ini mengha-
silkan arginin (Gbr. 39.10). Namun, jurrlah argininyang dihasilkan hanya cukup un-
tuk dewasa dan tidak cukup rmtuk menunjang pertumbuhan. Dengan demikian, se-
lama masa p-erfumbuhan, arginin menjadi asam?mino esensial' iNHol
X*=
Arginin-diputus oleh arginase untuk membentuk urea dan ornitin. Apabila omitin
';
"1-
_ --
C=O
terdapat dalam jumlah yang melebihi kebutuhan untuk siklus urea, omitin mengalami t'
transaminasi menjadi glutamat semialdehida, yang direduksi meujadi glutamat- cH"
l'
GHz
I
H-c-NHJ
HISTIDIN I
coo-
Glutamin
Walaupun histidin tidak dapat disintesis di dalnm tubuh manusia, lima dari karbon-
karbonnya membentuk glutamat apabilamengalami penguraian. Dalam serangkaian Gbr. 39"8. Pembentukan dan penguraian gluta-
reaksi, histidin diubah menjgdi formiminoglutamat (FIGLLI). Reaksi selanjutnya rnin. Penambahan dan pengeluaran nikogen
memindahkan satu karbon FIGLU ke depot tetrahidrofolat (lihat Bab 40) dan membe- amida pada glutarnin dikatalisis oleh enzim
baskan NHa* serta glutarnat (Gbr" 39.11). yang berbeda.
 588 BAGTAN vrr / METABoLTsME NITRocEN

+
NH"
" "Tli,""" -coo -cH2- cH2-
t"
t:1- CH2-CH-COO- cH - coo-
1""""1'
N- ,r:N; ATPyrGlutut"t
Histidin ADP +P1+/
I

-^"Ji.{O
tl.**;
histidase

,l=r,91":"91:,99"o"
NADP-A
N;7tr";
H-C-CH2- CH2-
Urokanat
o
t
I
Glutamat semialdehida

+ t
I Spontan
-ooc - cH - cHz - cH2 - coo- -

l-- +
: NHi
t -ll-
HoC-CHo
CH HCIpCH-Coo-
il
NH H
N-Formiminoglutamat A1- Pirrolin 5-karboksilat
(FTGLU)

Vrno
'
-^',,.-',''t
,gr,i{@ *.J
t NADP..1\
)t'oo'"
Ns-Formimino-FH4
I /:rao
l.truHi H.?-?H.
i
N5.Formil-FHl H2C-6rCH-COO-
H2
Gbr. 39.11. Penguraian histidin. Bagian histi-
Prolin
din yang diberi tanda membentuk glutamat.
Bagian molekul sisanya menghasilkan satu Gbr.39.9. Pembentukan dan penguraian prolin. Reaksi 1,3, dan 4 terladi di dalam mitokon-
karbon untuk simpanan tetrahidrofolat (FHa) dria. Reaksi 2 berlangsung di dalam sitosol. Pembentukan dan penguraian ini melibatkan enzim
(lihat Bab 40) dan membebaskan NHa*. yang berbeda. Reaksi pembentukan rantai siklik (pembentukan basa Schiffl bersifat nonenzi-
matik, yaitu spontan.

&n.
t"
H-C-CH"-CH"-CH-COO-
il'
o
Glutamat semialdehida
A
I
I ransamtnasl I

v+
I

NHs
*t
rtaN-OH2-CH2- CH2- CH - COO-

ornitin
1
\
Siklus t
urea I

_/
NH"
t-
H2N -C-CH2- CH2- CH2- CH - COO-

Arginin
Gbr. 39.10. Pembentukan dan penguraian arginin. Karbon pada ornitin berasal dari glutamat,
yang diubah menjadi glutamat semialdehida. Reaksi pada siklus urea mengubah ornitin menjadi
arginin. Arginase mengubah arginin kembali menjadi omitin dengan membebaskan urea.
 |'

BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 589

Asam Amino Yang Berkaitan dengan coo-

I

Oksaloasetat (Aspartat dan Asparagin) CHz

I
c=o
Aspartat dibentuk melalui reaksi transaminasi oksaloasetat' Reaksi ini bersifat
re- I
coo-
(Gbr. 39'12)'
versibel, sehingga aspartat dapat diubah kembali menjadi oksaloasetat Oksaloasetat
Asparagin dibentuk dari aspartat melalui suatu reaksi di mana glutamin menye- +
diakan nitrogen untuk membentuk gugus amida. Dengan demikian, reaksi
ini berbeda I
transamrnast
dari sintesis glutamin dari glutamat, di mana NHa* menyediakan nitrogen.
I
I

Namun, reaksi yang dikatalisis oleh asparaginase' yang menghidrolisis asparagin

V
coo-
menjadi NHa- dan aspartat, analog dengan reaksi yang dikatalisis oleh glutaminase' i
CHz
I
H- C- NHa
I

Asam Amino Yang Membentuk Fumarat coo-

ATP
Glutamln
'\
Asoartat

ASPARTAT \ ;NHi
asparagin Vasparaglnase
sintetase I
Walaupun rute utama pembuangan aspartat adalah pengubahan aspartat menjadi ok-
saioasetat. namun karbon pada aspartat dapat membentuk fumarat. Dalam siklus
urea, Glutamat
oil...""". ./ -*ro
aspartat bereaksi dengan sitrulin untuk membenhrk argininosuksinat, yang meng- CiNH,,
berasal I
alami pemutusan dan membentuk arginin dan fumarat. Karbon pada fumarat CHz
dari aspartat (lihat Gbr.38.l0)" H-C-NHl
I

Sebuah urutan reaksi yang analog terjadi pada siklus nukleotida purin.
Aspartat I

inosin monofosfat (IMP) membentukzatantarayang kemudian dipe- coo*

bereaksi dengan
Asparagin
cah menjadi AMP dan fumarat (lihat Bab 42).
Gbr. 39.12. Pembentukan dan penguraian as-
partat dan asparagin. Perhatikan bahwa nitro-
FENILALANIN DAN TIROSIN gen amida pada asparagin berasal dari gluta-
min. (Nitrogen amida pada glutamin berasal
dari NHa*. Lihat Gbr. 39.8).
Fenilalanin diubah menjadi tirosin oleh reaksi hidroksilasi. Tirosin, yang dibentuk
dari fenilalanin atau diperoleh dari makanan, mengalami oksidasi dan akhirnya mem-
bentuk asetoasetat dan fumarat. Dengan membentuk malat, fumarat memasok
karbon
tirosin dan pembentukan ase-
untuk glukoneogenesis. Perubahan fenilalanin menjadi
toasetal akan dibahas lebih lanjut di bawah judul "Asam Amino yang Membentuk
Asetil KoA dan Asetoasetat".

Asam Amino yang Membentuk Suksinil KoA

Asam amino yang diuraikan untuk membentuk suksinil KoA tidak dapat disintesis
di
penguraiannya. Reaksi
dalam tubuh manusia, sehingga kami hanya akan membahas
yangmengubahpropionilKoAmenjadisuksinilKoAseringdijumpaipadajalur
degradatif metionin, valin, isoleusin, dan treonin'
Propionil KoA mengalami karboksilasi dalam reaksi yang memerlukan biotin dan
membentuk metilmalonil KoA. Metilmalonil KoA kemudian mengalami penyusunan
ulang dalam reaksi yang memerlukan vitamin B12 untuk menghasilkan suksinil KoA'
suatu zat 4ntara pada siklus ATK (lihat Gbr' 23.8)'

METIONIN
Beberapa jenis sel tumor, ter-
Metionin diubah menjadi s-adenosilmetionin (sAM), yang memberikan gugus metil- utama sel leukemia, memerlu-
nya ke senyawa lain melalui rangkaian reaksi yang menghasilkan homosistein (Gbr' kan asparagin dari darah' De-
39.13). Metionin dapat dibentuk kembali dari homosistein melalui reaksi yang me- ngan demikian, asparaginase digunakan
merlukan tetrahidrofolat maupun vitamin B12 (topik ini akan dibahas secara lebih sebagai obat antitumor. Obat ini bekerja
rinci di Bab 40). Selain itu, homosistein dapat menyediakan sulfur yang dibutuhkan dengan mengubah asparagin menjadi as-
untuk sintesis sistein melalui reaksi yang memerlukan PLP. Karbon pada homosistein partat di dalam darah, dan menurunkan
jumlah asparagin yang tersedia bagi per-
kemudian diubah menjadi suksinil KoA. Dengan demikian, penguraian metionin
tumbuhan sel tumor.
menghasilkan suksinil KoA (lihat Gbr' 39.13).
 590 aacleN vl / METABoLTsME NrrRocEN

39.2: Senyawa-senyawa apa TREONIN

yang membentuk suksinil KoA
melalui propionil KoA dan metil-
malonilKoA?
Treonin diuraikan melalui dua jalur. Treonin diubah menjadi asetil
KoA dan glisin,
atau diputus oieh hidratase menjadi amonia dan cr-ketobutirat, yang
mengaiami
dekarboksilasi membentuk propionil KoA (lihat Gbr. 39.13).

39"3: Homosistinuria disebab- VALIN DAN ISOLEUSIN

kan oleh defisiensi dalam enzim
sistation sintase dan sistationa-
se serta juga oleh defisiensi metiltetrahi_
drofolat (Cl--{.-FH.) atau metil-8,,. Defisi_
ensi CH.-FH. atau metiFB,, disebabkan
oleh asupan folat atau 8,, makanan yang
kurang atau akibat defek enzim yang mel
nyatukan gugus metil ke tetrahidrofolat
(FH.), yang memindahkan gugus metil dari
FHo ke 8,,, atau memindahkannya dari B,.
ke homosistein untuk membentuk metio-
nin (lihat Bab 40).
Apakah homosistinuria pada Homer
Sistine disebabkan oleh salah satu dari
masalah di atas?
Dua dari tiga asam amino rantai bercabang mengandung karbon yang
membentuk
suksinil KoA. Reaksi awal dalam penguraian asam amino rantai bercabang
adalah
reaksi transaminasi. Pada reaksi kedua, analog cr-keto dari asam-asam
amino ini
mengalami dekarboksilasi oksidatif oleh kompleks asam cr-keto
dehidrogenase dalam
reaksi yang mekanisme dan kebutuhan kofaktornya serupa dengan piruvat
dehidroge-
nase dan a-ketoglutarat dehidrogenase (lihat Bab l9). Kemudian, jalur
untuk peng-
uraian asam-asam amino tersebut mengikuti rute yang paralel (Gb;.
39.14) Reaksi-
nya analog dengan reaksi pada oksidasi-B asam lemak serta menghasilkan
NADH dan
FAD(2H).
valin dan isoleusin diubah menjadi suksinil KoA (lihat Gbr. 39. 13). Isoleusin juga
membentuk asetil KoA- Leusin, asam amino rantai bercabang ketiga,
tidak memben-
tuk suksinil KoA, tetapi asetoasetat dan asetil KoA.

Terdapat tujuh asam amino yang menghasilkan asetil KoA dan/atar.r

asetoasetat se-
hingga digolongkan sebagai asam amino ketogenik. Isoleusin, treonin,
dan asam

\
SAM
I

39.2: Selain metionin, treonin, At'a"." didonorkan

isoleusin, dan valin (lihat Gbr. /

* S-Adenosil homosistein
39.13), 3 karbon terakhir di
ujung-rrr asam lemak rantai ganjil mem-
bentuk suksinil KoA melalui rute ini (lihat
Bab 23). Selain itu, basa pirimidin timin
mengikuti rute ini selama penguraiannya
{lihat Bab a1}.

EI **;fg'r:l;;;d-tr#,
Dengan demikian, ia tidak menderita de_
fisiensi folat atau 8," makanan atau enzim
yang memindahkan gugus metil dari tetra_
hidrofolat rnenjadi homosistein untuk
mernbentuk metionin. Dalam hal ini, kadar
homosistein meningkat, tetapi kadar me_
tionin rendah.
Spesimen biopsi dari hati Homer Sis- Glukosa4--
tine dikirim ke laboratorium riset biokimia Gbr' 39.13. Pengubahan asam arnino menjadi suksinil KoA. Asam
annino metionin, treonin,
rumah sakit untuk pemeriksaan enzim- Ak- isoleusin, dan valin, yang semlranya membentuk suksinil
tivltas sistationin sintase dilaporkan T% dt-
KoA melalui metilmalonil KoA,
perlu terdapat delam rnakanan. Melaluijalur ini, karbon pada
serin diubah rnenjadi sistein dan
bandingkan aktivitas pada hati normal. tidak rnembentuk suksinil KoA. SAM - S-adenosilmetionin.
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 59I

Pada penyakit maple syrup

-+
i""y""l':"" " "i
.t
I "l'""19y:li "i
+ f
urine, asam cr-keto dehidroge-
nase yang melakukan dekar-
lransamrnasl I
I
boksilasi oksidatif terhadap asam amino
t I

o-Ketoisovalerat
I
cr-Keto- p- metilvalerat
+
(x,- Ketoisokaproat
rantai bercabang mengalami gangguan.
Akibatnya, asam amino rantai bercabang
.* *it dan analog cr-keto-nya (yang dibentuk me-
Dekarboksilasi
oksidatif I
I
h ''F lalui reaksi transaminasi) menumpuk dan
(asam d-keto l\CO, l\co^ l'*.o, muncul di dalam urin sehingga urin berbau
seperti sirup maple.
dehidrogenase) I
I

+ t
2-Metilbutiril KoA
I
lsovaleril KoA
lsobutiril KoA

I I +
\ V-Coz
\\ I t
HMG KoA

+F-'"-'-"i'""-
e'"iiik"n :
\
\ I Asetoasetat ;

I fsygsnggu p6d3
penyakit
maple syrup uine
Metilmalonil KoA

+
Suksinil KoA

t
Glukoneogenik Ketogenik
Gbr.39.14. Penguraian asam amino rantai bercabang. Valin membentuk propionil KoA. lsole-
usin membentuk propionil KoA dan asetil KoA. Leusin membentuk asetoasetat dan asetil KoA.

amino aromatik (fenilalanin, tirosin, dan triptofan) diubah menjadi senyawa yang Sejumlah kecil pasien hipedenil-
menghasilkan glukosa dan asetil KoA atau asetoasetat (Gbr. 39.15). Leusin dan lisin alaninemia memperlihatkan pe-
tidak menghasilkan glukosa; keduanya menghasilkan asetil KoA dan asetoasetat. nurunan kadar fenilalanin dalam
plasma apabila jumlah asam amino ini da-
lam makanan dikurangi, namun meng-
alami gejala neurologis progresif dan ke-
Fenilalanin dan Tirosin jang dan biasanya meninggal dalam 2
tahun pertama kehidupan (hiperfenilalani-
Fenilalanin diubah menjadi tirosin, yang mengalami penguraian oksidatif (Gbr. nemia maligna). Bayi-bayi ini memperlihat-
39.16). Langkah terakhir dalam jalur tersebut menghasilkan fumarat dan badan keton, kan aktivitas fenilalanin hidroksilase (PAH)
asetoasetat. Defisiensi berbagai enzim dalam jalur ini menyebabkan fenilketonuria, yang normal tetapi mengalami defisiensi
tirosinemia. dan alkaptonuria. dihidropteridin reduktase {DHPR), suatu
Fenilalanin mengalami hidroksilasi menjadi tirosin oleh suatu oksidase yang enzim yang diperlukan untuk regenerasi
tetrahidrobiopterin (BH.), suatu kofaktor
memiliki fungsi campuran, fenilalanin hidroksilase (PAH), yang memerlukan mole-
untuk PAH (lihat Gbr. 39.17), Walaupun le-
kul oksigen dan tetrahidrofolat (Gbr. 39. l7). Kofaktornya, tetrahidrobiopterin, diubah
bih jarang, dapat ditemukan bahwa aktivi-
menjadi dihiilrobiopterin melalui reaksi ini. Tetrahidrobiopterin tidak disintesis dari tas DHPR berjalan normal tetapi biosinte-
vitamin; zat ini dapat disintesis di dalam tubuh dari GTP. Namun, seperti kofaktor sis BH" terganggu. Pada kedua kasus
lain, persediaannya di dalam tubuh terbatas. Dengan demikian, dihidrobiopterin harus tersebut, terapi diet memperbaiki hiperfe-
diubah kembali menjadi tetrahidrobiopterin agar reaksi tetap dapat menghasilkan nilalaninemia. Namun, BH" juga meru-
tirosin. pakan kofaktor untuk dua reaksi hidroksi-
lasi lain yang diperlukan dalam sintesis
neurotransmiter di otak hidroksilasi tripto-
fan rnenjadi S-hidroksitriptofan dan tirosin
Triptofan menjadi L-dopa (lihat Bab 41). Diperkira-
kan bahwa timbulnya defisit aktivitas neu-
Triptofan mengalami oksidasi untuk menghasilkan alanin (dari karbon non-cincin), rotransmiter di otak menyebabkan, paling
format, dan asetil KoA. Dengan derrikian, triptofan bersifat glukogenik dan ke- tidak sebagian, timbulnya manifestasi neu-
togenik (Gbr.39.18). rologis dan kematian pasien.
 592 BAGTAN vrr / METABoLIsME NITRocEN

Pada pemeriksaan yang lebih

definitif terhadap darah Piquet
Yuria, kadar fenilalanin dalam
plasma ternyata meningkat, yaitu 18 mg/
dL (rentang acuan <1,2). Beberapa fenil
keton dan produk metabolisme fenilalanin,
yang menyebabkan urin berbau khas, dite-
mukan dalam jumlah bermakna dalam urin
bayi tersebut.

Format I

ft'
cH2-cH-coo-
\
\:r+ Fumarat -'+ ATK -".
Alanin 1t
Fenilalanin
+
I cturot"
Piruvat
t
I

I
Glukosa

Gugus
nikotinamida
NAD, NADP
Fenilpiruvat
co2
--tr/ \
\
v-"'
ft*tt,-coo- \ \
Fenilasetat \
\ Gbr. 39.15. Asam amino ketogenik. Sebagian dari asam amino ini (triptofan, fenilalanin. dan
cH tirosin) juga mengandung karbon yang dapat membentuk glutamat. Leusin dan lisin bersifat ke-
,.-\
(( );tt'-dH-coo- togenik semata-mata; keduanya tidak membentuk glukosa.
\4
Feniltaktat

Contoh plasma Piquet dikirim ke labo-
ratorium riset kimia khusus. Diketahui bah-
wa kadar aktivitas fenilalanin hidroksilase
(PAH) kurang dari 1'/" nilai pada bayi nor-
mal. Ditegakkan diagnosis fenilketonuria
(PKU) klasik.
Sampai ditemukannya terapi gen yang
dapat menggantikan gen PAH defektif de-
ngan gen normal padanannya, terapi uta-
ma pada PKU klasik adalah memperta-
hankan kadar fenilalanin dalam darah
antara 3 dan 12 mg/dl dengan pemba-
tasan asupan asam amino esensial ini dari
makanan.
NAD dan NADP dapat dibentuk dari struktur cincin rriptofan. Dengan demikian,
triptofan "mengurangi" kebutuhan niasin dalam makanan. Semakin tinggi kadar
triptofan dalam makanan, semakin rendah kadar niasin yang diperlukan untuk mence-
gah timbulnya gejala defisiensi.
Karena reaksi yang mengubah triptofan menjadi NAD(P) memerlukan pl.p, de-
fi siensi piridoksin dapat menimbulkan gejala mirip-pelagra.
Treonin
Di hati, melalui salah satu jalw penguraiannya, treonin menghasilkan glisin dan asetil
KoA, Asetil KoA dapat digunakan oleh hati untuk membentuk badan keton atau diok-
sidasi menjadi CO2.

lsoleusin
Isoieusin menghasilkan suksinil KoA maupun asetil KoA. Dengan demikian, di hati
asam amino ini menghasilkan glukosa dan badan keton (lihat Gbr. 39. l3-39. l5).

Apabila kadar niasin dan tripto-
fan dalam makanan tidak cukup,
timbul kelainan yang disebut pe-
lagra. Gejala pelagra adalah dermatitis, di-
are, demensia, dan, akhirnya, kematian.
Leusin
Leusin menghasilkan hidroksimetilglutaril KoA (HMG-KoA), yang mengalami pe-
mutusan untuk membentuk asetil KoA dan badan keton asetoasetat (lihat Gbr. 39.13
dan 39. l5). Asam amino ini tidak menghasilkan senyawa yang dapat membentuk glu-
kosa. Sebagian besar jaringan tempat asam amino ini dioksidasi dapat memanfaatkan
badan keton.
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO
593

NHa
Alkaptonuria terjadi aPabila ho-
t- mogentisat, suatu zat-antara da-
ilH2-i:H-COO- lam metabolisrne tirosin, tidak
dapat dioksidasi lebih lanjut karena enzim
Fenilalanin berikutnya pada jalur ini, homogentisat ok-
I
sidase, terganggu. Terjadi penimbunan
PKU fi fenilalanin hidroksilase homogentisat yang kemudian mengalami
+ auto-oksidasi dan membentuk pigmen ge-
lap sehingga warna urin berubah dan po-

to\fJ ft' pok terwarnai. Pada usia yang semakin

tua, penimbunan terus menerus pigmen ini
/-rn,-cH-coo- di dalam tulang rawan dapat menimbulkan
t9.-.9;
Tirosin nyeri sendi artritik.

Tirosinemia u & tirosin aminotransferase

+
.u
il
HO i)Hr-:;; * COO-

p-H idroksifen ilpiruvat

f-."o.
v
Tirosinemia sering dijumPai Pa-
da bayi baru lahir terutama Yang.
...*-.-.*-roH prernatur. UmumnYa kelainan ini
^t'r-\\, ' bersifat jinak, dan pembatasan protein da-
\U.z'
Ho)----c.j
-ilH2 - i;OO-
lam makanan akan mengembalikan kadar
tirosin ke tingkat normal. Defek biokimia
Homogentisat penyebabnya belum diketahui.
Tirosinemia jenis lain berkaitan dengan
I
Alkaptonuria ff homogentisar oksidase defek enzim spesifik (lihat Gbr' 39.16). Ti-
* rosinemia ll disebabkan oleh defisiensi ge-
I netik tirosin aminotransferase (TAT) dan
v mungkin menyebabkan kelainan mata dan
I
Tirosinemia I * fumarilasetoasetat hidrolase kulit serta gangguan saraf. Pasien diobati
dengan diet rendah tirosin rendah fenil-
I
/*:-1 *lOO-
-OO** ill-l:: ^/\ 3
Ct{3-;C-ilH2- ilOO-
alanin.
Tirosinemia I fiuga disebut tirosinosis)
disebabkan oleh defisiensi genetik fumaril-
Fumarat Asetoasetat
asetoasetat hidrolase. Bentuk akut me-
nyebabkan gagal hati, bau seperti kol, dan
Gbr. 39.16. penguraian fenilalanin dan tirosin. Karbon karboksil membentuk CO2, dan karbon
kematian dalam umur beberapa tahun per-
lain membentuk fumarat atau asetoasetat. Defisiensi enzim (ltw) menyebabkan
penyakit yang
tertulis di sebelahnya. PKU: fenilketonuria' tama.

Lisin
Lisin menga_ndung dua gugus amino, yang keduanya tidak dapat mengalami transami-
nasi iangsurig. Lisin mengalami penguraian melalui jalur yang kompleks, denganzat
antara sakaropin, cr-ketoadipat, dan krotonil KoA. Akhirnya, lisin menghasilkan
asetil KoA (lihat Gbr. 39.15).

KOMENTAR KLINIS. Insiden keseluruhan hiperfenilalaninemia adalah

sekitar 100 per sejuta kelahiran disertai variasi etnik dan geografik yang
luas. PKU diwariskan secara resesif autosom dan disebabkan oleh defek
pada gen PAH yang menyebabkan penimbunan fenilalanin dalam darah
jauh di atas
tonr"l-,trurinormalpadaanakdandewasa(kurangdari I-2mgldL)'Padabayibarula-
hir, batas atas normal hampir dua kali lipat nilai ini. Nilai di atas 16 mgldL biasanya
ditemukan padlpasien PKU klasik seperti Piquet Yuria.
 METABOLISME NITROGEN
Triptofan
I ":(x:li._*_")
t--* Format
H oo-
rinurlnin .
,'
Asam xanturenat
dan metabolit
urin lainnya
Gugus nikotinamid Asetil KoA
NAD dan NADP
Gbr. 39.18. Degradasi triptofan. Salah
karbon pada cincin menghasilkan format. Ba-
gian yang di luar cincin membentuk alanin.
Kinurenin adalah zat-antar4 yang dapat diubah
menjadi sejumlah produk yang diekskresi di
dalam urin (contoh, xanthurenat), yang dipe-
cah menjadi COz dan asetil KoA, atau diubah
menjadi gugus nikotinamid NAD dan NADP,
yang juga dapat dibentuk dari vitamin niasin.
Metabolisme triptofan yang ab-
normal teriadi pada defisiensi vi-
tamin 8". Zal-anlara kinurenin
pada penguraian triptofan tidak dapat di-
putuskan karena kinureninade memerlu-
kan PLP yang berasal dari vitamin B". Aki-
batnya, zat-antara ini masuk ke dalam jalur
minor metabolisme triptofan dan mengha-
silkan asam xanturenat yang dikeluarkan
melalui uiin.
GTP
+
biosintesis {
+
* NH"
t"
cH2- cH- coo-
Fenilalanin
A...rt
OH OH
Tetrahidrobiopterin
dihidropteridin (BHr)
redukase
fenilalanin
hidroksilase
NADH + H*
Dihidrobiopterin Tirosin
(BHz)
Gbr. 39.17. Hidroksilasi fenilalanin. Fenilalanin hidroksilase (PAH) adalah suatu oksidase
satu
yang memiliki fungsi campuran, yaitu"molekul oksigen (O2) memberikan satu atom ke air dan
satu atom ke produknya, tirosin. Kofaktor, tetrahidrobiopterin (BHa), teroksidasi menjadi dihi-
drobiopterin (BH2), dan harus direduksi kembali menjadi BHa agar fenilalanin terus dapat
membentuk tirosin. BHa dibentuk di dalam tubuh dari GTP. PKU terjadi akibat defisiensi PAH
(bentuk klasik), dihidrobiopterin redukfase, atau enzim dalam jalur biosintesis BHa.
Pasien PKU klasik biasanya tampak normal saat lahir. Apabila penyakit ini tidak
dikenali secara dini dan diobati dalam beberapa bulan pertama kehidupan, bayi terse-
but secara perlahanlahan akan menderita retardasi mental ireversibel (skor IQ sering
kurang dari 50), perlambatan pematangan psikomotorik, tremor, kejang, ekzema, dan
hiperaktivitas. Diperkirakan bahwa sekuele neurologis sebagian disebabkan oleh in-
teraksi kompetitif antara fenilalanin dengan sistem transpor asam amino di otak dan
inhibisi pembentukan neurotransmiter. Perubahan biokimia ini menyebabkan gang-
guan pembentukan mielin dan perlambatan perkembangan neuron sehingga timbul
gambaran klinis seperti yang dijumpai pada Piquet Yuria. :
Untuk membatasi kadar fenilalanin dalam makanan, di Amerika Serikat tersedia
preparat semisinteJik khusus misalnya Lofenalac atau PKUaid. Penggunaan preparat-
preparat ini menurunkan asupan fenilalanin makanan menjadi 250-500 mg/hari sam-
bil tetap mempertahankan asupan zat gizi makanan lainnya. Walaupun secara umum
disepakati bahwa diperlukan kepatuhan terhadap rejimen ini selama sepuluh tahun
pertama kehidupan, penggunaan preparat ini seumur hidup masih diperdebatkan. Na-
mun, bukti mengisyaratkan bahwa apabila tidak patuh seumur hidup terhadap diet
terbatas-fenilalanin ini, pasien dewasa pun dapat mengalami sekuele neurologis PKU.
Wanita pengidap PKU yang hamil harus berhati-hati mempertahankan kadar plasma
fenilalanin selama kehamilannya untuk menghindari efek hiperfenilalaninemia yang
buruk padajaninnya.
Orang tua Piquet diberi instruksi terinci mengenai makanan, yang kemudian
mereka ikuti secara cermat. Walaupun dokter anaknya tidak terlalu optinis, diharap
kan bahwa kerusakan yang telah terjadi pada sistem saraf sebelum terapi diet masih
minimal sehingga perkembangan psikomotorik selanjutnya rnemungkirkan Piquet
menjalani kehidupan yang relatif normal di kemudian hari.
Gambaran biokimia yang paling khas pada kelainan yang mengenai Homer
Sistine, defisiensi sistationin sintase,.adalah adanya penirnbunan homosis(e)in dan
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 595

efisien,
metionin di dalam darah. Karena reabsorpsi metionin di tubulus ginjal sangat
dalam urin. Reabsorpsi homosistin, disulfida
asam amino.ini mungkin tidak dijumpai
homosistein, kurangefisien dan dapat ditemukan jumlah lebih dari I mmol
per hari
dalam urin.
Pada jenis homosistinuria yang pasiennya mengalami defisiensi
sistation sintase,
disebabkan oleh meningkatnya kecepatan
naiknya kadarmetionin serum diperkirakan
metionin akibat peningkatan ketersediaan homosis-
f"*Uunun iomosistein menjadi
iein (lihat Gbr. 39. l3). Pada homosistinuria tipe II dan tipe III, yang pada keduanya
me-
terjadi defrsiensi sintesis metil kobalamin dan Ns-metiltetrahidrofolat (keduanya
merlukan metilasi homosistein untuk membentuk metionin), kadar homosistein se-

rum meningkat tetapi kadar metionin serum rendah (lihat Gbr' 39'13)'
Temuan patologis yang mendasari gambaran klinis Homer Sistine diperkirakan
(dan mung-
(tetapi belum terbutti) disebabkan oleh peningkatan kronik homosistein
metionin) dalam darah dan jaringan. Serat zonula yang da-
kin s"nyu*u tain, misalnya
lensa mata di tempatnya tampak berjumbai dan putus-
lam keadaan normal menahan
lensa. Tulang rangka mengalami pengurangan sub-
putus sehingga terjadi dislokasi
tulang (yaitu osteoporosis) yang dapat menjelaskan
stansi dasar-lground substance)
pan-
mengapa tulang belakang melengkung. Pemanjangan tulang panjang melebihi
yang telahditentukan oleh gen menyebabkan postur menjadi jangkung'
' -plr"oUu*
lang
pada hewan mengisyaratkan bahwa peningkatan konsentrasi homosis-
tein dan metionin di otak dapat menyebabkan adenosin terperangkap sebagai s-ade-
normal
nosilhomosistein, sehingga kadar adenosin berkurang. Karena dalam keadaan
depresan kerja otak, defisiensi zat ini dapat menyebabkan pe-
adenosin merupakan
nurunan ambang kejang serta penurunan fungsi kognitif'
(bekuan
Pada pasien s"pl*i-loi sering terjadi gangguan vaskular akut. Trombus
jauh di dalam
darah) dan embolus (bekuan yang terlepas dan mengalir ke tempat
dilaporkan terdapat pada hampir semua arteri dan vena besar serta
sistem pembuluh)
pada pembuluh yang iebih halus. Bekuan tersebut menimbulkan infark organ vital
miokardium (otot jantung), paru, ginjal, dan banyak jaringan lain. Wa-
misalnya hati,
laupun peningkatan kadarhomosistein dalam serummenyebabkan peningkatatrpeng-
pemben-
g,r*palun t otbosit dan kerusakan sel endotel vaskular (yang menyebabkan
vasku-
tukan bekuan dan aterosklerosis), belurn ada mekanisrne penyebab gangguan
lar ini yang dapat diterima secara umum.
. e""gouutu" ditu,iukan pada menurunkan kadar homosistein dan nnetionin dalam
darah y-*g meningkat. Seiain diet rendah metionin" pada beberapa
pasien defisiensi
yang sangat
sistationinsintase, pemberian piridoksin (vifamin 86) oral dengan dosis
plasma' ("Res-
tinggi menurunkan sebara bermakna kadar homosistein dan metionin
pasien ho-
poiJef',gen"tis terhadap pengobatan piridoksin adalah 50% dari seluruh
namun'
lnosistinuria tipe I). PLP berfungsi sebagai kofaktor tmttrk sistationin sintase;
tidak di-
sifat molekular enzirn defektif yang menyebabkau terapi vitamin tse efektif
ketahui.

KOMENTAR BIOKIMIA. Banyak ditemukan penyakit defisiensi enzim

yang mengenai jalur metabolisme asam arrino' Penyakit-penyakit defi-
*kn*i membantu para peneliti untuk mengetahui j{Y"i:lbdtsmeter-
i*
sebut pada Lanusia, yang secila etis tidak memungftinkan unhrk dilakukan
manipu-
lasi eksperimentat. Mutasi spontan (eksperimen oleh alarn) ini, walaupun sangat
rnerugikan bagi pasien, rnenghasilkan pemahaman mengenai gangguan rnetabolisme
bawaan sehingga penyakit-penyakit tersebut, yang dahulu dianggap tidak dapat di-
obati, sekarang daPat diobati.
PKU klasik disebabkan oleh mutasi pada gen yang terletak di kromosorn 12 yang
rnengkode enzim fenilalanin hidroksilase (PAH). Enzim ini dalam keadaan normal
jalur
*"ogtututi*is hidroksilasi fenilalanin menjadi tirosin' reaksi penentu kecepatan
utama katabolisme fenilalanin -
Pada eksperimen awal, analisis sehrens terhadap klona yang mengalami
mutasi
memperlihattan adanya substitusi basa tunggal pada gen. Terjadi transisi G ke A di
produk protein
tenpat penggabungan donor 5 kanonik pada inuon 12 dan ekspresi
595 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN

bunfung yang tidak stabil. Protein ini tidak memiiiki regio terminal c, suatu peruba-
han struktural yang menyebabkan aktivitas pAH kurang dari lyo.
sejak penelitian awal tersebut, analisis DNA membuktikan adanya lebih dari l0p
mutasi (missense, nonsense, insersi, dan delesi) pada gen pAH, yang disertai oleh
hiperfenilalaninemia, baik PKU maupun non-pKU. Bahwa pKU adalah fenotipe
heterogen juga ditunjang oleh penelitian yang mengukur aktivitas pAH dalam sampel
biopsi jarum yang diperoleh dari hati sejumlah besar pasien hiperfenilalaninemia de-
ngan derajat yang bervariasi. Aktivitas PAH bervariasi dari kurang 1%o darinormal
pada pasien PKU klasik sampai 35o/' da;ir aktivitas normal pada hiperfenilalaninemia
non-PKU.
Istilah hipermetionemia, homosistinuria (atau homosistinemia), dan sistationuria
(atau sistationemia) menandakan kelainatr biokimia dan.bukan penyakit klinis spesi-
fik. Masing-masing dapat disebabkan oleh lebih dari satu defek genctik spesifik. Mi-
salnya, paling sedikit terdapat tujuh kelainan genetik yang menyebabkan penin$katan
ekskresi homosistin di dalam urin. Defisiensi ,sistationin sintase adalah penyebab
tersering homosistinuria; telah'diteliti lebih dari 600 kasus yang telah terbukti pen-
derita.

Bacaan Anjuran

Mudd s, Levy H, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: Scriver cR, Beaudet AL, Sly wS, valle D,
ed The metabolic and molecular bases of inherited disease. Ed 7, vol I. New york: McGraw-Hill,
1995:1279-1327.

Scriver C. Kaufman S, Eisensmith R, Woo S. The hyperphenylalaninemias. In: Scriver CR, Beaudet AL,
Sly WS, Valle D, ed. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Ed 7, vol l. New york:
McGraw-Hill, 1995: I 0 I 5-1 075.

SOAL

L Mengapa PKU tidak diobati dengan eliminasi total fenilalanin dari makanan?

2. Padapasien PKU, bagaimana tubuh menghasilkan tirosin?

3. Perkirakan kadar senyawa-senyawa berikut (tercantum di bagian atas daftar) da-

lam darah pada sederetan individu yang masing-masing mengidap defisiensi enzim
atau diet (tercantum di sebelah kiri). 0 : lebih tinggi daripada normal; J : lebih ren-
dah daripada normal; N = normal)

Defisiensi Homosistein Metionin Sistationin

Vitamin 812 makanan

Folat makanan
Sistationin sintase
Sistationase
Metionin sintase
(homosistein -+ metionin)

JAWABAN

1. Fenilalanin adalah asam amino esensial, Walaupun tidak dapat disintesis di dalam
tubuh, asam amino ini diperlukan untuk sinteris protein. Dengan demikian, asam
amino ini paling tidak harus terdapat dalam jumlah minimal dalam makanan, juga
pada makanan untuk pasien PKU.
 BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 597

2. Dalam tubuh manusia, tirosin hanya dapat dibentuk dari fenilalanin. Apabila jum-
lah fenilalaain dalam makanan dibatasi, tirosin menjadi asam amino esensial. Tirosin
harus terdapat dalam makanan.

3.

Def,rsiensi Homosistein Metionin Sistationin

Vitamin Brzmakanan 1 .t f latau N;

Folat makanan t J f (atau N)
Sistationin sintase t t J
Sistationase t t t latau N;
Metionin sintase t J t (atau N)
(homosistein -+ metionin)
 40 Tetrahidrofolat,
Vitamin B n, dan
,S-Adenosilmetionin

Asupan gizi yang dianjurkan
(RDA) untuk folat adalah sekitar
200 pg pada pria dewasa dan
pada wanita dewasa yang tidak hamiUme-
nyusui. Diet standar AS mengandung 50-
500 pg folat yang dapat diserap setiap
hari. Apabila defisiensi asam folatnya pa-
rah, dapat diberikan suplemen dalam do-
sis 1,2 mglhari.
Sebenamya hampir semua ma-
kanan mengandung folat dalam
jumlah yang cukup besar, ter-
utama sayuran hijau segar. Benar bahwa
kata folat berkaitan dengan faitage (daun).
Sumberlain vitamin ini adalah hati, ragi, le-
guminosa, dan beberapa buah-buahan.
Namun, proses memasak yang lama ter-
hadap makanan tersebut dapat rnerusak
hampir 90% folat yang terkandung di da-
lamnya.
Gugus yang mengandung atom karbon tunggal dapat dipindahkan dari satu sen-
yawa ke senyawa lain. Atom karbon ini dapat berada dalam sejumlah status
olcsidasi yang berbeda-beda. Bentuk yang paling terorcidasi, co.2, ditransfer oleh
biotin. Gugus satu-karbon dengan tingkqt ol<sidasi yang lebih rendah daripada co2
dipindahkan melalui reaksi yang melibatkan tetrahidrofotat (FH), vitamin Bs dan
S - o deno sil meti on in (SA |t I).
Tetrahidrofolat, yang dibentuk dari vitamin folat, memperoleh unit sotu-karbon
dari serin, glisin, formaldehida, dan format. sewal<tu melekat ke FH4, g,tgus satu-
karbon ini mengalami olsidasi dan reduksi. Namun, apabila tetah teridiksi, gugus
tersebut tidak dapat di-reol<sidasi. secara kolektif, gugus satu-karbon yang melekat
ke FHayang membawanya ini dikenal sebagai depot satu-karbon (one-carbon pool)
(Gbr.40.I).
Gugus satu-karbon yang dibawa oleh FHa dipindahkan ke basa pirimidin
pada deolciuridin monafosfat (duMp) untuk membentuk deoksitimidin *ono-
fosfat (dTMP), ke asam amino glisin untuk membentuk serin, ke prekursor basa
purin untuk menghasilkan karbon serta c2 dan cs pada cincin purin, dan ke
vitamin Bp.
vitamin Beterlibat dalam dua realsi di dalam nbuh. vitamin ini berperan
serta dalam penwsunan ulang gugus metil pada metilmalonil KoA unruk memben-

Defisiensi folat sering terjadi, Serin

Gtisin
terutama padawanita hamil dan
Histidin
pecandu alkohol. Kontrasepsi Formaldehida
oral dan antikonvulsan mengganggu pe- Format
nyerapan dan metabolisme folat. Selama
beberapa minggu pertama kehamilan,
saat terjadi pembentukan "tabung saraf
(neural tube) pada janin, wanita perlu fFormil
mempertahankan kadar folat yang ade-
kuat. Delisiensi dapat menyebabkan defek Jt
( Metilen
Tabung qarafl misalnya spina bifida.
l*
f mert
Prekursor

fn*"
Produk II Serin
Purin
(-ar.'Cx.

Gbr. 40.1. Gambaran umum simpanan satu-karbon. FFIa o C 4s6rr4u1an tetrahidrofolat (THo)
yang mengandung unit satu-karbon yang berada dalam tingkat oksidasi formil"
metilerL atau
metil (lihat Gbr- 40.3).

598
 BAB 40 / TETRAHIDROFoLAT, vtrAMrN B,,. DAN s-ADENOsILMETIoNIN 599

tuk suksinil KoA. Vitamin ini juga memindahkan sebuah gugus metil, yang diper- Karena ada kemungkinan efek
oleh dari tetrahidrofolat, ke homosistein untuk membentuk metionin. SAM, yang toksik langsung alkohol pada ja-
dihasilkan dari metionin dan ATP, memindahkan gugus metil ke prekursor yang ringan hematopoietik pada Jean
membentuk senyaw(i misalnya kreatin, fosfatidilkolin, epinefrin, melatonin. Ann Tonich, dilakukanlah aspirasi sum-
sum tulang. Aspiratnya mengandung pre-
kursor sel darah merah dan putih dalam
S6telah pengangkatan kanker di usus besar dan menyelesaikan kemoterapi jumlah yang lebih dari normal, yang se-
F! bagian besar berukuran lebih besar dari-
I 1' I pascaoperasi dengan 5-fluorourasil (5-FU), Colin Tuma kembali mengun-
pada normal (yaitu megaloblas). Dengan
LJ jungi dokter ahli gastroenterologi untuk kolonoskopi rutin untuk melihat
perkembangan. Kolonnya nonnal, tempat anastomosisnya mengalami penyembuhan demikian, Jean Ann mengidap anemia
megaloblastik, yang khas untuk defisiensi
sempurna. Dokter menyatakan rasa optimis mengenai kesembuhan Colin dari kega-
folat atau vitamin 8,,.
nasannya tetapi mengingatkan agar ia secara teratur menjalani pemeriksaan kolono- . Kadar asam folat serum Jean Ann ada-
skopi selama beberapa tahun. lah 3,1 ng/ml (rentang acuan = 6-15), dan
kadar vitamin 8,. serumnya 154 pg/ml
Fungsi ventrikel kiri Arlyn Foma secara perlahan-lahan membaik setelah (rentang acuan = 150-750). Kadarbesi se-
doksorubisin (adriamisin), suatu obat yang diketahui bersifat kardiotoksik, rumnya normal. Dengan demikian, jelas
ditarik dari rejimen kemoterapi multiobatnya. Walaupun obat lain, ter- bahwa anemia megaloblastik pada Jean
Ann disebabkan oleh defisiensi folat (wa-
masuk metotreksat, dilanjutkan, perkembangan limfoma Arlyn tetap progresif.
laupun kadar vitamin B,, berada dalam
rentang normal bagian bawah). Penatalak-
Profil laboratorium awal, yang diperiksa saat Jean Ann Tonich pertama sanaan defisiensi folat murni pada pasien
kali berobat dengan gejala hepatitis alkoholik dini, mencakup analisis he- alkoholik adalah penghentian alkohol dan
matologi yang memperlihatkan bahwa Jean Ann mengidap anemia. Hemo- diet kaya folat.
globinnya 11,0 g/dl (rentang acuan : 12-16 untuk wanita dewasa). Hitung eritrosit
(sel darah merah) 3,6 juta sel/mm3 (rentang acuan : 4,0-5,2 untuk wanita dewasa).
Volume rerata sel darah merahnya (volume korpuskel rerata, mean corpuseular volu-
melMCY) 108 fL (rentang acuan 80-100), dan laboratorium hematologi melaporkan
variasi yang mencolok unfuk ukuran dan bentuk sel darah merah dalam apusan darah
tepi. Inti leukosit granulositik dalam darah memperlihatkan peningkatan segmentasi
(neutrofil polisegmen). Karena temuan ini mengisyaratkan anemia makrositik (ukur-
an sel darah merah lebih besar daripada normal), dilakukanlah pemeriksaan kadar fo-
lat dan vitamin B12 (kobalamin) dalam serum.

|_ ::j::'_ :-:\':E+ki.1,B*ft4':
Singkatan fL berarti femtoliter.
LAT'(FH;}-'- riYl:sffT Satu fl sama dengan 'l 0'" mili-
liter (mL).
Tetrahidrofolat dihasilkan di dalam sel manusia melalui reduksi vitamin folat (Gbr,
40.2). Walaupun secara struktural sebanding dengan tetrahidrobiopterin (lihat Bab
30), FH4 berbeda secara fungsional yaitu bahwa senyawa ini tidak terlibat dalam
reaksi oksidasi campuran dan mengandung sebuah vitamin. Vitamin folat disintesis
oleh bakteri dan tumbuhan tinggi,dari cincin pteridin bisiklik, asamp-aminobenzoat
(PABA), dan glutamat. Sejumlah residu glutamat lain dapat berikatan dengan folat
melalui ikatan amida yang melibatkan gugus karboksil rantai sisi glutamat.
Enzim pada brush border sel epitel usus membuang semua residu kecuali satu re-
sidu glutamat dari folat makanan sebelum folat tersebut diserap. Kemudian folat
mengalami rtlduksi, pertama-tama menjadi dihidrofolat kemudian menjadi tetrahidro-
folat (lihat Gbr.40.2). Enzim yang mengkatalisis kedua reaksi reduksi ini adalah dihi-
drofolat reduktase, yang menggunakan NADPH sebagai kofaktor. Sewaktu tetrahi-
drofolat masuk ke dalam sel, terjadi penambahan 4 atau 5 residu glutamat tambah- an.
Turunan poliglutamat yang tereduksi ini adalah bentuk yang berperan sebagai kofak-
tor dalam reaksi biokimia.
Obat sulfa, yang digunakan un-
tuk mengobati infeksi bakteri,
adalah analog PABA. Obat ini
OKSIDASI DAN REDUKSI GUGUS SATU-KARBON menghambat pedumbuhan dan pembe-
TETRATIIDROFOLAT lahan bakteri dengan mengganggu pem-
bentukan folat. Karena kita tidak mensinte-
Gugus satu-karbon yang dipindahkan oleh FHa melekat ke nitrogen N5 atau Nto atau sis folat, obat sulfa,tidak mempengaruhi
membentuk jembatan antara N5 dan Nlo. Kumpulan gugus satu-karbon yang melekat .manusia.
6OO sacraN vrr / METABoLISME NITRocEN

A ke FH+ dikenal sebagai depot satu-karbon (one-carbon pool). Sementara terikat ke

FH+, unit satu-karbon ini mengalami oksidasi dan reduksi (Gbr. a0.3). Bentuk yang
pV paling teroksidasi, Nr0-formil-FH4, membebaskan HzO untuk menghasilkan turunan
Ns,lVro-metenil fiuga disebut metilidin), tanpa mengubah tingkat oksidasinya. Re-
H.N\|' duksi turunan metenil menghasilkan N5*M'0-metilen-FHa. Reduksi kedua menghasil-
kan N5-metil-FH+. Turunan metil ini tidak mudah direoksidasi. Pada manusia tidak
Tetrahidrofolat
(FHr) terjadi reduksi selanjuhya ke tingkat metana. Namun, bakteri, termasuk yang terdapat
'
di saluran cerna manusia, dapat menghasilkan gas metana (CHo).

B Sumber Gugus Satu-Karbon yang Dibawa oleh FHo

;Cli"

-i*.0.* Sumber karbon untuk depot satu-karbon adalah serin, glisin, formaldehida, histidin,
dan format (Gbr. a0.4). Serin adalah sumber karbon utama. Gugus hidroksimetilnya
FAD\ dipindahkan ke FHa oleh reaksi reversibel yang memerlukan piridoksal fosfat dan
/'? S-Metit-FHo
menghasilkan N5,M0-metilen-FHa dan glisin (Tabel 40. I ). Karena serin dapat disinte-
Y sis dari glukosa, karbohidrat makanan berfungsi sebagai sumber karbon untuk depot
/\ satu-karbon.
/ \
FADH?/ \
,"e)Hz

-/"\ 'N-
-/N-
H
5\ lJ /10
/ro
NADP+I , IrcH,
or 6"2
5,10-Metilen-FHa

:cu
\*-
-,N/"- o f coo-l
'\H /'o rr lH I
ol-cHe clN-c-H
I

5,10-Metenil-FHn II ?*,1
cHrl
I

?
Folat
(F) [ 3oo J"
s,co t-rr.rnDPH
.-u* c. -.il_
I ainiarotolat reduklase
\r*oor.
{0-Formil.FH+ OH t
Gbr. 40.3. Unit satu-karbon yang dilekatkan ry/YU\-"'*;'il-*
ke FH+. A. Bentuk aktif FHa. Untuk definisi R,
lihat Gambar 40.2. B. Interkonversi unit satu
,r*\*,Jt-;1''
karbon FHa. Hanya bagian FHa dari Ns sampai
Dihidrofolat
Nto y*g diperlihatkan. Setelah gugus formil (FHz)
membentuk jembatan antara N5 dan Nro, dapat
terjadi dua reduksi. Perhatikan bahwa 5-metil-
FHa tidak :dapat direoksidasi.

Tetrahidrofolat
(FHr)

Gbr. 40.2. Reduksi folat menjadi tetrahidrofolat (FHa). Enzim yang sama, dihidrofolat reduk-
tase, mengkatalisis kedua reaksi di atas. Di dalam sel ditambahkan residu glutamat (n = 5).
Tumbuhan dapat membentuk folat, tetapi manusia tidak. Dengan demikian, folat adalah zat gizi
yang diperlukan dalam makanan. R adalah bagian molekul folat yang diperlihatkan di sebelah
kanan Nlo.
 BAB 40 / TETRAHIDROFOLAT, VITAMIN BI2, DAN S-ADENOSILMETIONIN 50I

Glisin bereaksi dengan FHa unhrk membentuk NHo*, CO2, dan N'"M'0-metilen- 40.1: Karena tidak mudah dire-
FH4. NAD1 berfungsi sebagai kofaktor untuk reaksi ini. oksidasi, M-metil-FH" dapat me-
Formaldehida, yang dibentuk selama pengwaian gugus metil pada berbagai se- numpuk apabila gugus metil ti-
nyawa misalnya kolin atau epinefrin, juga bereaksi dengan FHa untuk membentuk dak dapat dipindahkan ke vitamin 8,,. Apa
.A/5,M0-metilen-FH+. Histidin, selama penguraiannya, membentuk formiminogiuta- efek yang ditimbulkan oleh defisiensi vita-
mat (FIGL!). FIGLU bereaksi dengan FHa, membentuk glutamat dan 5-formimino- min B,, pada metabolisme folat?
FHa, yang membebaskan NHa" dan menghasilkan 1/5,Nt0-metenil-FH+.

Satu-Karbon: Sumber dan Penerima Karbon

.\
yang,Dlhasilkann
iFH, Peneri,i!!
Defisiensi folat menyebabkan
penimbunan FIGLU, yang ke-
Format + M"-Formil Prekursor purin -+ Purin (C2) mudian diekskresikan melalui
urin. Dahulu uji beban histidin digunakan
Histidin + M,N'"-Metenil Prekursor purin + Purin (C8)
(melalui lormi- untuk mendeteksi defisiensi folat. Pasien
minoglutamat) diberi histidin dosis uji (beban histidin), dan
jumlah FIGLU yang muncul dalam urin
Serin
diukur.
Glisin dUMP + dTMP
M,N'"-Metilen Glisin -) Serin

Formaldehida )
Reduksi M,M"- M-Metil Vitamin 8,, + Metil-8,,
metilen-FH.

'Sumber utama karbon adalah serin.

uUnit
kabon yang melekat ke FH. dapat dioksidasi dan direduksi (lihat Gbr. 40.3). Di tingkat metil, tidak terjadi reoksidasi

t-,s
I sunrssr $
@T
L15: )ru*cH,
+.o
(Epinefrin)

Glukosa
@ - d{r,
H (Formaidehida)

s!"., ^:;;",(Format))
NADP+ NADPH

dTMP
o
''tjl'H
,,____,4,- \ Ser Gly
Homoslsleln Purin Prekursor
rr,,J"nin O Cs) purin
(C2 dan

sAH /
}- snn,l

lr ftror"pinefrin --) Epinefrin

I lGuanidinoasetat * Kreatin
-
@'i.' { };I,lrifem,ilglln ji,:il0"1i1",, F

(1\setilserotonin
.+ Melatonin "

Gbr. 40.4. Sumber karbon (1-5) untuk simpanan FHn dan penerima karbon (A-D) dari depot. FHa r Q : FHa yang membawa sebuah unit satu-
karbon. Turunan FH;yang berperan dalam masing-masing reaksi tercantum dalam Tabel 40.1. .
602 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN
FH, diperlukan untuk memben-
tuk timin dan basa purin yang
g digunakan untuk menghasilkan
prekursor untuk replikasi DNA. Dengan
demikian, FH" diperlukan untuk pembelah-
an sel. Hambatan pada sintesis timin dan
basa purin baik oleh karena defisiensi folat
dalam makanan maupun oleh obat yang
mengganggu metabolisme folat akan me-
nurunkan kecepatan pembelahan dan per-
tumbuhan sel.
Pemahaman yang lebih baik
mengenai struktur dan fungsi
basa purin dan pirimidin serta
metabolisme folat mendorong diciptakan-
nya senyawa yang memiliki efek antimeta-
bolik dan antifolat. Obat-obat ini berguna
untuk mengobati penyakit neoplastik. Mi-
salnya, tumor kolon Colin Tuma berhasil
diterapi dengan S-fluorourasil (5-FU) (lihat
Bab 17). 5-FU adalah analog pirimidin,
yang di dalam sel diubah menjadi nukleo-
tida fluorodeoksiuridilat (FdUMP). FdUMP
rnenyebabkan "kematian akibat kehabisan
timin" (thymineless death), terutama bagi
sel tumor yang kecepatan pertukaran
(turnover rate)-nya tinggi. Zat ini meng-
hambat pertumbuhan sel kanker dengan
memutuskan reaksi timidilat sintetase,
yaitu perubahan dUMP menjadi dTMP (li-
hat Gbr. 40.5).
40.1: Pada defisiensi vitamin
B,r, sebagian besar folat dalam
tubuh terperangkap secara ire-
versibei sebagai turunan metilnya, sehing-
ga tidak tersedia cukup banyak FHo bebas
untuk rnelaksanakan reaksi yang secara
normal diikutinya. Dengan demikian, de-
fisiensi vitamin B,, mencetuskan defisiensi
folat melalui mekanisme yang dikenal se-
bagai methyl trap theory (teori perangkap
metil).
Format juga bereaksi dengan FHa untuk membentuk M"/Vr0-metenil-FH4. Format
dibentuk misalnya dari penguraian triptofan (lihat Bab 39). Reduksi N5,Nr0-metilen-
FHa menghasilkan 1/i-metil-FH+.
Penerima Gugus Satu-Karbon
Gugus satu-karbon pada FHa dapat dioksidasi atau direduksi kemudian dipindahkan
ke senyawa lain (lihat Gbr. 40.3 dan Tabel 40.1). Pemindahan semacam ini berperan
dalam sintesis glisin dari serin, sintesis basa timin yang diperlukan untuk sintesis
DNA, basa purin yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA, dan pemindahan
gugus metil ke vitamin B12 (lihat Gbr. 40.4).
Karena pengubahan serin menjadi glisin bersifat reversibel, glisin dapat diubah
menjadi serin dengan mengambil karbon dari depot satu-karbon.
Basa timin dibentuk dari urasil melalui reaksi yang memetilasi dUMP untuk mem-
bentuk dTMP (Gbr. 40.5). Sumber karbon adalah M/Vt0-metilen-FHa. Dua atom hi-
drogen dari FH+ digunakan untuk mereduksi karbon ke tingkat metil. Akibatnya,
dibentuk FHz. Reduksi FH2 oleh NADPH dalam reaksi yang dikatalisis oleh dihidro-
folat reduktase kembali menghasilkan FHa.
Selama pembentukan basa purin, karbon 2 dan karbon 8 diperoleh dari depot satu-
karbon (lihat Bab 4l). Nto-Formil-FHa menyediakan karbon 2, dan N5,lvt0-metenil-
FHa menlediakan karbon 8.
Setelah direduksi ke tingkat metil, gugus karbon yang dibawa oleh FHa dipindah-
kan ke vitamin B12.
Struktur Vitamin 8,,
Struktw vitamin B12 (juga dikenal sebagai kobalamin) bersifat kompleks (Gbr. 40.7).
Vitamin ini memiliki cincin corrin, yang serupa dengan cincin porfirin pada hem. Na-
mur, cincin corrinberbeda derigan hem, karena dua dari empat cincin pirol disatukan
secara langsung dan bukan melalui jembatan metilen. Cirinya yang paling tidak lazim
adalah adanya kobalt, yang terkoordinasi dengan cincrn corrin (serupa dengan besi
NADP+ NADPH
DNA
."0 4,f;/...*. ..4
t
Metotreksat
OH
+
H3N- CH2- COO- 5,10-Metilen
"s
-FH4
Glisin
Deoksiribosa-P
dUMP
Gbr. 40.5. Pemindahan unit satu-karbon dari serin ke dUMP untuk membentuk dTMP. Dalam
reaksi ini, FHa mengalami oksidasi menjadi FH2 (dihidrofolat). FH2 direduksi meniadi FHq oleh
dihidrofolat reduktase. Persegi gelap menandakan reaksi tempat bekerjanya antimetabolit 5-FU
dan rnetotreksat. Metotreksat menghambat dihidrofolat reduklase (lihat Gbr. 40.6).
 BAB 40 / TETRAHiDRoFoLAT, vtrAMlN Br2, DAN s-ADENoSILMETIONIN 60l

40.2: Arlyn Foma menerima ke-

TH, ^, 9H I H ?oo- moterapi multiobat untuk Peng-
obatan limfoma non-Hodgkin.
n''>c"il:(:)c-N-c-H
n,r'r\xAft/ Salah satu obat yang ia terima adalah me-
j;. totreksat (lihat Bab 15). Struktur metotrek-
sat dapat dilihat pada Gambar 40.6. Se-
coo- nyawa apa yang mirip dengan metotrek-
sat?
Metotreksat
Gbr. 40.6. Struktur metotreksat.
Anemia megaloblastik Jean
Ann Tonich terobati, sebagian,
dengan suplemen folat (lihat Ko-
mentar Klinis). Dalam 48 jam permulaan
coNH2 terapi lolat, eritropoiesis megaloblastik
biasanya terhenti dan eritropoiesis efektil
QHz
Hgc dimulai.
HgC"
Anemia megaloblastik disebabkan
t\.( oleh penurunan pembentukan timin dan
basa purin. Defisiensi menyebabkan sel
hematopoietik (dan sel lain) tidak mampu
membentuk DNA sehingga tidak dapat
membelah. Usaha sel tersebut untuk me-
cHg f cHs lakukan replikasi DNA, perbaikan DNA,
bn, CHg dan pembelahan sel yang normal menye-
I
babkan sel berukuran abnormal besar (di-
coNH2 cH2 CHz
I I sebut megaloblas) disertai peningkatan si'
C=O coNH2 toplasma yang mampu membentuk RNA
H,C-Ct{CH"N/ dan protein, tetapi mengalami penggum-
"t'H
palan dan fragmentasi kromatin.

cHs
cHg
Diet harian rerata di negara-ne-
gara Barat mengandung 5-30 pg
vitamin B,r; 5-15 pg di antaranYa
diserap ke dalam darah (RDA adalah seki-
tar 2 pg/hari). Konsentrasi total vitamin ini
Gbr,40.7. Vitamin Brz. X = deoksiadenosin dalam deoksradenosilkobalamin; X: CH: dalam dalam tubuh pada seorang dewasa adalah
metilkobalamin; X: CN dalam sianokobalamin (bentuk komersial yang terdapat dalam tablet sekitar 2-5 mg; 1 mg di antaranya terdapat
vitamin). di hati. Karena itu, defisiensi akibat keku-
rangan vitamin 8,, dalam makanan jarang
terjadi.
Walaupun Jean Ann relatif mengalami
malnutrisi akibat alkoholisme kronik, kadar
kobalamin serumnya masih berada dalam
yang terkoordinasi dengan cincin porfirin). Kobalt ini dapat membentuk ikatan de- rentang normal bagian bawah. Apabila ke-
adaan malnutrisi tersebut berlanjut, akhir-
ngan sebuah atom karbon. Di dalam tubuh, kobalt bereaksi dengan karbon sebuah gu-
nya akan terjadi defisiensi kobalamin.
gus metil, membentuk metilkobalamin, atau dengan karbon 5 deoksiadenosin, mem-
bentuk 5-deoksiadenosilkobalamin.
Walaupun dapat dihasilkan oleh bakteri, vitamin Br2 tidak dapat disintesis oleh
tumbuhan atau hewan tinggi. Manusia memperoleh sedikit vitamin B12 dari flora Anemia pernisiosa, suatu defi-
usus. Namun, sumber utama vitamin B12 adalah daging, telur, produk susu, ikan, ung- siensi faktor intrinsik, adalah ke-
gas, dan makanan laut dalam makanan. Hewan yang menjadi sumber makanan terse- lainan yang relatil sering ditemu-
but memperoleh vitamin B12 terutama dari bakteri dalam makanannya. kan dan disebabkan oleh malabsorpsi ko-
Faktor intrinsik, suatu glikoprotein yang dihasilkan oleh sel parietal lambung, balamin makanan. Kelainan ini dapat ter-
jadi akibat defek herediter yang menye-
diperlukan untuk menyerap vitamin Brz (Gbr. 40.8). Faktor ini membentuk kompleks
babkan berkurangnya kemampuan sel pa-
dengan vitamin B12 (faktor ekstrinsik) dan mempermudah penyerapan vitamin ini
rietalis lambung menghasilkan faktor in-
oleh sel ileum, tepatnya segmen distal usus halus. Setelah diserap, vitamin disimpan trinsik atau akibat reseksi parsial lambung
di hati dalam jumlah cukup sehingga diperlukan waktu 3-6 tahun untuk dapat timbul atau ileum. Pembentukan faktor intrinsik
lagi gejala defisiensi kalau kita beralih dari diet yang adekuat ke diet yang sedikit atau sering menurun seiring dengan pertam-
tidak mengandung vitamin 812. bahan usia dan rendah pada orang tua.
5O4 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN

ASH Vitamin 812 dalam makanan

I
CHz
I
CHz
t,
H-C-NH"
l"
coo-
Homosistein

Sel parietalis

Btz

I cH3;
,.4"
" ".
5
I
cH2
I-
cH.
I,
H-C-NH.
l"
coo-
Metionin

B coo-
""---. I
i CH3; C-H
I
C - SKoA Gbr. 40.8. Penyerapan, transpor, dan penyimpanan vitamin B12. Vitamin Brz dalam makanan
il berikatan dengan faktor intrinsik (IF), suatu glikoprotein disekresi oleh sel parietalis lambung.
o
B12 diserap di ileum dan dibawa oleh protein darah yang disebut transkobalamin (TC) ke hati
Metilmalonil KoA untuk disimpan.
I
I
I

lB''
I

+' Fungsi Vitamin 8,,

coo-
I
CHz
"t -
;cH.
:i"'i?.'
.
C -
il
o Tetrahidrofolat menerima gugus satu-karbon dari serin atau dari sumber lain. Kar-
Suksinil KoA
Gbr. 40.9. Dua reaksi vitamin
manusia.
40.2: Metotreksat memiliki struk-
tur yang sama dengan folat ke-
cuali bahwa zat ini memiliki se-
buah gugus amlno pada Co dan sebuah
gugus metil pada N10. Obat-obat antikan-
ker semacam metotreksat adalah analog
folat yang bekerja dengan menghambat
dihidrofolat reduktase, mencegah konversi
FH, menjadi FH. (lihat Gbr. 40.5). Dengan
demikian, simpanan FHo selular tidak di-
ganti dan reaksi-reaksi yang memerlukan
FH4 tidak dapat berjalan.
--", Vitamin B12 terlibat dalam dua reaksi di dalam tubuh; pemindahan gugus metil dari
FHa ke homosistein untuk membentuk metionin serta penyusunan ulang gugus metil
SKoA pada metilmalonil KoA untuk membentuk suksinil KoA (Gbr. 40.9).
bon ini mengalami reduksi ke tingkat metil. Karbon tersebut kemudian dipindahkan
kevitaminBl2, membentukmetil-B12 (ataumetilkobalamin). Vitamin B12 memindah-
B12 dalam tubuh kan gugus metil ke homosistein, yang diubah menjadi metionin. Gugus metil pada
metionin dipindahkan ke senyawa lain melalui SAM (Gbr. 40.10).
Vitamin B12 juga berperan serta dalam perubahan metilmalonil KoA menjadi suk-
sinil KoA. Dalam hal ini, bentuk aktif koenzim ini adalah 5-adenosilkobalamin.
Reaksi ini adalah bagian dari rute metabolik untuk konversi karbon dari valin, isoleu-
sin, treonin, timin, dan 3 karbon terakhir pada asam lemak rantai ganjil, yang se-
muanya membentuk propionil KoA, menjadi zat-antara dalam siklus ATK, yakni suk-
sinil KoA (lihat Bab 39).
$Adenosilmetionin
S-Adenosilmetionin (SAM) ikut berperan dalam sintesis banyak senyawa yang me-
ngandung gugus metil. SAM diperlukan untuk pengubahan fosfatidiletanolamin men-
jadi fosfatidilkolin, guanidinoasetat menjadi kreatin, norepinefrin menjadi epinefrin.
asetilserotonin menjadi serotonin, dan nukleotida menjadi nukleotida bermetil (lihat
Gbr. 40.10). SAM juga diperlukan untuk inaktivasi katekolamin dan serotonin (lihat
Gbr.41.24).
 BAB 40 / TETRAHIDROFOLAT, VITAMIN BI2, DAN S-ADENOSILMET]ONIN 505

A Me'tionin 40.3: Bagaimana vitamin 8,, se-

FH41 CH3
\ctl-r'' baiknya diberikan kepada pa-
sien yang mengidap anemia
\
S-Adenosilmetionin (SAM)
pernisiosa?

|,,
e'"tu"o'
f+Cri.- proou*
/
S-Adenosilhgmosistein (SAH)
,/
Homosistein 4nd.no.in

B Prekursor Produk bermetil

SAM
Noreoinefrin .S Epinetrin

Guanidinoaset", -t{_* nr"u,,n

SAM .

Nukleotida Nukleotida bermetil

SAM
Fosfatidiletanolamin --\-+, Fosfatidilkolin
SAM
Terdapat dua manifestasi klinis
utama defisiensi kobalamin (vi-
Gbr.40.10.Hubungan"".::::il,""#;:::.B.Beberapareaksispesi- tamin 8,,) yaitu hematopoietik
fik yang memerlukan SAM. (akibat efek defisiensi vitamin B,. pada me-
tabolisme folat) dan neurologis (akibat ke-
tidakmampuan tubuh mengubah metilma-
lonil KoA menjadi suksinil KoA).

SAM dibentuk dari metionin dan ATP. Setelah pemindahan gugus metilnya, SAM
membentuk S-adenosilhomosistein, yang mengalami pemutusan untuk membentuk
homosistein dan adenosin.
Metionin, yang diperlukan untuk sintesis SAM, diperoleh dari makanan, atau
dibentuk dari homosistein, yang menerima sebuah gugus metil dari vitamin B12 (lihat
Gbr. 40.10). Dengan demikian, gugus metil pada metionin dibentuk kembali. Bagian
metionin yang esensial dalam makanan adalah bagian homosisteinnya. Apabila kita
mendapat pasokan homosistein yang adekuat dari makanan, metionin tidak diperlu-
kan dalam makanan. Namun, tidak ada makanan yang banyak mengandung homo-
sistein.
Homosistein menyediakan atom sulfur untuk membentuk sistein (lihat Gbr. 39.6
dan 39. 13). Dalam hal ini, homosistein bereaksi dengan serin untuk membentuk sista-
tionin, yang kemudian mengalami pemutusan dan menghasllkan sistein dan cr-keto-
butirat. Reaksi pertama dalam rangkaian ini dihambat oleh sistein. Dengan demikian,
metionin, melalui homosistein, tidak digunakan untuk membentuk sistein kecuali
apabila kadar sistein di dalam tubuh lebih rendah daripada kebutuhan metabolik. De- Gangguan hematopoietik yang
ngan demikian, pasokan sistein yang adekuat dalam makanan dapat mengurangi ke- disebabkan oleh defisiensi 8,,
butuhan meiionin dalam makanan. identik dengan yang dijumpai
pada defisiensi folat, dan, sebenarnya, ter-
jadi akibat def isiensifolat yang disebabkan
KOMENTAR KLiNIS. Jean Ann Tonich mengalami defisiensi folat dan oleh defisiensi B,,. Pada pasien defisiensi
hampir mengalami defisiensi kobalamin (vitamin B12) akibat malnutrisi kobalamin, M-metilentetrahidrofolat tidak
derajat sedang-berat yang telah berlangsung cukup lama yang berkaitan de- dapat diubah menjadi FH. bebas (lihat
Gbr. 40.9). Pada dasarnya semua folat ke-
ngan alkoholisme kronik. Setelah terapi folat diberikan, dokter harus memastikan
mudian "terperangkap" sebagai turunan
bahwa anemia megaloblastiknya tidak disebabkan oleh defisiensi 812 murni atau de-
M-metil. Setelah simpanan FHo habis, ter-
fisiensi kombinasi folat dan B12. jadi defisiensi turunan tetrahidrofolat yang
Apabila folat tanpa kobalamin diberikan kepada pasien dengan dehsiensi B 12, obat dibutuhkan untuk biosintesis purin dan
tersebut hanya memperbaiki secara parsial anemia megaloblastik karena obat tersebut dTMP yang akhirnya menimbulkan ane-
akan memintas perangkap metil-folat dan hanya menyediakan koenzim FHa yang mia megaloblastik yang khas.
606 BAGIAN VII / METABoLISME NITROGEN
Defisit neurologis yang terjadi
pada defisiensi kobalamin diper-
,kirakan berkaitan dengan reaksi
metilmalonil KoA mutase (metilmalonil
KoA + suksinil KoA) di otak. Defisiensi 8,,
menyebabkan penimbunan metilmalonil
KoA, sehingga terbentuk asam metilmalo-
nat (metilmalonat) yang kemudian di-
ekskresikan melalui urin.
Diajukan dua mekanisme untuk menje-
laskan patogenesis sekuele neurologis
pada delisiensi kobalamin. Apabila tertim-
bun, metilmalonil KoA dapat (a) menjadi
inhibitor kompetitif malonil KoA dalam sin-
tesis asam lemak (lihat Bab 33) atau (b)
berfungsi sebagai pengganti malonil KoA
dalam pembenlukan asam lemak. Sfingoli-
pid pada selaput mielin mengalami per-
gantian (turnover) sangat cepat. lnhibisi
berat terhadap sintesis asam lemak atau
inkorporasi metilmalonil KoA akhirnya me-
nyebabkan degenerasi mielin yang diser-
tai dengan efek yang merugikan fungsi
saraf.
Gambaran klinis klasik efek neurologis
defisiensi 8,. adalah rasa baal dan kese-
mutan simetris di tangan dan kaki, berku-
rangnya sensasi getar dan posisi, dan tim-
bulnya gangguan ayunan langkah berupa
spastisitas. Pasien mungkin menjadi som-
nolen atau sebaliknya sangat mudah ma-
rah {megaloblastic madness). Akhirnya,
timbul bintik buta di bagian tengah lapang
pandang yang disedai gangguan fungsi
pengecapan (gustatorit<) dan penciuman
(olfaktorik).
40.3: Karena masalah pada
anemia pernisiosa adalah tidak
adanya faktor intrinsik sehingga
saluran cerna tidak dapat menyerap vita-
min B,r, untuk mengobati kelainan ini B,, ti-
dak dapat diberikan per oral. Untuk itu, vi-
tamin 8,, biasanya diberikan melalui
injeksi.
adekuat untuk konversi dUMP menjadi dTMP sehingga sintesis purin membaik. Aki-
batnya, sintesis DNA normal, perbaikan DNA, dan pembelahan sel dapat berlang-
sung. Namun, sindrom neurologis yang terjadi akibat inhibisi metilmalonil KoA mu-
tase, dapat terus berlanjut kecuali apabila dokter yang merawat menyadari bahwa
diperlukan suplemen B12. Kasus Jean Ann, yang menunjukkan konsentrasi Brz serum
berada pada ambang bawah dan riwayat makanan menunjang kemungkinan adanya
defisiensi B12, memerlukan terapi kombinasi suplemeh folat dan Brz untuk menghin-
dari perangkap terapetik ini.
Colin Tuma tetap berada dalam keadaan sehat dan mematuhi pemeriksaan kolo-
noskopi secara berkala. Perjalanan penyakit Arlyn Foma tidak terlalu menggembi-
rakan. Walaupun diberi kemoterapi agresif, keadaannya memburuk. Akhimya dicoba
terapi interferon tetapi kemudian Tn. Foma meninggal akibat invasi progresif sel
kanker ke berbagai jaringan tubuhnya.
KOMENTAR BIOKIMIA. Defisiensi folat menyebabkan menurunnya ke-
tersediaan nukleotida purin dan timin yang b-erfungsi sebagai prekursor sin-
tesis DNA. Penurunan konsentrasi prekursor-prekursor ini tidak saja mem-
pengaruhi pembentukan DNA selama replikasi sebelum pembelahan sel, tetapi juga
pembentukan DNA dalam proses perbaikan kerusakan DNA.
Penurunan metilasi deoksiuridinmonofosfat (dUMP) untuk membentuk deoksiti-
midin monofosfat (dTMP), suatu reaksi yang memerlukan 1y'5'ro-metilen-tetrahidro-
folat sebagai koenzim (lihat Gbr. 40.5), menyebabkan naiknya rasio dUTP/dTTP in-
trasel. Perubahan ini menyebabkan peningkatan penggabungan urasil ke daiam DNA.
Walaupun sebagian besar urasil tersebut dapat dikeluarkan oleh enzim perbaikan
DNA, kurangnya ketersediaan dTTP akan menghambat reaksi perbaikan DNA yang
dikataiisis oleh DNA polimerase. Akibatnya terjadi fragmentasi DNA serta hambatan
replikasi normal DNA.
Proses abnormal yang terjadi di inti ini merupakan penyebab timbulnya peng-
gumpalan dan polisegmentasi inti leukosit di dalam sumsum tulang dan darah perifer
pasien anemia megaloblastik. Keadaan ini disebabkan oleh defisiensi folat primer
atau akibat defisiensi vitamin 812. Kelainan pada sintesis dan perbaikan DNA menye-
babkan kapasitas sel untuk membelah menghilang sehingga akhirnya sel mengalami
kematian.
Bacaan Anjuran
Alten RH. Megaloblastic anemias. In: Wyngaarden J, Smith L Jr, Bennett J, eds. Cecil textbook of medi-
cine. Philadelphia: WB Saunders, 1992:846-854.
Linder MC, ed. Nukition and metabolism of vitamins. In: Nutritional biochemistry and metabolism with
clinical applications. New York: Elsevier, 199 I : 137 - I 43.
SOAL
1. Reaksi atau proses apa yang akan terganggu oleh defisiensi metionin dalam
makanan?
2. Wanita hamil sering mengalami defisiensi folat. Reaksi folat apa yang sangat pen-
ting bagi janin?
3. Nasihat mengenai asupan folat dan B12 seperti apayang sebaiknya diberikan oleh
dokter kepada pasien vegetarian (orang yang hanya makan sayuran)?
4. Seorang pasien anemia megaloblastik memiliki kadar asam metilmalonat serum
150 nM (rentang acuan : 70-270) dan kadar homosist(e)in (homosistein plus homo-
sistin) 200 prM (rentang acuan 5-16). Mungkinkah pasien ini mengidap defisiensi ko-
balt atau folat?
 BAB 40 / TETRAHIDROFOLAT, VITAMIN B12, DAN .g-ADENOSILMETIONIN 607

JAWABAN
l. Metionih, suatu asam amino esensial, penting untuk membentuk ^s-adenosilme-
tionin. SAM menyediakan gugus rnetil untuk sintesis epinefrin dari norepinefrin, fos-
fatidilkolin dari fosfatidiletanolamin, kreatin dari guanidinasetat, nukleotida bermetil
dar-i nr"rkleotida, dan melatonin dari serotonin. Tentu saja metionin juga diperlukan un-
tuk sintesis protein. sebenamya, asam amino ini tidak saja dijumpai di dalam rantai
protein, tetapi juga merupakan asam amino yang digunakan untuk mencetuskan sinte-
sis protein di ribosom (lihat Bab 14).

2. Folat diperlukan untuk pertumbuhan dan pembelahan sel. Folat diperlukan untuk
membentuk timin (dUMP menjadi drMP), yang digunakan untuk sintesis DNA, dan
untuk sintesis purin, yang diperlukan untuk sintesis DNA maupunRNA dan, dengan
demikian, juga sintesis protein. FHa juga memindahkan gugus metil ke B12 /ang, pada
gilirannya, memindahkan gugus rnetii tersebut ke homosistein untuk membentuk
metionin. Metionin, sebagai SAM, menyediakan gugus metil untuk berbagai reaksi
yang penting bagi fr.mgsi tubuh.

3. Folat banyak terdapat di dalam sawran, dan vegetarian seharusnya tidak meng-
alarni defisiensi zat gizi ini. B 12, di pihak lain, disintesis oleh mikroorganisme, tetapi
tidak oleh tumbuhan tinggi. Kita memperoleh sedikit B12 dari bakteri di dalam usus,
tetapi sumber utama makanan kita berasal dari jaringan hewan, terutama hati tempat
vitamin ini disimpan. Para vegetarian ketat hanya makan tumbuhan sehingga tidak
memperoleh vitamin ini dari diet. Mereka mungkin perlu mempertimbangkan'suple-
men B12, terutama bagi wanita pada usia subur.

4.Pengukuran kadar homosist(e)in dan asam metilmalonat serum digunakan untuk

membedakan defisiensi folat dan kobalamin. Pasien ini mungkin mengidap defisiensi
folat. Homosistein akan meningkat di dalam darah karena tidak dapat diubah menjadi
metionin. Defisiensi kobalamin juga dapat menyebabkan peningkatan homosistein,
tetapi, dalam kasus ini, asam metilmalonat juga akan meningkat karena menurunnya
konversi metilmalonil KoA menjadi suksinil KoA.
Terapi folat kiranya akan memuiihkan kadar homosist(e)in pasien ke tingkat nor-
mal dalam 5 sampai l0 hari.
 4l Produk Khusus
yang Beras al dart
Asam Amino

semua senyawa yang mengandung nitrogen dan disintesis di dalam tubuh berasal
dari asam amino. Dalam bab ini, kita membahas pembentukan dan penguraian
sebagian besar senyawa yang secara medis penting.
Glisin menyediakan karbon dan nitrogen untuk membentuk kreatin, hem, dan
basa purin. Kreatin disintesis dari glisin, arginin, dan s-:adenosilmetionin (sAM).
Zat ini bereaksi dengan ATP untuk membentuk lveatinfosfat, yang menyimpan dan
mengangkutfosfat berenergi tinggi di dalam sel. Kreatinfosfat secara spontan
membentuk struktur siklik menjadi lcreatinin, suatu produk iisa bernitrogen yang
diel<skresikan melalui urin. Kreatinin serum digunikan sebagai indikator
kecepiton
filtrasi glomerulus ginjal dan kreatinin urin sebagai uku:ran-untuk menilai kuantitas
senyawa lain yang diekslwesikan melalui urin.
Glisin bereaksi dengan sejumlah senyawa, membentuk konjugat yang lebih mu-
dah dielcslcresikan ke dalam urin karena peningkatqn kelarutan iatim
air. Glisin
membentuk glikokonjugat (misalnya glikokolat) dengan garam empedu,
serta de-
ngan metabolit lain dan obat, misalnya benzoat dan salisilat.
Hem dibentuk melalui ialur yang dicetuskan oleh kondensasi glisin dan supsinil
KoA untuk membentuk asam E-aminolevulinat (6-ALA). pirol, yang
berasal dari
6-ALA, berkondensasi membenruk cincin porJirin yang kemudiqn membentuk
kom-
pleks dengan besi (Fe2*) untuk menghasii*ai hem. Hem terdapat
di daram
sitokrom, mioglobin, dan hemoglobin. Besi, yang berfungsi sibagai komponen
hem dan metaloenzim tertentu, diserap dari saliranlrrio, aionfmt
dalam darah
di dalam transferin, dan disimpan di dalam sel sebagaiferitin.
Hem terurai menjadi bilirubin, yang diekskresikan melalui hati ke dalam
empedu sebagai diglukuronida (bilirubin terkonjugasi) dan
diubah olehflora usus
menjadi pigmen empedu lain dan kemudian dikeruarkan merarui
feses. Ikterus, yang
timbul akil'.,' penimbunan bilirubin dalam jaringan, disebabkan
oleh pembentukan
berlebihan rrtrirubin (misalnya pada anemia heiolitik), kegagalan
hiti metakukan
konjugasi bilirubin (misalnya pada hepatitis), atau gangguan elcskresi
bilirubin
(misalnya sumbatan duktus biliaris oleh kanker pankreiil.
Pada biosintesis purin, seluruh molekur glisin dimasukkan ke dalam
cincin.
Nitrogen lain disediakan oleh glutamin dan aspartat, dan karbon
sisanya berasal
dari Co2dan simpanan tetrahidroforat. purin-terurai menjadi asam urat, yang
sangat tidak larut. Asam ini dapat mengendap di sendi, menimbulkan
gout
(pirai).
cincin pirimidin dibentuk dari aspartat dqn karbamoil
fosfat. penguraian
pirimidin menghasilkan senyawa yang tidak berbahayo *iroinyo
rr"i, COr, don
H2O (Gbr.4l.5)
Seiumlah asam amino mengalami real<si dekarbolcsilasi
dan membentuk amina
yang berfungsi sebagai neurotransmiter dan/atau hormon,
misarnya asam
y-aminobutirat (GABA, suatu neurotransmiter inhibitorik),
histamin, serotonin,
dopamin, norepinefrin, dan epinefrin (Aspek rain pada metaborisme
asam amino
yang menghasilkan neurotransmiter dan hormon dijelaskan
di Bab 42 dan di
Bagian VIII.)

508
 BAB 4I / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 609

Putresin dihasilkan dari dekarboksilasi ornitin, suatu proses yang berhubungan

dengan pembelahan sel. Dekarboksilasi asam amino juga berperan dalam pemben-
tukan sfin{olipid dan hem.
Asam amino aromatik membentuk berbagai senyawa dengan beragamfungsi.
Triptofan, selain menghasilkan serotonin, juga membentuk melatonin dan'gugus
nikotinamida pada NAD dan NADP. Tirosin membentuk hormon tiroid triiodoti-
ronin (\) dan tiroksin (Ta), dan pigmen melanin, serta katekolamin (dopamin,
norepinefrin, dan epinefrin)"

Arginin menghasilkan nitrat oksida (NO), yang memiliki kerja neurotransmiter

atau paralrrin dan merangsang relalrsasi sel otot polos sehingga terjadi vasodila-
tasi dan penurunan tekanan darah. Malrrofag melepaskan NO, yang memiliki efek
sitotoksik pada parasit dan sel tumor.

Rena Felya, seorang anak perempuan berusia 9 tahun, mengeluh nyerr

tenggorokan dan kesulitan menelan. Ia menggigil, berkeringat, nyeri ke-
pala, dan demam 39'C. Karena gejalanya menetap selama beberapa hari,
ibunya membawanya ke dokter anak. Dokter mendapatkan eritema (kemerahan) difus
di faring (tenggorokan) bagian posterior disertai eksudat (bercak) kekuningan di ton-
silnya. Di bawah rahang di kedua sisi leher, kelenjar limfe membesar dan teraba nyeri.
Dilakukan biakan apusan tenggorok dan ia diberi penisilin.
Walaupun nyeri tenggorokan dan demamnya membaik, 8 hari setelah awitan in-
feksi awal, mata dan tungkai Rena mulai membengkak, dan wama urinnya berubah
seperti warna "Coca-Cola". Tekanan darahnya meningkat. Di dalam urin ditemukan
protein dan sel darah merah. Kadar kreatinin serum meningkat yaitu 1,8 mg/dl (ren-
tang acuan = 0,3-0,7 untuk anak). Karena pada biakan tenggorokan tumbuh strep-
tokokus B-hemolitikus grup A, dokter memerintahkan uji Streptozim. Uji ini positif
untuk antibodi terhadap streptolisin O dan beberapa antigen streptokokus lainnya.
Karena itu, ditegakkan diagnosis glomerulonefritis pascastreptokokus akut. Rena
mendapat terapi penunjang, berupa tirah baring dan pengobatan hipertensi.

Michael Sichel tidak pemah mengalami krisis sel sabit selama 4 bulan ter-
akhir, namun setelah itu ia mengalami nyeri hebat rnenetap di abdomen ka-
nan atas yang menyebar ke bahu dan daerah skapula kanan. Sewaktu meng-
alami mual dan memuntahkan bahan kehijauan, ia menyadari bahwa gejala yang
sedang ia alami mungkin berkaitan dengan adanya batu empedu (kolelitiasis) yang
ditemukan sewaktu pemeriksaan sinar-X beberapa tahun yang lalu. Dokter di pusat
krisis sel sabit mendapatkan nyeri tekan lokal di kuadran kanan atas abdomen
Michael. Bising usus menghilang dan sklera (bagian putih mata) tampak kuning.
Warna urin seperti air teh dan tinja Michael berwama lebih muda daripada biasanya.
Pemeriksaan ultrasonografi (sonogram) pada abdomen memperlihatkan adanya be-
berapa batu empedu di dalam luinen kandung empedu dan sebuah batu yang menim-
bulkan sumbatan parsial di duktus koledokus bagian distal. Kadar bilirubin semmnya
6,7 mgldL (rentang acuan: 0,3-1,0) dan kadar bilirubin direk (atau terkonjugasi) 5,0
mg/dl (rentang acuan: 0,1-0,3). Kadar transaminase (ALT dan AST) serum hanya
sedikit meningkat, sedangkan kadar fosfatase alkali serum sangat meningkat yaitu
465 unit1L (rentang acuan : 30-120). Kadar amilase dan lipase (enzim pankreas)'se-
rum normal. Ditegakkan diagnosis ikterus obstruktif ekstrahepatik akibat batu di duk-
tus koledokus.

Proses peradangan akut awal yang menyebabkan Yves Topaigne meng-

alami serangan artritis gout yang nyeri berespons dengan cepat terhadap
pemberian koikisin (lihat Bab l0). Beberapa minggu setelah gejala dan
tanda di ibujari kaki kanannya reda, Yves mendapat alopurinol. Kadar asam uratnya
secara bertahap turun dari kadar prapengobatan sebesar 9,2 mgldL ke rentang normal
(2,5-8,0 mg/dl,). Ia bebas dari gejala gout sewaktu kembali mengunjungi doktemya
untuk konffol
51O BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN
Masing-masing ginjal normalnya
mengandung sekitar satu juta
unit glomerulus. Setiap unit di-
perdarahi oleh darah afteri melalui arteri-
arteri ginjal dan bedungsi sebagai "penya-
ring". Berbagai metabolit misalnya kreati-
nin keluar dari darah melalui pori-pori atau
salurari di kapiler glomerulus dan masuk
ke dalam cairan di dalam tubulus proksi-
mal ginjal untuk akhirnya dikeluarkan me-
lalui urin. Apabila fungsinya utuh, jaringan
glomerulus ini impermeabel terhadap se-
mua protein kecuali protein terkecil. Na-
mun, apabila mengalami peradangan
akut, fungsi sawar ini hilang dan albumin
atau protein lain dapat ditemukan di urin.
Peradangan mencolok pada kapiler
glomerulus yang menyedai glomerulone-
fritis pascastreptokokus menurunkan se-
cara bermakna aliran darah ke permukaan
penyaring glomerulus. Akibatnya, kreati-
nin, urea, dan metabolit lain yang terdapat
dalam darah yang dalam keadaan normal
akan tersaring ke dalam urin dengan kece-
patan normal (angka filtrasi glomerulus
atau GFR) tidak dapat mencapai saringan
tersebut sehingga menumpuk di dalam
plasma.
Kelainan ini menjelaskan profil labora-
torium Rena Felya sewaktu mengalami
penyakit peradangan glomerulus akut.
Sel otot dan otak memiliki se-
jumlah besar kreatin fosfokinase
(CK), dan kerusakan sel-sel ini
menyebabkan enzim tersebut bocor ke da-
lam darah. Untuk mendiagnosis dan
mengevaluasi pasien yang mengalami
stroke atau serangan jantung, dilakukan
pengukuran kadar CK serum. Adanya 5%
atau lebih CK dalam darah dalam bentuk
isoform MB mengisyaratkan serangan jan-
tung (lihat Bab 8 dan 9).
Katie Colamin, seorang perancang busana berusia 34 tahun, mengalamt
palpitasi janrung hebat sewaktu membungkuk untuk mengambil kucingnya.
Iajuga merasa nyeri kepala berdenyut dan berkeringat banyak. Setelah 5- 1 0
menit, gejala ini mereda. Satu minggu kemudian, instruktur aerobiknya. seorang pera-
wat, melihat bahwa Katie tampak sangat pucat dan gemetar. Instruktur tersebut me-
meriksa tekanan darah Katie yang temyata adalah 220 mmHg sistolik (normal sampai
140 pada keadaan istirahat) dan 132 mmHg diastolik (normal sampai 90 pada keadaan
istirahat). Dalam 15 menit, Katie pulih dan tekanan darahnya kembali normal. Instruk-
tur tersebut menyuruh Katie agar memeriksakan diri ke dokter esok harinya.
Dokter mengatakan bahwa kompleks gejalayangdisertai hipertensi berat tersebul
mengisyaratkan adanya tumor di medula salah satu kelenjar adrenal (feokromosi-
toma) yang secara episodik mengeluarkan sejumlah besar katekolamin, misalnya
norepinefrin (noradrenalin) dan epinefrin (adrenalin). Tekanan darah Katie normal
sampai timbul tekanan sedang di sebelah kiri umbilikus yang mencetuskan serangan
khas dan peningkatan tekanan darah mendadak. Ia segera dijadwalkan untuk pemenk-
saan magnetic resonance imaging (MRI) terhadap kelenjar adrenal. MRI memperli-
hatkan massa berukurun3,5 x 2,8 x 2,6 cm di kelenjar adernal kiri, khas untuk feokro-
mositoma.
Pembentukan kreatin berawal di ginjal dan diselesaikan di hati. Pada langkah pertama
pembentukan kreatin, yang terjadi di ginjal, glisin bergabung dengan arginin untuk
membentuk guanidinoasetat. Dalam reaksi ini, gugus guanidinium pada arginin (gu-
gus yang juga membentuk urea), dipindahkan ke glisin, dan molekul arginin sisanya
dibebaskan sebagai omitin. Guanidinoasetat kemudian mengalami metilasi di hati
oleh S-adenosilmetionin (SAM) untuk membentuk kreatin (Gbr. 41.1).
Kreatin mengalir melalui darah ke janngan lain, terutama otot dan otak, tempatzat
ini bereaksi dengan ATP untuk membentuk kreatin fosfat yang berenergi tinggi.
Reaksi ini, yang dikatalisis oleh kreatin fosfokinase (CK, juga disingkat sebagai
CPK), bersifat reversibel. Dengan demikian, sel dapat menggunakan kreatin fosfat
untuk membentuk kembali ATP.
Kreatin fosfat, yang berfungsi sebagai simpanan fosfat berenergi tinggi (dalam
jumlah kecil) yang cepat menghasilkan ATP dari ADP, berperan penting dalam otot
yang berkontraksi. Senyawa ini juga membawa fosfat berenergi tinggi dari mitokon-
dria, tempat pembentukan ATP, ke filamen miosin, tempat ATP digunakan untuk
kontraksi otot.
Kreatin fosfat adalah senyawa yang tidak stabil. Kreatin fosfat membentuk struk-
tur cincin secara spontan menjadi kreatinin (lihat Gbr. 4l . 1). Kreatinin tidak dapat di-
metabolis lebih lanjut. Senyawa ini diekskresikan melalui urin. Pada individu dengan
diet terbatas, ekskresi kreatinin mencerminkan hilangnya senyawa yang menyediakan
gugus metil yang dipindahkan oleh SAM.
Jumlah kreatinin yang diekskresikan setiap hari bersifat konstan dan bergantung
pada massa otot. Dengan demikian, hal ini dapat digunakan sebagai perkiraan untuk
menentukan jumlah senyawa lain yang diekskresikan melalui urin. Volume urin sa-
ngat beragam bergantung pada waktu dan asupan air. Pada setiap saat tertentu, kon-
sentrasi senyawa dalam spesimen urin tidak memberi perkiraan yang baik melgenai
jumlah total senyawa bersangkutan yang diekskresikan setiap hari. Namun, apabila
konsentrasi senyawa dibagi oleh konsentrasi kreatinin, hasilnya memberi perkiraan
yang lebih baik mengenai kecepatan ekskresi sebenamya.
Glisin membentuk konjugat dengan berbagai senyawa. Di Bab 34, dijelaskan reaksi
yang menghasilkan konjugat glisin dan garam empedu. Garam empedu terkonjugasi
 BAB 4I / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 6II

o-
I
rc-P-NH
3 '(N-CH.
NH

t " -4=+
I' O=C I
nonenzimatik
j:",,**
*Urin
\a_N-"na
Ho\^tH2

I c
il
o
Kreatin fosfat
H2

Kreatinin

Otot dan otak

Gbr. 41.1. Metabolisme kreatin. SAM: S-adenosilmetionin: SAH:,S-adenosilhomosistein.

tersebut memiliki pK yang lebih rendah daripada garam empedu tidak terkonjugasi
Di hati, komponen makanan dan
sehingga berfungsi sebagai deterjen yang lebih baik dalam proses pen- cemaan lemak
aditif benzoat membentuk suatu
di lumen saluran cema. Banyak obat larut-lemak juga bereaksi dengan glisin untuk
konjugat dengan glisin yang di-
membentuk turunan yang lebih larut-air.
kenal sebagai asam hipurat (N-benzoilgli-
sin). Kemampuan hati membentuk asam
hipurat dahulu digunakan untuk mengeva-
luasi fungsi hati. Uji yang sekarang dilaku-
kan mengukur enzim spesifik misalnya
AST yang bocor ke dalam darah dari sel
Struktur hati yang rusak. Bentuk predominan
ekskresi aspirin dalam urin juga merupa-
Hem terdiri dari sebuah cincin porhrin yang berkoordinasi dengan sebuah atom besi
kan konjugat glisin yaitu salisilglisin (juga
(Gbr. al.2). Terdapat empat cincin pirol yang disatukan oleh jembatan metenil disebut salisilurat). Reaksi konjugasi tipe
(-CH-) untuk membentuk clncin porfirin. Delapan rantai sisi berfungsi sebagai ini, selain sistem P450 (lihat Bab 21), ber-
substituen pada cincin porfirin, dua rantai pada sisi masing-masing pirol. Rantai- fungsi sebagai alat untuk menyingkirkan
rantai sisi ini dapat berupa gugus asetil (A), propionil (P), metil (M), atau vinil (V). senyawa asing dari dalam tubuh.
Pada hem, urutan gugus-gugus tersebut (diberi nomor I sampai 6) adalah M V M V M
P P M. UrtrJan ini, dengan posisi gugus metil terbalik di cincin keempat, khas untuk
porfirin seri tipe III, yang jumlahnya paling banyak di alam.
Hem adalah porfirin yang paling banyak ditemukan di dalam tubuh. Senyawa ini Hem, yang benararna merah,
membentuk kompleks dengan protein untuk membentuk hemoglobin, mioglobin, dan merupakan penentu warna sel
sitokrom (lihat Bab 9 dan20), termasuk sitokrom P450 (lihat Bab 2l). darah merah dan otot yang me-
ngandung banyak mitokondria.
Klorofil, por.firin utama dalam tumbuh-
an, serupa dengan hem, kecuali bahwa
Pembentukan Hem senyawa ini berkoordinasi dengan magne-
sium bukan dengan besi serta mengan-
Hem disintesis dari glisin dan suksinil KoA (Gbr. 41.3),yangberkondensasi dalam
dung substituen cincin yang berbeda, ter-
reaksi awal membentuk asam 6-aminolevulinat (6-ALA). Enzimyang mengkatalisis masuk sebuah alkohol rantai panjang
reaksi ini, 6-ALA sintase, memerlukan piridoksal fosfat. Dalam reaksi ini, glisin (fitol). Karena perbedaan struKur ini, maka
mengalami dekarboksilasi. klorofil benvarna hijau.
 612 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN

coo-
CH"
I
f;",
t' 9Hg
L-l
CH
CHr
t-
coo- Hc--l! !L"*
Suksinil KoA ll \*,/ ll cHs
+
-oOC-CH2-CH2 CH = CHe
H,c
:4"
- itH"
lcoo-;
Glisin cHz cHs
I
CHe

loo-
Gbr.4l.2'. Struktur hem. Rantai sisinya adalah MVMVMPPM. M: metil (cH3): V = vinil
coo- (-CH:CHr); P: propionil (-CHr-CH2_COO
I ).
CHz
I
cH"
t' Dalam reaksi kedua pada pembenhrkan hem yang dikatalisis
C=O oleh 6-ALA dehidra-
I tase, 2 molekul6-ALA menyatu untuk membentuk pirol porfobilinogen (Gbr. 41.4).
H2C * tiHs
Empat dari cincin-cincin pirol ini berkondensasi membeniuk
sebuah iantai linear dan
Asam 6-aminolevulinat kemudian serangkaian porfirinogen. Rantai-rantai sisi porfirinogen
(6-ALA)
ini mularmula
. rnengandung gugus asetil (A) dan propionil (p). Gugus asetil
menlalami dekarboksi-
lasi untuk membentuk gugus metil. Kemudian dua rantai
Gbr. 41.3. Pembentukan asam b-aminolevuli- sisi proplonil yang pertama
mengalami dekarboksilasi dan teroksidasi ke gugus vinil,
nat (6-ALA). PLP = piridoksal fosfat. membentukprotoporfirino-
gen' Jembatan metilen kemudian mengalami oksidasi
untuk membentuk proioporfirin
IX (lihat Gbr.41.5).
Pada langkah terakhirjalur ini, besi (sebagai Fe2n) digabungkan
ke dalam proto_
porhrin IX dalam reaksi yang dikatalisis oleh ierokelatase
6ugia*enal sebagai hem
sintase).

coo-
coo-
I
cH" Sumber Besi
I I
CHz CH,
"-"",""-,.
I Besi' yang didapatkan dari makanan, memiliki nilai Recommended
OH, O=C
I
Dietary Al_
lowa,nce (RDA) I 0 mg untuk pria dewasa dan wanita pascamenopause,
t.:l::. ..;.- I serta l5 mg
H-C-H untuk wanita pramenopause. Makanan orang Ameriki rata-ratam.rrgurrourrg
_//-C=O to-i6
9H, l, / ]sb1i Namun, hanya l\-r|ohyang diserap, dan cukup sering didapikan
besi. Besi dalam daging berada dalam bentuk hem, yang muiah
defisiensi
NU, NH dis..ap. Besi non-
hem dalam tumbuhan tidak mudah diserap, sebagian karena
2 6-ALA tumbuhan seringkali me-
ngandung oksalat, fitat, tannin, dan senyawa fenolik lain yang
I membentuk kelat atau
s-lra I t presipitat dengan besi yang tidak dapat larut, sehinggu
rn"n"Jgur, penyerapannya. Di
dehidratase I pihak lain, vitamin c (asam askorbat) meningkatka., p"ny".u!un
l\; "'"
*
iri,or
"'" saluran cema. Penyerapan besi juga meningkat paia waktu
besi non-hem dari
dibutuhkan dengan
mekanisme yang belum dikgtahui. Besi diserap daram
bentuk fe.o 6er-i1cur .41,6).
coo- Karena bersifat toksik, di dalam tubuh besi bebas biasanya
' coo-
l1 L^, Gbr- 41.6). Besi diangkut di dalam darah (sebagai Fe3*)
terikat ke protein (lihat
otet protein, apotransferin.
Besimembentuk kompleks dengan apotransferin menjadi
QHz
tt
CHz transferin. Besi dioksrdasi

,ilil
c_c dan t'e"' menjadi Fe'- oleh feroksidase yang dikenal sebagai
yang mengandung tembaga). Tingkat sahrrasi transferin
serulopiasmin (enzim
ccH oleh besi tiasanya hanya
\t/ sepertiga. Kapasitas total darah mengikat besi, yang
dungan transferinnya, adalah sekitar 300 pgldl,.
terutama disebabkan oieh kan-
"6
lLl
NHz Penyimpanan besi terjadi di sebagian besar sel tetapi
terutama di hati, limpa, dan
Porfobilinogen sumsum tulang. Dalam ser-sel ini, protein penyimpan,
(suatu pirol) apoferitin, membentuk kom_
pleks dengan besi (Fe3n). yang dikenal sebagai ibritin.
Dalam keadaan normal, hanya
terdapat sedikit feritin di dalam darah. Namun, jumlah
Gbr. 4l.4.Dua molekul 6-,4LA berkondensasi ini meningkat seiring dengan
peningkatan simpanan besi. Dengan demikian, jumlah
untuk membentuk porfobil inogen. feritiir di lalam darah adalah
indikator paling peka mengenai jumrah besi yang tersimpan
di daram tubuh.
 BAB 4I i PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 6II

Suksinil KoA + glisin 4'1.1: Defisiensi piridoksin (vita-

o)l min B,) sering menyebabkan
-.y ] | asam E-aminolevulinat anemia mikrositik hiPokromik.
t) [ sintase Mengapa defisiensi Bu menyebabkan sel
V
,i'Asam 6-anninolevulinat sintase (6-ALA) Porfiria darah merah yang kecil (mikrositik) dan
pucat (hipokromik)?
I asam 5-aminolevulinat Porfiria 6-ALA
dehidratase dehidratase
I
t
V Porfobilinogen
I porfobilinogen
deaminase
Porfiria intermiten ALA dehidratase, yang mengan-
I akut dung seng, dan ferokelatase di-
t inaKifkan oleh timah. Dengan
Hidroksimetilbilan
demikian, pada keracunan timah, terjadi
I uroporfirinogen ttt Porfiria eritropoietik
kongenital penimbunan y-ALA dan protopodirin lX,
I kosintase
t sedangkan pembentukan hem berkurang.
Uroporfirinogen III Terjadi anemia akibat kurangnya hemo-
i uroporfirinogen Porfiria kutanea globin, dan pembentukan energi berku-
dekarboksilase tarda rang karena tidak adanya sitokrom untuk
I
Y rantai transpor elektron.
Koproporfirinogen III
Struktur
umum I koproporfirinogen Koproporfiria
porfirinogen I oksidase herediter
+
Protoporfirinogen IX Porfiria adalah sekelompok pe-
I protoporfirinogen nyakit keturunan yang jarang di-
Forfiria variegata
I oksidase jumpai. Penyakit ini disebabkan
t
Protoporfirin IX
oleh defisiensi enzim dalam jalur biosinte-
'. !
sis hem (lihat Gbr. 41.5). Terjadi penim-
p"z+{ ferokelatase Protoporfiria bunan zat-antara pada jalur yang dapat
eritropoietik
menimbulkan efek toksik pada sistem sa-
J
"" Helrn raf dan menimbulkan gejala neuropsikia-
trik. Apabila terjadi penimbunan porfirino-
gen, oleh cahaya porfirinogen tersebut da-
Gbr. 41.5. Pembentukan hem. Untuk menghasilkan satu molekul hem, diperlukan 8 molekul pat diubah menjadi por{irin yang bereaksi
glisin dan 8 molekul suksinil KoA. Dalam sekuens di atas, dihasilkan serangkaian porfirinogen.
dengan oksigen molekular membentuk ra-
Akhirnya terjadi penambahan besi untuk membentuk hem. Hem mengatur pembentukan diri-
dikal oksigen. Radikal ini dapat menimbul-
nya dengan menekan sintesis asam 8-aminolevulinat (6-ALA) sintase (- dalam lingkaran) dan kan kerusakan kulit yang parah. Dengan
dengan secara langsung menghambat aktivitas enzim ini (-). Berbagai defisiensi enzim dalam demi- kian, individu dengan pembentukan
jalur menimbulkan serangkaian penyakit yang dikenal sebagai porfiria (tercantum di sebelah por{irin berlebihan peka terhadap cahaya
kanan, di samping enzim yang defisien). (fotosensitif).

Besi yang keluar dari tubuh se-

orang pria dewasa (sekitar 1 mg/
Besi dapat diambil dari simpanan feritin, diangkut dalam darah sebagai transferin, hari) melalui deskuamasi kulit
dan melalui empedu, feses, urin, serta ke-
dan diserap oleh sel yang memerlukan besi melalui proses endositosis yang diperan-
ringat diganti oleh besi yang diserap dari
tarai oleh reseptor (misalnya oleh retikulosit yang sedang membentuk hemoglobin).
makanan. Pria lebih kecil kemungkinan-
Apabila terjadi penyerapan besi berlebihan dari makanan, kelebihan tersebut disim- nya mengidap defisiensi besi dibanding-
pan sebagai hemosiderin, suatu bentuk feritin yang membentuk kompleks dengan besi kan wanita dewasa pramenopause, yang
tam-bahan yang tidak mudah dimobilisasi segera. juga kehilangan besi melalui haid dan
yang harus memberi banyak asupan besi
kepada janin semasa kehamilan.
Pengaturan Pembentukan Hem
Hem mengatur sintesisnya sendiri melalui mekanisme yang mempengaruhi enzim
pertama dalam jalur, 6-ALA sintase (lihat Gbr. 41.3). Hem menekan pembentukan Walaupun bayam digembar-
gemborkan sebagai sumber
enzim ini. dan juga secara langsung menghambatnya. Dengan demikian, terjadi pem-
besi yang baik (terutama oleh
bentukan hem apabila kadar hem turun. Seiring dengan peningkatan kadar hem, kece-
karakter kartun Popeye), besi initidak mu-
patan sintesis hem berkurang. dah diserap karena bayam memiliki kan-
Hem juga mengatur sintesis hemoglobin dengan merangsang pembentukan pro- dungan fitat (inositol dengan gugus fosfat
tein globin. Hem mempertahankan kompleks inisiasi ribosom dalam keadaan aktif (li- yang melekat pada masing-masing dari
hat Bab l5). keenam gugus hidroksilnya) yang tinggi.
 614 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN
Besi
makanan
Feses
Gbr 41.6. Metabolisme besi. Besi diserap dari makanan, diangkut
lam darah dalam bentuk transferin, disimpan dalam feritin, din
nakan untuk membentuk sitokrom, enzim yangmengandung
moglobin, dan mioglobin. Besi keluar dari tubuh .ilului pirdarahan
Berbagai obat, misalnya feno-
barbital, menginduksi enzim pa-
da sistem metabolisasi obat di
retikulum endoplasma yang mengandung
sitokrom P450. Apabila hem digunakan
untuk sintesis sitokrom p450 dan kadar_
nya turun, 6-ALA sintase terinduksi dan ke_
cepatan pembentukan hem meningkat.
.l
41 .1: Pada defisiensi vitamin
kecepatan pembentukan hem
lambat karena reaksi pertama
dalam sintesis hem memerlukan piridoksal
fosfat (lihat Gbr. 41.3). Dengan demikian,
jumlah hem yang dibentuk tebih sedikit,
sehingga sel darah merah kecil dan pucat.
Simpanan besi biasanya meningkat.
Kehilangan darah
. Perdarahan
" Haid
Feritin
(Fe3n)
lt
JI
Hemosiderin
Transferin
Kehilangan besi
da_ dan sel yang terlepas, keringat, urin, dan feses. Hemosiderin adalah
digu_ protein tempat kelebihan besi disimpan. Sejumlah kecil feritin
masuk
besi, he_ ke dalam darah dan dapat digunakan sebagai ukuran tingkat kecukupan
:
simpanan besi. RE retikuloendotel.
Penguraian Hem
Hem diuraikan menjadi bilirubin, yang kemudian dikonjugasikan
dengan asam gru-
kuronat dan diekskresikan dalam empedu (Gbr.4l.7). wuiurrp,r'hem'dari
sitokrom
dan mioglobin juga mengalami pengubahan menjadi
bilirubin, sumber utama pigmen
empedu ini adalah hemoglobin. setelah mencapai akhir
masa hidupnya (sekitar 120
hari), sel darah merah difagositosis oleh sel sistem retikuloendotel.
dlotin mengalami
pemutusan menjadi konstituen asam aminonya,
danbesi dikernbalikan
ke simpanan
tuluhHem mengarami oksidasi dan pemurusan menjadi karbon
P::i monoksida dan
biliverdin (Gbr.4l.8). Biliverdin direduksi menjadi bllirubln,
yang kernudian diang_
kut ke hati berkompleks dengan albumin serum.
Di hati' bilirubin diubah menjadi senyawa yang rebft larut daram
air dengan
mereaksikannya dengan uDp-glukuronat untuk mernbentuk
Bu, bilirubin monogluku-
ronida, yang diubah menjadi diglukuronida (lihat
Gbr. 29.g). Bilirubin bentuk terko_
njugasi ini diekskresikan ke dalam empedu.
Di usus, bakteri melakukan dekonjugasi bilirubin diglukuronida
dan mengubah
bilirubin menjadi urobilinogen (lihat Gbr. 4l.7). sebagian
*robilinogen diserap ke da_
lam darah dan diekskresikan melalui urin. Namun, sebagian
besar urobilinogen diok_
sidasi.menjadi golongan urobilin, misalnya sterkobilin,
dan diekskresikan dalam fe-
ses. Pigmen-pigmen ini menyebabkan feses berwama
coklat.
 BAB 4I / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 615

41.2: ?ada defisiensi besi, ka-

rakteristik apa yang diperlihat-
kan oleh darah?

12ohN-
Mioglobin. I
\
---+clobin---+Asam i

sitokrom ]tr"/, , "ti"olF

,",'.-1lt'r.o
Bilirubin
it
./ /
iBitirubin-atbumin.
"./ ) nnnnn
\
Albumin ..-tLuop-Gtukuronar i*
{lp
urin "-....,.-.-,/^
"'ii'liil'.L;:efi{yi;;il;l
'"
ill

.-V'/
a ', t-tz -12" ,/.l'
lUrobilinooen
Itr--r:r!
-. --"i' .""",
a' q

_.2,- Empedu
,

_1
<Bakteri
-Feses ?t')
- [
+
Sterkobilin
Krisis sel sabit yang disertai oleh
Gbr. 41.7. Gambaran umum penguraian hem. Hem diuraikan menjadi bilirubin, diangkut da- kerusakan intravaskular sel da-
lam darah oleh albumin, dikonjugasikan untuk membentuk diglukuronida di hati, dan diekskre- rah merah (hemolisis) yang di-
sikan dalam empedu. Besi dikembalikan ke simpanan besi tubuh. RES = sistem retikuloen- alami oleh pasien penyakit sel sabit, mi-
dotel; SDM: sel darah merah. salnya Michael Sichel, meningkatkan jum-
lah bilirubin tidak terkonjugasi yang diang-
kut ke hati. Apabila konsentrasi bilirubin ti-
dak terkonjugasi ini melebihi kemampuan
hepatosit mengkonjugasikannya menjadi
inrii diglukuronida yang lebih larut melalui in-
teraksi dengan UDP-glukuronat hati, kadar
bilirubin total dan tidak terkonjugasi dalam
Basa purin dan pirimidin ditemukan di dalam nukleotida dan dalam asam nukleat. darah akan meningkat. Akan lebih banyak
Basa-basa tersebut dibentuk de novo oleh jalur yang menggunakan asam amino seba-
bilirubin tidak terkonjugasi yang disekresi-
kan oleh hati ke dalam empedu. Pening-
gai prekursoi dan menghasilkan nukleotida. Sebagian besar sintesis de novo terjadi di
katan bilirubin tidak terkonjugasi (yang ti-
hati, dan basa bemitrogen serta nukleosida kemudian diangkut ke jaringan lain oleh
dak mudah larut dalam air) menyebabkan
sel darah merah. otak juga membentuk nukleotida dalam jumlah yang bermakna. pengendapan di dalam lumen kandung
empedu sehingga terbentuk batu empedu
berpigmen (kalsium bilirubinat).
Pembentukan Nukleotida Purin Sumbatan duktus empedu juga dapat
menyebabkan peningkatan bilirubin dalam
5-Fosforibosil-l-pirofosfat (PRPP) adalah sumber gugus ribosa. senyawa ini disinte- darah. Apabila tidak terjadi hemolisis teta-
sis dari ATP dan ribosa 5'-fosfai (Gbr. 41.9), yang dibentuk dari gluklsa melalui jalur
pi sudah terdapat batu empedu yang ke-
luar dari kandung empedu melalui duktus
pentosa fosfat (lihat Bab 28). Basa purin dibentuk pada gugus ribosa (Gbr. 41.10).
sistikus, batu tersebut dapat tersangkut di
Dalam reaksi pertama jalur, PRPP bereaksi dengan glutamin membentuk fosfori- dalam lumen duktus koledokus sehingga
bosilamin (Gbr. 41.1l). Reaksi ini, yang menghasilkan nihogen 9 cincin purin, dika- terjadi sumbatan aliran empedu di luar hati
talisis oleh PRPP glutamil amidotransferase, suatu enzim yang dihambat oleh tiga ke dalam duodenum. Asalkan fungsi hepa-
produk jalur, IMP, AMP, dan GMP. Ketiga nukleosida ini juga menghambat sintesis toselular normal, proses konjugasi bilirubin
PRPP sehingga memperlambat produksi nukleotida purin dengan menurunkan kadar tetap dapat berlangsung normal, tetapi
substrat PRPP. aliran bilirubin terkonjugasi tersebut ke da-
Dalam reaksi kedua, keseluruhan gugus glisin ditambahkan ke prekursor yang lam usus halus akan terbatas. Akibatnya,
sedang tumbuh. Glisin menyediakan karbon 4 dan 5 serta nihogen 7 pada cincin purin
terjadi "aliran balik" ke dalam sirkulasi sis-
temik yang akan meningkatkan konsentra-
(Gbr. 41.12).
si bilirubin terkonjugasi (dan bitirubin totat)
Kemudian, karbon 8 disediakan oleh metenil tetrahidrofolat, nitrogen 3 oleh gluta-
dalam darah. Dalam hal ini, subfraksi pre-
min, karbon 6 oleh co2, nitrogen 1 oleh aspartat, dan karbon 2 oleh formil tetrahidro- dominan dari bilirubin total dalam darah
folat. Gambar 41.10 memperlihatkan sumber masing-masing atom cincin purin. adalah bilirubin terkonjugasi.
 616 sacraN vu / ME'rABoLrsME NrrRocEN

lkterus neonatus sering terjadi

. Jembatan
karena sistem untuk melakukan
konjugasi dan ekskresi bilirubin
,/ diputuskan
i
masih belum berkembang sempurna. Ke-
adaan ini diterapi dengan fototerapi bayi,
yang mengubah bilirubin ke senyawa lain
yang.dapat diekskresikan dalam urin serta
empedu.

Fe2*

H
Biliverdin IXa
Ribosa S-fosfat I
I zNADPH
ATP
biliverdin I
reduktase I
l\runop*
AMP *
o
lt
rc-P-O-CH2
I
o- o'o
illt
-P-O-P-O-
tl
o- o- Bilirubin IXcr
5-Fosforibosil 1 -pirofosfat
(PRPP) Gbr. 41.8. Perubahan hem menjadi bilirubin. Terjadi pemutusar jembatan metilen,
dengan
membebaskan karbon monoksida (co) dan besi. Kemudian, jembatan
metilen bagian tengah
Gbr. 41.9. Pembentukan pRpp. Ribosa S-fos- mengalami reduksi.
fat dibentuk dari glukosa oleh jalur pentosa
fosfat. Pembentukan PRpp dihambat oleh
nukleotida purin dan pirimidin.

Nukleotida purin pertama yang dibenhrk oleh jalur ini adalah inosin
monofosfat
(IMP). Nukleotida ini mengandung basa hipoxantin yang disatukan
oleh ikatan i/-
glikosidat dari nitrogen 9 cincin purin ke kaibon t pada ribosa (Gbr.
41 . l 3).
IMP berfungsi sebagai titik cabang, serta nukleotida adenin dan guanin
dibentuk
dari IMP (lihat Gbr.4l.i0). Adenosin monofosfat (AMp)
berasal diri IMp melalui
penambahan sebuah gugus amino dari aspartat ke
karbon 6 cincin purin dalam reaksi
yang memerlukan GTP. Guanosin monofosfat (GMp)
berasal iari IMp melalui
pemindahan sebuah gugus amino dari amida glutamin
ke karbon 2 cincinpurin. Da-
lam hal ini, reaksi membutuhkan ATp. AMp dan GMp
masing-masing menghambat
pembentukannya sendiri dari IMp.

41.2: Defisiensi besi akan me-
nyebabkan anemia mikrositik hi-
H pokromik. Seldarah merah akan
berbentuk'-,kecil dan pucat. Berbeda de-
ngan dbfisiensi vitamin Bu, yang juga me-
nimbulkan anemia mikrositik hipotiromik.
pada anemia defisiensi besi simpanan be-
si rendah.
-. AMP dan GMP dapat mengalami fosforilasi ke tingkat difosfat dan trifosfat dan
digunakan untuk proses yang memerlukan energi di dalam
sel. purin nukleosida tri-
fosfat juga
9isuyt11_stbagai
prekursor unruk sintesis RNA (lihat Gbr, 41.r0).
Untuk sintesis DNA, gugus ribosa harus direduksi menjadi deoksiribosa
(Gbr.
41'.14). Reduksi ini terjadi di tingkat dinukleotida dan dikaralisis
oleh ribonukleotida
reduktase, yang memerlukan protein tioredoksin. Deoksiribonukleosida
difosfat da-
pat mengalami fosforilasi ke tingkat trifosfat dan kemudian
digunakan sebagai pre_
kursor untuk sintesis DNA (lihat Gbr, 4l . I 0).
 BAB 41 / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 617

A Glutamin + pRPP

t
l- Glisin
(
t
f- laetenir-rHo 1cr;
+
Gtutamin (Nr)
i[r-
17COr1cu1
I
Y
Aspartat (N1)
[-
t
y'rormitFHoGr)
t
IMP

GrP-i/a\,om
Asoartatr/
..i i......GMP
\"rutamin
AMP ",
ADP
+ t
GDP+GTP

dADP
\-___*-___+dATp

B coz Glisin
I
1.
Aspartat -* -,4tt<;-|t\ (P,:-o-qH,
(N) lt ,ul :
^B)* Metenit-FHa
,ort,,---Kl**l'*^
EU I I Glutamin D-o-(F)
t tt4 | Rp (N amida)
Glutamin
(N amida)

Gbr. 41.10. Biosintesis purin. A. Reaksi dalam jalur biosintesis. B. Asal atom pada basa purin. Hzo
RR = ribonukleotida reduktase; FH4= tetrahidrofolat.
Glutamin
PRPP glutamit
amidotransferase
Glutamat
IMP, AMP, GMP..".>(:) PPi
i
Penguraian Basa Purin .D-o-9Frz
Penguraian nukleotida purin (AMP dan GMp) terjadi terutama di hati (Gbr. 41.15).
AMP mula-mula mengalami deaminasi menjadi IMp. Kemudian IMp dan GMp
mengalami defosforilasi, dan ribosa diputuskan dari basa. Hipoxantin, basa yang
terbentuk dari pemutusan IMP, diubah oleh xantin oksidase menjadi xantin, dan gua- 5-Fosforibosilamin
nin mengalami deaminasi menghasilkan xantin. Jalur untuk penguraian adenin dan
guanin menyatu di titik ini. Xantin diubah oleh xantin oksidase menjadi asam urat, Gbr. 41.11. Langkah pertama dalam biosinte-
yang diekskesikan dalam urin. Xantin oksidase adalah suatu enzim yang memerlu- sis purin. Basa purin dibenfuk pada gugus ri-
kan molibdenum yang menggunakan oksigen molekular dan menghasilkan hidrogen bosa. Produk dari jalur ini (IMP, AMp, dan
GMP) menghambat (O) reaksi. Ketersediaan
peroksida (H2o2). Terdapat bentuk lain xantin oksidase yang menggunakan NAD* se-
sdbstrat PRPP adalah penentu utama kecepatan
bagai akseptor elektron (lihat Bab 21).
reaksi ini (Gbr. 41 . 10).
6t 8 BAGIAN VII I METABOLISME NITROGEN

(p)-o-8H,

OH OH

5-Fosforibosilamin
I
I
t
ATpl |
\l ^-NHi
r
fosforibosilglisrnamioak "tY
sintetase
I -"\o
. O_-

ADP + Pi rlrr
I cti"in
i'
,p -o-rp)-o],/roN"'"
'l
H.C'NHT
k "" ,
:9:"9<*,
dNDP
\-..?1
HO ,
aP:-o-H2c .Y_,:

Gbr. 41.14. Reduksi ribosa menjadi deoksiribosa. Reduksi berlangsung di tingkat nukleosida
difosfat. Ribonukleosida difosfat (NDP) diubah menjadi deoksiribonukleosida difosfat
OH OH (dNDP). Tioredoksin dioksidasi menjadi suatu disulfida, yang harus direduksi agar reaksi tetap
Glisinamida dapat menghasilkan dNDP. N : basa bernitrogen, biasanya adenin, guanin, atau sitosin'(lihat
ribosil S-fosfat Gbr. 41.9 dan 41.16).

Gbr. 41.12. Penggabungan glisin ke dalam

prekursor purin.

Asam urat memiliki pK 5,4. Di dalam tubuh, senyawa ini mengalaml lonlsasl
membentuk urat. Urat tidak mudah larut dalam air. Jumiahnya di dalam tubuh manu-
sia normal sangat dekat dengan konstanta keiarutan.

Pembentukan Nukleotida Pirimidin

Dalam pembentukan nukleotida pirimidin, yang disintesis pertama kali adalah basa,
kemudian basa tersebut dilekatkan ke gugus ribosa 5'-fosfat (Gbr. a1.16). Dalam
reaksi pertama, glutamin bereaksi dengan CO2 dan ATP membentuk karbamoil fos-
fat. Reaksi ini analog dengan reaksi pertama pada siklus urea, kecuali bahwa digu-
nakan glutamin sebagai sumber nitrogen (bukan amonia) dan terjadi di dalam sitosol
(bukan di mitokondria). Reaksi ini dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintetase II, yang
dihambat oleh UTP, salah satu produk jalur. Reaksi analog dalam pembentukan urea
dikatalisis oleh karbamoil fosfat sintetase I, yang diaktifkan oleh N-asetilglutamat
(Tabel 4l.l).
Dalam reaksi selanjutnya pada biosintesis pirimidin, keseluruhan molekul aspartat
ditambahkan ke karbamoil fosfat. Molekul ini kemudian menutup untuk membentuk
struktur cincin, yang dioksidasi menjadi asam orotat (atau orotat). Orotat bereaksi de-
ngan PRPP, menghasilkan orotidin 5'-fosfat, yang kemudian mengalami dekarboksi-
lasi membentuk uridin monofosfat (UMP) (Gbr. I . I 7).
UMP mengalami fosforilasi menjadi UTP. Sebuah gugus amino, yang berasal dari
amida glutamin, ditambahkan ke karbon 4 untuk menghasilkan CTP. UTP dan CTP
adalah prekursor untuk sintesis RNA (lihat Gbr. 4l . I 6).
CTP mengalami defosforilasi membentuk CDP, dan pada tingkat difosfat ini gu-
gus ribosa direduksi menjadi deoksiribosa oleh ribonukleotida reduktase (lihat Gbr.
lnosin monofoslat
(lMP) 41.14). dCDP mengalami defosforilasi dan deaminasi, membentuk dUMP. Metilen
tetrahidrofolat memindahkan sebuah gugus metil ke dUMP membentuk dTMP (lihat
Gbr.41.13. Struktur inosin monofosfat (IMP). Bab 40). Reaksi fosforilasi menghasilkan dCTP dan dTTP, prekursor yang digunakan
Basanya adalah hipoxantin. untuk sintesis DNA.
 BAB 41 / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 5I9

41 .3: Gout disebabkan oleh ka-

dar asam urat dalam darah Yang
AMP berlebihan. Untuk menentukan
apakah seseorang dengan gout meng-
f-'**, alami kelainan tersebut akibat pembentuk-
",;ffP', GMP
RP i
IMP
an berlebihan nukleotida purin atau akibat
penurunan kemampuan mengeluarkan
asam urat, kadang-kadang dilakukan
,,) [.* r, pemberian asam amino berlabel 'uN per
+ + oral. Asam amino mana yang paling cocok
Guanosin lnosin digunakan untuk pemeriksaan ini?
V-Pi vp,
1..-o-'' -p F+n-r-p
v Y
o
Hr.rA-Y-N.r
,,*\*Al)"
'.#)',
n""t "rr"Tr;:
lroPurinoi
*-i\ fr;^o*"to^"
Httl-YN.r
I ll )H
o\rrrrAl\'
H-
Xantin

-+
vo,
'
Aloor:rinol [xantin
Nt*"o.,
oksidase

Y"
oU
t-i*/\-N* pKa=5.4

I ll
o\r.rtl'l
)o-
H .n
Asam urat -----1 Urin Dalam keadaan normal, sewak-
tu sel mati maka nukleotida Pu-
Gbr. 41.15. Penguraian basa purin. Reaksi-reaksi yang dihambat oleh alopurinol ditandai. Ter- rin mengalami penguraian men-
dapat bentuk xantin oksidase yang kedua yang menggunakan NAD'menggantikan 02 sebagai jadi hipoxantin dan xantin yang kemudian
akseptor elektron. diubah menjadi asam urat oleh xantin oksi-
dase (lihat Gbr. 41.15). Alopurinol (suatu
analog struktural hipoxantin) adalah sub-
strat untuk xantin oksidase. Senyawa ini
Penguraian Basa Pirimidin diubah menjadi oksipurinol (juga disebut
aloxantin) yang tetap terikat erat ke enzim,
mencegah aktivitas katalitik selanjutnya (li-
Nukleotida pirimidin mengalami defosforilasi, dan nukleosida mengalami pemutusan
hat Bab 9). Dengan demikian, alopurinol
menghasilkan ribosa l -fosfat dan basa pirimidin bebas yaitu sitosin, urasil, dan timin. adalah inhibitor bunuh diri. Senyawa ini
Sitosin mengalami deaminasi membentuk urasil, yang diubah menjadi CO2, NHa*' menurunkan pembentukan asam urat se-
dan p-alanin. Timin diubah menjadi COz, NHa*, dan B-aminoisobutirat. Produk- hingga konsentrasi asam ini dalam darah
produk penguraian pirimidin ini diekskresikan dalam urin atau diubah menjadi CO2, dan jaringan (misalnya dinding sinovium
H2O, dan NHa* (yang membentuk urea). Produk-produk tersebut tidak menimbulkan sendi, seperti ibu jari kaki Yves Topaigne)
gangguan pada tubuh, berbeda dengan urat, yang dibenhrk dari purin dan dapat menurun. Terjadi penimbunan xantin dan
mengendap menimbulkan gout. hipoxantin sedangkan kadar asam urat tu-
run. Secara keseluruhan, jumlah purin
yang diuraikan disebarkan menjadi tiga
produk dan bukan menjadi satu produk
Penghematan Basa (asam urat), Dengan demikian, tidak satu-
pun dari ketiga senyawa tersebut yang
Sebagian besar sintesis de novo basa nukleotida berlangsurg di hati, dan sampai tahap konsentrasinya melebihi konslanta kela-
tertentu di neutrofil otak seria sel lain pada sistem imun. Di hati, nukleotida meng- rutan, sehingga tidak terjadi pengendapan
alami defosforilasi membentuknukleosida, yang sering mengalami pemutusanmeng- dan gejala gout secara bertahap reda.
620 encraN vrr / METABoLTSME NrrRocEN

A Glutamin+ CO2 + 2ATP Glutamin .r^l-, ,AsPartat

amida)*11fli,'
(N
cPs II
cor-(,12
fosfat
Aspartat

Pada asiduria orotat herediter,

terjadi ekskresi asam orotat da-
lam urin karena terjadi ganggu-
an pada enzim yang mengubah asam ter-
sebut menjadi uridin monofosfat, yaitu
orotat fosloribosiltransferase dan orotidin
S'-fosfat dekarboksilase (lihat Gbr. 41 .17).
Pirimidin tidak dapat disintesis sehingga ti- dUMP
dak terjadi pertumbuhan yang normal. 5,10-Metilen-FH+
Pemberian uridin per oral digunakan untuk
mengobati kelainan ini. Uridin, yang di- F
dTMP
FHz

ubah menjadidUMP, tidak melewati ham-

batan metabolik dan menjadi sumber piri-
midin bagi tubuh.
dTTP
I
dTDP

Gbr. 41.16. Sintesis basa pirimidin. A. Reaksi dalam jalur. B. Sumber atom pada basa
pirimidin. CPS II : karbamoil fosfat sintetase II. RR: ribonukleotida reduktase; (+): dirang-
sang oleh; (-) = dihambat oleh; FHz dan FHa: bentuk folat.

Karbamoil Foslat Sintetase

Jalur Siklus urea Biosintesis pirimidin

Sumber nitrogen NH.- Glutamin
Letak Mitokondria Sitosol
Akivator ru-Asetilglutamat PRPP
lnhibitor UTP

41.3: Keseluruhan moldkul glisin

digabungkan ke dalam prekur-
sor nukleotida purin. Nitrogen
pada glisin ini juga muncul di asam urat,
produk penguraian purin. Dengan demi-
kian, dapat digunakan glisin berlabel 'uN
untuk menentukan apakah terjadi kelebih-
an pembentukan purin.
hasilkan basa bebas. Nukleosida dan basa dipindahkan ke jaringan lain, tempat
nukleosida tersebut kemudian mengalami refosforilasi menjadi nukleotida (Gbr.
41.18), sedangkan basa bebasnya diselamatkan (dihemat) dengan mereaksikannya
dengan PRPP untuk membentuk kembali nukleotida (Gbr. a1.19). Enzim untuk
menghemat basa tersebut adalah hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT)
dan adenin fosforibosiltransferase (APRT). Reaksi analog juga terjadi pada basa
pirimidin.
 BAB 41 / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 62.f,

: i
LASI ASAM AMINO*-, ..F.

.-o\r</-o 1

Banyak asam amino mengalami dekarboksilasi oleh reaksi yang memerlukan piridok- l

sal fosfat. Reaksi ini menghasilkan amin yang sering berfungsi sebagai neurotransmi-
, "-\cH, :

ter dan hormon (lihat Bab 42 danBagianVlll). Reaksi tersebut juga berfungsi sebagai
.t.t--cH :

*HrN- -COO-
reaksi awal dalam jalur yang menghasilkan poliamin, hem, dan sfingolipid.
Glutamat mengalami dekarboksilasi di karbon 1 untuk membentuk suatu amin Aspahat
(amina), GABA, yang berfungsi sebagai neurotransmiter di jalur inhibitorik (Gbr.
41.20).
HrT I

Histidin mengalami dekarboksilasi membentuk histamin. Histamin menyebabkan o"t-rt'l\

pelebaran pembuluh darah. Di paru, senyawa ini menyebabkan bronkokonstriksi, dan Karbamoil I

di lambung merangsang sekresi HCl. fosfat I

Omitin, suatu asam amino yang merupakan salah satu komponen siklus urea, +
mengalami dekarboksilasi membentuk putresin. Poliamin, spermin dan spermidin,
dibentuk dari putresin. Aktivitas ornitin dekarboksilase, enzim yang mengkatalisis
dekarboksilasi omitin, meningkat sebelum pembelahan sel.
Langkah awal pada pembentukan sfingolipid adalah dekarboksilasi serin sewaktu
zat ini berkondensasi dengan palmitoil KoA. Hasilnya diubah menjadi seramida, yang
merupakan asal dari sfingomielin, serebrosida, dan gangliosida (lihat Bab 33). De-
rnikian juga, langkah awal pada sintesis hem melibatkan dekarboksilasi glisin se- Karbamoil
aspartat
waktu zat ini berkondensasi dengan suksinil KoA untuk membentuk 6-ALA (lihat I
Y
Gbr.41.3). I

Asam amino aromatik juga mengalami dekarbosilasi selama metabolismenya Y

untuk menghasilkan senyawa yang berfungsi sebagai neurotransmiter dan/atau hor-

mon. Serotonin dibentuk dari triptofan, sedangkan golongan katekolamin, dopamin,
norepinefrin, serta epinefrin, dihasilkan dari tirosin.

o'4r'rAcoo'
rl\ VVv?
:"y""""""_"""_i
j;F;H.Uip'U
Asam orotat
(orotat)
Serotonin, melatonin, dan gugus nikotinamida pada NAD dan NADP dibentuk dari
PRPP
triptofan (Gbr. 41.21). Dalam pembentukan serotonin, triptofan mula-mula meng- orotat-
fosforibosiF
alami hidroksilasi dalam reaksi yang memerlukan tetrahidrobiopterin (serupa dengan transferase PPi
hidroksilasi fenilalanin menjadi tirosin). Produk yang dihasilkan, 5-hidroksitripto-
fan, kemudian mengalami dekarboksilasi untuk membentuk serotonin.
Serotonin, selain berfungsi sebagai neurotransmiter, juga merupakan vasokon-
striktor kuat dan perangsang kontraksi otot polos. Serotonin mengalami asetilasi oleh HN A o

rl

asetil KoA, diikuti oleh metilasi oleh S-adenosilmetionin untuk membentuk mela-
tonin. Melatonil dihasilkan di kelenjar pineal sebagai respons terhadap siklus terang- A*Atot'--,
geiap, dan kadar melatonin dalam darah tinggi pada malam hari. Mungkin melalui n_5_(8,
melatonin inilah kelenjar pineal menyalurkan informasi mengenai siklus terang-gelap OMP
ke tubuh, mengatur irama musim dan sirkadian. Melatonin juga mungkin berperan da-
lam mengatur fungsi reproduksi. orotidin 5'-P
dekarboksilase
Triptofan dapat diubah menjadi gugus nikotinamida NAD dan NADP, walaupun
prekursor utama nikotinamida adalah vitamin niasin (asam nikotinat). Dengan de-
o
mikian, semakin banyak jumlah triptofan dalam makanan, semakin sedikit kebutuhan il
niasin dalam makanan, yaitu triptofan mengurangi kebutuhan akan niasin dalam -/i\-5il
HN3
makanan. Diet yang rendah triptofan dan niasin dapat menyebabkan pelagra (lihat
Bab 39). Ax)
t_. R-5-iP-)
UMP

@ Hambatan pada asiduria orotat herediter

Hormon tiroid Tr dan T+ dibentuk di kelenjar tiroid dari residu tirosin dalam protein ti-
roglobulin. Proses ini dijelaskzin di Bab 44. Gbr. 41.17. Pengubahan karbamoil fosfat dan
Fenilalanin diubah menjadi tirosin dalam reaksi yang dikatalisis oleh fenilalanin aspartat menjadi UMP. Enzim yang terganggu
hidroksilase (lihat Bab 39), dan tirosin mengalami hidroksilasi membentuk 3,4- pada asiduria orotat herediter diberi tanda (ux).
 622 tsAcrAN vrr / METABoLTsME NrrRocEN

Nukleosida
monofosfat o
il
-o-Pt-o-?Hg
ATP
o-
oo
ilil
o -P -O-P-O-
ADP tl
OH OH o- o-
Nukleosida 5-Fosforibosil 1 -pirofosfat
difosfat (PRPP)

ATP
I -r"."
I
kinase fosforibosiF
transferase I
ADP
Hro<4
Nukleosida
trifosfat
ot
ll^
Basa
Gbr. 41. 18. Fosforilasi nukleosida.

OH OH
Nukleotida
Sindrom Lesch-Nyhan disebab-
kan oleh gangguan pada hipo- Gbr. 41.19. Penghematan basa. Basa purin hipoxantin dan guanin bereaksi dengan PRPP untuk
xantin-guanin fosforibosiltrans- membentuk (berturut-turut) inosin dan guanosin monofosfat. Enzimnya adalah hipoxantin-
ferase (HGPRT) (lihat Gbr. 41.19). Pada guanin fosforibosiltransferase (HGPRT). Adenin membentuk AMP dalam reaksi yang dika-
kelainan ini, basa purin tidak dapat dihe- talisis oleh adenin fosforibosiltransferase. Basa pirimidin juga menjalani reaksi penghematan
mat. Basa tersebut mengalami penguraian serupa.
sehingga terjadi pembentukan asam urat
berlebihan. Penderita kelainan ini meng-
alami retardasi mental. Penderita juga
cenderung menggigit jarinya sendiri dan dihidroksifenilalanin (dopa). Dopa dapat diubah menjadi pigmen melanin atau men-
melakukan tindakan mutilasi-diri lain. jadi katekolamin (Gbr. 41.22).
Dalam melanosit kuiit, mata, dan rambut, dopa mengalami oksidasi menjadi kui-
Pada sindrom karsinoid malig- non yang mengalami polimerisasi membentuk pigmen melanin. Di dalam sel-sel ter-
na, sel argentafin usus ber- sebut, hidroksilasi tirosin menjadi dopa dikatalisis oleh isozim yang memerlukan tem-
ubah menjadi tumor yang mem- baga yang berbeda dengan isozim yang mengubah tirosin menjadi katekolamin di sel
bentuk serotonin secara berlebihan jenis lain.
Katekolamin dibentuk dari tirosin di dalam neuron dan di medula adrenal melalui
serangkaian reaksi. Tirosin hidroksilase, enzim yang mengubah tirosin menjadi dopa,
:coo-. serupa dengan fenilalanin hidroksilase dan memerlukan tetrahidrobiopterin sebagai
. "-j'"""-' kofaktor. Dekarboksilasi dopa menghasilkan neurotransmiter dopamin. Dopamin da-
+
H3N-C-H pat mengalami hidroksilasi pada rantai alifatiknya untuk membentuk neurotransmiter
I
CHz norepinefi:in. Dopamin hidroksilase memerlukan tembaga dan vitamin C, bukan tetra-
I
CHz'
hidrobiopterin.
I Di medula adrenal, norepinefrin mengalami metilasi menghasilkan hormon epine-
coo- frin. S-Adenosilmetionin menyediakan gugus metil untuk reaksi ini.
Glutamat
I
t
plp
:l" ft', ici,,
+
Mekanisme Kerja Umum
H"ti
"t
't GHe Banyak asam amino berfungsi sebagai neurotransmiter (misalnya glutamat, glisin)
CHz atau di- ubah menjadi senyawa lain yang berfungsi sebagai neurotransmiter (misalnya
I GABA dari glutamat, katekolamin dari tirosin, 5-hidroksitriptamin dan serotonin dari
CHz
I triptofan).
coo- secara umum, neurotransmiter dibentuk di terminal prasinaps akson. Banyak neu-
Asam y-aminobutirat rotransmiter mula-mula disimpan di dalam vesikel sampai kemudian dibebaskan aki-
(GABA)
bat adanya perubahan transien potensial listrik di sepanjang akson (Gbr. 4r.23). Neu-
Gbr. 4I.20. Pembentukan asam y-aminobutirat rotransmiter berikatan dengan reseptor di terminal pascasinaps, mencetuskan impuls
(cABA). saraf di neuron ini. Neurotransrniter.tersebut kemudian diserap oleh terminal pas-
 BAB 4I / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 623

ll ' -
Z-'-rr__------_r-611,
I\,r^r.r/
ll 300-
CH- flH3 Guous nikotinamida

H
Triptofan
or--la- eHo

nro<-'f->aH,
Y

5-HidroksitriPtofan

I
N-pco"
*-:"'
*QJcH2-cHz-fiH3

H
Serotonin
f- Asetil KoA
l.'tronsH
* 'd'""'
'"G-J cH2 - cH2 - r'rH ; f;''lr
H
IV-Asetilserotonin
snr"l
['-
l.+snH
+ o
il
cH2- cH2- NH- c- cH3

Gbr. 41.21. Produk yang berasal dari triptofan. SAH

: S-adenosilhomosistein; SAM : S-aden-
osilmetionin: BH+ dan BH2 : tetrah'drobiopterin dan dihidrobiopterin'

casinaps, atau oleh sel di dekatnya, misalnya sel astroglia. Katabolisme neurotransmi-
ter selanjutnya sering menghasilkan produk yang diekskresikan dalam urin. Kata-
bolisme newotransmiter yang berlangsung cepat memerlukan pasokan asam amino
yang terus-rhenerus sehingga sintesis dapat terus berjalan (llhatBab 42)'

lnaktivasi dan Ekskresi Katekolamin

Katekolamin merupakan contoh neurotransmiter yang diubah menjadi produk yang
kemudian diekskresikan dalam urin. Dalam inaktivasi dan penguraian neurotransmi-
ter ini berperan tiga jenis reaksi dasar: deaminasi oksidatif, oksidasi, dan metilasi-O
(Gbr. a1.24). Deaminasi oksidatif dikatalisis oleh monoamin oksidase (MAO)' yang
terdapat di dalam sitosol terndnal prasinaps, sel glia di sekitamya, eritrosit, dan
ja-
ringan lain. MAO secara oksidatif melakukan deaminasi terhadap neurotransmiter,
membentuk aldehida. Terjadi oksidasi lebih lanjut melalui aldehida dehidrogenase.
 524 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN

Pada albinisme, mungkin terjadi

defek pada tirosin hidroksilase
dependen-tembaga pada mela-
nosit atau enzim lain yang mengubah tiro-
sin menjadi melanin. Pengidap albinisme
Fenilalanin
tidak memilikipigmen di kulit, rambut, dan 'y'r*o
mata, serta peka terhadap sinar matahari.

tl-tt*, Albinisme

'oo.,,1t,." timsin
hidroksilase
(dependen-Cu)

o
r--Tirosin
Pada penyakit Parkinson, kadar Melanosit
dopamin di dalam sistem saraf
tirosin tl BHa
hidroksitasel_)
BH2
pusat menurun akibat defisiensi
sel yang menghasilkan dopamin (lihat Bab
21).

Dopa
ooP" I Pte
dekarboksilase
r{'6b;
I
v """
l

HO
Dokter yang merawat Katie Co- CH,-truH!
lamin memerintahkan pemerik- cH!
saan kadar plasma katekolamin
Dopamin
(epinefrin, norepinefrin, dan dopamin) dan
juga mengumpulkan spesimen urin 24 jam
untuk menentukan kadar katekolamin dan l"i:
I Vitamin c
produk degradasinya. Semua pemeriksa-
+
an tersebut menunjukkan peningkatan OH
konsentrasi senyawa tersebut yang jelas
dalam darah dan urin Katie. Katie diberi fe-
noksibenzamin, suatu antagonis reseptor
"o,2\
I ll cH^
adrenergik cr, dan cr, yang menghambat \r^El-, '.runi
efek larmakologis pe- ningkatan katekola- rgil
min pada reseptor-re- septor tersebut. Se- Norepinefrin
telah menyingkirkan kemungkinan adanya feniletanol- lz S-Adenosilmetionin
metastasis ke hati atau organ lain (pada amin N-metil- [
kasus Katie, tumornya ganas), doker transferase lt> S-Adenosilhomosistein

merujuk Katie ke dokter ahli 'bedah yang

t
OH
berpengalaman dalam bedah adrenal.
Katekolamin menimbulkan efek fisiolo-
Eis dan farmakologisnya dengan beredar
dalam darah ke sel sasaran yang mem-
bran plasmanya mengandung reseptor ka-
tekolamin. lnteraksi ini mencetuskan jen- Epinefrin
jang reaksi biokimia yang kemudian me-
nimbulkan respons spesifik untuk tiap-tiap
jenis sel. Pasien sepefti Katie Colamin me- Gbr. 41.22. Produk yang berasal dari fenilalanin dan tirosin. BHa dan BH2 = tetrahidrobiop_
rasakan jantungnya berdebar-debar, ber- terin dan dihidrobiopterin; PLP: piridoksal fosfat;ro = enzim yang defektif pada albinisme.
keringat berlebihan, nyeri kepala hiperten-
sif, dan sejumlah gejala lain saat tumor
penghasil-katekolamin di medula adrenal
secara mendadak melepaskan epinefrin
dan/atau norepinefrin dalam jumlah supra-
fisiologis ke dalam darah vena neoplasma.
 BAB 4I / PRODUK KHUSUS YANC BERASAL DAR] ASAM AMINO 625

Vesikel penYimPan Potensial aksiPada neuron

yang mengandung prasinaps menYebabkan Pa2*
neurotransmitter masuk dan merangsang
C,a2' eksositosis n e u rotran sm ifte r

Neurotransmifter berikatan
dengan Protein di membran
neuron pascasinaPs' sentngga
saluran-saluran menjadi terbuka
dan impuls saraf daPat disalurkan

kemudian
dengan cepat mengalami

Gbr. 41.23. Ke{a neurotransmiter.

Hq)- oH
'

t">3H-cH,artrH,'
Norepinefrin

,or\orrlr
SAH\
*oF-.' oH :- o" j
,oi.o;_ OH

""()>3,id1,,i ,;<O> l+ - cH cH2- NH3

,rr1"o
Jo*",0",,

HO

Oksidasi

HO

Asam 3-metoksi-ldihidroksimandelat
(Asam vanililmandelat, VMA)

Gbr. 4l.24.Inaktivasi katekolamin. Metilasi dan oksidasi dapat terjadi di semua tingkatan.
Terbentuk turunan norepinefrin dan epinefrin yang mengalami metilasi dan oksidasi, dan pro-
duk akhirnya adalah asam 3-metoksi-4-hidroksimandelat. Senyawa ini diekskresikan dalam
urin. MAO = monoamin oksidase; COMT = katekol O-metiltransferase; SAM: S-adenosil-
metionin: SAH - S-adenosilhomosistein.
526 BAGTAN vu / METABoLISME NITRocEN

Selain itu. gugus hidroksil dapat mengalami metilasi oleh SAM dalam reaksi yang di-
katalisis oleh katekolamin O-metiltransferase (COMT). Reaksi ini menghasilkan gu-
gus -O-CH3. Reaksi rni dapat terjadi pada hampir semua tingkatan dan kombinasi, se-
hingga dari senyawa ini dihasilkan bermacam-macam produk ekskresi yang kemu-
dian dikeluarkan melalui urin. MAO juga menyebabkan inaktivasi serotonin.

PERUBAHAN AHGININ MENJADI NITHAT OKSIDA

Efek sitotoksik NO berkaitan de-
ngan kemampuannya bereaksi
dengan besi. Pengaktifan ma-
krofag oleh endotoksin akan menginduksi
NO sintase, yang menghasilkan NO. NO
berinteraksi secara langsung dengan pu-
sat Fe-S di protein rantai transpor elektron
dari sel parasit atau tumor di dekatnya. Hal
ini menghambat respirasi dan pembentuk-
an ATP sel tersebut.
Nitrat oksida (NO) adalah perantara biologis dalam berbagai respons faali antara lain
vasodilatasi. penyaluran impuls saraf, serta kemampuan sistem imun membunuh se1
tumor dan parasit. NO disintesis dari arginin dalam reaksi yang dikatalisis oleh NO
sintase (Gbr.41.25).
NO sintase terdapat dalam bentuk spesifik-jaringan dua famili enzim. Bentuk
yang terdapat di dalam makrofag menghasilkan NO dalam jumlah besar yang memi-
liki efek toksik bagi sel tumor dan parasit. Bentuk enzim yang terdapat di jaringan
saraf, endotel vaskular, trombosit, dan jaringan lain menentukan respons fisiologis
terhadap NO dalam vasodilatasi dan transmisi saraf. Dalam respons tersebut, NO
mengaktifkan guanilat siklase sehingga terjadi peningkatan konsentrasi cGMP intra-
sel (3',5'-siklik GMP) (lihat Gbr. 41.26). Di sel otot polos, cGMP, seperti cAMP,
mengaktifkan satu atau lebih protein kinase yang berperan dalam relaksasi otot polos
dan dilatasi pembuluh. NO merangsang ereksi penis dengan bekerja sebagai neuro-
transmiter, merangsang relaksasi otot polos sehingga korpus kavemosum terisi oleh
darah.
Di dalam darah, NO hanya bertahan 100 milidetik, dan di jaringan hanya beberapa
detik karena zat ini berikatan dengan 02 membentuk nitrit. Nitrit diubah menjadi ni-
trat dan diekskresikan dalam urin.

KOMENTAR KLINIS. Glomerulonefritis pascastreptokokus (GNPS) da-

+ pat timbul setelah infeksi faring atau kulit oieh salah satu dari sejumiah ke-
NH,
N" cil strain (galur) "nefritogenik" streptokokus B-hemolitik grup A. Patogene-
C=,NlH
.-" sis GNPS melibatkan respons imun (antibodi) pejamu terhadap satu atau lebih enzim
|
NH
,l
' CHz
I
CHz
I
CHz
l+
H -c-I NH3
lmpuls
coo* saraf
Aiginin
Arg
NADPI.I-t I
or\l'.\>: No; b,-{o''
t
NoI
sintase rl
y' / t| Nitrat
NADp* oksida
v
:
NHa
t-
C=O
I
NH
I
CHz
I
CHz
I
CHz
i+
H-C-NHs
I Gbr.41.26. Kerja nitrat oksida (NO) pada vasodilatasi. Terjadi pembentukan NO sebagai res-
coo- pons terhadap rangsangan pada reseptor di sel tertentu atau terhadap impuls sarafdi neuron. NO
Sitrulin
masuk ke dalam sel otot polos, merangsang guanilat siklase untuk membentuk cGMP. yang
menyebabkan relaksasi otot polos. Apabila sel otot polos melemas, pembuluh darah berdilatasi.
Gbr" 41.25. Pembenfukan nitrat oksida (NO).
 BAB 4I i PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 627

yang disekresikan oleh sel bakteri. Kompleks antigen-antibodi mengendap di

jaringan Nitrogliserin, suatu obat Yang
glomerulus. rnenyebabkan respons peradangan akut setempat. Akibat retensi natrium sering digunakan oleh Pasien
oleh ketidakmampuan glomerulus yang meradang menya- angina pektoris (nYeri jantung
dan air yang disebabkan
urin, timbul hipertensi. Proteinuria yang tirnbul biasa- akibat penyempitan arteri koronaria)' di-
ring natiium dan air ke dalam
ubah menjadi NO dan menimbulkan dila-
nya ringan apabila respons peradangannya swasima.
tasi pembuluh darah jantung, meningkat-
Secara keseluruhan, salah satu indikator klinis yang paling berguna untuk menge- kan aliran darah dan pasokan oksigennya
tahui kecep6tan filtrasi glomerulus pada keadaan sehat dan sakit adalah konsentrasi sehingga nyeri hilang. NO juga menimbul-
kreatinin serum. Pernbentukan kreatinin endogen' yart'grerata adalah sekitar 1 5 mglkg kan vasodilatasi pembuluh lain di dalam
berat badan per hari. berkaitan dengan massa otot sehingga cenderung konstan pada tubuh, menurunkan tekanan darah sehing-
seseorang asalkan fungsi ginjalnya normal. Dengan demikian, setiap kenaikan kreati- ga beban jantung juga berkurang. Penu-
nin serum pada pasien seperti Rena Felya, dapat diasumsikan disebabkan oleh pe- runan beban ini mengurangi kebutuhan
jantung akan energi.
nurunan ekskresi metabolit ini ke dalam urin. Derajat peningkatan tekanan darah
Di Bab 20, Cora Nari diobati dengan
berkaitan langsung dengan keparahan proses patologis yang mengenai unit glomeru-
nitroprusid, suatu obat yang diubah men-
ius di dalam ginjal" " jadi NO sehingga dapat digunakan untuk
mengobati tekanan darah tinggi.
Mekanisme yang menyebabkan timbulnya ikterus pada Michael Sichel adalah
sumbatan duktus koledokus oleh batu empedu. Pengobatan terdiri dari pembatasan
lmpotensi seksual Pria daPat di-
asupan oral, aspirasi nasogastrik, cairan intravena, analgetik parenteral, dan terapi
terapi dengan PenYuntikan obat
antibiotik. yang menghambat cGMP fos-
Terapi konservatif untuk Michael tersebut secara bertahap dihentikan setelah be- fodiesterase ke dalam penis yang menye-
berapa kali pemeriksaan ultrasonografi abdomen2hari setelah dirawat memperlihat- babkan peningkatan oGMP di dalam sel
kan bahwa batu yang men)'umbat tersebut telah keluar secara spontan. Karena terda- otot polos kavernosum (yaitu efek yang se-
pat kemungkinan bahwa krisis hemolitik berikutnya dapal menyebabkan timbulnya rupa dengan NO). Namun, pada beberapa
kembali batu empedu, dan karena hal ini, pada akhimya, dapat menyebabkan kekam- pasien, obat ini dapat menimbulkan nodus
buhan obstruksi saluran empedu, maka diputuskan melakukan tindakan kolesistek- fibrotik dan priapisme (ereksi yang tidak
tomi laparoskopik. Pada tindakan ini, sebuah laparoskop bedah dimasukkan melalui menghilang). Karena itu, sekarang digu-
nakan prostaglandin E,, yang tampaknya
sebuah insisi kecil di dinding abdomen dan kandung empedu yang mengandung batu
memiliki efek samping yang lebih sedikit,
diangkat. Michael dapat mentoleransi tindakan ini dengan baik dan ia dipulangkan
untuk injeksi-diri.
hanya 2 hari sesudahnya tanpa mengalami gejala disertai pemulihan cepat kadar en-
zim hati dan bilirubin serumnya ke tingkat normal'

Hiperurisemia timbul akibat produksi berlebihan atau penunman ekskresi asam

urat. Pembentgkan berlebihan disebabkan oleh kelainan enzim dalam jalur biosintesis
purin de novo atau oleh peningkatan kecepatan kematian sel (sehingga penguraian
asam nukleat juga meningkat, misalnya setelah terapi radiasi untuk kanker). Pe-
numnan ekskesi terjadi akibat berbagai gangguan ginjal kronik yang menurunkan
kemampuan ginjal mengeluarkan asam urat ke dalam urin.
Hipirurisemia pada kasus Yves Topaigne timbul akibat pembentukan berlebihan
asam urat. Pengobatan dengan alopurinol tidak saja menghambat xantin oksidase,
asam urat disertai peningkatan ekskresi hipoxantin
'dan menurunkan pembentukan
yang
xantin, tetapi juga menurunkan sintesis nukleotida purin secara keseluruhan'
Hipoxantin dan xantin yang terbentuk dari penguraian nukleotida dihemat (yaitu di-
ubah kembali menjadi nukleotida) melalui triroses yang memfflukan konsumsi PRPP'
pRpp menjadi substrat sekaligus aktivator reaksi PRPP glutamil amidotransferase
yang mengayali biosintesis purin. Dengan demikian, penurunan kadar PRPP menye-
6abkan pendrunan sintesis nukleotida purin.

Katekolamin mempengaruhi hampir setiap jaringan dan organ di dalam tubuh. Pe-
lepasan terintegrasi katekolamin dari ujung saraf sistem saraf simpatis (adrenergik)
berperan sangat penting dalam respons refleks terhadap perubahan mendadak ling-
kungan intemal dan ekstemal kita. Misalnya, dalam keadaan stres. katekolamin me-
nyebabkan peningkatan kecepatan denyut j antung, tekanan darah, kontraktilitas mio-
kardium (otot j antung), dan kecepatan hantaran j antung.
Sekresi katekolamin yang episodik, tidak sesuai, dan dalam jumlah farmakologis
seperti yang terjadi pada pasien feokromositoma (contohnya Katie Colamin), sering
menyebabkan timbulnya berbagai gejala dan tanda status hiperadrenergik yang mem-
bahayakan.
528 BAGTAN vr / METABoLTsME NrrRocEN

Walaupun sebagian besar gejala dan tanda yang berkaitan dengan kelebihan
katekolamin dapat ditutupi oleh fenoksibenzamin, suatu antagonis reseptor adrener-
gik ct1 dan a2 kerja-lama, yang digabung dengan penghambat reseptor adrenergik B1
dan B2 misalnya propranolol namun terapi farmakologis saja hanya diberikan kepada
pasien feokromositoma yang tidak dapat dioperasi (misalnya pasien dengan tumor ga-
nas disertai metastasis dan pasien dengan penyakitjantung parah). Karena pelepasan
katekolamin dari tumor ini dapat berjumlah besar. mendadak, tidak dapat diperkira-
kan, dan kadang-kadang mernbahayakan jiwa, maka terapi definitif adaiah pengang-
katan tumor secara bedah setelah persiapan praoperasi dengan obat-obat yang dise-
butkan di atas. Tumor Katie diangkat tanpa penyulit intraoperasi atau pascaoperasi.
Setelah pembedahan, ia bebas gejala dan tekanan darahnya kembali ke normal.

KOMENTAR BIOKIMIA. Hiperbilirubinemia dan ikterus (pengendapan

pigmen bilirubin di jaringan) dapat terjadi (a) akibat jumlah bilirubin yang
menuju hati melebihi kapasitas hati mengkonjugasikan pigmen tersebut
(misalnya pada hemolisis berat); danlatau (6) akibat disfungsi hepatosit itu sendiri
(yaitu pada hepatitis alkohoi atau hepatitis virus) yang membatasi kemampuan sel hati
memetabolis bilirubin secara nornal; dan/atau (c) akibat sumbatan infrahati atau
ekstrahati duktus yang mengalir dari hati ke usus.
Pemeriksaan radiologis dapat membedakan safu mekanisme ikterus dari mekanis-
me lainnya. Misalnya, pemeriksaan ultrasonografi abdomen dapat memperlihatkan
adanya batu empedu yang menyumbat duktus koledokus, menyebabkan "aliran balik"
bilirubin ke dalam darah.
Pemahaman mengenai biokimia yang terlibat dalam pembentukan dan pengolah-
an bilirubin juga dapat membantu menentukan penyebab.hiperbilirubinemia. Peme-
riksaan laboratorium dapat membantu mengetahui apakah terjadi hemolisis, misalnya
penurunan kadar hemoglobin disertai peningkatan hitung retikulosit (peningkatan
jumlah sel darah merah imatur) di darah perifer yang mencenninkan hiperplasia eri-
troid (peningkatan pembentukan sel darah merah baru di sumsum tulang sebagai res-
pons terhadap hemolisis, kerusakan sel darah merah matang). Pemeriksaan yang me-
nentukan kapasitas fungsional sel hati dapat memberi petunjuk adanya penyakit hepa-
toselular (misalnya peningkatan kadar transaminase serum pada hepatitis alkohol atau
virus akut, uji antigen dan antibodi hepatitis dalam darah perifer yang positifl.
Pengukuran bilirubin total sertaproporsi bilirubin tidak terkonjugasi dan terkonju-
gasi dalam darah dapat memberi petunjuk apakah ikterus pasien disebabkan oleh
hemolisis akut, disfungsi hepatoselular, atau sumbatan intrahati atau ekstrahati. Kare-
na fosfatase alkali terutama dihasilkan oleh sel yang melapisi duktus empedu hati dan
bukan oleh hepatosit itu sendiri, peningkatan kadar enzim ini dalam darah meng-
isyaratkan proses peradangan atau obstruksi pada duktus tersebut. Kedua proses terse-
but dapat menyebabkan pelepasan fosfatase alkali ke dalam darah. Peningkatan kon-
sentrasi enzim ini dalam serum yang tidak seimbang dengan konsentrasi transaminase
hati (misalnya alanin aminotransferase (ALT) dan aspartat aminotransferase (AST))
tidak terjadi pada hemolisis akut atau penyakit hepatoselular nonobstruktif.

Bacaan Anjuran

Cryer PE. The adrenal medullae. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, ed. Cecil textbook of medi-
cine. Philadelphia: WB Saunders, 1988:1390-1393.

Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002-2012.

Scharschmidt BR. Bilirubin metabolism and hyperbilirubinemia. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett
JC, ed. Cecil textbook ofmedicine. Philadelphia: WB Saunders, 1988:756-760.

Wyngaarden JB. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Ben-
neft JC, ed. Cecil textbook of medicine. Philadelphia: WB Saunders, I 988: I I 07- l I I 5.
 BAB 41 / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 527

yang disekresikan oleh sel bakteri. Kompleks antigen-antibodi mengendap di

jaringan Nitrogliserin, suatu obat Yang
glomerulus, grenyebabkan respons peradangan akut setempat. Akibat retensi natrium sering digunakan oleh Pasien
angina pektoris (nYeri jantung
dan air yang disebabkan oleh ketidakmampuan glomeruius yang meradang menya-
akibat penyempitan arteri koronaria), di-
ring natrium dan air ke dalam urin, timbul hipertensi. Proteinuria yang timbul biasa-
ubah meniadi NO dan menimbulkan dila-
nya ringan apabila respons peradangannya swasima. tasi pembuluh darah jantung, meningkat-
Secara keseluruhan, salah satu indikator klinis yang paling berguna untuk menge- kan aliran darah dan pasokan oksigennya
tahui kecepdtan filtrasi glomerulus pada keadaan sehat dan sakit adalah konsentrasi sehingga nyeri hilang. NO juga menlmbul-
kreatinin serum. Pembentukan kreatinin endogen, yang rerata adalah sekitar l5 mgn(g kan vasodilatasi pembuluh lain di dalam
berat badan per hari, berkaitan dengan massa otot sehingga cenderung konstan pada tubuh, menurunkan tekanan darah sehing-
seseorang asalkan fungsi ginjalnya normal. Dengan demikian, setiap kenaikan kreati- ga beban jantung juga berkurang. Penu-
nin serum pada pasien seperti Rena Felya, dapat diasumsikan disebabkan oleh pe- runan beban ini mengurangi kebutuhan
jantung akan energi.
nurunan ekskresi metabolit ini ke dalam urin. Derajat peningkatan tekanan darah
Di Bab 20, Cora Nari diobati dengan
berkaitan langsung dengan keparahan proses patologis yang mengenai unit glomeru-
nitroprusid, suatu obat yang diubah men-
lus di dalam ginjal" 'jadi NO sehingga dapat digunakan untuk
mengobati tekanan darah tinggi.
Mekanisme yang menyebabkan timbulnya ikterus pada Michael Sichel adalah
sumbatan duktus koledokus oleh batu empedu. Pengobatan terdiri dari pembatasan
lmpotensi seksual Pria daPat di-
asupan oral, aspirasi nasogastrik, cairan intravena, analgetik parenteral, dan terapi
terapi dengan PenYuntikan obat
antibiotik. yang menghambat cGMP fos-
Terapi konservatif untuk Michael tersebut secara bertahap dihentikan setelah be- fodiesterase ke dalam penis yang menye-
berapa kali pemeriksaan ultrasonografi abdomen2hari setelah dirawat memperlihat- babkan penlngkatan cGMP di dalam sel
kan tahwa batu yang menyumbat tersebut telah keluar secara spontan. Karena terda- otot polos kavernosum (yaitu efek yang se-
pat kemungkinan bahwa krisis hemolitik berikutnya dapat menyebabkan timbulnya rupa dengan NO). Namun, pada beberapa
Lembali batu empedu, dan karena hal ini, pada akhimya, dapat menyebabkan kekam- pasien, obat ini dapat menimbulkan nodus
buhan obstruksi saluran empedu, rnaka diputuskan melakukan tindakan kolesistek- fibrotik dan priapisme (ereksi yang tidak
tomi laparoskopik. Pada tindakan ini, sebuah laparoskop bedah dimasukkan melalui menghilang). Karena itu, sekarang digu-
nakan prostaglandin E,, yang tampaknya
sebuah insisi kecii di dinding abdomen dan kandung empedu yang mengandung batu
memiliki efek samping yang lebih sedikit'
diangkat. Michael dapat rnentoleransi tindakan ini dengan baik dan ia dipulangkan
untuk injeksi-diri.
hanya 2 hari sesudahnya tanpa mengalami gejala disertai pemulihan cepat kadar en-
zim hati dan bilirubin serumnya ke tingkat normal'

Hiperurisemia timbul akibat produksi berlebihan atau penurunan ekskresi asam

urat. pembentukan berlebihan disebabkan oleh kelainan enzim dalam jalur biosintesis
purin de novo atau oleh peningkatan kecepatan kematian sel (sehingga pengwaian
asam nukleat juga meningkat, misalnya setelah terapi radiasi untuk kanker). Pe-
nurunan ekskresi terjadi akibat berbagai gangguan ginjal kronik yang menurunkan
kemampuan ginjal mengeluarkan asam urat ke dalbm urin.
Hiperurisemia pada kasus Yves Topaigne timbul akibat pembentukan berlebihan
asam urat. Pengobatan dengan alopurinol tidak saja menghambat xantin oksidase,
yang menurunkan pembentukan asam urat disertai peningkatan ekskresi hipoxantin
dan xantin, tetapi juga menurunkan sintesis nukleotida purin secara keseluruhan.
Hipoxantin dan xantin yang terbentuk dari penguraian nukleotida dihemat (yaitu di-
ubah kembali menjadi nukleotida) melalui triroses yang memerlukan konsumsi PRPP'
pRpp menjadi substrat sekaligus aktivator reaksi PRPP glutamil amidotransferase
yang mengawali biosintesis purin. Dengan demikian, penurunan kadar PR"PP menyo-
fiabkan pentirunan sintesis nukleotida purin'

Katekoiamin mempengaruhi hampir setiap jaringan dan organ di dalam tubuh. Pe-
lepasan terintegrasi katekolamin dari ujung saraf sistem saraf simpatis (adrenergik)
berperan sangat penting dalam respons refleks terhadap perubahan mendadak ling-
kungan intemal dan ekstemal kita. Misalnya, dalam keadaan stres, katekolamin me-
nyebabkan peningkatan kecepatan denyut jantung, tekanan darah, kontraktilitas mio-
kardium (otot jantung), dan kecepatan hantaran janhrng.
Sekresi katekolamin yang episodik, tidak sesuai, dan dalam jumlah farmakologis
seperti yang terjadi pada pasien feokromositoma (contohnya Katie Colamin), sering
menyebabkan timbulnya berbagai gejala dan tanda status hiperadrenergik yang mem-
bahayakan.
528 BAGIAN vII / METABoLTsME NITRocEN

Walaupun sebagian besar gejala dan tanda yang berkaitan dengan kelebihan
katekoiamin dapat dihltupi oleh fenoksibenzamin, suatu antagonis reseptor adrener-
gik cr1 dan cr2 kerja-lama, yang digabung dengan penghambat reseptor adrenergik B1
dan p2 misalnya propranolol, namun terapi farmakologis saja hanya diberikan kepada
pasien feokromositoma yang tidak dapat dioperasi (misalnya pasien dengan tumor ga-
nas disertai metastasis dan pasien dengan penyakitjantung parah). Karenapelepasan
katekolamin dari tumor ini dapat berjumlah besar, mendadak, tidak dapat diperkira-
kan, dan kadang-kadang membahayakan jiwa, maka terapi definitif adalah pengang-
katan tumor secara bedah setelah persiapan praoperasi dengan obat-obat yang dise-
butkan di atas. Tumor Katie diangkat tanpa penyulit intraoperasi atau pascaoperasi.
Setelah pembedahan, ia bebas gejala dan tekanan darahnya kembali ke normal.

KOMENTAR BIOKIMIA. Hiperbilirubinemia dan ikterus (pengendapan

pigmen bilirubin di jaringan) dapat terjadi (a) akibat jumlah bilirubin yang
Irra menuju hati melebihi kapasitas hati mengkonjugasikan pigmen tersebut
(misalnya pada hemolisis berat); danlatau (6) akibat disfungsi hepatosit itu sendiri
(yaitu pada hepatitis alkohol atau hepatitis virus) yang membatasi kemampuan sel hari
memetabolis bilirubin secara nonnal; dan/atau (c) akibat sumbatan intrahati atau
ekstrahati duktus yang mengalir dari hati ke usus.
Pemeriksaan radiologis dapat membedakan satu mekanisme ikterus dari mekanis-
me lainnya. Misalnya, pemeriksaan ultrasonografi abdomen dapat memperlihatkan
adanya batu empedu yang menyumbat duktus koledokus, menyebabkan "aliran beilik"
bilirubin ke dalam darah.
Pemahaman mengenai biokimia yang terlibat dalam pembentukan dan pengolah-
an bilirubin juga dapat membantu menentukan penyebab hiperbilirubinemia. Peme-
riksaan laboratorium dapat membantu mengetahui apakah terjadi hemolisis, misalnya
penurunan kadar hemoglobin disertai peningkatan hitung retikulosit (peningkatan
jumlah sel darah merah imatur) di darah perifer yang mencerrninkan hiperplasia eri-
troid (peningkatan pembentukan sel darah merah baru di sumsum tulang sebagai res-
pons terhadap hemolisis, kerusakan sel darah merah matang). Pemeriksaan yang me-
nentukan kapasitas fungsional sel hati dapat memberi petunjuk adanya penyakit hepa-
toselular (misalnya peningkatan kadar transaminase serum pada hepatitis alkohol atau
virus akut, uji antigen dan antibodi hepatitis dalam darah perifer yang positif).
Pengukuran bilirubin total serta proporsi bilirubin tidak terkonjugasi dan terkonju-
gasi dalam darah dapat memberi petunjuk apakah ikterus pasien disebabkan oleh
hemolisis akut, disfungsi hepatoselular, atau sumbatan intrahati atau ekstrahati. Kare-
na fosfatase alkali terutama dihasilkan oleh sel yang melapisi duktus empedu hati dan
bukan oleh hepatosit itu sendiri, peningkatan kadar enzim ini dalam darah meng-
isyaratkan proses peradangan atau obstruksi pada duktus tersebut. Kedua proses terse-
but dapat menyebabkan pelepasan fosfatase aikali ke dalam darah. Peningkatan kon-
sentrasi enzim ini dalam serum yang tidak seimbang dengan konsentrasi transaminase
hati (misalnya alanin aminotransferase (ALT) dan aspartat aminotransferase (AST))
tidak terjadi pada hemolisis akut atau penyakit hepatoselular nonobstruktif.

Bacaan Anjuran

Cryer PE. The adrenal medullae. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, ed. Ceciltextbook ofmedi-
cine. Philadelphia: WB Saunders, 1988: 1390-1393.

Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002-2012.

ScharschmidtBR. Bilirubin metabolism and hyperbilirubinemia. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett
JC, ed. Cecil textbookofmedicine. Philadelphia: WB Saunders, 1988:756-760.

Wyngaarden JB. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Ben-
nett JC, ed. Cecil textbook of medicine. Philadelphia: WB Saunders, I 988: I 1 07- I I I 5.
 BAB 4I / PRODUK KHUSUS YANG BERASAL DARI ASAM AMINO 629

SOAL

l. Seorang binaragawan profesional memiliki seorang saudara kembar identik yang

merupakan mahasiswa kedokteran yang sangat rajin belajar tanpa ada waktu luang
untuk berolahraga. Apakah produksi kreatinin per hari dari kedua saudara kembar ter-
sebut sarna atau berbeda? Jelaskanjawaban anda.

2. Sewaktu Teresa Livermore terjangkit hepatitis virus akut, ia tampak ikterik. Jelas-
kan rnengapa kadar bilirubin serum meningkat pada kasus ini.

3. Seseorang mengidap defisiensi suatu enzim yang berperan dalam sintesis de novo
IMP. Mengapa pemberian inosin per oral akan bermanfaat pada kasus ini?

JAWABAN
l. Kembaran yang binaragawan akan menghasilkan lebih banyak kreatinin karena
jumlah kreatinin yang dibentuk per hari bergantung pada massa otot tubuh.

2. Pada hepatitis virus, kapasitas hati yang terinfeksi untuk melakukan konjugasi ter-
hadap bilirubin berkurang. Dengan demikian, terjadi peningkatan konsentrasi biliru-
bin tidak terkonjugasi di dalam darah dan jaringan yang menimbulkan ikterus.

3. Inosin (suatu nukleosida) atau basanya (hipoxantin) dapat digunakan oleh jaringan
untuk membentuk nukleotida purin. Hipoxantin melalui reaksi penyelamatar/peng-
hematan yang dikatalisis oleh HGPRT dapat membentuk IMP. Inosin juga dapat
mengalami fosforilasi membentuk IMP.

IMP dapat diubah menjadi AMP dan GMP yang kemudian dapat mengalami fosfori-
lasi ke tingkat difosfat dan trifosfat, menghasilkan ATP dan GTP untuk reaksi yang
memeriukan energi dan untuk sintesis RNA. Pada tingkat difosfat (yaitu ADP dan
GDP), terjadi reduksi gugus ribosa pada deoksiribosa. dADP dan dGDP dapat meng-
alami fosforilasi lebih lanjut menjadi dATP dan dGTP, yang merupakan prekursor
untuk sintesis DNA.

Protein-protein
fase akut
Urea
Gbr. 42.1. Fluks asam amino dalam keadaan
sepsis dan trauma. Pada sepsis dan cedera trau-
matik, terjadi pelepasan glutamin dan asam
amino lain dari otot rangka untuk diserap oleh
jaringan yang terlibat dalam respons imun dan
perbaikan jaringan, misalnya makrofag, limfo-
sit, fibroblas. dan hati. Ekskresi nitrogen seba-
gai urea dan NHa'menyebabkan keseimbang-
an nitrogen yang negatif.
670
42 Hubungan Antarj artngan
dalam Metabolisrne
Asam Amtno
Tubuh mempertahankan simpanan asam amino bebas dalam jumlah yang relatif
besar, bahkan dalam keadaan puasa. Karena itu, jaringan selalu memiliki cadang-
an asam amino untuk membentuk protein dan turunan qsam amino esensial,
misalnya neurotransmiter. Simpanan asam amino ini juga dapat digunakan sebagai
substrat oleh hati untuk glukoneogenesis, dan digunakan oleh seljaringan lain se-
bagai sumber bahan bakar. Simpanan asam amino bebas berasal dari asam amino
makanan dan perputaran protein dalam tubuh. Setelah puasa semalam don dalam
keadaan hiperkatabolik, penguraian protein labil, terutama yang terdapat di otot
rangka, adalah sumber utama asam amino bebas.
Hati adalah tempat utama metabolisme asam amino di dalam tubuh dan tempat
utama sintesis urea. Hati juga merupakan tempat utama penguraian asam amino,
dan hati secara parsial mengoksidasi sebagian besar asam amino dengan meng-
ubah rangka karbonnya menjadi glukosa, badan keton, atau CO2. Kqrena amonia
bersifut tol<sik, hati mengubah sebagian besar nitrogen dari penguraian asam
amino menjadi urea, yang kemudian diekskresikan dalam urin. Nitrogen yang
berasal dari katabolisme asam amino di jaringan lain dibawa ke hati sebagai
alanin atqu glutamin dan diubah menjadi urea.
Asam amino rantai bercabang (valin, isoleusin, dan leusin) sebagian besar
diol<sidasi di otot rangka danjaringan lain, tidak di hati. Di otot rangka, rangka
karbon dan sebagian nitrogen diubah menjadi glutamin, yang kemudian dibebas-
kan ke dalam darah. Sisa nitrogen digabungkan ke dalam alanin, yang kemudian
diserap oleh hati dan diubah menjadi urea dqn glukosa.
Pembentukan dan pelepasan glutamin dari otot rangka dan jaringan lain
memiliki beberapafungsi. Di ginjal, NHa* yang dibawa oleh glutamin diekskresikan
ke dalam urin. Proses ini menyingkirkan proton yang terbentuk selama oksidasi
hahan bakar dan membantu mempertahankan pH tubuh, terutama selama asidosis
metabolik. Glutamin juga menyediakan bahan bokar bagi ginjal dan usus. Pctda
sel yang cepat membelah (misalnya limfosit dan makrofag), glutamin digunakan
sebagai bahan bakar, sebagai donor nitrogen untuk reaksi biosintetik, dan sebagai
substrat untuk sintesis protein.
Selama sepsis, traumq, cedera, atau lukq bakar, tubuh masuk ke dalam keadaan
katabolik yang ditandai oleh keseimbangan nitrogen yang negatif (Gbr. 42. I ).
Peningkatan penguraian protein di otot rangka meningkatkan ketersediaan gluta-
min dan asam amino lain untuk pembelahan sel dan sintesis protein pada sel-sel
yang berperan dalam respons imun dan penyembuhan luka. Pada keqdaan-keadaan
teriebut, ter.jadi peningkatan pelepasan glukokortikoid dari korteks adrenal yang
merangs ang proteolisis.
Pengeluaran urin harian Rena Felya turun menjadi rerata3.Z0 mL (normal =
800-1800) selama seminggu setelah glomerulonefritis pascastreptokokus
(GNPS) didiagnosis. Karena oligurianya (penurunan pengeluaran urin) me-
netap selama 2 minggu dan sedimen urin terus memperlihatkan sel darah merah dan
 BAB 42 / HUBUNGAN ANTAR}ARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO 57I

putih, silinder, dan protein. maka ia dirujuk ke ahii ginjal. Ahli ginjal memasukkan 42.1: Perubahan apa yang ter-
Rena ke rumah sakit karena kadar nitrogen urea darah (BU\) serta kreatinin se- jadi dalam kadar hormon dan
rumnya meningkat secara progresif. pH arteri darah dan elektrolit semm yang rendah metabolisme bahan bakar sela-
menunjukkan bahwa Rena mengalami asidosis metabolik. Biopsi ginjal memperlitrat- ma puasa satu malam?
kan cellular crescent (kumpulan endapan granular yang terdiri dari imunoglobulin,
komplemen, fibrinogen, fibrin, dan sel radang yang mengelilingi dan menekan berkas
kapiler glomerulus di kapsul Bowman) besarpada sekitar 65% glomerulus yang tam-
pak. Ditegakkan diagnosis glomerulonefritis progresif cepat sebagai penyulrt infeksi
streptokokus. Kemampuan Rena "membersihkan" kreatinin dari darahnya ke dalam
urin (kiirens keatinin) turun menjadi 20 ml/men 17,73m2 (rentang acuan : 88- 1 28).
Akibat penekanan terhadap glomerulus, volume urinnya menurun, dan ia tidak mam-
pu menyaring asam ke dalam filtrat glomerulus sehingga asidosis metaboliknya mem-
bumk. Ahli ginjal tersebut memutuskan untuk memulai terapi "denyut" (glukokor-
tikoid parenteral dosis tinggi untuk jangka pendek) dengan metiiprednisolon, serta
terapi prednison (glukokortikoid lain) per oral setiap hari untuk menghilangkan pera-
dangan dan penekanan glomeruiurs. Untungnya, setelah pemberian beberapa "denyut"
tersebut, volume urin Rena mulai meningkat, klirens kreatinin. BUN. dan kreatinin
serumnya membaik, dan asidosis metaboliknya secara bertahap berkurang' Dalam 4
buian, kesehatannya pulih kembali dan tidak lagi memerlukan terapi steroid atau anti-
hipertensi.

Katta Bolic, seorang wanita tunawisma berusia 62 tahvfi, ditemukan oleh

seorang anak yang mendengar erangan Katta dari sebuah gedung tua tidak
berpenghuni. Ibu sang anak memanggii polisi, yang kemudian membawa
Katta ke ruang gawat darurat rumah sakit. Pasien berada dalam keadaan semikoma,
rnengeluarkan urin, dan pada bajunya terdapat bekas muntahan. Ia mengalami demam
103 'F (39
oC), gemetar tidak terkontrol, tampaknya mengalami dehidrasi berat, dan
sangat kurus. Denyutjantungnya sangat cepat, dan tekanan darahnya rendah (85146
mmHg). Abdomen menonjol dan tanpa bising usus. Saat dilakukan penekanan sedang
pada abdomen, ia mengerang dan menyeringai.
Dilakukan pengiriman darah untuk perneriksaan iaboratorium lengkap, serta
biakan urin, tinja, apusan tenggorokan, dan darah. Katta diberi glukosa intravena, sa-
lin, dan antibiotik spektrum lu'as parenteral. Setelah tanda vital stabil, dilakukan pe-
meriksaan sinar-X yang memperlihatkan gambaran perforasi usus. Temuan ini sesuai
dengan diagnosis ruptur viskus (misalnya divertikulum kolon yang terinfeksi dan ke-
mudian mengalami perforasi, Sehingga bakteri kolon menginfeksi jaringan rongga
peritoneum dan menyebabkan peritonitis). Pemeriksaan lebih lanjut memastikan
bahwa terdapat divertikulum yang ruptur, dan dilakukan tindakan bedah yang sesuai'
Pada semua biakan darah arleri tumbuh Escherichia coli, yang menunjukkan bahwa
Katta juga mengalami infeksi bakteri gram-negatif di dalam darbhnya (septikemia)
yang menyebar melalui bakteri yang berproliferasi di dalam rongga peritoneum.
Terapi cairan dan elektrolit serta'perlindungan antibiotik yang intensif dilanjutkan.
Tim medis (ahli bedah, ahli penyakit dalam, dan ahli gizi) mulai merancang rencana
terapi yang kompleks untuk mengatasi status katabolik Katta yang parah.

Tr"rbuh rnempertahankan simpanan asam amino bebas yang relatif banyak di dalam
darah, bahkan dengan tidak adanya asupan protein makanan. Simpanan asam amino
bebas yang berjumlah besar tersebut memastikan bahwa asam amino selalu tersedia
untuk sintesis protein, neurotransmiter, dan senyawa lain yang rnengandung nitrogen
(Gbr.42.L). Pada orang dewasa normal yang cukup makan, setiap hari diuraikan seki-
tar 300-600 g protein tubuh. Pada saat yang sama, sekitar 100 g protein dikonsumsi
dari makanan per hari, yang menambah simpanan asam amino bebas. Dari simpanan
 632 BAGTAN vl / MEt'ABoLrsME
Konsentrasi asam amino bebas
di dalam darah tidak dikontrol
seketat kadar glukosa darah.
Simpanan asam amino bebas dalam da-
rah hanyalah sebagian kecil (0,5%) dari
simpanan asam amino total dalam protein
di seluruh tubuh. Karena besarnya massa
otot rangka, sekitar 80% protein tubuh total
terdapat dalam otot rangka. Karena itu,
konsentrasi masing-masing asam amino
di dalam darah sangat dipengaruhi oleh
kecepatan pembentukan dan penguraian
protein di otot rangka, serta kecepatan pe-
nyerapan dan penggunaan masing-ma-
sing asam amino untuk metabolisme di
hati dan jaringan lain. Umumnya perubah-
an kecepatan pembentukan dan peng-
uraian protein berlangsung dalam tempo
beberapa jam.
42.1: Perubahan hormonal yang
terjadi selama puasa satu ma-
lam mencakup antara lain ada-
lah penurunan kadar insulin darah dan pe-
ningkatan glukagon relatif terhadap kadar
seteiah diet tinggi karbohidrAt. Kadar glu-
kokortikoid di dalam darah juga mening-
kat. Hormon ini mengkoordinasikan per-
ubahan metabolisme lemak, karbohidrat,
dan asam amino. Asam lemak dibebaskan
dari triasilgliserol jaringan adiposa dan
digunakan sebagai bahan bakar utama
oleh jantung, otot rangka, hati, dan jaring-
an lain. Hati mengubah sebagian asam le-
mak menjadi badan keton. Simpanan gli-
kogen hati menipis, dan glukoneogeneiis
menjadi penentu utama kadar glukosa da-
rah untuk jaringan dependen-glukosa.
Sumber prekursor glukoneogenesis anta-
ra lain asam amino yang dibebaskan dari
6tot rangka, laktat, dan gliserol.
NITRocEN
Pembentukan
protein baru
Protein
Purin, pirimidin, hem,
makanan
neu rotra n smitter, hormon,
vn f
?7h dan produk nitrogen
fungsional lainnya
Protein *?'
endogen
darah
Metabolit
'4 dalam urin
u,"u.-p, - '9n jt, S* arp
(urin;
i I \-Y -
\NH; @l ;Mc,u*or"/ ' Gtikosen
I
I
Lemak
fi?:x";
Gbr' 42'2. Pemeliharaan simpanan asam amino darah. protein makanan (l) dan penguraian
protein endogen (2) adalah sumber asam amino (asam-asam amino yang tidak dapat
disinresis
di dalam tubuh). 3. Sebagian besar asam amino dari simpanan asam amino bebas digunakan
un-
tuk sintesis protein baru. 4. Berbagai senyawa yang disintesis dari prekursor asam amino
memiliki fungsi fisiologis yang esensial. Banyak dari senyawa tersebut yang diuraikan menjadi
metabolit-metabolit urin yang mengandung N dan tidak kembali ke simpanan asam aniino.
5.
Dijaringan, nitrogen dikeluarkan dari asam amino melalui reaksi transaminasi dan deaminasi.
6. Nitrogen dari penguraian asam amino muncul di urin terutama sebagai urea atau
NHa*. ion
amonium. Ekskresi amonia penting untuk mempertahankan pH darah. 7. Asam amino digu-
nakan sebagai bahan bakar baik secara langsung atau setelah diubah menjadi glukosa
melalui
proses glukoneogenesis. 8. Sebagian asam amino dapat disintesis di dalam
tubuh manusia. asal-
kan tersedia glukosa dan nitrogen.
rnl, Jarlngan menggunakan asam amino untuk membentuk protein baru (300-600 g)
secara kontinu untuk menggantikan protein yang terurai. pertukaran protein yang be=r-
langsung terus-menerus di dalam tubuh menyebabkan tersedianya berbagai asam
amino untuk sintesis bermacam-macam protein baru. misalnyu u.riibodi. pertukaran
protein memungkinkan pergeseran kuantitas berbagai protein yang dihasilkan dalam
jaringan sebagai respons terhadap perubahan keadaan fisiologis. dun r."uru kontinu
menyingkirkan protein yang telah mengalami modifikasi atau rusak. Pertukaran terse-
butjuga menghasilkan persediaan asam amino yang dapat digunakan sebagai substrar
untuk dioksidasi: prekursor untuk glukoneogenesis dan untuk sintesis hem, kreatin
fosfat, purin, pinmidin, dan neurotransmiter; untuk amoniagenesis untuk memperta-
hankan kadar pH darahl dan untuk banyak fungsi lainnya.
Fluks Asam Amino Antarorgan pada Fase pasca-absorptif
Keadaan puasa memberikan salah satu contoh fluks asam amino antarorgan yang
perlu untuk mempertahankan simpanan asam amino bebas di dalam darah dan
mema-
sok asam amino yang diperluka' oleh jaringan (Gbr.42.3). Selama puasa satu
malam,
sintesis protein di hati dan jaringan lain terus berlanjut, tetapi kecepatannya
menurun
dibandingkan dengan fase setelah makan. Terjadi p"nguruiun neito protein
labil di
otot rangka (yang memiliki massa protein terbesar di dalam tubuh) dan janngan
lain.
PELEPASAN ASAM AMINO DARI OTOT RANGKA SELAMA PUASA
Efluks asam amino dari otot rangka ikut berperan menentukan simpanan asam
amino
esensial di dalam darah (lihat Gbr.4z.3). otot rangka mengoksidasi asam
amino ran-
 BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO 633

Ginial
sHi
Otak .A
$
f# &
adS
1

Otot
AARB {m
\ov Hati
\ +LaKat
,",",.,"t

\t/imun

Asam
Asam a-keto
Alanin

Gbr.42.3. Pertukaran asam amino antarorgan setelah puasa satu ma-
lam. Setelah puasa satu maiam (fase pasca-absorptif). penggunaan
asam amino untuk sintesis protein, untuk bahan bakar, dan untuk sinte-
sis senyawa fungsional esensial terus berlanjut. Sirnpanan asam amino
bebas terutama ditentukan oleh penguraian protein otot rangka. Gluta-
min dan alanin merupakan pembawa asam amino bebas dari otot
rangka ke jaringan lain. Glutamin membawa NHa" ke ginlal untuk
ekskresi proton, dan berfungsi sebagai bahan bakar untuk ginjal, usus'
dan sel sistem imun. Alanin memindahkan gugus amino dari otot
rangka, ginjal, dan usus ke hati, tempat gugus tersebut diubah menjadi
urea untuk diekskresikan. Otak terus menggunakan asam amino untuk
membentuk neurotransmiter.

tai bercabang (valin, leusin, isoleusin) untuk menghasilkan energi dan glutamin. Gu-
gus amino pada asam amino rantai bercabang (AARB), serta pada aspartat dan gluta-
mat, dipindahkan keluar otot rangka dalam alanin dan glutamin. Alanin dan glutamin
merupakan sekitar 500/o nitrogen cr-amino total yang dilepaskan oleh otot rangka
(Gbr.42.4).
Selama puasa satu malam, terjadi peningkatan pelepasan asam amino dari otot
rangka karena penurunan kadar insulin dan peningkatan kadar giukokortikoid dalam
darah. Insulin merangsang penyerapan asam amino dan sintesis protein secara keselu-
ruhan^ Mekanisme stimulasi sintesis protein di dalam otot rangka manusia belum di
pahami seluruhnya, tetapi mungkin melibatkan pengaktifan sistem A untuk transpor
asam amino (efek sedang), efek umum pada inisiasi translasi, dan inhibisi proteolisis
lisosom. Penurunan kadar insulin darah selama puasa satu malam menyebabkan pro-
teolisis dan pelepasan asam amino. Seiring dengan peningkatan glukokortikoid, juga
terjadi induksi sintesis ubikuitin dan peningkatan proteolisis dependen-ubikuitin.

METABOLISME ASAM AMINO DI HATI SELAMA PUASA

Tempat utama penyerapan alanin adalah hati, yang membuang nitrogen amino de-
ngan menggabungkannya ke dalam urea (lihat Gbr. 42.3). Hati juga mengekstraksi
asam amino bebas, asam ct-keto, dan sebagian giutamin dari darah. Alanin dan asam
amino lain mengalami oksidasi dan sebagian besar rangka karbonnya diubah menjadi
glukosa. Glukagon dan glukoicortikoid merangsang penyerapan asam amino ke dalam
hati dan meningkatkan glukoneogenesis dan ureagenesis (Gbt. 42.5). Penyaluran
alanin ke hati dipacu oleh glukagon. Induksi sintesis enzim glukoneogenik oleh
 634 BAGTAN vrr / METABoLTsME NrrRocEN

@l Asam amino yang dibebaskan dari glukagon dan glukokortikoid selama puasa satu maiam berkaitan dengan induksi
lengan bawah manusia berbagai enzirn dalam jalur penguraian asam amino (misalnya tirosin aminotransfe-
H Komposisi protein rata-rata rase), dan induksi enzimpada siklus urea (lihat Bab 38). Sintesis urea juga rneningkat
karena meningkatkan pasokan NHa- dari asam amino yang ciiuraikan di hati.

'E,
o
'F
E
zo METABCLISME ASAM AMINO DIJARINGAN I-AIN SELAMA PUASA
tr
tu- 15
6
Glukosa, yang dibentuk oleh hati, digunakan oieh otak dan laringan dependen-
o glukosa iainnya. misalnya limfosit, untuk menghasilkan energi. otot juga mengoksi-
"-
G
10 dasi sebagian glukosa ini menjadi piruvat, yang digunakan untuk membentuk rangka
karbon alanin (lihat Gbt.42.12).
5
Glutamin dihasilkan di otot rangka dari oksidasi AARB. dan oleh paru-paru dan
otak untuk mengeluarkan NHao yang terbentuk dari katabolisme asam amino atau
Alanin Glutamin Asam amino masuk dari darah. Ginjai, usus, dan se1 yang memiliki pe{putaran cepat misalnya sei
rantai sistem imun merupakan bagian tubuh yang paling banyak menyerap glutamin (lihat
bercabang
Gbr. 42.3). Eagi jaringan tersebut, glutamin berfungsi sebagai bahan bakar. sebagai
Gbr. 42.4. Asam amino dibebaskan dari otot donor nitrogen untuk sintesis purin, dan sebagai substrat untuk amoniagenesis di gin-
rangka. Beda arteriovenosa (konsentrasi dalam jal. Di jaringan tersebut, banyak nitrogen glutamin yang tidak digunakan dipindahkan
darah arteri dikurangi konsentrasi dalam darah ke piruvat untuk membentuk alanin, dan alanin membawa nitrogen yang tidak digu-
vena) berbagai asam amino di lengan bawah te-
nakan tersebut kembali ke hati.
lah diukur. Grafik ini membandingkan jumlah
otak bersifat dependen-glukosa tetapi, seperti banyak sel lain di dalam tubuh, da-
alanin. glutamin, dan AARB yang dibebaskan
pat menggunakan AARB sebagai sumber energi. AARB juga merupakan sumber ni-
terhadap komposisinya dalam protein rerata.
Alanin dan giutarnin memiliki persentase ni- trogen untuk sintesis neurotransmiter selama puasa" Asam amino lain yang dibebas-
irogen total yang dibebaskan yang lebih tinggi kan dari penguraian protein otot rangka juga berfungsi sebagai prekursor neuro,
daripada yang sebenarnya terdapat di dalarn transrniter"
protein yang mengalami penguraian. Hal ini
membuktikan bahwa keduanya disintesis di
otot rangka. AARB (leusin, valin, dan isoleu- Prinsip yang Mengatur FIuks Asam Amino
sin) dibebaskan dalamjumlah yangjauh lebih
kecil daripada yang terdapat di dalam protein Antarjaringan
yang diuraikan. yang membuktikan bahwa
AARB mengalami katabolisasi. Aspartat dan Pola fluks asam amino antarorgan sangat dipengaruhi oleh keadaan yang mengubah
glutamat juga memberi nitrogen untuk mem- pasokan bahan bakar (misalnya puasa satu malam, makan makanan campLlran, ma-
hentrrk alanin dan glutamin. kanan berprotein tinggi), dan oleh kondrsi yang meningkatkan kebutuhan akan asam
amino (asidosis rnetabolik, stres bedah, cedera traumatik. luka bakar, penyembuhan

Glukosa

".".ffill;,","
Gbr. 42.5. Pengaturan metabolisme asam amino di hati dalam keadaan pasca-absorptif oleh
hormon. @: pengaktifan enzim atau protein yang diperantarai oleh glukagon; t
dalam ling-
karan = induksi sintesis enzim yang diperantarai oleh glukagon Oan gtutJtortlkoid.
Induksi
enzim siklus urea terjadi selama puasa dan setelah makan makanan tinggi protein. Karena
banyak orang di Amerika Serikat dalam keadaan normal memakan mukanai-tinggi protein,
ka-
dar enzim siklus urea mungkin tidak terlalu berlluktuasi.
 BAB 42l HUBLJNGAN ANTARJARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO 575

luka. dan sepsis). Fluks karbon dan nitrogen asam amino pada keadaan yang berbeda 42.2: Tubuh secara normal
tersebut ditentukan oleh beberapa hal: menghasilkan sekitar 1 mmol
proton per kilogram berat tubuh
1. Amonia (NH4.) bersifat toksik. Karena itu, senyawa ini diangkut antara jaringan per hari. Namun, dalam keadaan normal
pH darah dan cairan ekstrasel dipeda-
sebagai alanin atau glutamin. Alanin adalah pengangkut nitrogen asam amino
hankan antara 7,36 sampai 7,44. Rentang
yang utama dari jaringan lain kembali ke hati, tempat nitrogen diubah menjadi
yang sempit ini terutama dipeftahankan
urea dan kemudian diekskresikan ke dalam urin oleh ginjal. Jumlah urea yang oleh sistem penyangga/dapar bikarbonat
disintesis setara dengan jumlah karbon asam amino yang dioksidasi sebagai bahan (HCO.) dan fosfat (HPO") seda hemoglo-
hakar. bin, dan oleh ekskresi asam dalam jumlah
yang samadengan yang dibentuk. Ekskre-
2. Simpanan glutamin di dalam darah memiliki beberapa fungsi metabolik penting si proton oleh ginjal menghasilkan kembali
(Tabei 42.1). Glutamin menyediakan amonia untuk ekskresi proton di dalam urin bikarbonat, yang dapat kembali diserap
sebagai NHa*. Glutamin juga berfungsi sebagai bahan bakar untuk usus, ginjal. dari filtrat glomerulus.
dan sel sistem imun. Glutamin juga dibutuhkan oleh sel sistem imun dan sel lain Asam dihasilkan dari metabolisme nor-
mal bahan bakar. Asam yang utama ada-
yang cepat membelah dengan gugus amidanya digunakan sebagai sumber nitro-
lah asam karbonat, yang terbentuk dari air
gen untuk reaksi biosintetik. Di otak, pembentukan glutamin dari glutamat dan
dan CO, yang berasal dari siklus ATK dan
NHa- merupakan cara untuk membuang amonia dan memindahkan giutamat jalur oksidatif lainnya. Oksidasi asam ami-
antara sel di otak. Penggunaan simpanan glutamin dalam darah mendapat priori- no yang mengandung sulfur (metionin dan
tas. Selama asidosis metabolik ginjal menjadi tempat penyerapan glutamin yang sistein) akhirnya akan menghasilkan asam
predominan namun mengurangi penggunaan glutamin oleh janngan lain. Di pihak sulfat (H,SO.), yang terurai menjadi 2H' +
lain, selama sepsis, sel yang berperan dalam respons imun (makrofag, hepatosit) SOo'', dan proton serta sulfat diekskresi-
merupakan tempat penyerapan glutamin utama. kan. Hidrolisis ester fosfat menghasilkan
ekivalen asam fosfat. Asam apa lagi yang
3. AARB (valin, leusin, dan isoleusin) memiliki proprosi yang cukup signifikan pada muncul di dalam darah sebagai hasil me-
tabolisme?
protein umumnya, dan dapat diubah menjadi zat antara siklus asam trikarboksilat
(ATK) serta dapat digunakan sebagai bahan bakar oleh sebagian besar jaringan.
Asam amino tersebut juga merupakan prekursor utama glutamin. Kecuali AARB
dan alanin, aspartat, dan glutamat, katabolisme asain amino terjadi terutama di
hati.

Asam amino merupakan substrat glukoneogenik yang utama, dan sebagian besar
energi yang diperoleh dari oksidasi asam amino tersebut berasal dari oksidasi glu-
kosa yang terbentuk dari kerangka karbonnya. Sejumlah kecil karbon asam amino
diubah rnenjadi asetil KoA atau badan keton dan dioksidasi. Di otak dan jaringan
lain yang dependen-glukosa, penggunaan asam amino untuk membentuk glukosa
diatur oleh mekanisme hormonal homeostasis glukosa.

5. Kecepatan relatif pembentukan dan penguraian protein (pertukaran protein) me-

nentukan jumlah simpanan asam amino bebas yang tersedia untuk sintesis protein
baru dan untuk fungsi esensial lain. Misalnya, sintesis protein baru unhrk melaku-
kan respons imun ditunjang oleh penguraian protein lain di dalam rubuh'

Pola fluks asam amino antara jaringan ditentukan oleh kebutuhan asam amino spe-
sifik berbagai jaringan sesuai perubahan aktivitas metaboiik dan oleh perubahan me-
tabolik dalam jaringan yang berfungsi sebagai sumber asam amino tersebut. Karena Tabel 42.1 . Fungsi glutamin
kebutuhan dan status diet berubah-ubah, pola fluks asam amino juga berubah-ubah. .'

Perubahan iiii dipermudah oleh respons hormon terhadap asupan makanan (insulin Sintesis protein
dan glukagon) dan terhadap stres fisiologis (glukokortikoid, epinefrin, dan triiodoti- Amoniagenesis untuk ekskresi proton
Donor nitrogen untuk sintesis
ronin). Kadar asam amino, asam lemak, glukosa, dan senyawa lain di dalam darah Purin
juga rnempengaruhi penggunaan asam amino oleh masing-masing jaringan. Pirimidin
NAD-
Gula amino
Asparagin
Senyawa lain
Donor glutamat untuk sintesis
riiiiiiiis;ir
Glutation
GABA
Ornitin
Arginin
Prolin
Karena jaringan memiliki fungsi fisiologis yang berbeda-beda, kebutuhan akan asam Senvawa lain
amino dan kontribusinya terhadap metabolisme nitrogen seluruh tubuh juga ber-
 575 BAGTAN vrl / METABoLISME NrrRocEN

Perbedaan metabolisme asam lainan. Namun, semua jaringan membutuhkan asam amino esensial untuk memben-
amino di antara berbagai jaring- tuk protein, dan pefukaran protein adalah suafu proses yang berlangsung terus-
an ditentukan oleh jenis sefia menerus.
jumlah enzim dan protein transpor yang
terdapat di masing-masing jaringan dan
kemampuan masing-masing jaringan
berespons terhadap berbagai pesan regu-
latorik (sinyal hormon dan saraf). Ginjal

Salah satu peran utama nitrogen asam amino adalah untuk menyediakan amonia bagi
ginjal untuk ekskresi proton dalam urin. Terjadi pembebasan NH1* dari glutamin oleh
glutaminase dan oleh glutamat dehidrogenase, sehingga terbenfuk cr-ketoglutarat
Glutamin / '.^.ry"^ '\".,\
ot"'. (Gbr.42.6). a-Ketoglutarat digunakan sebagai bahan bakar oleh ginjal dan dioksidasi
arteri
Au:smin merqadi co2, diubah menjadi glukosa untuk digunakan oleh sel di medula ginjal, atau
diubah menjadi alanin untuk mengembalikan amonia ke hati unfuk membentuk urea.

PENGGUNAAN NITROGEN GLUTAMIN SEBAGAI

SISTEM PENYANGGA URIN

t{*Kslo$lutairfii
A I
,d\r,t\
'Glukosa Ci
\-*/
ilrin
Gbr. 42.6. Metabolisme glutamin ginjal. Sel-
sel tubulus ginjal cenderung mengoksidasi
tamin. Selama asidosis metabolik, glutamin
adalah bahan bakar utama bagi ginjal. peng-
ubahan glutamin menjadi a-ketoglutarat
menghasilkan NH4*. Ekskesi ion amonium
ikut membentuk sistem penyangga terhadap
asidemia sistemik.
i Kecepatan penyerapan glutamin dari darah dan penggunaannya oleh ginjal terutama
i
bergantung pada jumlah asam yang harus diekskresikan dari tubuh untuk memperta-
hankan pH normal dalam darah. Selama asidosis metabolik, ekskresi NHa. oleh ginlal
s meningkat beberapa kali (Tabel 42.2). Karenanitrogen glutamin membenfuk sekitar
dua-pertiga dari NHa* yang diekskresikan oleh ginjal, penyerapan glutamin oleh gin-
jal juga meningkat. Penggunaan glutamin ginjal untuk ekskresi pioton lebih diuta-
makan daripada penggunaan glutamin oleh jaringan lain.
Amonia meningkatkan ekskresi proton dengan menyediakan penyangga untuk
glu- proton yang dipindahkan ke dalam cairan tubulus ginjal (yang diubah menjadi urin se-
waktu melewati tubulus ginjal) (Gbr.42.7). Transporter spesif,rk di membran sel tubu-
lus ginjal memindahkan proton dari sel ini ke dalam lumen tubulus untuk ditukar de-
ngan Na*. Proton di dalam cairan tubulus disangga oleh fosfat, oleh bikarbon ar, dan
oleh amonia. Amonia (NH:), yang tidak bermuatan, masuk ke dalam urin dengan di-
fusi bebas menembus membran sel. Amonia berikatan d'engan proton dalam cairan
dan membentuk ion amonium (NHo*), yang tidak dapat dipindahkan kembali ke da-
Iam sel dan diekskresikan dalam urin.

Tabel 42.3. Sumber Bahan Bakar Utama GLUTAMIN SEBAGAI BAHAN BAKAR BAGIGINJAL
untuk Ginjal
yc,eo, rola' r""t ilruilnf +rJ, Dalam keadaan kenyang normai, glutamin digunakan oleh ginjal sebagai bahan
" Berbagai Koadaan Fieiologi-s. bakar, dan penggunaan tersebut meningkat selama puasa dan asidosis metabolik (Ta-
bel 42.3). Rangka karbon membentuk cr-ketoglutarat, yang dioksidasi menjadi co2,
diubah menjadi glukosa, atau dibebaskan sebagai rangka karbon serin atau alanin
LaKat 45 20 15
Glukosa 25 200 (Gbr. a2.8). o,-Ketoglutarat dapat diubah menjadi oksaloasetat oleh reaksi siklus
Asam lemak 15 20 60 ATK, dan oksaloasetat diubah menjadi fosfoenolpiruvat (pEp) oieh pEp karboksiki-
Glutamin 15 40 25
nase. PEP kemudian dapat diubah menjadi piruvat dan kemudian asetil KoA, alanin,
-
'Glukosa yangidigunakan di medula ginjat dihasitkan di korteks
g jnjal.

Tabel 42.2. Ekskresi Berbagai Senyawa dalam Urin

Senyawa ;d ,j @niT
i Nitlogen (mmot)
H,O 1000
so.= 2-5
42.2: Asam laktat dihasilkan dari PO.= 2-5
metabolisme asam amino dan K' 1-2
glukosa, dan badan keton (ase- Urea 12-40 ioo-,, roo
Kreatinin
toasetat dan B-hidroksibutirat) adalah Asam urat
1-1,8 25-50
0,5-1 10-20
asam. Di dalam darah juga ditemukan NH.' 0,4-1 22-55
banyak asam o,-keto. (sampai 10 pada asidosis) (sampai 550 pada asidosis)
 BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO '637

Glomerulus Untuk mempertahankan kese-

Kapiler Sel tubulus ginjal

\z 1l

Filtrat glomerulus
imbangan asam-basa, jumlah
netto asam yang diekskresikan
(jumlah H- yang terikat ke penyangga yang
di dalam lumen tubulus tersaring misalnya fosfat dan amonia) ha-
ginjal: H2O, urea,
H+
rus sama dengan jumlah asam yang ma-
so4, Poe; Hco3, suk ke dalam berbagai cairan tubuh dari
gula, asam amino
NHi.**J**"-NH3 semua sumber.
Asidosis metabolik Rena Felya terjadi
H*_--7y+H- akibat gangguan pada keseimbangan ini
1--\l--13* karena ginjalnya tidak mampu melakukan
NH; pengeluaran asam dalam jumlah yang me-
NH4 NHa . madai.
------:
difusi bebas

H"O + CO"
'i4<w'gdl

d
!
E
H2CO3
J,
)a.k,t "\

HCOS<-+Ti-HCO5"+*ru*-.,1H*--*-- -----+H+ fo?

J L :\J' . iL " 1.1"" &*.*""3
\zir
.-
Ke vena
,--- ; , F

{t
HPO;
porta

Ke urin

Gbr.42.1 . Ekskresi amonia oleh ginjal. Amonia meningkatkan ekskresi proton dengan ber- Di ginjal, kecepatan penyerapan
kombinasi dengan proton membentuk ion amonium di dalam cairan tubulus ginjal. Ion amo- glutamin dari darah diatur oleh
nium kemudian berpindah ke dalam urin sewaktu melewati tubulus ginjal. Sewaktu darah difil- pH darah dan oleh kadar gluko-
trasi di .iaringan kapiler glomerulus, urea, gula, asam amino, ion, dan HzO masuk ke dalam kortikoid. Transpor glutamin ke dalam sel
cairan tubulus ginjal (filtrat glomerulus). Sewaktu cairan ini melewati bagian-bagian tubulus ginjal bersifat dependen-Na. dan dipenga-
(tubulus kontortus proksimalis, lengkung Henle, tubulus kontortus distalis, dan duktus pe- ruhi oleh potensial elektrokimia membran
ngumpul) dalam perjalanannya menjadi urin, berbagai komponen tersebut diserap kembali atau plasma. Sewaktu kadar proton di dalam
ditamb'ahkan ke dalam filtrat oleh sel epitel yang melapisi tubulus. Transporter spesifik di meningkat (pH menurun), potensial mem-
membran tubulus ginjal memindahkan proton ke dalam lumen tubulus untuk dipertukarkan de- bran berubah dan penyerapan glutamin
ngan Na* sehingga filtrat glomerulus menjadi lebih asam sewaktu berubah menjadi urin. Proton meningkat. Peningkatan kadar glukokor-
di dalam cairan tubulus disangga oleh fosfat, oleh bikarbonat, dan oleh NH3. Amonia, yang ti- tikoid darah akan meningkatkan kadar
dak bermuatan. mampu berdifusi menembus membran sel tubulus ginjal untuk masuk ke dalam mRNA glutaminase yang kemudian men-
urin. Amonia kemudian bergabung dengan proton dalam urin dan membentuk NHa*, yang tidak dorong penyerapan glutamin. Glutamina-
dapat dipindahkan kembali ke dalam sel. Pengeluaran proton sebagai NHa'menurunkan kebu- se memutuskan glutamin menjadi NH.-
tuhan ekskresi bikarbonat untuk menyangga urin. dan glutamat, sehingga kadar glutamin di
dalam sel menurun dan kecepatan penye-
rapan glutamin oleh sel meningkat.
Selama puasa semalam, pelePasan
serin, atau glukosa. Glukosa digunakan terutama.oleh sel medula ginjal, yang memi-
badan keton dan asam lain ke dalam tubuh
liki ketergantungan lebih besar terhadap glikolisis anaerobik karena pasokan oksigen meningkat. Dalam keadaan puasa berke-
dan kapasitas mitokondrianyayang lebih rendah. Laktatyang dibebaskan dari giiko- panjangan (kelaparan), pembentukan
lisis anaerobik di dalam sel ini diserap dan dioksidasi di sel korteks ginjal, yang asam-asam ini menyebabkan asidosis
memiliki kapasitas mitokondria dan pasokan darah yang lebih besar. metabolik ringan. Asidosis dan peningkat-
an kadar glukokortikoid meningkatkan pe-
nyerapan glutamin untuk mengkompensa-
si peningkatan asidosis.
Otot Rangka
Asidosis yang dialami oleh Rena Felya
terutama disebabkan oleh penurunan ke-
Pada manusia, otot rangka, karena massanya yang besar, adalah tempat utama pem-
cepatan filtrasi glomerulus akibat GNPS.
bentukan dan penguraian protein. Setelah makan makanan tinggi protein, insulin me-
Prolon dan amonia sulit masuk ke dalam
ningkatkan penyerapan asam amino tertentu dan merangsang sintesis protein. Selama filtrat glomerulus (yang kemudian diubah
puasa dan keadaan katabolik lainnya, terjadi penguraian netto protein otot rangka dan menjadi urin). Akibatnya, respons kom-
pembebasan asam amino (lihatGbr. 42.3). Penguraian netto protein juga mengenai pensasi terhadap asidosis metabolik yang
protein fungsional, misalnya miosin, yang dikorbankan untuk memenuhi kebutuhan terdapat pada orang sehat tidak mampu
akan asam amino yang lebih mendesak di jaringan lain. Selama sepsis, penguraian mengkoreksi asidosis metaboliknya.
678 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN

Katta Bolic mengalami tahap Glutamin

lt
keseimbangan nitrogen negatif
yang parah pada saat masuk ru- \->lrHl Glukosa
mah sakit akibat malnutrisi dan infeksi in-
e rrt|ut tGtukoneogenesis
traabdomen disertai penyulit sepsis. Res-
pons fisiologis terhadap status katabolik
tahap lanjut tersebut antara lain degradasi
ooHJ..+lrui 1
protein'oiot disenai petepasan asam ami- cr-Ketoglutarat
- I Piruvat Alanin

no ke dalam darah. Pelepasan ini disertai / ti|ff\ \-"o, l--*\l-+serin

oleh peningkatan penyerapan asam amino co,*"/ | '^
untuk sintesis protein "fase akut" oleh hati
(respons sistemik) dan sel lain yang terli-
\ rArFr J +
bat daiam respons imun terhadap infeksi \ooo2"'"1'ttt\t J.,
to, Gt'
umum dan hebat.

-
l
I
t-L-z"t'ruuut
Aselil Koe
;;;I I
i _,
'-KG

{ t --*-Glukosa
" remak
Asam Laktat Glikolisis

Gbr. 42.8. Metabolisme glutamin dan bahan bakar lain di ginjal. Untuk mengoksidasi secara
sempurna karbon glutamat menjadi CO2, glutamat harus masuk ke dalam siklus ATK sebagai
asetil KoA. Karbon yang masuk ke dalam siklus ATK sebagai cr-ketoglutarat (o-KG) keluar se-
bagai oksaloasetat, dan diubah menjadi fosfoenolpiruvat (PEP) oleh PEP karboksikinase. PEP
Untuk oksidasiAARB dan gluta- diubah menjadi piruvat, yang dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. PEP.juga dapat diubah men-
min diperlukan kemampuan un- : :
jadi serin, glukosa, atau alanin. GDH glutamat dehidrogenase; PEPCK fosfoenolpiruvat
tuk mengubah zat antara 4-kar- :
karboksikinase; TA transaminase; OA"{: oksaloasetat.
bon siklus ATK menjadi piruvat. Rangkai-
an reaksi ini memerlukan PEP karboksiki-
nase, atau malat dehidrogenase dalam
keadaan terdekarboksilasi (enzim malat).
Sebagian besar jaringan memiliki salah protein otot rangka dirangsang oleh glukokortikoid kortisol. Efek kortisoi timbul me-
satu atau kedua enzim tersebut. lalui pengaktivan proteolisis yang dependen-ubikuitin. Selama puasa, penurunan ka-
dar insulin darah dan peningkatan kadar kortisol darah meningkatkan penguraian
netto protein.
Otot rangka adalah tempat utama terjadinya pembentukan giutamin untuk me-
menuhi kebutuhan akan glutamin selama fase pasca-absorptif. selama asidosis meta-
bolik, dan selama trauma dan stres septik. Rangka karbon dan nitrogen pada giutarnin
terutama berasal dari metaboiisme AARB. Penguraian asam amino di otot rangka
juga disertai oleh pembentukan alanin, yang memindahkan gugus amino dari otot
rangka ke hati daiam siklus glukosa-alanin.

OKSIDASIASAM AMINO RANTAI BERCABANG DI OTOT RANGKA

AARB memiliki peran khusus di otot dan sebagian besar jaringan lainnya karena
asam-asam tersebut merupakan asam amino yang dapat dioksidasi di jaringan di luar
hati. (Namun, semua jaringan dapat mempertukarkan asam amino dan zaI atftarc
siklus ATK melalui reaksi transaminbse, yaitu, alanin <+ piruvat, aspartat <+ oksalo-
asetat, din cr-ketoglutarat +> glutamat.) Realcsi pertama pada jalur tersebut, transami-
nasi AARB menjadi asam o-keto, terjadi terutama di otak, jantung, ginjal, dan otot
rangka. Jaringan-jaringan ini memiliki kandungan AARB transaminase yang tinggi
relatif terhadap kadar di hati yang rendah. Asam cr-keto pada AARB kemudian dibe-
baskan ke dalam darah dan diserap oleh hati, atau dioksidasi menjadi Co2 atau gluta-
min di dalam otot atau jaringan lain (Gbr. a2.9). Asam-asam tersebut dapat dioksidasi
oleh semua jaringan yang memiliki mitokondria.
Jalur oksidatif AARB mengubah rangka karbon menjadi suksinil KoA atau asetil
KoA (lihat Bab 39 dan Gbr. 42.9).Ialur tersebut menghasilkan NADH dan FAD(2H)
untuk sintesis ATP sebelum perubahan karbon menjadi zat antara siklus ATK, se-
hingga otot memperoleh energi. Leusin bersifat "ketogenik" karena diubah menjadi
asetil KoA dan asetoasetat. otot rangka, adiposit, dan sebagian besar jaringan lain
 BAB 42 / HUBUNGAN AN fARJARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO 579

lsoleusin Leusin Pada keadaan asidosis, seperti

i
I
ai yang dialami oleh Rena FelYa,
Fl'o EA ITA
wl jumlah glutamin yang terbentuk
Asam +
Asam a-keto
i dari penguraian AARB bergantung pada
lemak Asam cr-keto

I gl W[.,*oorl
kadar amonia bebas di jaringan, pH darah,
dan pasokan AARB. Pada asidosis, pro-
. f>r'rnoH f-tr'rnon f--rnn1znl
porsi karbon AARB yang dibebaskan ke
dalam darah sebagai glutamin meningkat,
dan proporsi yang dibebaskan sebagai
[trnotzHr [trnotz'l.rn,ue{xon asam cr-keto menurun.
Gltrkosa
'*otu *\
'** \\*. <' AAsetoast
n""tf r.a .*--/'*asetoasetat Glukokorlikoid korlisol ikut menentu-
as"tfron
-^ t,ruu#-.-* \ \- 9666. kan peningkatan pembentukan glutamin
l<eton dengan menginduksi sintesis glutamin sin-
At*:rlr 4ts;"' / ,,-+sitrut tetase, dan dengan merangsang peng-
I/- |{ADPH oAA
17^\. uraian protein sehingga terjadi peningkat-
A*oo*
'^" lsositrat an ketersediaan AARB dan asam cr-keto
yang terbentuk melalui reaksi transami-
t
t11", siktus *oor,*\."o^
ArK nasi. Asam cr-keto dari salah satu AARB,
+i \
J
t.r-KG*".,
leusin, adalah aktivator bagi kompleks
asam amino rantai bercabang dehidroge-
(2H) rA
\>FAD r/ nase.
\
\ '-
NADHr
/>coz Kompleks asam o-keto rantai berca-
-----l) Suksinil KoAF liiljr# t ': bang dehidrogenase, enzim yang meng-
- NH" katalisis dekarboksilasi oksidatif AARB,
adalah enzim penentu kecepatan jalur ok-
,Asam cr-keto *iirtii|!'rii: sidatif (lihat Bab 39). Seperti kompleks pi-

@fuo @ iG-rflntrr,"n nrpl ruvat dehidrogenase, yang mengkatalisis

reaksi serupa, enzim ini dikontrol melalui
Asam o-keto
lsoleusin kerja suatu kinase terikat dan fosfatase
@l* terikat yang mengatur perubahannya men-
jadi bentuk terfosforilasi yang tidak aktif.
Valin
Kompleks asam cr-keto AARB dehidroge-
Gbr.42.9. Metabolisme rangka karbon pada AARB di otot rangka. 1. Reaksi pertama dalam nase dapat diaktifkan oleh peningkatan
metabolisme AARB adalah transaminasi (TA). 2. Karbon dari valin dan isoleusin masuk ke da- kadar asam a-keto leusin, yang meng-
lam siklus ATK sebagai suksinil KoA dan diubah menjadi piruvat oleh malat dehidrogenase hambat kinase terikat.
dekarboksilatif. 3. Jalur oksidatif sudah menghasilkan NADH dan FAD(2H) bahkan sebelum
rangka karbon masuk ke dalam siklus ATK. Enzim penentu kecepatan dalam jalur oksidatif
adalah kompleks asam s-keto dehidrogenase. Rangka karbonjuga dapat diubah menjadi gluta-
min dan alanin, yang diperlihatkan dengan warna abu-abu.

mampu menggunakan produk-produk ini sehingga secara langsung mengoksidasi le-

usin menjadi CO2. Bagian isoleusin yang diubah menjadi asetil KoA juga dioksidasi
secara langsung menjadi CO2. Agar bagian valin dan isoleusin yang masuk ke dalam
siklus ATK sebagai suksinil KgA dapat dioksidasi secara sempurna menjadi CO2,
maka bagian tersebut pertama kali harus diubah menjadi asetil KoA. Untuk memben- MRB-(NH3)
+

tuk asetil KoA, suksinil KoA dioksidasi menjadi malat di dalam siklus ATK, dan ma-
lat kemudian diubah menjadi piruvat oleh malat dehidrogenase dekarboksilatif (malat
,>/ \
+ NADP* -+ piruvat + NADPH + H*) (lihat Gbr.42.9). Piruvat kemudian dapat diok- f. i*
Glu-(NH3)
sidasi menjadi asetil KoA. Cara lain, piruvat dapat membentuk alanin atau laktat.
Glu-(NHg) ,,-
glutamin tl/
\J.
\'o
sintetase
PENGUBAHAN ASAM AMINO RANTAI BERCABANG (ft.; H., ri 1
(tl Aso-(NH.)
MENJADI GLUTAMIN cturo- *J

kortikoid)
Siklus
Rute utama katabolisme valin dan isoleusin di otot rangka adalah masuk ke dalam nukleotida
Purin
siklus ATK sebagai suksinil KoA dan keluar sebagai cr-ketoglutarat untuk meny-
ediakan rangka karbon bagi pembentukan glutamin (lihat Gbr.42.9). Sebagian gluta- +l
NHs
min dan CO2 yang terbentulg, dari penguraian protein di otot rangka juga mungkin
berasal dari rangka karbon aspartat dan glutamat. Asam-asam amino ini mengalami Gbr.42.10. Pembentukan glutamin dari gugus
transaminasi, dan menjadi bagian dari simpanan zat antara 4-karbon siklus ATK. amino AARB. TA: transaminasi.
 640 BAGIAN VII / METABoLISME NITROGEN

Siklus nukleotida purin ditemu-
kan di otot rangka dan otak, tapi
tidak terdapat di hati dan banyak
jaringan lain. Salah satu fungsinya pada
otot rangka adalah berespons terhadap
penggunaan ATP yang cepat selama latih-
an fisik. Saat latihan fisik, hidrolisis ATp
yang cpat meningkatkan kadar AMp,
yang menyebabkan pengaktivan AMp
deaminase (llhat Gbr. 42.11). Akibatnya,
konsentrasi IMP dalam sel meningkat, dan
terbentuk amonia. lMP, seperti halnya
AMP, mengakifkan fosforilase glikogen
otot selama latihan fisik (lihat Bab 22).
Amonia yang terbentuk dapat membantu
menyangga peningkatan pembentukan
asam laktat yang terjadi dalam otot rangka
selama latihan fisik yang berat.
Nitrogen glutamin berasal terutama dari AARB (Gbr. a2.10). Gugus cr-amino
berasal dari reaksi transaminasi yang membentuk glutamat dari cr-ketoglutarat, dan
nitrogen amida dibentuk dari penambahan amonia bebas ke glutamat oieh glutamin
sintetase. Amonia bebas dalam otot rangka terutama berasal dari deaminasi glutamat
oleh glutamat dehidrogenase, atau dari siklus nukleotida purin.
Pada siklus nukleotida purin (Gbr. 42.11), deaminasi AMp menjadi IMp menye-
babkan pembebasan NH4*. AMp disintesis kembali dari gugus amino yang dise-
diakan oleh aspartat. Gugus amino aspartat dapat berasal dari AARB melalui reaksi
transaminasi.
SIKLUS GLUKOSA-ALANIN
Nitrogen yang timbul dari oksidasi AARB di otot rangka juga dapat dipindahkan
kembali ke hati sebagai alanin pada siklus glukosa-alanin (Gbr.42.i). Gugus amino
pada AARB pertama kali dipindahkan ke g-ketoglutarat untuk membentuk glutamat,
kemudian dipindahkan ke piruvat untuk membentuk alanin oleh reaksi transaminasi
sekuensial. Piruvat terutama timbul dari glukosa melalui jalur glikolitik. Alanin yang
dikeluarkan dari otot rangka diserap terutama oleh hati, tempat gugus amino diga-
bungkan ke dalam urea dan rangka karbonnya dapat diubah kembali menjadi glukosa
melalui glukoneogenesis. Meskipun jumlah alanin yang terbentuk beragam sesuai
asupan makanan dan keadaan fisiologis, pengangkutan nitrogen dari otot rangk4
ke
hati sebagai alanin terjadi hampir kontinu di sepanjang siklus harian puasa-makan.

Usus
Asam amino merupakan bahan bakar yang penting untuk sel mukosa usus setelah
makan makanan yang mengandung protein, dan pada keadaan kataboiik seperti ke-
adaan puasa atau trauma bedah (Gbr. 42.13). Selama berpuasa, glutamin merupakan
salah satu asam amino utama yang digunakan oleh usus. Karbon glutamin di usus
terutama mengalami oksidasi menjadi co2 dan diubah menjadi rangka karbon pada
laktat, sitrulin, dan omitin. Usus juga mengoksidasikan AARB. Nitrogen yang berasai
dari pemecahan asam amino diubah menjadi sitrurin, aianin, NH4, dan senyawa lain
yang dikeluarkan ke dalam darah dan diserap oleh hati. Meskipun sebagian
t\t: besar
Latihan I karbon dalam alanin ini berasal dari glukosa, oksidasi glukosa menjadi co2 bukan
fisik Pr jalur bahan bakar utama untuk usus. Asam remak juga bukan ,u-b".
bahan bakar
i
r. l\l)

Adenilat
I
I
kinase I
Y
Aliil' Al'lP
/ \ deaminase
Fumarat"-1/ \-+t*, ff otot '%.
qq
s.il*;".'-IMP+ l{
jJqkosar , ,.,. ;,:.''11
sui<sinat
f,---' ,,,,\,-, , , .
l ',Piruvat
: Asp
t
(ruH3)
+ /{T**,
)
I

AARB
(HHr) Y*i.,
k Asarn
H a1flinq rantal
Gbr, 42.11. Siklus nukleotida purin. pada otot %,.bercabanc i
Darah
rangka, siklus nukleotida purin dapat meng-
ubah gugus amino AARB menjadi NHa, yang
digabungkan ke dalam glutamin. Senyawa
yang mengandung gugus amino yang dilepas
pada siklus nukleotida purin diberi warna abu- Gbr.42,12. Siklus glukosa-alanin. Jarur pemindahan gugus amino dari AARB di otot rangka
abu ke urea di hati diperlihatkan dengan warna abu-abu.
 BAB 42 / HUBLTNGAN ANTARJARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO 64I

[*i("-K""d;-l
II
pasca-makan
.:,.- ' ""
I
J. iF::"*;l EI:[J#]:1,1*,fft]fli'
Lumen usus Sel epitel intestinal nyerapannya oleh hati tidak memindahkan
Darah
karbon asam amlno netto ke hati untuk
Glutamin Glutamin glukoneogenesis. Namun, sebagian kar-
bon alanin berasal dari sumber bukan glu-
NH; kosa. Asam amino mana yang dapat me-
nyediakan karbon untuk pembentukan
Sitrulin, ornitin alanin? (Petunjuk: Lihat Gbr. 42.9.)
Glukosa

Alanin

AARB
Aspartat
Glutamat
Laktat

Badan keton

'I ""'*''"'""-"1i* AARB

Gbr. 42.13. Metabolisme asam amino di usus. Jalur metabolisme glutamin di usus yang berasal
dari makanan (keadaan pascaprandial) dan dari darah (keadaan pascaabsorptif) sama. Sel usus
juga memetabolis aspartat, glutamat, dan AARB. Glukosa terutama diubah menjadi rangka kar-
bon alanin. a_KG = d_ketoglutarat; GDH: glutamat dehidrogenase; TA = transaminase.

yang bermakna untuk sel mukosa usus, meskipun asam iemak menggunakan badan
keton.
Setelah makan makanan yang mengandung protein, glutamin dalam makanan
menjadi bahan bakar utama untuk usus, dan produk metabolisme glutamin serupa de-
ngan produk pada keadaan pascaabsorpsi. Usus juga menggunakan aspartat dan gluta-
mat makanan, yang masuk ke dalam siklus ATK. Kolonosit (sel kolon) juga menggu-
nakan asam lemak rantai pendek, yang berasal dari kerja bakteri dalam lumen.
Pentingnya usus dalam metabolisme nitrogen di seluruh tubuh tampak dari kece-
patan pembelahan dan kematian sel mukosa usus yang tinggi, dan kebutuhan terus-
menerus untuk menyediakan asam amino bagi sel ini untuk mempertahankan kece-
patan sintesis protein yang tinggi yang diperlukan untuk pembelahan sel. Sel ini tidak
hanya penting untuk penyerapan zat gtzi, tapi juga sebagai pertahanan terhadap bak-
teri yang menyerang dari lumen usus, dan karena itu merupakan bagian dari sistem
pertahanan pasif. Akibat fungsinya yang penting ini, sel mukosa usus mendapat asam
amino yang diperlukan untuk sintesis protein dan oksidasi bahan bakar dari protein
otot rangka yang lebih cepat terurai.

Hati

Hati merupakan tempat metabolisme asam amino yang utama. Hati adalah tempat ka-
Penggunaan glutamin oleh usus
tabolisme asam amino utama, dan mengubah sebagian besar karbon asam amino men-
berkurang akibat asidosis meta-
jadi zat antarapada siklus ATK atau jalur glikolitik (yang dapat diubah menjadi glu-
bolik yang disamakan dengan
kosa atau dioksidasi menjadi CO2), atau menjadi asetil KoA serta badan keton. Hati keadaan pascaabsoptif atau pascapran-
juga merupakan tempat utama sintesis utea, dan dapat menyerap glutamin serta alanin dial. Selama asidosis metabolik, penye-
dan mengubah nitrogen menjadi urea untuk dibuang (lihat Bab 38). Jalur lain di hati rapan glutamin oleh ginjal meningkat, dan
membutuhkan asam amino yang luar biasa tinggi. Hati membentuk protein plasma, kadar glutamin darah turun. Akibatnya,
seperti albumin serum, transferin, dan protein pada jenjang pembekuan darah. Hati usus menyerap glutamin lebih sedikit.
 6+2 BAGTAN vtr i METABoLTsME NTTRoGEN
Kadar albumin serum dan trans-
ferin dalam darah dapat digu-
nakan sebagai indikator derajat
malnutrisi protein. Tanpa adanya penyakit
hati, penurunan kadar protein-protein ini
dalam darah menunjukkan gangguan ca-
dangan asam amino hati untuk pemben-
tukan'protein serum.
: 42.3: Sebagian alanin yang di-
keluarkan dari otot rangka lang-
sung berasal dari pemecahan
protein. Rangka karbon valin, isoleusin,
aspadat, dan glutamat, yang diubah men-
jadi malat dan oksaloasetat pada siklus
ATK, dapat diubah menjadi piruvat dan ke-
mudian mengalami transaminasi menjadi
alanin. Besarnya sumbangan karbon dari
asam-asam amino ini pada efluks alanin
beragam sesuai jenis otot..pada manusia.
Asam-asam amino inijuga dapat berperan
pada efluks alanin dari usus.
Sawar
otak-
Darah darak Sel astroglia Neuron
AARB A-KG
Y
y'.6rutamat
Siklus
nukleotida
aKqg purin
I
t{Hfqql'btH, rGABA
NHs r* NHi-Jgl;,':il"l,
NH;
L->cO"
I
f
*111t;&tTtvl
I
-L+
t
Glutarnat
Gbr. 12.14. Peran glutamin di otak. Glutamin berfungsi sebagai transporter nitrogen di otak
untuk membentuk neurotransmiter yang berbeda-beda. Berbagai neuron mengubah glutamin
menjadi asam 1-aminobutirat (GABA) atau menjacii glutamat. Glutamin juga mengangkut kele-
bihan NHa* dari otak ke dalam darah. AKRB : asam keto rantai bercabang: o.-KG : cx-ketoglu-
tarat.
merupakan tempat utama sintesis asam amino nonesensial, konjugasi senyawa xeno-
biotik dengan glisin, sintesis hem dan nukleotida purin, serta sintesis glutation.
Jaringan Saraf dan Otak
SIMPANAN ASAM AMINO DAN PEMBENTUKAN NEUROTRANSMITER
Fungsi utama metabolisme asam amino di jaringan saraf adalah membentuk neuro-
transmiter. Diketahui terdapat lebih dari 40 senyawa yang berfungsi sebagai neuro-
transmiter, dan semuanya mengandnng nitrogen yang berasai dari asam amino pre-
kursor. Senyawa-senyawa ini adalah asam amino yang merupakan neurotransmiter
itu sendiri (misalnya glutamat. glisin), katekolamin yang berasal dari tirosin (dopamin
dan norepinefrin), serotonin (berasal dari triptofan), GABA (berasal dari glutamat),
asetilkolin (berasai dari asetil KoA dan koiin yang dibentuk di hati), serta banyak pep-
tida. Secara umum, neurotransmiter dibentuk di terminal prasinaptik akson dan disim-
pan di dalam vesikel sampai terlepas akibat perubahan sementara potensial elek-
trokimia di sepanjang akson. Katabolisme sebagian neurotransmiter selanjutnya
menyebabkan pembentukan suatu produk ekskresi urin. Metabolisme neurotransmi-
ter yang cepat memeriukan adanya simpanan asam amino prekursor yang terus-
menerus untuk pembentukan neurotransmiter de novo.
METABOLISME GLUTAMIN DI OTAK
otak merupakan penghasil giutamin netto yang bergantung terutama pada glutamin
sintetase di sel astroglia. Glutamat dan aspartat dibentuk di sel ini dengan mengguna-
kan gugus amino yang didapat dari AARB (terutama varin) dan zaI antarapada siklus
ATK yang terbentuk dari glukosa dan dari rangka karbon AARB (Gbr . 42 .l 4). Glr,rta-
mat diubah menjadi glutamin oleh glutamin sintetase, yang menggabungkan NHa'
yang dilepaskan dari deaminasi asam amino dan deaminasi AMp pada siklus nukleo-
tida purin di otak. Glutamin ini dapat mengalir keh.rar dari otak, dengan membawa ke-
lebihan NHo* ke dalam darah, atau berfungsi sebagai prekursor glutamat di sel neu-
ronal.
Glutamin yang dibentuk di sel astroglia adalah prekursor glutamat (suafu neuro-
transmiter eksitatorik) dan GABA (suatu neurotransmiter inhibitorik) di sel neuronal
(lihat Gbr. 42.14). Glutamin diubah menjadi glutamat oleh suaru isozim glutaminase
neuronal. Di dalam neuron GABAergik, glutamat kemudian mengalami dekarboksi-
 B.\B J] HUBL\G.\\ .{\T,{R-I.\RI\G.\\ DALA\I \IET-\BOLIS\fE ,\SA\1 AMINO 643

42.4'. Dalam hal apa metabolis-

Otot rangka me hati setelah makan makanan
Siniesis Protein tinggi protein menyerupai meta-
bolisme hati pada keadaan puasa?
O lnsulin""
IATP]
Kecepatan pembentukan neuro-
r.j' transmiter biasanya tidak ber-
Alanin
t
..",,AARB
"
Rsam t."
I
:tl
Glutamin
*'t gantung pada pasokan asam
amino prekursor dari makanan atau kadar
ldl a!d,.:4,n4
Hati
iinino lainnYa I 1S
''4
asam amino prekursor dalam darah. Nor-
.!:l
1z,l' Glukagon rnalnya pengangkutan asam amino melin-
Aspartat, Laktat, tasi sawar darah-otak juga bukan faktor
Glutamat, penentu kecepatan pembentukan neuro-
NHe
Glutamin, transmiter, kecuali bila ada obat pengham-
AARts bat. Pembentukan serotonin dari triptofan
\inret mungkin suatu perkecualian. Hidroksilase
r^].tco2
\J
yang mengubah triptofan menjadi S'-hi-
droksitriptofan memiliki 4 yang tinggi un-
tuk triptofan, sehingga perubahan konsen-
trasi triptofan di jaringan neuronal dapat
mempengaruhi kecepatan sintesis seroto-
nin. Misalnya, penurunan kecepatan pe-
mecahan triptofan di hati pada penderita
penyakit hati dapat meningkatkan kadar
triptofan dalam darah, yang menyebabkan
Gbr. 42.15. Fluks asarn amino setelah makan makanan berprotein tinggi tingginya kadar serotonin di jaringan saraf
.

Biasanya kecepatan pembentukan

neurotransmiter dalam neuron diatur oleh
mekanisme umpan balik yang menyesuai-
kan pasokan neurotransmiter dengan ke-
lasi menjadi GABA, yang dikeluarkan selama eksitasi neuron. GABA adalah salah cepatan letupan potensial aksi saraf. Tiro-
satu neurotransmiter yang mengalami daur ulang; suatu transaminase mengubahnya sin hidroksilase, enzim penentu kecepatan
menjadi suksinaldehida, yang kemudian mengalami oksidasi menjadi suksinat. Suksi- dalam sintesis dopamin dan norepinefrin,
nat masuk ke dalam siklus ATK. adalah contoh enzim pada sintesis neuro-
transmiter yang merupakan subjek peng-
aturan umpan balik. Enzim ini memiliki K.
untuk tirosin yang sangat rendah, dan ka-
PERUBAHAN METABOLISME ASAM AMINO rena itu kecepatannya tidak bergantung
SESUAI MAKANAN DAN KEADAAN FISIOLOGIS pada kadar tirosin dalam rentang fisiologis
yang terdapat di jaringan saraf. Namun,
Kecepatan dan pola penggunaan asam amino oleh berbagai jaringan berubah sesuai depolarisasi membran neuron selama ce-
dengan makanan dan keadaan fisiologis. Dua keadaan tersebut, masa pascaprandial tusan potensial aksi neuron mengaktifkan
setelah makan makanan tinggi protein dan keadaan hiper-katabolik akibat sepsis atau suatu kinase yang melakukan fosforilasi
trauma bedah, berbeda dari keadaan pascaabsorptif dalam hal ketersediaan asam enzim ini menjadi bentuk aktit. Berulang-
Rya cetusan potensiai aksi neuron juga
amino dan bahan bakar lain serta kadar berbagai honnon dalam darah. Akibatnya,
menginduksi terbentuknya tirosin hidroksi-
pola penggunaan asam amino agak berbeda.
lase.

Makanan,Tinggi Protein
Setelah menelan makanan tinggi protein, usus dan hati menggunakan sebagian besar
Selama keadaan hiperamone-
asam amino yang diserap (Gbr. 42.l5). Glutamat dan aspartat digunakan sebagai ba- mia, amonia (NH.) dapat berdi-
han bakar oleh usus, serta sebagian kecil mesuk ke dalam vena porta. Ususjuga mung- fusi dari darah ke dalam otak.
kin nrenggunakan sebagian AARB. Hati mengambll60-70% asam amino yang terda- Amonia ini mampu menghambat isozim
pat di vena porta. Asam amino ini sebagian besar diubah menjadi glukosa dalam jalur glutaminase saraf, dengan demikian me-
glukoneogenik. nurunkan pembentukan amonia tambahan
Setelah makan makanan berprotein mumi, peningkatan kadar asam amino dari di otak dan menghambat pembentukan
glutamat sefta menghambat metabolisme-
makanan ini yang mencapai pankreas merangsang pengeluaran glukagon di atas ka-
nya lebih lanjut menjadi GABA. Efek amo-
dar puasa, dengan demikian rneningkatkan penyerapan asam amino ke dalam hati dan
nia ini mungkin berperan pada terjadinya
merangsang glukoneogenesis. Pengeluaran insulin juga dirangsang, tapi tidak menya- letargi akibat hiperamonemia yang ditemu-
mai kadar setelah makan makanan tinggi karbohidrat. Secara urtum, insulin yang .kan pada penderita penyakit hati.
 644 BAGTAN vrr i MEr.ABoLrsME NrrRocEN

Derajat respons hiperkatabolik
tubuh bergantung pada berat
dan lamanya trauma atau stres.
Setelah tindakan bedah sederhana pada
pasien sehat lain, keseimbangan nitrogen
negatif netto dapat dibatasi sampai sekitar
1 minggu. Kehilangan nitrogen ringan bia_
sanya diganti oleh tambahan protein dari
makanan seiring dengan pulihnya pasien.
Bila luka traumatik atau stres septik makin
berat, tubuh dapat melakukan katabolisme
protein tubuh dan lemak jaringan adiposa
dalam jangka waktu lama, dan keseim_
bangan nitrogen negatif mungkin tidak ter-
koreksi setama beberapa minggu.
dikeluarkan setelah -1fT makanan tinggi protein cukup banyak sehingga merang-
sang penyerapan AARB ke dalam otot rangka dan sintesis protein netto, tapi gluko-
neogenesis di hati tidak terhambat. Makin tinggi kandungan
karbohidrat dalam ma_
kanan, makin tinggi rasio insulin/glukagon dan makin
besar pergeseran asarn amino
dari glukoneogenesis ke jalur biosintetik di hati seperti pembentukan
proteinpiasma.
Sebagian besar nitrogen asam amino yang masuk ke dalam
sirkuiasi perifer sete-
lah makan makanan tinggi protein atau makanan campuran
tampak sebagai AARB.
Karena kadar transaminase hati untuk asam amino ini iendah,
traii tiaat dapat rneng_
oksidasinya secara bermakna dan asam amino ini masuk
ke dalam sirkulasi sistemik.
diserap dengan perlahan oleh otot rangka dan jaringan lainnya.
IA'ARB Jaringan non-
hepatik perifer ini menggunakan asam amino yang berasal
dari makanan terutama
untuk pembentukan protein.

Keadaan Hiperkatabolik
Pembedahan, trauma, luka-bakar, dan stres septik merupakan
contoh keadaan hiper-
katabolik yang ditandai oreh peningkatan penggunaan bahan
bakar dan keseimbangan
nitrogen yang negatif (Gbr.42.16). Mobilisasl cadangan protein,
lemak, dan karbohi-
drat tubuh berperan untuk mempertahankan fungsi jaringan yang
normal dengan
adanya masukan makanan yang terbatas, maupun ,rntut
menyotong kebutuhan
energi dan asam amino untuk respons kekebalan serta penyembuhan
luka. Keseim-

lnokulasi Pemaparan
106 r
cc l31r A
rie- rooi-
98.-
I \ .+
o
CD
o5
co (J

6a, *q
cD-
.g.g -'0
tr6
'o= c -lb
6
o
Y
10.
o
o)^ -i3-
^:J
-ryEi;:P:P-
96 r j
\-;..:;;J
'FO
cdl -30 i-
(ov !

o)=
-50
fi(!
EE -79
g-? I

V
{l} -90 I
I
I ...-...L...........-..-...,*
15 20 05101520 ' r

Hari-hari setelah pemaparan

G.br' 42'16' Keseimbangan nitrogen negatif selama

42.4: Kedua keadaan diet ini di-
tandai oleh peningkatan gluka-
gon. Glukagon merangsang
pengangkutan asam amino ke dalam hati
merangsang glukoneogenesis melalui pe_
nurunan kadar fruktosa 2,6-bifosfat, dan
menginduksi pembentukan enzim pada
siklus urea, jalur glukoneogenik, dan jalur
untuk pemecahan beberapa asam amino.
infeksi. Efek infeksi (yang diinduksi secara
eksperimental) pada keseimbungun nitrog.n dihitung
pada sukarelawan manusia. Setelah
inokulasi dengan demam sandfly peningkaln kataboliime
asam amino *"ny"iuut un keseim-
bangan nitrogen negatif. Beberapa hari setelah terinfeksi,
keseimbangan nitrogen harian men-
jadi positifsebelum sukarelawan kembali
ke keadaan semula. percoba"an dengai penderita
remia memperlihatkan bahwa keseimbangan nitrogen tula-
diharapkan terjadi pada penurunan nafsu makan sa]a.
negatifjauh lebih be"sar;;*d;;;
sukaretawan yang makan makanan da_
lam jyml{ yang sama dengan individu yang terinfeksi
(kontrol tak terinfeksi, makanan sama)
memiliki kese imbangan nitrogen negatif kumulatif yang jauh
lebih kecil dibandingkan dengan
sukarelawan yang terinfeksi. Dari Beisel.wR. Am
J crin Nutr r97j;30:r236-r247. @ rg77
American Society for Clinical Nutrition.
 BAB 42 / HUBUNGAN ANTAzuARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO 645

bangan nitrogen negatifyang terjadi pada keadaan-keadaan hiperkatabolik

ini terjadi Keseimbangan nitrogen negatif
protein dan peningkatan kecepatan pemecahan protein berat yang dialami Katta Bolic
akib"at perCefatan pertukaran
disebabkan oleh keadaan mal-
netto, terutamaPada otot rangka.
satu nutrisinya dan infeksi intraabdomen yang
Keadaan hiperkatabolik pada sepsis (infeksi akut, umum, febril) adalah salah
energi serta dipersulit oleh sepsis. Respons yang ber-
peningkatan mlbilisasi bahan bakar dan asam amino untuk menyediakan
sifat sistemik dan bermacam-macam yang
pr"t *o. yung diperlukan oleh sel sistem kekebalan, mekanisme pertahanan pejamu, dibuat tubuh untuk menunjukkan penyakit
ian peny"mbrrttun t.ttu. Asam amino ini harus menyediakan substrat untuk memben- seperti demam akut tersebut diistilahkan
tuk protein baru dan pembelahan sel. Sintesis serta pengeluaran glukosa meningkat sebagai "respons fase akut". Kejadian dini
untuk menyediakan bahan bakar bagi sel ini dan pasien dapat mengalami hiperglike- pada respons ini adalah perangsangan ak-
mik ringan. tivitas fagositik (Gbr. 42'17). Makrofag
padi keadaan hiperkatabolik ini, pembentukan protein otot rangka menurun dan yang terangsang mengeluarkan sitokin,
yang merupakan protein regulatorik yang
pemecahan proteinnya meningkat. Oksidasi AARB meningkat, demikian puia
pem-
amino berkurang' Kortisol merupakan mediator merangsang pelepasan kortisol, insulin,
tentukan glutamin. Penyerapan asam
dan hormon pertumbuhan. Sitokin juga
hormonal utama untuk respons ini, meskipun beberapa sitokin tertentu mungkin langsung memperantarai respons fase
memiliki efek langsung pada metabolisme otot rangka. Karena terjadi selama puasa akut pada hati dan otot rangka terhadap
dan asidosis metabolik, peningkatan kadar kortisol merangsang proteolisis yang sepsis.
diperantarai ubikuitin, minginduksi sintesis glutamin sintetase, dan meningkatkan
pengeluaran asam amino serta glutamin dari sel otot'
^
Lru.n amino yang dikeluarkan dari otot rangka selama masa stres hiperkatabolik
digunakan menurut piioritasnya, dengan komponen selular sistem kekebalan dan anti
p."radangan sebagai prioritas tertinggi. Misalnya, penyerapan asam amino oleh hati
sangat
untuk mimbentuk protein fase akut, yang merupakan bagian sistem kekebalan,
ditingkatkan. Ol pitrat< lain, selama fase dini respons akut, pembentukan protein
piasria lainnya (misalnya albumin) menurun. Peningkatan ketersediaan asam amino
iun p"ni.gkatan kadar Lortisol juga merangsang glukoneogenesis, dengan demikian
(misal-
menyedialan bahan bakar untuk sel sistem kekeb alanyangdependen glukosa
pemben-
nya iimfosit). Cepatnya pemecahan asam amino menyebabkan peningkatan
tukan urea.
peningkatan pengeluaran glutamin dari otot rangka selama sepsis memiliki berba-
gai trngsillitrat Gbr. a2.\.H.al ini menyediakan sumber energi bagi sel sistem keke-
6ulun yung -embelah dengan cepat. Glutamin dapat berfungsi sebagai donor nitrogen
per-
untuk meibentuk purin, NAD*, serta fungsi biosintetik lain yang penting untuk
tumbuhan, dan pembelahan sel. Peningkatan pembentukan asam metabolik dapat
glutamin
menyeriai stres seperti sepsis, sehingga terdapat peningkatan penggunaan
oleh ginjal.
Di bawah pengaruh peningkatan kadar glukokortikoid, epinefrin' dan glukagon,
pilihan bahan
asam lemak dimobilisasi dari jaringan adiposa untuk menyediakan
asam le-
bakar bagi jaringan lain dan menghemat glukosa. Dalam kondisi demikian,
otot rangka, dan penyerapan glukosa me-
-at m"*putaniumber energi utama untukhiperglikemia ringan'
nurun. Perubahan ini dapat menyebabkan

KOMENTAR KLINIS. Pada lebih dati 90oh kasus glomerulonefritis pas-

castreptokokus (GNPS), pemulihan spontan sempuma terjadi dengan diure-
sis Seningkatan pengeluaran urin) yang terjadi dalam I minggu' Kurang
lebih
dari So/oplsien menderita oliguria (penurunan volume urin) yang berlangsung
dari 8-10 hari; prognosis pasien ini untuk pemulihan fungsi ginjal yang sempuma
berben-
agak diragukun dun biopsi ginjalnya seringkali menunjukkan lesi glomerulus
trit U"ta" sabit. Meskipun perubahan jaringan tidak tampak baik, sekitar separuh
pasien ini pulih spontan beisamaan dengan waktu. Sisanya dapat memperlihatkan
proteinuria menetap dan berlanjut menjadi gagal ginjal kronik'

fase
Dokter ahli ginjal yang menangani Rena Felya khawatir bila Rena memasuki
progre-
penurunan fungsi ginpl deqgan cepat yang dikenal sebagai glomerulonefritis
pencarian
sif cepat (GNP-C). FrognoriJar pemilihan terapi yang tepat membutuhkan
disebab-
mekanisme yang mendasari GNPC melalui biopsi ginjal. Sekitar 40% GNPC
glomerulus (biasanya berkaitan dengan ke-
kan oleh teibentuknya kompleks imun
646 BAGTAN vn / METABoLTSME NITRocEN

lainan seperti GNPS). Temuan histologis bentuk bulan sabit glomerulus pada biopsi
ginjal Rena menyebabkan diberikannya terapi steroid, keputusan yang membawa pe-
mulihan sempurna bagi pasien.

Dokter dapat menentukan bila seorang pasien seperti Katta Bolic sedang me-
rnasuki respons fase akut terhadap suatu kerusakan, meskipun samar, dengan menen-
tukan apakah beberapa protein fase akut yang unik sedang disekresikan oleh hati atau
tidak. Protein C-reaktif, yang dinamakan demikian karena kemampuannya berinter-
aksi dengan C-polisakarida pneumokokus, dan protein A amrloid serum. yaitu suafr-r
prekursor fibril amiloid yang ditemukan pada amiloidosis sekunder, hanya terdapat
pada pasien yang mengalami respons fase akut dan tidak pada orang sehat. Protein
lain yang normalnya ditemukan dalam darah orang sehat terdapat dalam konsentrasi
yang meningkat pada pasien yang mengaiami respons fase akut. Yang termasuk di
sini antara lain haptoglobin, inhibitor protease tertenfu, komponen komplemen, seru-
loplasmin. dan fibrinogen. Peningkatan konsentrasi protein ini dalam darah mening-
katkan iaju endap darah (LED), yang merupakan pemeriksaan laboratorium lain
untuk mendeteksi respons fase akut.
Penurunan berat badan yang sering terdapat pada penderita sepsis terutama dise-
babkan oleh hilangnya nafsu makan akibat pengaruh sitokin tertentu pada pusat nafsu
makan medula. Penyebab lainnya adalah peningkatan pengeluaran energi oleh de-
mam, dan peningkatan proteolisis otot.

KOMENTAR BIOKIMIA. Setelah kerusakan katabolik seperti luka. trau-

ma, infeksi, atau kanker, aliran glutamin dan bahan bakar antarorgan ber-
ubah secara dramatis. Secara teleologi, perubahan metabolisme yang terjadi
memprioritaskan sel yang merupakan bagian sistem kekebalan. Bukti mengesankan
bahwa perubahan metabolisme bahan bakar dan glutarnin diperantarai oleh hormon
counterregulatory insulin, seperti kortisol dan epinefrin, serta berbagai sitokin. Sito-
kin tampaknya memegang peranan yang lebih penting daripada hormon selama sep-
sis, meskipun sitokin bekerja sebagian melalui hormon (lihat Gbr. 42.11). Meskipun
sitokin dapat dikeluarkan dari berbagai sel, makrofag merupakan sumber utama se-
lama trauma dan sepsis.
Duajenis sitokin yang penting pada sepsis adalah interleukin-l (IL-1) dan faktor
nekrosis tumor (tumor necrosis factor, TNF). IL-l dan TNF mempengaruhi me-
tabolisme asam amino melalui pengaturan pengeluaran glukokortikoid dan melalui
efek langsung pada jaringan. Meskipun sitokin secara umum dianggap sebagai pa-
rakrin, dan efeknya ditimbulkan pada sel dengan segera, TNF dan IL-1 meningkat da-
lam darah selama sepsis. Sitokin lainnya seperti IL-6 mungkin juga berperan.
Selama sepsis, TNF, IL- 1, dan mungkin sitokin lain, produk bakteri, atau mediator
bekerja pada otak untuk merangsang pengeluaran glukokortikoid dari korteks adrenal
(suatu proses yang diperantarai oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH)), epinefrin
dari medula adrenal, serta insulin dan glukagon dari pankreas. Meskipun insulin me-
ningkat selama sepsis, jaringan memperlihatkan resistensi insulin yang serupa dengan
resistensi insulin pada pasien diabetes melitus non dependen insulin, mungkin akrbat
peningkatan kadar hormon counterregulalory insulin (glukokortikoid, epinefrin, dan
glukagon). Perubahan kecepatan sintesis protein fase akut diperantarai, setidaknya se-
bagian. oleh kerja TNF, IL-1. dan IL-6 pada sintesis kelompok protein di hati.

Bacaan Anjuran

Abumrad NN, Williams P, Frexes-Steed M, et al. Inter-organ metabolism of amino acids in vivo. Diabe-
teslMetabol Rev 1989;5:2 l3-226.

Beisel WR. Nutrition and infection, In: Linder MC, ed. Nutritional biochemistry and metabolism with
clinical applications.2nd ed. New York: Elsevier, l99l 507-542.
 BAB 42 / HUBLNGAN ANTAzuARINGAN DALAM METABOLISME ASAM AMINO 647

Keadaan hiperkatabolik dapat

disertai dengan berbagai derajat
resistensi insulin, yang sebagian
disebabkan oleh pengeluaran hormon
\ cRF J: .\ counterregulatory ke dalam darah. De-

/-\ -/ r
t ngan demikian, pasien dengan diabetes
/-t 1\- iR)u"*."on
melitus dapat membutuhkan kadar insulin
eksogen yang lebih tinggi selama sepsis.

,dF !^"'L,*".-'il,i
/^ \ ni

- /d**-J\
\dGrukason
: 4#*];
"'*il;F' \*/\
Uf..t..t rr\!tr rl-l
,,_1 rL-6
,,_h
\ xoffr." \ Glukokortikoid
TNF
\\-\: aArenat adrenal :-

*-":-
rnJutin I \'f,
Eoinefrin ",' / i
tfHati ;
f Gluko*kortikoid I ,/
;:\ Asam amino, atanin , t*--
Ambilan asam aminot
-*\-t'lutarllll
-\- GlutaminI protein
Sintesis t
Ambilan asam aminol -'-r Sintesis protein
faseakut tt
Sintesis protein t
Penguraian protein t

Gbr.42.17. Sitokin dan hormon yang memperantarai fluks asam amino selama sepsis. Produk
bakteri bekerja pada makrofag untuk merangsang pengeluaran sitokin dan pada otak untuk me-
rangsang respons simpatoadrenal. Hasilnya adalah perangsangan pengeluaran hormancounter-
regulatory insulin, yaitu epincfrin, glukagon, dan glukokortikoid. Glukokortikoid kortisol
mungkin merupakan mediator utama pada pemecahan protein otot selama sepsis. Sintesis pro-
tein hati. terutama protein fase akut, dirangsang baik oleh kortisol maupun sitokin. Me-
tabolisme asam amino di usus.juga mungkin dipengaruhi oleh glukokortikoid dan sitokin. Dise-
suaikan dengan izin dari Fisher J. Am J Surg 19911'16l:270.

Fischer J, Hasselgren P-O. Cytokines and glucocorticoids in the regulation ofthe "hepato-skeletal muscie
axis" in sepsis. Am J Surg L99l:l6l:226-271.

Skeie B, Kvetan V. Gil KM, et al. Branclr-chain amino acids:theirmetabolism and clinical utility. CritCare
Med lq90.l8:549-571.

SOAL :

L Telah disarankan penggunaan larutan parenteral total yang AARBnya diperkaya

untuk diet penunjang pada penderita sepsis dan trauma. Apa kiranya keuntungannya?
Adakah kerugian akibat ditingkatkannya kandungan AARB di atas protein normal?

2. Perubahan apa yang akan terdapat pada metabolisme asam amino penderita diabe-
tes melitus dependen insulin yang tidak diobati?

JAWABAN

1. B6berapa keuntungan yangjelas adalah yang berhubungan dengan rnalnutrisi. Se-

orang pasien yang kekurangan asam amino esensial, termasuk AARB, kekrirangan
cadangan untuk sintesis protein yang dibutuhkan untuk respons kekebalan dan pe-
nyernbuhan luka. Leusin atau aSam a-ketonya dapat menghambat pertukaran protein
otot dan mengurangi pengecilan otot. Metabolisrne AARB menjadi glutamin akan
rnenyediakan glutamin untuk sel sistem kekebalan, usus, dan ginjal. [4etaboiisme glu-
548 BAGIAN VII / METABoLISME NITRoGEN

tamin juga akan menjadi sumber energi bagi sel-sel ini. Sesungguhnya, banyak sel
yang dapat langsung menggunakan AARB sebagai sumber energi. Namun, AARB
yang diberikan bersama asam amino lain dalam distribusi normal, seperti tambahan
protein bermutu tinggi, tetap dapat memberikan semua keuntungan ini.
Beberapa masalah potensial yang akan timbul adalahyang berkaitan dengan keti-
dakseimbangan asam amino. Kadar AARB yang terlalu tinggi akan merangsang pe-
ngeluaran insulin dan menghambat proteolisis otot rangka, dengan demikian menye-
babkan kura4g tersedianya asam amino lain.

2. Meskipun mekanisme kerl'a insulin masih samar, diketahui bahwa insulin merang-
sang penyerapan asurm amino ke dalam otot rangka, meningkatkan pembentukan pro-
tein umum dengan merangsang translasi serta mekanisme lain, dan menghambat pe-
mecahan protein. Defisiensi insulin akan meningkatkan pemecahan protein netto,
dengan demikian meningkatkan pengeluaran glutamin, alanin, dan asam amino lain-
nya ke dalam darah. Peningkatan aliran masuk prekursor glukoneogenik ke dalam hati
menyebabkan terjadinya hiperglikemia diabetes melitus. Timbulnya ketoasidosis
pada penderita diabetes melitus dependen insulin akan mendorong terjadinya meka-
nisme reaksi terhadap asidosis, berupa peningkatan pengeluaran glutamin dari otot,
penihgkatan penyerapan glutamin oleh ginjal, dan peningkatan ekskresi NHa*. Ha-
silnya pada pasien adalah pengecilan otot.