Saepudin
Universitas Islam Indonesia, Yogyakarta, Indonesia
Abstrak
Pasien gagal jantung merupakan salah satu kelompok pasien yang memiliki risiko tinggi mengalami
hiponatremia. Selain masalah diagnosis, permasalahan terapi juga banyak dijumpai dalam penanganan
hiponatremia. Di tengah minimnya hasil uji klinis terapi konvensional untuk penanganan hiponatremia,
hasil uji klinis obat-obat golongan antagonis reseptor arginine vasopressin atau yang dikenal dengan
golongan vaptan membawa harapan baru untuk penanganan hiponatremia pada pasien gagal jantung.
Tulisan ini merupakan hasil telaah pustaka terhadap artikel-artikel hasil penelitian dan pengkajian
yang relevan yang ditelusuri dengan menggunakan kata kunci heart failure, hyponatremia, arginine-
vasopressin, arginine-vasopressin receptor antagonist dan vaptan. Hasil uji klinis golongan vaptan pada
pasien gagal jantung menunjukkan bahwa obat-obat tersebut secara efektif meningkatkan kadar natrium
dalam darah dengan efek samping ringan yang umumnya dapat ditoleransi. Berdasarkan hasil uji klinis,
conivaptan dan tolvaptan disetujui oleh Food and Drug Administration di Amerika untuk digunakan dalam
penanganan hiponatremia pada pasien gagal jantung. Namun, banyak pakar mengajukan pertanyaan
kritis terhadap hasil uji klinis obat-obat golongan vaptan ini dan masih meragukan penggunaannya untuk
penanganan hiponatremia. Tulisan ini mengulas secara ringkas tentang hiponatremia pada pasien gagal
jantung dan peran hormon arginine vasopressin (AVP), aspek farmakologi dan hasil uji klinis beberapa
obat golongan vaptan, serta beberapa pertanyaan yang masih tersisa dari hasil uji klinis obat-obat tersebut.
Kata kunci: Antagonis arginine vasopressin, arginine vasopressin, gagal jantung, hiponatremia, vaptan
Korespondensi: Saepudin, M.Si., Apt. Jurusan Farmasi FMIPA Universitas Islam Indonesia, Yogyakarta,
Indonesia, email: saepudin@uii.ac.id
Naskah diterima: 10 Januari 2015, Diterima untuk diterbitkan: 14 April 2015, Diterbitkan: 1 Juni 2015
129
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
130
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
penyerta dan obat-obatan yang digunakan dikenal juga dengan hormon antidiuretik
oleh pasien dengan gagal jantung juga dapat (ADH).20 AVP adalah hormon nonapeptida
meningkatkan risiko terjadinya hiponatremia. siklik yang disintesis oleh beberapa jenis
Gangguan fungsi ginjal dan hati, gangguan neuron di hipotalamus dan disimpan di
pada sistem pernapasan, serta gangguan pituitari posterior.26 AVP berperan dalam
pada sistem syaraf pusat turut berkontribusi menjaga keseimbangan cairan tubuh melalui
pada terjadinya hiponatremia. Obat-obat perannya dalam pengaturan reabsorpsi air oleh
utama yang digunakan oleh pasien gagal ginjal di tubulus distal dan duktus pengumpul
jantung seperti obat golongan angiotensin di mana pelepasan hormon ini dari pituitari
converting enzyme inhibitor (ACEI ) atau posterior dipicu oleh refleks yang melibatkan
angiotensin receptor blocker (ARB), dan baik osmoreseptor maupun baroreseptor.26, 27
obat diuretik, terutama golongan thiazide Pelepasan AVP yang melibatkan peran
diketahui dapat menyebabkan terjadinya dari osmoreseptor disebut dengan regulasi
hiponatremia.15,22 Selain itu, obat-obatan osmotik karena prosesnya distimulasi oleh
lain yang digunakan untuk mengatasi perubahan osmolalitas plasma. Sementara
penyakit penyerta dan masalah klinis itu, pelepasan yang melibatkan baroreseptor
terkait gagal jantung, seperti golongan obat disebut dengan regulasi nonosmotik karena
antidepresan, antiinflamasi nonsteroid, prosesnya tidak dipengaruhi oleh osmolalitas
amiodaron, dan heparin juga diketahui dapat plasma, melainkan oleh perubahan kekuatan
meningkatkan risiko terjadi hiponatremia.23-25 regangan pada otot di beberapa tempat pada
sistem kardiovaskular, seperti di atrium kiri
Peranan arginine-vasopressin pada dan percabangan aorta. Perubahan kekuatan
patofisiologi hiponatremia regangan otot itu sendiri dipengaruhi oleh
volume darah yang mencapai organ-organ
Pada dasarnya, hiponatremia merupakan tersebut.21,28
salah satu gangguan pada keseimbangan Secara fisiologis peningkatan pelepasan
cairan dalam tubuh yang terjadi saat volume AVP dari pituitari posterior pada regulasi
air dalam tubuh secara relatif jauh lebih osmotik akan terjadi ketika osmolalitas
banyak dibandingkan natrium. Kejadian plasma meningkat, misalnya saat dehidrasi
hiponatremia selalu terkait dengan adanya atau air yang banyak dikeluarkan dari tubuh
gangguan pada hormon yang mengatur melalui jalur nonrenal. Kondisi tersebut dapat
keseimbangan cairan dalam tubuh, yaitu menyebabkan AVP akan dilepaskan lebih
hormon arginine vasopressin (AVP) atau yang banyak untuk meningkatkan reabsorpsi air
131
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
di ginjal sehingga osmolalitas plasma dapat struktur jantung (cardiac remodeling).30 Pada
dikembalikan ke rentang normal.21,28,29 Pada kondisi normal pelepasan AVP lebih dominan
regulasi nonosmotik peningkatan pelepasan melibatkan regulasi osmotik sedangkan pada
AVP dipicu oleh adanya penurunan volume kondisi gagal jantung yang lebih dominan
ekstraselular, misalnya pada saat terjadinya adalah regulasi nonosmotik.21 Pada pasien
penurunan volume darah yang dipompakan dengan gagal jantung, terjadinya penurunan
ke aorta dari ventrikel kiri. Pada kondisi kontraktilitas ventrikel yang menyebabkan
ini peningkatan pelepasan AVP akan terjadi menurunnya curah jantung akan memicu
untuk meningkatkan reabsorpsi air di ginjal pelepasan AVP melalui aktivasi baroreseptor
sehingga meningkatkan volume darah dan akibat menurunnya pengisian darah ke arteri.
dapat menghindari terjadinya perfusi jaringan Peningkatan pelepasan AVP lebih lanjut akan
yang tidak adekuat.28,30 menyebabkan terjadinya retensi air akibat
Aksi AVP dalam upaya mempertahankan aktivasi reseptor AVP di duktus pengumpul,
keseimbangan cairan tubuh baik melalui kondisi ini dapat memperberat gagal jantung
regulasi osmotik maupun dengan nonosmotik, dan juga menyebabkan terjadi hiponatremia.28
diperantarai oleh reseptor AVP yang hingga Pada dasarnya, aktivasi baroreseptor terjadi
saat ini sudah dikenali ada tiga subtipe, yaitu sebagai bentuk kompensasi neurohormonal
reseptor V1A, V1B, dan V2.21,27,28 Lokasi yang bertujuan mempertahankan tekanan
ketiga reseptor dan efek yang akan terjadi darah sistemik dan perfusi jaringan yang
ketika setiap reseptor bertemu dengan AVP adekuat. Kompensasi neurohormonal yang
ditunjukkan pada Tabel 1. melibatkan aktivasi SSS dan SRAA yang
Gagal jantung merupakan sindrom yang lebih lanjut akan menstimulasi pelepasan
cukup kompleks yang melibatkan perubahan AVP melalui regulasi nonosmotik sehingga
hemodinamik dan juga neurohormonal yang berakibat terhadap perubahan hemodinamik
menyebabkan terjadinya gangguan fungsi dan ginjal dan peningkatan dalam reabsorpsi air.
Hipotalamus
Peningkatan sekresi AVP
Ginjal
Aktivasi reseptor AVP di ductus
Jantung collectivus
Penurunan curah
jantung
Aktivasi
baroreseptor
Gambar 1 Peran Arginine Vasopressin dalam Patofisiologi Gagal Jantung dan Hiponatremia
(dimodifikasi dari Rai dkk21 dan LeJemtel dan Serrano28)
132
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
Gambaran sederhana mengenai peran AVP beban kerja jantung yang signifikan.28 Garis
dalam patofisiologi gagal jantung dan terjadi putus-putus pada Gambar 1 menunjukkan
hiponatremia dapat ditunjukkan pada Gambar bahwa pada keadaan gagal jantung yang
1. tidak terkompensasi pengingkatan pelepasan
Pada Gambar 1 terlihat bahwa penurunan AVP akan memperberat beban kerja jantung
curah jantung akan mengaktifkan refleks dari karena meningkatnya volume intravaskular
baroreseptor dan selanjutnya menstimulasi akan meningkatan beban awal (preload)
pelepasan AVP. Efek yang mungkin jantung. Selain memperberat beban kerja
terjadi akibat meningkatnya pelepasan jantung, peningkatan pelepasan AVP pada
AVP adalah peningkatan pada reabsorpsi pasien gagal jantung juga akan memicu
air di ginjal yang tujuan utamanya adalah terjadinya hiponatremia.20,28
untuk meningkatan volume intravaskular
agar curah jantung kembali normal. Pada Antagonis reseptor arginine-vasopressin
keadaan gagal jantung yang terkompensasi,
peningkatan aktivitas dari vasokonstriktor Penghambatan dalam aktivitas SSS dan SRAA
akibat aktifnya refleks dari baroreseptor juga yang berlebihan merupakan sebuah pendekatan
dapat diimbangi oleh adanya peningkatan yang dapat digunakan dalam pedoman terapi
dari aktivitas vasodilator seperti peptida gagal jantung saat ini. Dengan demikian,
natriuretik sehingga tidak terjadi peningkatan obat-obat utama yang direkomendasikan untuk
Tabel 2 Obat Golongan Vaptan yang Telah Melewati Uji Klinis20, 33, 34
Afinitas terhadap Reseptor
Nama Obat Persetujuan FDA Keterangan Penting
AVP
Conivaptan Nonselektif terhadap Disetujui penggunaannya Hanya disetujui diberikan
reseptor subtipe V1A dan V2 oleh FDA tahun 2007 untuk secara parenteral karena potensi
indikasi hiponatremia interaksi obat yang sangat kuat,
euvolemik dan hipervolemik dosis awal 20 mg loading dose
selama 30 menit diikuti infus
20 mg selama 24 jam
Lixivaptan Selektif terhadap reseptor Belum mendapatkan Hasil uji klinik menunjukkan
subtipe V2 persetujuan dari FDA karena obat dapat diberikan secara
adanya keberatan yang peroral dengan dosis awal 50
disampaikan CRDAC terkait mg dan dapat ditingkatkan
rendahnya effect size hasil uji sampai 100 mg perhari. Potensi
klinik interaksi obat hamper sama
dengan tolvaptan
FDA=Food and Drug Administration, CRDAC= Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee
133
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
Tabel 3 Terapi Konvensional Hiponatremia pada Pasien Gagal Jantung dan Keterbatasannya.11,29,33
Jenis terapi Mekanisme dan efek Keterbatasan
Pembatasan asupan cairan Mengurangi volume air di cairan Kepatuhan pasien karena efek samping
ekstraselular haus, efek lambat
Tablet urea Meningkatkan jumlah solut di Kepatuhan pasien terkait rasa yang
cairan ekstraseluler sehingga tidak nyaman, efek samping pada
meningkatkan osmolalitas plasma saluran cerna
Infus saline hipertonis (NaCl Meningkatkan jumlah solute di Efek samping osmotic demyelination
3%) cairan ekstraseluler sehingga syndrome pada pemberian infus yang
meningkatkan osmolalitas plasma terlalu cepat atau tidak adekuat
Lithium Menghambat reseptor arginine Onset efek lambat, efek toksik dan
vasopressin (reseptor V2) potensi interaksi obat
Demeclocycline Menghambat ekspresi aquaporin-2 Onset efek lambat dan efek samping
sehingga menghambat reabsorpsi nefrotoksik
air
134
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
diyakini dapat meningkatkan efektivitas pada golongan vaptan pada pasien gagal jantung
penanganan hiponatremia dibandingkan telah dilakukan dengan hasil yang cukup
beberapa terapi konvensional. Efek aquaresis baik. Efikasi dan keamanan dari conivaptan
pada penggunaan obat dari golongan vaptan telah teruji secara klinis pada pasien yang
terjadi melalui aktivitas yang secara langsung mengalami hiponatremia baik dengan status
menghambat penyebab hiponatremia, yaitu euvolemik maupun hipervolemik. Efek
penghambatan aktivitas AVP.33 Sementara hemodinamik dan aquaresis conivaptan juga
itu, sebagian besar terapi konvensional yang telah diujikan pada pasien gagal jantung
selama ini digunakan dalam penanganan dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri dan
hiponatremia hanya memberikan efek tidak masuk dalam kelas fungsional New York
langsung dalam mengatasi hiponatremia.33,35 Heart Association (NYHA) III atau IV yang
Beberapa pilihan dari terapi konvensional tetap menerima terapi standar gagal jantung.
yang dapat digunakan dalam penanganan Hasil uji menunjukkan bahwa conivaptan
hiponatremia pada pasien gagal jantung yang diberikan dalam bentuk dosis tunggal
beserta keterbatasannya ditunjukkan pada terbukti mampu meningkatkan kadar natrium
Tabel 3. dalam darah, meningkatkan volume urin, dan
Conivaptan merupakan obat golongan menurunkan osmolalitas urin.33 Selain itu,
vaptan pertama yang pada tahun 2007 disetujui conivaptan juga tidak memengaruhi tekanan
oleh FDA untuk digunakan dalam penanganan darah, denyut jantung, cardiac index, dan
hiponatremia. Obat tersebut dikembangkan resistensi pembuluh darah baik pulmonal
oleh perusahaan farmasi Astellas di Amerika maupun sistemik. Efek samping conivaptan
dengan nama paten Vaprisol®.36 Potensi juga secara umum dapat ditoleransi oleh
interaksi obat yang cukup besar menyebabkan subjek uji.21
conivaptan hanya disetujui untuk digunakan Hasil uji klinis tolvaptan juga menunjukkan
dalam bentuk injeksi. Pada tahun 2009, FDA hasil positif. Beberapa studi yang ditujukan
menyetujui penggunaan golongan vaptan untuk menguji efikasi dan keamanan dari
berikutnya, tolvaptan yang dikembangkan tolvaptan seperti ACTIV (Acute and Chronic
oleh perusahaan farmasi Otsuka America Therapeutic Impact of a Vasopressin
Pharm dengan menggunakan nama paten Antagonist (Tolvaptan) in Congestive Heart
Samsca.®37 Tolvaptan dapat diberikan secara Failure), EVEREST (Efficacy of Vasopressin
peroral. Kedua obat tersebut memiliki sedikit Antagonism in Heart Failure Outcome Study
perbedaan sebagai antagonis reseptor AVP with Tolvaptan) dan SALTWATER (Safety and
dengan conivaptan yang memiliki kemampuan Sodium Assessment of Long Term Tolvaptan
secara nonselektif untuk menghambat reseptor with Hyponatremia) menunjukkan bahwa
V1A dan reseptor V2 sedangkan tolvaptan tolvaptan dapat meningkatkan kadar natrium
hanya menghambat reseptor V2. Walaupun dalam darah dengan cepat.38,39 Efek samping
sudah melewati uji klinis dan menunjukkan yang terjadi pada penggunaan tolvaptan
hasil yang positif, penggunaan lixivaptan adalah haus, mulut kering, dan poliuria yang
belum mendapatkan persetujuan dari FDA. umumnya dapat ditoleransi oleh subjek uji.
Uji klinis untuk mengetahui efikasi dan
Hasil uji klinis antagonis reseptor arginine- keamanan dari lixivaptan telah dilakukan dan
vasopressin menunjukkan hasil positif yang tidak jauh
berbeda dengan conivaptan dan tolvaptan.
Uji klinis dapat dilakukan untuk mengetahui Akan tetapi, walaupun hasil uji klinik telah
efikasi dan keamanan pada penggunaan obat menunjukkan lixivaptan dapat meningkatkan
135
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
kadar natrium dalam darah dengan cepat dan hiponatremia berat.29 Adanya potensi bias
dengan efek samping yang dapat ditoleransi dan end-point uji klinis merupakan alasan
oleh subjek uji, hingga tahun 2012 FDA belum direkomendasikannya obat golongan
belum menyetujui penggunaan lixivaptan. vaptan dalam pedoman tersebut.
Persetujuan penggunaan lixivaptan belum Walaupun fokus dalam tinjauannya
diberikan oleh FDA atas pertimbangan dari adalah untuk pasien dengan syndrome of
Cardiovascular and Renal Drugs Advisory inappropriate secretion of antidiuretic
Committee (CRDAC) karena masih adanya hormone (SIADH), Gross dkk40 mengajukan
pertanyaan terkait dengan jumlah subjek uji beberapa pertanyaan mengenai hasil dari uji
dan effect size yang ditunjukkan oleh hasil uji klinis pada obat-obat golongan vaptan dan
klinis.34 meragukan penggunaan obat vaptan sebelum
pertanyaan-pertanyaan tersebut dijawab.
Pertanyaan yang masih tersisa dari hasil uji Pertanyaan tersebut terkait dengan belum
klinis antagonis reseptor arginine-vasopressin adanya data keamanan jangka panjang pada
penggunaan vaptan, belum adanya hasil
Walaupun beberapa obat antagonis reseptor yang menunjukkan bahwa vaptan dapat
AVP sudah disetujui penggunaannya oleh memperpendek waktu rawat di rumah sakit
FDA dalam upaya pengobatan hiponatremia, dan dapat menurunkan mortalitas terkait
termasuk pada pasien gagal jantung, masih hiponatremia, serta pertanyaan terkait biaya.
ada beberapa pertanyaan kritis yang diajukan Sementara pertanyaan-pertanyaan tersebut
oleh para pakar terkait hasil uji klinis yang belum dijawab, maka terapi konvensional
diperoleh. Dalam sebuah review, Lee dkk 12 masih dapat dijadikan pilihan pertama dengan
menyoroti adanya potensi bias dalam hasil catatan diberikan secara tepat dan hati-hati.
uji klinis obat golongan vaptan karena diduga Masalah-masalah kritis terkait dengan
tidak independen. Selain itu, end-point keamanan jangka panjang, cost-effectiveness,
sebagian besar uji klinis yang dilakukan hanya dan potensi terjadinya efek samping akibat
peningkatan kadar natrium dalam darah dan koreksi kadar natrium dalam darah yang
tidak berfokus pada kondisi pasien. Dengan terlalu cepat memang belum terjawab oleh
demikian, uji klinis dengan jumlah subjek uji uji klinis dan penelitian-penelitian lain obat
yang lebih besar dan dengan end-point yang golongan vaptan.41–43 Masih adanya beberapa
berfokus pada pasien masih perlu dilakukan. pertanyaan dan keraguan dalam penggunaan
Berbeda dengan pedoman penanganan obat golongan vaptan untuk penanganan
hiponatremia yang dikeluarkan di Amerika hiponatremia termasuk pada pasien gagal
telah merekomendasikan penggunaan obat jantung, sebenarnya membuka peluang untuk
golongan vaptan termasuk pada pasien dilakukannya penelitian yang lebih intensif
dengan gagal jantung,33 pedoman yang tentang penggunaan terapi konvensional
diterbitkan bersama oleh European Society seperti pemberian larutan NaCl 3%. Para
of Endocrinology, European Society pakar mengakui bahwa masih terbatasnya uji
of Intensive Care Medicine, European klinis atau minimal penelitian observasional
Renal Association European Dialysis and prospektif dengan desain yang baik terkait
Transplant Association pada tahun 2014 penggunaan beberapa pilihan pada terapi
belum merekomendasikan obat golongan hiponatremia,dan ini menjadi kendala dalam
vaptan untuk penanganan hiponatremia dan penyusunan pedoman terapi hiponatremia.
masih menempatkan larutan saline hipertonis Sambil menunggu terjawabnya beberapa
sebagai rekomendasi pertama untuk kasus pertanyaan yang belum dapat dijawab oleh
136
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
137
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
138
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
139
Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume 4, Nomor 2, Juni 2015
140