TINJAUAN PUSTAKA

Hepcidin dan Anemia Defisiensi Besi

Waldy Yudha Perdana,* Danny Jaya Jacobus**
*Dokter Umum RSUD Sidoarjo, Jawa Timur, Indonesia
**Dokter Umum RSUD Wamena, Papua, Indonesia

ABSTRAK
Zat besi merupakan elemen penting di dalam tubuh. Zat besi berperan sebagai komponen enzim dan terlibat dalam berbagai proses
metabolisme. Hepcidin adalah salah satu protein yang berperan meregulasi kadar zat besi di dalam darah. Kadar hepcidin dalam tubuh
dapat dipengaruhi oleh beberapa kondisi, salah satunya adalah rendahnya kadar besi di dalam tubuh. Dalam artikel ini akan dibahas
kegunaan hepcidin untuk mendeteksi anemia defisiensi besi.

Kata kunci: Anemia, hepcidin, zat besi

ABSTRACT
Iron is an essential element in our body. Iron acts as component in several enzyme and responsible in numerous molecular complex for
metabolic processes. Hepcidin is a protein which can regulate the level of circulating iron. The expression of hepcidin can be affected
by several conditions; one of these is iron deficiency state. This review will discuss the importance of hepcidin for detection of iron
deficiency anemia. Waldy Yudha Perdana, Danny Jaya Jacobus. Hepcidin and Iron Deficiency Anemia.

Keywords: Anemia, hepcidin, iron

LATAR BELAKANG
Anemia defisiensi besi adalah masalah
nutrisi global. Anemia jenis ini diderita
oleh lebih dari seperempat populasi dunia,
mayoritas anak dan wanita usia produktif.1,2
Data WHO (World Health Organization)
menunjukkan bahwa anemia defisiensi besi
merupakan masalah serius di seluruh dunia,
dengan prevalensi mulai dari 1% (rata-
rata 14%) di negara-negara maju sampai
dengan 56% (rata-rata 35-75%) di negara
berkembang.3 Pada anak, anemia defisiensi
besi dapat menimbulkan berbagai masalah
serius seperti perlambatan pertumbuhan
dan perkembangan, penurunan prestasi
sekolah, dan melemahnya imunitas tubuh.3-6
Sedangkan pada wanita hamil, anemia
defisiensi besi akan meningkatkan mor-
biditas dan mortalitas ibu dan anaknya.7,8
Zat besi adalah mikronutrien esensial yang
diperlukan untuk proses eritropoiesis,
metabolisme oksidatif dan respons imun
seluler.9 Zat besi hanya diperlukan tubuh
dalam jumlah sedikit. Oleh sebab itu, di-
butuhkan mekanisme regulasi yang baik
Alamat korespondensi email: agungyulan@gmail.com
untuk mengatur absorpsi, distribusi, dan
sekresi zat besi guna mempertahankan
homeostasis zat besi.10 Kekurangan zat besi
akan menyebabkan gangguan hemato-
poiesis dan metabolisme seluler, sedangkan
kelebihan zat besi dapat mengakibatkan
kematian sel karena pembentukan radikal
bebas.11-13
Salah satu zat yang berperan menjaga
kadar zat besi di dalam tubuh adalah
hepcidin. Selain sebagai regulator kadar zat
besi dalam darah, hepcidin juga diketahui
berperan sebagai mediator anemia pada
penyakit kronis.14-18 Artikel ini membahas
peranan hepcidin pada anemia defisiensi
besi.
METABOLISME BESI
Dalam tubuh manusia dewasa dengan
berat badan 70 kg, jumlah total zat besinya
mencapai 3,5 g (50 mg/kgBB). Sebanyak
65% besi (2300 mg) disimpan di dalam
eritrosit. Diperkirakan 10% besi (350 mg)
terdapat di dalam mioglobin dan jaringan
lain (enzim dan sitokrom), 200 mg lainnya
disimpan di dalam hepar, 500 mg di sistem
retikuloendotelial (RES), dan 150 mg sisanya
disimpan di sumsum tulang. Pada wanita
pre-menopause, jumlah total zat besinya
lebih rendah dibandingkan pria. Normalnya,
manusia setiap harinya mengonsumsi 15-
20 mg besi, dan tubuh menyerap 1-2 mg/
hari dari diet. Untuk memenuhi kebutuhan
eritropoiesis, diperlukan zat besi sebanyak
20-30 mg/hari.19-21
Absorpsi Besi
Absorpsi besi kebanyakan terjadi di
duodenum dan jejunum proksimal. Uptake
besi ini bergantung pada beberapa faktor
seperti bentuk kimia besi, asam organik, dan
sekresi asam lambung.22 Sumber zat besi
tubuh didapatkan melalui bentuk heme
(10%) dan non-heme (90%). Heme biasanya
didapatkan dari daging, sedangkan sumber
zat besi non-heme bisa didapatkan dari
sumber makanan nabati seperti sayuran.22-24
Absorpsi besi dari sumber non-heme
memerlukan proses metabolisme tersendiri
karena sumber besi non-heme kebanyakan
tersedia dalam bentuk teroksidasi (Fe3+),

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015 919

 TINJAUAN PUSTAKA

didapatkan pada darah yang meninggalkan

sumsum tulang.31,32

Besi yang terikat transferin ini selanjutnya

akan memasuki sel target (terutama sel
eritroid, sel imun, dan hepatosit) melalui
proses endositosis melalui reseptor transferin
(TfR). Di dalam sel target, Fe3+ yang terikat
dengan ferritin direduksi menjadi Fe2+ oleh
ferrireductase dan dibawa masuk ke dalam
sitosol oleh DMT-1, dan TfR selanjutnya akan
kembali ke membran sel dan transferin
kembali ke dalam sirkulasi.19,33 Produksi
hemoglobin oleh erythron menjadi peng-
guna besi terbanyak. Adanya ekspresi
TfR1 di prekursor eritroid berguna untuk
menyuplai besi ke dalam sel tersebut.
Gambar 1. Absorpsi zat besi di usus. Zat besi non-heme adalah Fe2+ dan Fe3+. Fe3+ direduksi menjadi Fe2+ oleh asam askorbat Untuk membentuk heme, besi harus melalui
dan apical membrane ferrireductase yang termasuk ke dalam duodenal cytochrome B (DcytB). Keadaan asam pada brush border membran ion-impermeabel untuk masuk
memungkinkan perbedaan potensial elektrokimia H+ untuk mentranspor Fe2+melalui divalent metal-ion transporter DMT- ke dalam mitokondria. Transporter besi ke
1 ke dalam enterosit. DMT-1 juga terlibat dalam absorpsi bahan metal lain (misal Mn2+). Heme dapat diabsorpsi melalui dalam mitokondria disebut sebagai mitoferrin
endositosis, dan dapat diubah menjadi Fe2+, namun protein yang terlibat dalam proses ini masih belum diidentifikasi. (disebut juga SLC25A37), sebuah protein
Transpor basolateral Fe2+ dapat terjadi akibat peran dari iron-regulated protein-1 (IREG-1) yang terdiri dari ferroportin 1 atau transmembran yang memainkan peranan
MTP-1 yang berikatan dengan hephaestin yang diperlukan untuk transpor besi di membran basilateral. HO, heme oxygenase; penting sebagai penyuplai besi dalam
Fe2Tf, diferric transferrin.22,25-28 membentuk heme.33

sehingga harus direduksi menjadi bentuk Fe2+
menggunakan enzim ferrireductase dengan
koenzim vitamin C sebelum ditranspor
melewati epitel usus.9 Proses ini dibantu
oleh protein pembawa (carrier) divalent metal
transporter 1 (DMT-1), yang juga bertugas
untuk mentranspor ion metal lain seperti
seng (Zn), tembaga (Cu), dan kobalt (Co)
melalui proton-coupled mechanism.12,13
Berbeda dengan sumber besi non-heme,
sumber besi berasal dari heme akan
langsung mengalami endositosis dan
masuk ke dalam lisosom yang selanjutnya
akan dimetabolisme oleh heme oxygenase
menjadi bilirubin dan Fe2+, namun me-
kanisme transpor Fe2+ dari dalam lisosom
ke sitosol masih belum diketahui.22 Setelah
diinternalisasi di dalam enterosit, besi dapat
disimpan di dalam molekul penyimpanan
besi di dalam sitosol, yaitu ferritin, atau
bisa juga ditranspor ke dalam plasma
melalui protein transporter basolateral. Ada
tiga kelompok protein tranporter yang
diidentifikasi, yaitu iron regulated protein 1
(IREG-1), ferroprotein 1/MTP1 dan hephaestin.
Sebagai tambahan, hephaestin diperlukan
untuk transpor besi melalui transpor
basolateral karena peranannya sebagai
ferrooxidase.25-28
Distribusi Zat Besi
Sebelum ditranspor ke dalam plasma, besi
dalam bentuk Fe2+ akan dioksidasi terlebih
dahulu menjadi Fe3+ yang selanjutnya akan
berikatan dengan transferin dan ditranspor
ke jaringan untuk digunakan dan disimpan.29
Transferrin memiliki dua tempat ikatan,
masing-masing tempat akan mengikat satu
atom besi (oleh karenanya, akan ditemukan
tiga bentuk di dalam plasma: apo-transferrin
yang tidak mengandung besi, monoferric-
transferrin, dan diferric-transferrin). Total besi
yang terikat transferin berjumlah sekitar 4
mg, namun ini merupakan penampungan
besi yang dinamis.30 Besi dengan jumlah
sangat sedikit terikat dengan albumin atau
dengan substrat lain yang memiliki berat
molekul rendah seperti sitrat, disebut
sebagai besi yang tidak terikat transferin.
Transferin plasma memiliki beberapa
fungsi antara lain berperan dalam transpor
besi ke sel yang mempresentasikan
reseptor transferin (TfR) dan mengikat besi,
sehingga mengurangi jumlah besi yang
bisa menghasilkan radikal bebas dan juga
menjaga organ-organ tubuh lain dari efek
toksik besi. Saturasi transferin bervariasi
tergantung siklus diurnal dan lokasi, saturasi
transferin tinggi bisa didapatkan di sirkulasi
portal, sebaliknya saturasi transferin rendah
Penyimpanan Zat Besi
Semua proses yang terlibat dalam
metabolisme besi, seperti ambilan, transpor,
dan penyimpanan besi, ditentukan oleh
kondisi fisiologisnya. Tidak semua besi di-
gunakan dalam proses metabolisme tubuh,
beberapa disimpan sebagai cadangan
apabila kadar besi dalam tubuh rendah dan
juga berguna untuk mencegah efek toksik
besi.29 Salah satu tempat penyimpanan besi
di dalam tubuh adalah makrofag. Makrofag
memperoleh besi dari berbagai sumber.
Sumber besi makrofag yang paling banyak
adalah dari degradasi eritrosit. Eritrosit yang
sudah tua selanjutnya akan difagositosis
oleh makrofag RES, dan hemenya akan
dimetabolisme oleh haem oxygenase
menghasilkan Fe2+ yang selanjutnya akan
dibawa ke dalam sitosol oleh NRAMP-1
(natural resistance-associated macrophage
protein-1), sebuah protein transpor yang
serupa dengan DMT-1. Sumber besi lain
adalah dari hasil fagositosis bakteri dan sel
apoptosis. Di dalam sel, besi dapat disimpan
menjadi dua bentuk, yaitu sebagai ferritin
di sitosol, dan sebagai hemosiderin yang
merupakan hasil metabolisme ferritin.9
Hemosiderin dapat merepresentasikan
jumlah besi yang ada di dalam tubuh
walaupun jumlahnya sangat kecil. Jumlah

920 CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015


hemosiderin dapat meningkat drastis pada
kondisi kelebihan besi.34
Tempat lain yang berfungsi sebagai pe-
nyimpanan besi adalah hepatosit. Hepatosit
berperan sebagai tempat penyimpanan
besi terbesar di dalam tubuh. Kapasitas
penyimpanan besi di dalam hepatosit bisa
mencapai 20-30% total besi tubuh.29 Besi di-
simpan di dalam hepatosit dalam bentuk
ferritin atau hemosiderin. Pengambilan
besi yang terikat dengan ferritin dari
plasma diatur oleh TfR1 dan TfR2. Pada
Gambar 2. Skema dari uptake dan penyimpanan besi di dalam makrofag mamalia: 1. NRAMP-1; 2. TfR1; 3. DMT-1; 4. lainnya:
bakteri, laktoferin, hemoglobin-haptoglobin; 5. ferroportin; 6. hephaestin.9
Gambar 3. Proses uptake dan penyimpanan besi di dalam hepatosit: 1. TfR1; 2. TfR2; 3. DMT1; 4. lainnya: hemoglobin, heme,
ferritin; 5. ferroportin (IREG-1); 6. Seruloplasmin.9
CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015
kondisi kelebihan besi, ekspresi TfR1 di
hepatosit menurun. TfR2 diekspresikan
paling banyak di hepar manusia dan
lebih cenderung memiliki peranan dalam
menyimpan besi di saat kelebihan besi.
Ekspresi TfR2 diregulasi oleh kadar saturasi
transferin (TSAT), dan ekspresinya mening-
kat pada kondisi kelebihan besi.21
PERAN HEPCIDIN DALAM REGULASI
BESI SISTEMIK
Homeostasis besi di dalam tubuh dapat
tercapai apabila terdapat pengaturan
TINJAUAN PUSTAKA
absorpsi, distribusi, penyimpanan, dan daur
ulang besi.29 Salah satu zat terpenting
dalam regulasi kadar besi di dalam tubuh
adalah hepcidin.
Hepcidin adalah protein 25-amino-acid
dengan delapan residu sistein dan 4 ikatan
disulfida, yang terdapat pada banyak
spesies.35 Ekspresi hepcidin ini dikode
oleh gen HAMP, yang dapat memproduksi
84-amino-acid preprohormon yang akan
menjadi hormon matur hepcidin-25.36
Hepcidin memiliki mekanisme kerja
berlawanan dengan ferroportin yang
bertugas sebagai eksportir besi di membran
sel makrofag, hepatosit, dan enterosit.
Hepcidin dapat merangsang internalisasi
dan degradasi ferroportin,37-40 yang
menyebabkan peningkatan penyimpanan
besi intraseluler, penurunan absorpsi besi,
dan penurunan kadar besi di sirkulasi. Karena
peranannya ini, hepcidin juga dianggap
sebagai zat yang secara tidak langsung
dapat berperan dalam pertahanan
tubuh. Hal ini karena hepcidin dapat
mengurangi jumlah besi yang beredar di
dalam plasma, sedangkan besi merupakan
bahan penting untuk pertumbuhan bakteri.
Dengan demikian, hepcidin dapat bersifat
bakteriostatik.41
Beberapa kondisi fisiologis dan patologis
dapat mempengaruhi sintesis hepcidin.
Situasi yang memerlukan jumlah besi yang
besar (misalnya aktivitas eritropoiesis) akan
menurunkan sintesis hepcidin. Sedangkan
pada kondisi-kondisi seperti kurangnya
cadangan besi, peningkatan asupan besi,
inflamasi, dan infeksi, akan meningkatkan
sintesis hepcidin.42 Pemberian suplemen besi
secara oral akan meningkatkan kadar mRNA
hepcidin hepatik dan hepcidin plasma secara
cepat.43,44 Peningkatan kadar hepcidin secara
cepat ini selanjutnya akan menurunkan
absorpsi besi di usus untuk mencegah
kelebihan besi.45 Secara garis besar, dapat
disimpulkan bahwa regulator utama hepcidin
adalah kadar besi, proses eritropoiesis,
hipoksia, dan inflamasi.
Regulasi Hepcidin oleh Kadar Besi
Besi yang tersimpan di dalam hepar dan
besi yang terikat dengan transferin masing-
masing dapat memberikan pengaruh
terhadap ekspresi hepcidin.42,47,48 Jalur
921
 TINJAUAN PUSTAKA

Namun, pada hewan coba dengan ekspresi

TfR1 berlebihan tidak menunjukkan adanya
perubahan metabolisme besi.58 Tanno,
et al, menunjukkan bahwa transforming
growth factor β (TGFβ) anggota superfamili
growth and differentiating factor 15 (GDF15)
meningkat dalam serum thalassemia
dan dapat menekan ekspresi hepcidin in-
vitro.59 Penelitian lain menunjukkan bahwa
eritropoietin in-vitro dapat menurunkan
ekspresi hepcidin melalui mekanisme yang
melibatkan faktor transkripsi core element
binding protein α (C/EBPα) yang memiliki
tempat kata DNA yang sama dengan
promotor hepcidin.54,60

Regulasi Hepcidin oleh Hipoksia

Adanya penurunan kadar hepcidin pada
kondisi hipoksia telah dilaporkan pada
penelitian in-vivo.43,61 Hal ini mungkin
merupakan efek langsung hipoksia terhadap
Gambar 4. Mekanisme sintesis hepcidin. Protein ini terutama diproduksi di hepar, dan memberi respons terhadap berbagai ekspresi EPO yang juga mempengaruhi
mekanisme. Pada kondisi inflamasi, terjadi peningkatan kadar hepcidin. Sebaliknya, pada saat kebutuhan besi meningkat, eritropoiesis dan/atau dapat juga merupakan
seperti pada peningkatan eritropoiesis, akan menurunkan kadar hepcidin. Hepcidin menghambat ekspor besi dari hepatosit, interaksi langsung dengan reseptor
makrofag, dan enterosit melalui ikatannya dengan ferroportin (FPN1), sehingga akan terjadi internalisasi dan degradasi hepatosit.54 Sebagai tambahan, rendahnya
FPN146 konsentrasi hepcidin akibat hipoksia juga
disinyalir merupakan mekanisme stabilisasi
sinyal yang berperan adalah jalur bone rendah, HJV didegradasi oleh matriptase-2, oleh hepar melalui hypoxia-inducible factor
morphogenic protein-6 (BMP-6)/SMAD, sebuah transmembrane protease serine 6.51,52 (HIF)-1,62 yang selanjutnya akan mengurangi
termasuk di dalamnya hemojuvelin (HJV), efek jalur sinyal BMP/SMAD.63,64 Mekanisme
protein hemokromatosis (HFE), dan TfR2, Regulasi Hepcidin oleh Proses terikatnya HIF dengan promotor hepcidin
akan menginduksi transkripsi gen hepcidin.36 Eritropoiesis masih belum jelas diketahui. Namun, ada
Pemberian agen stimulasi eritropoiesis beberapa mekanisme tidak langsung oleh
Transferrin yang berada di sirkulasi (erythropoiesis-stimulating agents/ESA) dike- HIF yang dapat mempengaruhi ekspresi
cenderung lebih berinteraksi dengan tahui dapat menurunkan kadar hepcidin di hepcidin. Peningkatan aktivitas HIF berkaitan
hepatosit melalui kompleks hepatoseluler, hepatosit.53-56 Eritropoiesis memerlukan besi dengan peningkatan aktivitas pemecahan
yang melibatkan TfR1, TfR2, dan HFE.49 dalam jumlah besar, sehingga penekanan hemojuvelin oleh matriptase, dan ini akan
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sintesis hepcidin oleh sinyal eritropoiesis menurunkan ekspresi hepcidin.64 Peranan lain
transferrin dapat mempengaruhi sintesis memiliki pengaruh fisiologis yang besar.49 HIF dapat dilihat pada tikus dengan defisiensi
hepcidin melalui jalur sinyal BMP/SMAD. Namun, mekanisme pengaturan sintesis intestinal HIF2α memiliki ekspresi ferroportin
Penelitian juga menunjukkan keterlibatan hepcidin oleh proses eritropoiesis masih dan DMT1 yang rendah, dan tidak bisa
ERK/MAPK hepatik dalam sintesis hepcidin belum dapat dijelaskan dengan pasti. mengabsorpsi besi dengan baik, walaupun
melalui TfR2 atau HFE.42 Hipotesis yang menyatakan bahwa dengan kadar hepcidin rendah.65 Karena itu,
eritropoietin (EPO) bekerja langsung pada HIF diduga juga ikut berperan dalam regulasi
Besi yang tersimpan di dalam hepatosit reseptor hepatosit secara in-vitro masih gen hepcidin baik akibat hipoksia maupun
dapat mempengaruhi sintesis hepcidin kurang tepat bila dibandingkan dengan rendahnya kadar besi.17
melalui BMP-6 yang bekerja secara parakrin hasil penelitian in-vivo menggunakan hewan
atau otokrin. Molekul ekstraseluler ini akan coba anemia yang menunjukkan bahwa Regulasi Hepcidin oleh Inflamasi
berikatan dengan reseptor BMP (BMPR), penurunan kadar hepcidin bergantung pada Pada kondisi inflamasi, ekspresi hepcidin
mengaktivasi SMAD intraseluler dan eritropoiesis dan tidak dimediasi langsung cenderung meningkat. Salah satu mediator
akan meningkatkan transkripsi hepcidin.50 oleh EPO.54,56,57 yang berperan dalam peningkatan ekspresi
Hemojuvelin (HJV) yang merupakan hepcidin ini adalah mediator inflamasi
koreseptor BMP juga penting bagi ekspresi Proses komunikasi antara eritropoiesis dan interleukin-6 (IL-6).49 Dalam aksinya, ikatan
hepcidin karena beberapa jalur sintesis hepatosit untuk mensupresi sintesis hepcidin IL-6 dengan reseptornya akan menstimulasi
hepcidin melibatkan protein yang berada terus dilakukan. Awalnya, sTfR1 diduga kuat jalur sinyal yang akan mengaktifkan
di membran ini. Dalam keadaan besi yang sebagai mediator antara kedua proses ini. kelompok transduksi sinyal dan aktivator

922 CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015


transkripsi (signal transduction and activtor
of transcription/STAT).17 Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa STAT 3 – STAT yang
terlibat pada transduksi sinyal IL-6 – akan
mengaktivasi transkripsi gen hepcidin dengan
berikatan pada elemen DNA di bagian
proksimal dari promoter gen hepcidin.66-68
Kejadian ini bisa ditemukan pada anemia
akibat inflamasi (anemia on inflammation/
OI), atau biasa disebut anemia pada
penyakit kronik. Anemia on inflammation
(AOI) biasanya ditandai dengan anemia
normokromik-normositik dengan peng-
gunaan besi abnormal, penurunan respons
eritropoietin, dan penurunan usia eritrosit.
Bisa juga ditemukan peningkatan kadar
ferritin yang menunjukkan banyaknya
penyimpanan besi di makrofag, dan
penurunan kadar besi serum/transferrin
yang menunjukkan penurunan penggunaan
besi. Keadaan ini meningkatkan kadar
hepcidin.69-71 Pada beberapa eksperimen
in vivo, mediator inflamasi seperti IL-6
atau lipopolisakarida bakteri (LPS) yang
menginduksi abses steril, akan menginduksi
ekspresi hepcidin berlebihan dan akan me-
nyebabkan hipoferremia serum, baik pada
tikus maupun pada manusia.43,61,72,73 Penelitian
lain menyatakan bahwa mediator-mediator
inflamasi lain seperti LPS, interleukin-1 (IL-1),
atau tumor necrosis factor-α (TNF-α) dapat
mempengaruhi ekspresi hepcidin melalui
kemampuannya menginduksi ekspresi IL-
6.43,74,75
HEPCIDIN PADA ANEMIA DEFISIENSI
BESI
Anemia defisiensi besi merupakan penyebab
terbanyak anemia dengan gambaran hipo-
kromik mikrositik.76 Penyebab utamanya
adalah keterbatasan eritropoiesis, yang dapat
berupa penekanan proses eritropoiesis dan
rendahya respons terhadap eritropoietin.77
Pada pemeriksaan, penting dibedakan
antara anemia defisiensi besi didapat atau
turunan.78 Anemia defisiensi besi didapat
bisa disebabkan beberapa faktor eksternal
seperti perdarahan, serta penurunan kadar
zat besi (nutrisional).79 Sedangkan anemia
defisiensi besi turunan biasanya disebabkan
mutasi gen-gen tertentu. Beberapa bentuk
anemia defisiensi besi turunan adalah anemia
sideroblastik, thalassemia, dan anemia
defisiensi besi refrakter (iron refractory iron
deficiency anemia – IRIDA).78,80
CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015
Tabel 1. Kadar hepcidin pada beberapa kondisi4
Anemia turunan yang memiliki tampilan
klinis mirip anemia defisiensi besi
nutrisional adalah IRIDA.78 IRIDA dapat
muncul akibat mutasi gen TMPRSS6
yang berfungsi mengkode serine protese
transmembran matriptase-2 (MT-2).81,82
Mutasi ini menyebabkan ekspresi hepcidin
berlebihan dan dapat mengakibatkan
penurunan kadar besi,83,84 diduga me-
rupakan kelainan bersifat resesif.85 IRIDA
memiliki gambaran klinis anemia hipokrom-
mikrositik, dengan kadar besi serum dan
saturasi transferrin sangat rendah. Namun,
kadar ferritin serum biasanya dalam batas
normal. Pada IRIDA, derajat anemia ber-
variasi, kebanyakan ringan, dan biasanya
muncul pada masa kanak-kanak.78
IRIDA harus dibedakan dari anemia defisiensi
besi nutrisional. Ada beberapa pendekatan
yang bisa digunakan, seperti saudara
kandung yang menderita anemia, terutama
pada keluarga dengan riwayat diet baik.85-91
Pada pemeriksaan laboratorium bisa dida-
patkan gambaran anemia hipokrom
mikrositik berat,87,88,91 dapat disertai
dengan eritropoiesis di sumsum tulang
yang normal85 atau hiposeluler87; analisis
besi menunjuk kan kadar serum besi
rendah, dengan transferin yang tinggi.92
Parameter lain yang dapat digunakan
untuk mendiagnosis IRIDA adalah respons
terapi pasien terhadap suplementasi besi
oral yang buruk dibandingkan dengan
suplementasi besi parenteral,90,91 namun
TINJAUAN PUSTAKA
penelitian lain menunjukkan bahwa pem-
berian suplementasi oral dapat berhasil baik.92
Penatalaksanaan IRIDA pada kebanyakan
laporan kasus hanya menggunakan
suplementasi besi eksternal,85-92 karena
gambaran klinis yang mirip anemia
defisiensi besi nutrisional biasa.92 Oleh
karena itu, diperlukan adanya sebuah
metode diagnosis dan tatalaksana IRIDA
yang mudah dan cepat.
Salah satu pendekatan untuk diagnosis dan
terapi IRIDA adalah menggunakan hepcidin.
Sebagai sarana diagnostik, hepcidin pada
IRIDA dapat meningkat,93-95 berbeda
dengan anemia defisiensi besi nutrisional
yang kadar hepcidin-nya menurun.96 Salah
satu bentuk modalitas terapi IRIDA adalah
menggunakan antagonis hepcidin.78
Antagonis hepcidin ini selain dapat
mengatasi IRIDA, juga dapat mengatasi
masalah anemia lain seperti anemia pada
penyakit kronis atau pada anemia akibat
inflamasi.97 Beberapa substansi yang diduga
dapat digunakan sebagai antagonis hepcidin
antara lain dorsomorphin (inhibitor BMP),98
heparin (menghambat ekspresi hepcidin)99
ataupun anti-IL-6 antibodi (tocilizumab).100-103
SIMPULAN
Zat besi merupakan elemen yang penting
bagi tubuh. Walaupun hanya dibutuhkan
dalam jumlah sedikit, zat besi berperan
penting dalam banyak proses metabolisme
923
 TINJAUAN PUSTAKA

tubuh, salah satunya adalah proses
hematopoiesis. Zat besi yang berlebih di
dalam tubuh akan membawa sejumlah
kerugian, antara lain adalah terbentuknya
radikal bebas. Oleh karena itu, diperlukan
mekanisme regulasi yang dapat mengatur
jumlah zat besi yang beredar. Salah satu
protein yang bertanggung jawab untuk
meregulasi kadar zat besi adalah hepcidin.
Hepcidin dapat mengontrol jumlah zat
besi yang beredar melalui peningkatan
jumlah besi yang disimpan di dalam sel.
Ekspresi hepcidin dipengaruhi oleh beberapa
kondisi, seperti kadar zat besi di dalam
sirkulasi, proses eritropoiesis, inflamasi,
dan hipoksia. Apabila ekspresi hepcidin
tinggi, jumlah besi yang beredar sistemik
akan berkurang, begitu pula sebaliknya.
Ekspresi hepcidin yang berlebihan akan
menimbulkan manifestasi klinis berupa
anemia defisiensi besi refrakter (IRIDA).
Gejala klinis IRIDA ini menyerupai anemia
defisiensi besi nutrisional. Hepcidin dapat
digunakan sebagai pendekatan baru
alat diagnosis dan dapat diteliti untuk di-
kembangkan menjadi modalitas terapi
anemia defisiensi besi refrakter (IRIDA).

DAFTAR PUSTAKA
1. Bernoist B, McLean E, Egli I, Cogswell M. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO global database on anaemia. Geneva: World Health Organization; 2008.
2. Milman N. Anemia – still a major health problem in many parts of the world!. Ann Hematol. 2011; 90: 369-77.
3. World Health Organization. Iron deficiency anaemia: Assessment, prevention and control-a guide for programme managers. Geneva: WHO; 2001.
4. Brabin BJ, Premji Z, Verhoeff F. An analysis of anemia and child mortality. J Nutr. 2001; 131: 636-48.
5. McCann JC, Ames BN. An overview of evidence for a causal relation between iron deficiency during development and deficits in cognitive or behavioral function. Am J Clin Nutr. 2007;
85: 931-45.
6. Sachdev H, Gera T, Nestel P. Effect of iron supplementation on mental and motor development in children: Systematic review of randomised controlled trials. Public Health Nutr. 2005; 8:
117-32.
7. INACG. Iron deficiency in women. Washington DC: International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG); 1981. p.20-34.
8. Williams MD, Wheby. Anemia in pregnancy. Med Clin North Am. 1992; 76: 631-47.
9. Muñoz M, García-Erce JA, Remacha ÁF. Disorder of iron metabolism. Part 1: Molecular basis of iron homeostasis. J Clin Pathol. 2011; 64: 281-6.
10. Siah CW, Ombiga J, Adams LA, Trinder D, Olynyk JK. Normal iron metabolism and the physiopathology of iron overload disorders. Clin Biochem Rev. 2006; 27: 5-16.
11. Muñoz M, Villar I, García-Erce JA. An update on iron physiology. World J Gastroenterol. 2009; 15: 4617-26.
12. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999; 341: 1986-95.
13. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of iron homeostasis. N Engl J Med. 2005; 352: 1741-4.
14. Bayele HK, McArdle H, Srai SKS. Cis and trans regulation of hepcidin expression by upstream stimulatory factor. J Am Soc Haematol. 2006; 108: 4237-45.
15. Camaschella C, Silvestri L. New and old players in the hepcidin pathway. Br J Haematol. 2008; 93: 1441-4.
16. Hoppe M, Lönnerdal B, Hossain B, Olsson S, Nilssond F, Lundberge P, et al. Hepcidin, interleukin-6 and hematological iron markers in males before and after heart surgery. J Nutr Biochem.
2009; 20: 11-6.
17. Fleming MD. The regulation of hepcidin and its effects on systemic and cellular iron metabolism. Hematology American Society Hematology Education Program 2008; 1: 151-8.
18. Hugman A. Hepcidin: An important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haematol. 2006; 28: 75-83.
19. Muñoz GM, Campos GA, García EJA, Ramírez RG. Fisiopathology of iron metabolism: Diagnostic and therapeutic implications. Nefrologia 2005; 25: 9-19.
20. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999; 341: 1986-95.
21. Siah CW, Ombiga J, Adams LA, Trinder D, Olynyk JK. Normal iron metabolism and the pathophysiology of iron overload disorders. Clin Biochem Rev. 2006; 27: 5-16.
22. Mackenzie B, Garrick MD. Iron imports.II. Iron uptake at the apical membrane in the intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005; 289: 981-6.
23. Gisbert JP, Gomolló F. An update on iron physiology. World J Gatroenterol. 2009; 15(37): 4617-26.
24. Aggett PJ. Iron. In: Erdman JW, Macdonald IA, Zeisel SH, editors. Present knowledge in nutrition. 10th ed. Washington DC: Willey-Blackwell; 2012. p.506-20.
25. Abboud S, Haile DJ. A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J Biol Chem. 2000; 275: 19906-12.
26. Donavan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000; 403: 776-81.
27. McKie AT, Marciani P, Rolfs A, Brennan K, Wehr K, Barrow D, et al. A novel duodenal iron-regulated transporter, IREG1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation. Mol
Cell 2000; 5: 299-309.
28. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, Cowley L, Askwith C, Libina N, et al. Hepaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse. NatGenet.
1999; 21: 195-9.
29. Nadadur SS, Srirama K, Mudipalli A. Iron transport & homeostasis mechanisms: Their role in health & disease. Indian J Med Res. 2008; 128: 533-44.
30. Crichton RR, Danielsson BG, Geisser P. Iron metabolism: Biologic and molecular aspects. In: Crichton RR, Danielsson BG, Geisser P, editors. Iron therapy with special emphasis on intravenous
administration. 4th ed. Bremen: UNI-Med Verlag AG; 2008. p.14-24.
31. Uchida T, Akitsuki T, Kimura H, Tanak T, Matsuda S, Kariyone S. Relationship among plasma iron, plasma iron turnover, and reticuloendothelial iron release. Blood 1983; 61: 799-802.
32. Andrews NC, Schmidt PJ. Iron homeostasis. Annu Rev Physiol. 2007; 69: 69-85.
33. Andrews NC. Forging a field: The golden age of iron biology. Blood 2008; 112: 219-30.
34. Hediger MA, Romero MF, Peng JB, Rolfs A, Takanaga H, Bruford EA. The ABCs of solute carriers: Physiological, pathological and therapeutic implications of human membrane transport
proteins. Pflug Arch Eur J Phy. 2004; 447: 465-8.
35. Ganz T, Nemeth E. Iron Imports.IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 323-42.
36. Babitt Jl, Lin HY. Molecular mechanisms of hepcidin regulation: Implication for the anemia of CKD. Am J Kidney Dis. 2010; 55: 726-41.
37. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004;
306: 2090-3.

924 CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015

 TINJAUAN PUSTAKA

38. De Domenico I, Ward DM, Nemeth E, Vaughn MB, Musci G, Ganz T, et al. The molecular basis of ferroportin-linked hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 8955-60.
39. Delaby C, Pilard N, Goncalves AS, Beaumont C, Canonne-Hergaux F. The presence of the iron exporter ferroportin at the plasma membrane of macrophages is enhanced by iron loading
and downregulated by hepcidin. Blood 2005; 106: 3979-84.
40. Ramey G, Deschemin JC, Durel B, Canonne-Hergaux F, Nicolas G, Vaulont S. Hepcidin targets ferroportin for degradation in hepatocytes. Haematologica 2010; 95: 501-4.
41. De Dominico I, Zhang TY, Koening CL, Branch RW, London N, Lo E, et al. Hepcidin medates transcriptional changes that modulate acute cytokine-induced inflammatory response in mice.
J CLin Invest. 2010; 120: 2395-405.
42. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: Regulation of mammalian iron metabolism. Cell 2010; 142: 24-38.
43. Nemeth JL, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S, Pedersen BK, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J
Clin Invest. 2004; 113: 1271-6.
44. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is
overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001; 276: 7811-9.
45. Coyne DW. Hepcidin: Clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target. Kidney International 2011; 80: 240-4.
46. Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, Buser A, Frey BM, Favrat B, et al. Physiology on iron metabolism. Transfus Med Hemother. 2014; 41(3): 213-21. doi:  10.1159/000362888
47. Ramos E, Kautz L, Rodriguez R, Hansen M, Gabayan V, Ginzburg Y, et al. Evidence for distinct pathway of hepcidin regulation by acute and chronic iron loading in mice. Hepatology 2011;
53: 1333-41.
48. Corradini E, Meynard D, Wu Q, Chen S, Ventura P, Pietrangelo A, et al. Serum and liver iron differently regulate the bone morphogenetic protein 6 (BMP6)-SMAD signaling pathway in mice.
Hepatology 2011; 54: 273-384.
49. Kroot JJC, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkles DW. Hepcidin in human iron disorder: Diagnostic implications. Clinical Chemistry 2011; 57: 12.
50. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, Xia Y, Sidis Y, Samad TA, et al. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin downregulates hepcidin expression. Nat Genet. 2006; 38: 531-9.
51. Finberg KE, Whittlesey RL, Fleming MD, Andrews NC. Down-regulation of BMP/SMAD signaling by TMPRSS6 is required for maintenance of systemic iron homeostasis. Blood 2010; 115:
3817-26.
52. Silvestri L, Pagani A, Nai A, De DI, Kaplan J, Camaschella C. The serine protease matriptase-2 (TMPRSS6) inhibits hepcidin activity by cleaving membrane hemojuvelin. Cell Metab. 2008; 8:
502-11.
53. Nicolas G, Viatte L, Bennoun M, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. Hepcidin, a new iron regulatory peptide. Blood Cell Mol Dis. 2002; 29: 327-35.
54. Pinto JP, Ribeiro S, Pontes H, Thowfeequ S, Tosh D, Carvalho F, et al. Erythropoietin mediates hepcidin expression in hepatocyte through EPOR signaling and regulation of C/EBPAlpha.
Blood 2008; 111: 5727-33.
55. Ashby DR, Gale DP, Busbridge M, Murphy KG, Duncan ND, Cairns TD. Erythropoietin administration in human causes a marked and prolonged reduction in circulating hepcidin.
Haematologica 2010; 95: 505-8.
56. Vokurka M, Krijt J, Sulc K, Necas M. Hepcidin mRNA levels in mouse liver respond to inhibition of erythropoiesis. Physiol Res. 2006; 55: 667-74.
57. Chou ST, Weiss MJ. Diseased red blood cells topple iron balance. Nat Med. 2007; 13: 1020-1.
58. Flanagan JM, Peng H, Wang L, Gelbart T, Lee P, Johnson Sasu B, et al. Soluble transferrin receptor-1 levels in mice do not affect iron absorption. Acta Haematol. 2006; 135: 129-38.
59. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, Goh SH, Staker P, Lee YT, et al. High level of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med. 2007; 13: 1096-101.
60. Courselaud B, Pigeon C, Inoue Y, Inoue J, Gonzalez FJ, Leroyer P, et al. C/EBPalpharegulates hepatic transcription of hepcidin, an antimicrobial peptide and regulator of iron metabolism.
Cross-talk between C/EBP pathway and iron metabolism. J Biol Chem. 2002; 277: 41163-70.
61. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest.
2002; 110: 1037-44.
62. Peyssonnaux C, Zinkeragel AS, Schuepbach RA, Rankin E, Vaulont S, Haase VH, et al. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible transcription factors (HIFs). J Clin Invest. 2007;
117: 1926-32.
63. Silvestri L, Pagani A, Camaschella C. Furin-mediated release of soluble hemojuvelin: A new link between hypoxia and iron homeostasis. Blood 2008; 111: 924-31.
64. Lakhal S, Schoedel J, Townsend AR, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Mole DR. Regulation of type II transmembrane serine protease TMPRSS6 by hypoxia-inducible factors: New link between hypoxia
signaling and iron homeostasis. J Biol Chem. 2011; 286: 4090-7.
65. Mastrogiannaki M, Matak P, Keith B, Simon MC, Vaulont S, Peyssonnaux C. HIF-2alpha but not HIF-1alpha, promotes iron absorption in mice. J Clin Invest. 2009; 119: 1159-66.
66. Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood 2006; 108: 3204-9.
67. Verga FMV, Vujic SM, Kessler R, Stolte J, Hentze MW, Muckenthaler MU. STAT3 mediates hepatic hepcidin expression and its inflammatory stimulation. Blood 2007; 109: 353-8.
68. Truksa J, Lee P, Beutler E. The role of STAT, AP-1, e-box, and TIEG motifs in the regulation of hepcidin by IL-6 and BMP-9: Lesson from human HAMP and murine hamp1 and hamp2 gene
promoters. Blood Cells Mol Dis. 2002; 55: 667-74.
69. Nicolas G, Bennoun M, Porteu A, Mativet S, Beaumont C, Grandchamp B, et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;
99: 4596-601.
70. Roy CN, Mak HH, Akpan I, Losyev G, Zurakowski D, Andrews NC. Hepcidin antimicrobial peptide transgenic mice exhibit features of the anemia of inflammation. Blood 2007; 109: 4038-44.
71. Viatte L, Nicolas G, Lou DQ, Bennoun M, Lesbordes-Brion JC, Canonne-Hergaux F, et al. Chronic hepcidin induction causes hyposideremia and alters the pattern of cellular iron accumulation
in hemochromatotic mice. Blood 2006; 107: 2952-8.
72. Roy CN, Custodio, De Graaf J, Schneider S, Akpan I, Montross LK, et al. An Hfe-dependent pathway mediates hyposideremia in response to lipopolysaccharidae-induced inflammation in
mice. Nat Genet. 2004; 36: 481-5.
73. Kemna E, Pickkers P, Nemeth E, van der Hoeven H, Swinkels D. Time-course analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected by LPS. Blood 2005; 106: 1864-6.
74. Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lichtenstein A, Ganz T. Hepcidin, a putative mediator for anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003; 101: 2461-2.
75. Lee P, Peng H, Gelbart T, Beutler E. The IL-6 and lipopolysaccharide-induced transcription of hepcidin in HFE-, transferrin receptor2-, and beta 2-microglobulin-deficient hepatocytes. Proc

CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015 925

 TINJAUAN PUSTAKA

Natl Acad Sci USA. 2008; 101: 9263-5.

76. Hershko C, Hoffbrand AV, Keret D, Souroujon M, Maschler I, Monselise Y, et al. Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron
deficiency anemia. Haematologica 2005; 90(5): 585-95.
77. Finberg KE. Iron-refractory iron deficiency anemia. Semin Hematol. 2009; 46(4): 378-86.
78. De Falco L, Sanchez M, Silvetri L, Kannengiesser C, Muckenthaler MU, Iolascon A, et al. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica 2013; 98(6): 854-3. doi: 10.3324/
haematol.2012.075515.
79. Halfdanarson TR, Litzow MR, Murray JA. Hematologic manifestation of celiac disease. Blood 2007; 109(2): 412-21.
80. Adamson JW. Iron deficiency and other hypoproliferative anemia: Introduction. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine 18th ed. New York:
McGraw-Hill; 2012.
81. Velasco G, Cal S, Quesada V, Sanchez LM, Lopez-Otin C. Matriptase-2, a membrane-bound mosaic serine proteinase predominantly expressed in human liver and showing degrading
activity against extracellular matrix proteins. J Biol Chem. 2002; 277: 37637-46.
82. Huang YH, Huang CC, Chuang JH, Hsieh CS, Lee SY, Chen CL. Upstream stimulatory factor 2 is implicated in progression of billiary atresia by regulation of hepcidin expression. J Pediatr
Surg. 2008; 43: 2016-23.
83. Du X, She E, Gelbart T, Truksa J, Lee P, Xia Y, et al. The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science 2008; 320: 1088-92. doi:  10.1126/science.1157121
84. Folgueras AR, de Lara FM, Pendas AM, Garabaya C, Rodríguez F, Astudillo A, et al. Membrane-bound serine protease matriptase-2 (TMPRSS6) is an essential regulator of iron homeostasis.
Blood 2008; 112: 2539-45. doi: 10.1182/blood-2008-04-149773
85. Brown AC, Lutton JD, Pearson HA, Nelson JC, Levere RD, Abraham NG. Heme metabolism and in vitro erythropoiesis in anemia associated with hypochromic microcytosis. Am J Hematol.
1988; 27(1): 1-6.
86. Buchanan GR, Sheehan RG. Malabsorption and defective utilization of iron in three siblings. J Pediat. 1981; 98: 723-8.
87. Hartman KR, Baker JA. Microcytic anemia with iron malabsorption: An inherited disorder of iron metabolism. Am J Hemat. 1996; 51: 269-75.
88. Andrews NC. Iron deficiency: Lessons from anemic mice. Yale J Biol Med. 1997; 70: 219-26.
89. Pearson HA, Lukens JN. Ferrokinetics in the syndrome of familial hypoferremic microcytic anemia with iron malabsorption. J Pediat Hemat. 1999; 21: 412-7.
90. Mayo MM, Samuel SM. Iron deficiency anemia due to a defect in iron metabolism: A case report. Clin Lab Sci. 2001; 14: 135-8.
91. Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, Aydinok Y, Pearson HA, Hartman KR, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia. Nature Genet. 2008; 40: 569-71. doi:
10.1038/ng.130
92. Khong-Quang D, Schwartzentruber J, Westerman M, Lepage P, Finberg KE, Majewski J, et al. Iron refractory iron deficiency anemia: Presentation with hyperferririnemia and response to
oral iron therapy. Pediatrics 2013; 131: 620-5. doi:  10.1542/peds.2012-1303
93. Cherian S, Forbes DA, Cook AG, Sanfilippo FM, Kemna EH, Swinkels DW, et al. An insight into the relationships between hepcidin, anemia, infections and inflammatory cytokines in
pediatric refugees: A cross-sectional study. Plos One 2008; 3: 4030.
94. Altamura S, D’Alessio F, Selle B, Muckenthaler MU. A novel TMPRSS6 mutation that prevents protease auto-activation causes IRIDA. Biochem J. 2010; 431: 363-71.
95. Tchou I, Diepold M, Pilotto PA, Swinkels D, Neerman-Arbez M, Beris P. Haematologic data, iron parameters and molecular findings in two new cases of iron-refractory iron deficiency
anaemia. Eur J Haematol. 2009; 83: 595-602.
96. Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nairz M, Seifert M, Schroll A, et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic
implications. Blood 2009; 113: 5277-86. doi: 10.1182/blood-2008-12-195651.
97. Sasu BJ, Cooke KS, Arvedson TL, Plewa C, Ellison AR, Sheng J, et al. Antihepcidin antibody treatment modulates iron metabolism and is effective in a mouse model of inflammation-
induced anemia. Blood 2010; 115(17): 3616-24.
98. Yu PB, Hong CC, Sachidanandan C, Babitt JL, Deng DY, Hoyng SA, et al. Dorsomorphin inhibits BMP signals required for embryogenesis and iron metabolism. Nat Chem Biol. 2008; 4: 33-41.
99. Poli M, Girelli D, Campostrini N, Maccarinelli F, Finazzi D, Luscieti S, et al. Heparin: A potent inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood 2011; 117: 997-1004.
100. Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T,Nishikawa T, Yoshizaki K. Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab)
improves anemia of inflammation in multicentric castleman disease. Blood 2010; 116: 3627-34.
101. Hashizume M, Uchiyama Y, Horai N, Tomosugi N, Mihara M. Tocilizumab, a humanized antiinterleukin-6 receptor antibody, improved anemia in monkey arthritis by suppressing IL-6-
induced hepcidin production. Rheumatol Int. 2010; 30: 917-23.
102. Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, Johkoh T, Nakamura M, Nakano S, et al. Humanized antiinterleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood 2005; 106:
2627-32.
103. Kawabata H, Tomosugi N, Kanda J, Tanaka Y, Yoshizaki K, Uchiyama T. Anti-interleukin 6 receptor antibody tocilizumab reduces the level of serum hepcidin in patients with multicentric
Castleman’s disease. Haematologica 2007; 92: 857-8.

926 CDK-235/ vol. 42 no. 12, th. 2015