UPDATE APLIKASI UJI SARING

INFEKSI MELALUI TRANSFUSI

DARAH

YUYUN SM SOEDARMONO
KETUA PDTDI

1
 OUTLINE
• Pendahuluan
• Peraturan pemerintah terkait keamanan darah IMLTD
• Blood screening algorithm
• Regulasi of “High Risk” IVDs
• Evaluasi IVDs di Indonesia
• WHO IVDs Pre-Qualification
• Tantangan untuk memperoleh reagen dengan mutu
tinggi
• Masalah terkait uji saring IMLTD di Indonesia
• Penutup
2
 PENDAHULUAN
Transfusi darah menyelamatkan jiwa namun membawa
risiko  IMLTD

Di 39 negara darah tidak diuji saring secara rutin, dan

mutu uji saring darah pd 47% donasi tidak dijamin *

IVDs memegang peranan kritis dalam menjamin

keamanan darah, surveilans, diagnosis, dan pengobatan
serta monitoring

IVDs dapat menyelamatkan jiwa, mengurangi

penderitaan dan memperbaiki kesehatan, hanya jika
mutunya bagus, aman, efektif, tersedia, terjangkau,
dapat diterima dan digunakan dengan tepat

2 WHO, Global Data Base on Blood Safety. Summary Report 2011. 3

 PENYEBAB PEMBUANGAN DARAH , 2011 1

Storage Transportation
3.1% 0.9%

Processing
13.6%
Date expiry
33.4%
Incomplete blood
collection
21.0%

Reactive/positive
TTI test results
27.9%

1 WHO, Global Status 2013. Towards self-sufficiency in Safe Blood and Blood Products based on
Voluntary Non-Remunerated donations
4
 PERATURAN PEMERINTAH

BPOM: Standar
Permenkes GMP untuk Unit
No. 91/2015 Penyedia Darah
Permenkes
ttg Standar
No. 83/2014 ttg
Pelayanan
UTD, BDRS dan
Transfusi
Peraturan Jejaring
Darah
Pemerintah
No. 7/2011 ttg
UU Kesehatan Pelayanan
No. 36/2009 Darah

Ministry of Health of Indonesia 5

 ISI REGULASI TERKAIT
KEAMANAN DARAH
Uji saring imltd harus dilakukan pada setiap kantong
darah

UJI SARING TERHADAP HIV, hepatitis B, hepatitis C dan

syphilis wajib dilakukan

Reagen/IVDs untuk uji saring darah harus sangat

sensitif. RDT hanya jika geografi & infrastruktur tidak
memungkinkan sentralisasi

Uji saring IMLTD harus dilakukan mengacu pada

standar nasional

6
 Penyumbangan darah yang hasilnya repeated reactive (RR)
harus segera dipisahkan

ALGORITMA UJI SARING

Non Reaktif Lakukan uji saring Initial Reactive

(A) inisial (A) (A+)

Keluarkan darah & Pilihan 1 Pilihan 2

kom ponen darah (Sistim Kualitas tidak ada/terbatas) (Sistim Kualitas efektif)
yang dihasilkan Musnahkan darah dan kom ponen Ulangi uji saring in duplicate
darah yang dihasilkan dengan sampel dan asay yg sama

Negatif pada ke-dua Reaktif pda salah satu atau

pem eriksaan ulang
(A+, A-, A-)
Keluarkan darah & kom ponen
darah yang dihasilkan
A = Asay
A+ = Hasil reaktif pada asay A
A - = Hasil non reactive pada asay A
Kedua pem eriksaan ulang
(A+, A+, A-) atau (A+, A+, A+)
M usnahkan darah dan
kom ponen darah yang dihasilkan
Kirim sam pel untuk pem eriksaan
konfirm asi

7
 Effective Laboratory Results
Quality, safety QMS Proactive and passive
and performance Implementation reporting

Pre-market Laboratory Post market

assessment surveillance
Testing
of IVDs of IVDs

NRA Laboratory NRA

8
| NRL Asian workshop on Quality 27 February 2017
 REGULASI “HIGH RISK” IVDS
(IVDS = Invitro Diagnostic Devices/Reagen/Assay)
– IVDs uji saring darah  High-risk IVDs
(HIV, HBV, HCV)
– Klasifikasi berdasarkan* :
 Risiko yang dimiliki produk terhadap
kesehatan masyarakat/individu
 Risiko akibat hasil yang salah dari
penggunaan IVDs

• US: “class III”; EU: “class D”

• Seringkali reagen yang sama digunakan
baik untuk diagnostik dan juga
surveilans
• EIAs, CLIAs, rapid tests !!

*Risk based classification of diagnostics for who prequalification :

Prequalification of Diagnostics, WHO, 2014
REGULASI “HIGH RISK” IVDS
DI INDONESIA

- IVD HIV diklasifikasikan sebagai klas III

- PMK No. 15/2015 ttg Lab Pelayanan HIV dan Infeksi
Oportunistik  Registrasi setelah uji laboratorium
- Persyaratan performans untuk evaluasi belum
terstandarisasi

- IVD HBV dan HCV diklasifikasikan sebagai klas II

- PMK dalam proses saat ini registrasi tanpa
pengujian laboratorium
- Evaluasi oleh UTDP PMI, 2016 Evaluasi RDT oleh
Puslitbangkes
- Persyaratan performans untuk evaluasi belum
terstandarisasi
10
 PENERAPAN REGULATION
“HIGH RISK” IVDS

• Persyaratan sangat • Persyaratan yang

US FDA: PMA procedure

Europe: CE marking
ketat untuk sangat ketat
performans reagen untuk performans
yang dibuktikan reagen yang
oleh hasil studi oleh dibuktikan oleh
pabrik hasil studi pabrik
• Populasi US (CTS)
• Inspeksi pabrik oleh • Populasi EU
FDA

11
Slides by CM Nübling, WHO/EMP/RHT/TSN/BLD
WHO PRE-QUALIFICATION

12
 WHO PDQx IVDs:
TUJUAN, RUANG LINGKUP & DAMPAK
• TUJUAN:
– Mengenalkan & memfasilitasi akses pd IVD yang
mutunya baik, aman tepat dan terjangkau
• RUANG LINGKUP:
– Difokuskan pd IVDs untuk penyakit prioritas &
kesesuaiannya utk digunakan di negara dg
keterbatasan sumber daya (HIV, HBV, HCV, Malaria,
G6PD)
• Hasil PDQx memberikan informasi teknis yang
independen ttg keamanan, mutu dan kinerja IVDs
– Dg kriteria lainnya digunakan sbg pedoman untuk
pengadaan IVD di negara-negara anggota UN
13
 KOMPONEN PDQx

Pre-submission Form

Review dossier produk

Evaluasi kinerja, termasuk
karakteristik operasional
Inspeksi pabrik
14
 PROSES PDQX WHO
P
re
-su
bmis
sio
nfor
m

P
rio
rit
y p
rod
uct

Opt
ion2:P erforma
nce Optio
n1:P erfo r
m a
nce
eva
luat
ionsch ed u
ledb
y Mx e
valu
at
ionsch edu ledbyWHO
a
ndcond u
ct
e d by WHOlis
ted Dossier a
nd c
on d
uct
e d by WHOlis
ted
sit
e . s
cre
en in
g sit
e .

D
oss
ie
rin
com
ple
te

D
oss
ie
rco
mple
te

D
oss
ie
rre
vie
w S
it
e in
spe
ctio
n

The Application Process

P
re
qua
lif
ica
tio
nde
cis
ion
Manufacturers can apply at any
time
15
Read the WHO PQDx_007
 PRE-SUBMISSION FORM
• Diperlukan untuk melihat apakah IVDs
memenuhi persyaratan untuk dievaluasi
berdasarkan pada kriteria keberterimaan
• Untuk menilai apakah IVDs diproduksi oleh
pabriknya (bukan di label ulang)

WHO akan mengirim surat kepada manufacture

16
 TUJUAN DOSSIER
• Dossier terdiri dari satu set dokumentasi
teknis yang dimiliki oleh manufacture:
– Menggambarkan bahwa IVDs yang akan
digunakan memenuhi prinsip penting untuk
keamanan dan kinerja dari IVDs
• Dossier merefleksikan status dari IVD
pada satu waktu tertentu

17
 PENILAIAN DOSSIER
• Usability Study Diagnostic
• Sensitivity & specificity pada spesimen yg
STUDI akan digunakan
KLINIKAL • Testing dilakukan oleh pengguna pd kondisi
geografi yg berbeda (min 2) dan oleh min 9-
12 pengguna

• Relevansi data pd dossier

• Lap harus lengkap dan transparan
MUTU
DATA • Menilai bias dan generalizability hasil
• Untuk sensitifitas gunakan Standard for
reporting diagnostic accuracy studies

18
 HASIL PENILAIAN YANG HARUS
DISERAHKAN
PENILAIAN ANALITIS PENILAIAN LAIN
• Jenis spesimen: stabilitas • Stabilitas:
dan transportasi
• Presisi – Shelf-life, shipping
• Sensitifitas analitik dan – Saat dibunakan
spesifisitas – Saat diberangkatkan
• Rentang pengukuran
• Validasi cut-off assay
• Penilaian thd spesimen
• Validasi waktu sulit
pembacaan

19
 Common Technical Specifications (CTS)
untuk pabrik

Nuebling, WHO HQ, 23082016

 EVALUASI “HIGH RISK” IVDS WHO
WHO: pre-qualification

a) Asay yang telah disetujui oleh badan regulator ketat (TGA

AUSTRALIA, PEI, US FDA, EU COMMISION, CANADIAN
FDA) :
– Dibuat keputusan dapat digunakan
– Jika perlu pengujian  dilakukan oleh laboratorium
penguji independen, spesimen global
– Inspeksi pabrik

b) Asay yang tidak disetujui oleh badan regulator ketat :

– Penilaian mengikuti persyaratan WHO
– Laboratorium penguji independen: spesimen global
– Inspeksi pabrik
Nueocing, WHO HQ, 23082016
EVALUASI KINERJA LABORATORIK
• Dilakukan independen di WHO Collaborating Centers
EVALUASI • Menggunakan Protokol WHO yg disusun oleh ahli
KINERJA global
SCR • Menilai performans di unit dg keterbatasan fasilitas
LABORATO- • Melengkapi data verifikasi yg diberikan manufacture
RIK di dalam dossier dan temuan saat inspeksi
manufacture

• Prequalification Public Report

• Dapat digunakan untuk membuat strategi
BUKTI DARI pengujian di negara anggota
KINERJA • Memungkinkan WHO merespon permintaan
IVDs negara anggota
• Baseline data untuk post market evaluation
• Publikasi Scientific
22
 Serology Assays
Use extensive evaluation panels
Specimens are characterized using Panels No of Specimens

WHO HIV reference 460 HIV pos , 658 neg

3rd generation EIA (Ab)
Lot to lot variation 16 member 2 fold
dilution series of 10
4th generation EIA (Ab/Ag) specimens (n=160)
HIV mixed titre 1 panel (n=25)
HIV generation-1 p24 EIA (Ag)
WHO reference 2 panels (n=7)
HIV-1+2 Line immunoassays preparation
HIV seroconversion 8 panels (n=52)
panel
If Ag/Ab assay
HIV p24 antigen panel 1 panel (n=24)
HIV culture supernatant 6 member 2 fold dilution
series of 10 subtype

23
| NRL Asian workshop on Quality 27 February 2017
 Serology Assays
Pass/Fail performance criteria
Assay Initial Final Inter- Invalid Truenes Precision Others
sensitivi specifici reader rates s
ty ty viability
Anti-HIV 100% N/A N/A
EIA, p24
Anti-HIV N/A N/A
RDTs p24
anti-HCV 100% N/A N/A
EIA
Anti-HCV N/A N/A
RDTs
HBsAg 100% N/A N/A LoD
EIA, RDT
Anti trep >85% N/A N/A
CD4 N/A N/A N/A N/A Bias CV
<10% <10%

24
| NRL Asian workshop on Quality 27 February 2017
 INSPEKSI MANUFACTURE
• Implementasi QMS (desain, pengembangan,
produksi termasuk QC, penyimpanan dan
distribusi)
• Manajemen risiko memenuhi standar ISO
• Stabilitas produk pada kondisi ekstrim (panas,
kering, basah, debu)
• Produk yang di pre-qualifikasi harus yang
diproduksi secara rutin
• Ada kapasitas untuk menjamin pengiriman
25
 KEPUTUSAN PRE-QUALIFIKASI
• Hasil akhir pre-qualifikasi tergantung pada:
– Hasil penilaian dossier dan penerimaan action plan
– Hasil inspeksi manufacture dan penerimaan action plan
– Tidak ada penyimpangan dari level 5 penilaian dossier dan
inspeksi manufacture
• Memenuhi kriteria keberterimaan untuk evaluasi
laboratoris
• Laporan pre-qualifikasi WHO dimuat didalam website
• Digunakan untuk pengadaan WHO dan UN
• Fase post –qualification: Post Market Surveilans 
notifikasi

26
 W.H.O. Recommendations - 2009
HIV Ab versus HIV Ag-Ab – W.H.O. Recommendation

Ab skrining mrp metoda

yg dapat diandalkan dan
telah digantikan oleh
metoda kombinasi Ab-Ag

World Health Organization, 2009

Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections
Recommendation, page 25 - 26

27
 W.H.O. Recommendations - 2009
HIV Ab versus HIV Ag-Ab – W.H.O. Recommendation

Rekomendasi: metoda
EIA/CLIA, kombinasi HIV Ab-Ag

World Health Organization, 2009

Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections
Recommendation, page 32

28
 W.H.O. Recommendations - 2009
HCV Ab versus HCV Ag-Ab – W.H.O. Recommendation

Rekomendasi: metoda
EIA/CLIA, kombinasi HCV Ab-Ag

World Health Organization, 2009

Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections
Recommendation, page 34

29
HBsHBsAg
Antigen “a” determinant
– W.H.O Recommendation
“a” determinant

Rekomendasi: metoda
EIA/CLIA, deteksi HBsAg mutan

Determinan “a” HBs Ag berada di permukaan membran virus terletak diantara asam amino 100 dan 150.
Determinan “a” merupakan target mayor dari respon imun (Ab) dan kebanyakan mutasi yang penting
berlokasi di determinan “a”. Mutasi di determina “a” dapat mengarah pada tidak terdeteksinya HBs Ag
pada sample oleh HBs Ag yang ada di beberapa kit

30
 W.H.O. Recommendations - 2009
Syphilis – W.H.O. Recommendation

World Health Organization, 2009

Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections
Recommendation, page 34

31
 W.H.O. Recommendations - 2009
Open versus Closed System – W.H.O. Recommendation

Fully
automatic
menghindari
human error;
open system
lebih
fleksibel

World Health Organization, 2009

Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections
Recommendation, page 22

32
 W.H.O. Recommendations - 2009
New Technology - W.H.O. Recommendation

NAT jk uji Ab-Ag sdh

efektif dan efisien;
pd daerah dg
insidensi rendah;
perhitungkan cost

World Health Organization, 2009

Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections
Recommendation, page 19

33
 W.H.O. Recommendations - 2009
New Technology - W.H.O. Recommendation

Teknologi baru
diterapkan jk teknologi
lama terbukti gagal;
lebih ekonomis,
tersedia tenaga dan
infrastruktur
menunjang

World Health Organization, 2009

Screening Donated Blood for Transfusion-Transmissible Infections
Recommendation, page 22

34
BAGAIMANA MEMILIH REAGEN ?

35
 EFEKTIFITAS UJI SARING
• Random access
• Batch Mode • Evaluasi internasional dg
panel ”seroconversion’’ &
MODEL “mutan”
ASSAY • Evaluasi lokal dg sampel
spesifik daerah

FORMAT
ASSAY
SENSITIFITAS
• Sandwich vs (99,5%) &
Competitive EIA SPESIFISITAS
• One Step vs Two (98%)
Step EIA

EFEKTIFITAS UJI SARING BERKAITAN ERAT DENGAN KEAMANAN DARAH 36

 EFISIENSI UJI SARING
HARGA REAGEN
“MURAH”

DAMPAK DARI HASIL :

- FN  BIAYA PENGOBATAN PASIEN
- FP  BIAYA KEHILANGAN DONASI

EFISIENSI UJI SARING BERKAITAN ERAT DENGAN BIAYA

37
 SARAN PEMILIHAN REAGEN
• Lihat hasil uji pre-kualifikasi WHO:
– http://www.who.int/diagnostics_laboratory/evaluatio
ns/PQ_list/en/
• Tidak ada satupun RDT HBsAg dan Anti-HCV yang
lolos pre-kualifikasi WHO (WHO)
• Sesuaikan dengan persyaratan lain dan
kebutuhan
• Pantau penggunaannya, dg external QC sample
• Konsisten menggunakan yang sudah dipilih

38
 PENUTUP
• Uji saring darah merupakan upaya mengurangi
risiko transfusi penularan infeksi
• Kemajuan teknologi uji saring darah ditujukan
untuk meningkatkan sensitifitas dan spesifisitas
• Pengelolaan input, proses dan output sesuai GLP
merupakan kunci akurasi dan presisi uji saring
IMLTD
• Pemilihan parameter dan uji saring ulang
ditujukan untuk meningkatkan akurasi dan presisi
• Otomatisasi uji saring menurunkan human error

39
TERIMA KASIH

40