Anda di halaman 1dari 26

LI 1.

Memahami dan Menjelaskan Sintesis Hemoglobin


Gen penyandi molekul globin
Manusia memiliki jenis hemoglobin yang berbeda pada masa embrionik, fetus, dan
dewasa. Pada dewasa, jenis hemoglobin yang paling banyak adalah HbA. Hemoglobin tipe
ini memiliki struktur α2β2. Tipe HbF (α2γ2) terdapat pada masa gestasi. Pada dewasa juga
terdapat hemoglobin dalam jumlah minor, yaitu HbA2 dengan struktur globin α2δ2.

Gambar 1. Ekspresi beberapa jenis globin dari masa embrionik hingga dewasa (Virgnia
medical education)

Setiap rantai globin memiliki heme, yaitu terdiri atas ring protoporphyrin IX dan satu
buah atom besi (dalam bentuk ferrous Fe2+). Setiap heme dapat berikatan dengan satu
molekul oksigen, sehingga satu hemoglobin dapat mengikat empat molekul oksigen.

Hemoglobin manusia dikode oleh dua kluster gen yang saling berhubungan; pertama,
yaitu gen globin α-like pada kromosom 16, dan β-like pada kromosom 11. Pada kluster α-
like, terdapat dua gen globin α dan satu copy gen ζ. Pada kluster gen non-α, terdapat gen ε,
gen fetus Gγ dan Aγ, serta gen dewasa δ dan β.
(Fauci, 2012)

1
Gambar 2. Gen-gen pengkode setiap jenis globin (Fauci, 2012)

Proses sintesis globin


Pada awal kehidupan embrio sampai delapan minggu kehamilan (masa transisi
embrio ke fetus). Yolk sac dan hati akan mensintesis rantai globin ζ yang mirip dengan
globin α dan berkombinasi dengan rantai ε untuk membentuk hemoglobin Gower I (ζ2ε2)
dan kemudian di ganti dengan hemoglobin Gower II (α2ε2) dan hemoglobin Portland (ζ2γ2).
Pada masa fetus hingga akhir kehamilan akan dibentuk hemoglobin fetal atau Hb-F (α2γ2)
dan hemoglobin A2 (α2δ2). Organ yang bertanggung jawab pada periode ini adalah hati,
limpa dan sumsum tulang. Hb-F bersifat heterogen karena ada dua lokus gen -γ yang
berbeda. Kedua gen ini dibedakan oleh susunan asam amino pada posisi 136 yang terdiri dari
glisin pada Gγ dan alanin pada Aγ. Setelah bayi lahir kadar Hb-F akan segera menurun dan
diganti oleh HbA1 (α2β2) yang dibentuk oleh sumsum tulang.

Setelah enam minggu kelahiran hingga individu dewasa, hemoglobin normal akan
dikendalikan oleh empat gen utama yaitu gen-α, β, γ, dan δ. Pada individu dewasa normal
hemoglobin A α2β2 (hemoglobin adult) terdiri dari 97% hemoglobin A2 (α2δ2) 2,5% dan
sisanya kira-kira 0,5% lainnya adalah hemoglobin F (α2γ2) (hemoglobin fetal). Akan tetapi,
jumlah besi yang terkandung dalam hemoglobin hanya kira-kira 0,35% dari berat protein
keseluruhan. Seluruh tugas sintesis globin pada periode ini diambil alih oleh sumsum tulang
pipih.

Sintesis globin dimulai dari proses transkripsi gen dalam inti sel atau nucleus. Baik
bagian exon maupun intron akan ditranskripsikan ke precursor mRNA atau nuclear
messenger RNA (nmRNA) dengan bantuan enzim polimerase RNA. Di dalam nukleus
molekul ini akan mengalami modifikasi. Intron akan dihilangkan melalui proses splicing dan
exon-exon dan kemudian bergabung satu sama lain. Diperbatasan exon dan intron selalu ada
basa GT pada ujung 5’ dan AG pada ujung 3’ yang sangat penting dalam proses splicing
yang tepat. Jika terjadi mutasi pada daerah ini maka proses splicing tidak dapat berlangsung.

2
mRNA akan mengalami modifikasi dengan penambahan CAP pada ujung 5’ dan poli-A pada
ujung 3’. Setelah transkripsi dimulai dengan bantuan ikatan 5’-5’ trifosfat ujung 5’ RNA
yang baru disintesis akan berikatan dengan 7-metil-guanosin pada ujung terminal nukleotida.
Proses metilasi ini berhubungan dengan proses penambahan CAP sehingga ujung 5’ RNA
transkip mempunyai CAP. Selanjutnya, mRNA menuju ke dalam sitoplasma dan menjadi
cetakan rantai globin yang akan disintesis.

Dalam sitoplasma asam amino akan diangkut ke cetakan (mNRA) dengan bantuan
tRNA (transfer RNA) yang bersifat khusus pada setiap asam amino. Urutan asam amino pada
rantai polipeptida globin ditentukan oleh triplet kodon yang terdiri dari tiga basa. tRNA
merupakan antikodon yang mempunyai tiga basa dan komplementer dengan basa-basa
penyusun mRNA. tRNA membawa asam amino ke mRNA dan mencari posisi pasangan
yang tepat antara kodon dan antikodon. Jika tRNA pertama sudah berada pada posisi yang
tepat, kompleks inisiasi protein dengan sub-unit ribosom terjadi. Kemudian, jika tRNA kedua
sudah mengambil posisi yang tepat, kedua asam amino baru yang terbentuk tersebut
membentuk ikatan peptida rantai globin dan demikian seterusnya terjadi sepanjang mRNA
yang ditransiasi dari 5’ ke 3’. tRNA selalu berada dalam konfirmasi sterik dengan mRNA
melalui dua sub-unit pembentuk ribosom. Pada mRNA selalu terdapat kodon inisiasi (AUG)
dan kodon terminasi (UAA, UAG, dan UGA). Pada saat ribosom bertemu dengan kodon
terminasi, proses transiasi terhenti, rantai globin lengkap dilepaskan, dan kemudian sub-unit
ribosom terlepas dari asam amino yang dibentuk dan didaur ulang. Selanjutnya rantai globin
yang terbentuk akan berikatan dengan molekul hem pembentuk hemoglobin.
LI 2. Memahami dan Menjelaskan Thalasemia
DEFINISI
Thalasemia Secara Genetik
Thalasemia merupakan kelainan genetik yang dapat diturunkan dari orangtua ke
anak. Kelainan genetik pada thalasemia menyebabkan berkurangnya sintesis rantai globin (α
atau β). Pengurangan sintesis rantai globin menyebabkan berkurangnya sintesis hemoglobin
dan pada akhirnya menyebabkan anemia hipokromik mikrositik karena kecacatan
hemoglobinisasi sel darah merah. Thalasemia dapat dengan sekaligus dikategorikan sebagai
anemia hipoproliferatif, anemia hemolotik, dan anemia hemoglobinopati karena seluruh
faktor ini berperan dalam patogenesis thalasemia.

Hemoglobin normal pada dewasa adalah HbA sebanyak 98%, yang mana tersusun
atas dua rantai α dan dua rantai β (α2β2). Dua kopi gen globin α terletak di kromosom 16,
dan tidak ada substitusi globin α dalam proses pembentukan hemoglobin. Gen globin β
terletak di kromosom 11, yang lokasinya berdekatan dengan gen-gen β-like seperti globin δ
dan γ. Tetramer dalam bentuk α2δ2 membentuk HbA2, dalam tubuh dewasa sebanyak 1-2%.

3
Tetramer α2γ2 membentuk HbF, yaitu merupakan hemoglobin utama fetal, namun juga
terdapat pada dewasa sebanyak <1%.
(Papadakis, 2013)

Terdapat 2 tipe thalasemia secara umum, yaitu thalasemia-α dan thalasemia-β


Thalasemia-α
Haplotype globin α dapat ditulis αα, yang menandakan gen α1 dan α2 secara berturut-turut.
Pada individu normal, genotip globin α yang dimiliki adalah αα/αα. Pada kasus thalasemia-
α, kelainan yang umumnya terjadi adalah delesi dari gen-gen tersebut. Kasus thalasemia-α
ini sering terjadi pada keturunan Asia.
(Kaushansky, et. al., 2010)

Bentuk Genotip Fenotip


Thalassemia 
Thalassemia-2- trait (silent Asimptomatik/tidak ada gejala
carrier)  biasanya diwarisi - / 
dari salah satu kedua orang
tuanya
Thalassemia-1- trait (2 gen
delesi)
a. Homozigot - / - Menyerupai thalassemia β minor
b. Heterozigot  / --
HbH disease (3 gen delesi) -- / - Berupa thalassemia β intermedia
Hydrops Fetalis (Hb Barts)  -- / -- Meninggal dalam in utero (tinggi di
4 gen delesi asia tenggara)

4
Gambar 3. Inheritance pattern dari thalasemia-α (http://www.nhlbi.nih.gov/)

Thalasemia-β
Thalasemia-β memiliki heterogenitas yang sangat tinggi apabila dilihat dari level
molekular. Terdapat lebih dari 200 mutasi yang telah diketahui dapat menyebabkan fenotip
thalasemia-β. Namun pada umumnya, kelainan genetik yang terjadi pada thalasemia-β
adalah delesi dari gen β-globin dan mutasi nondeletional yang dapat memengaruhi proses
transkripsi dan translasi dari messenger β-globin.
(Kaushansky, et. al., 2010)

5
Gambar 4. Inheritance pattern dari thalasemia-β (http://www.nhlbi.nih.gov/)

Klasifikasi
Thalasemia-α
Terdapat empat klasifikasi umum dari thalasemia-α sesuai tabel (klasifikasi ini terkait dari
genotip thalasemia-α)

Tabel 1. Empat klasifikasi thalasemia-α (normal sebagai pembanding) (Papadakis, 2013)

6
Tabel 2. Klasifikasi thalasemia-α beserta hemoglobin alternatif yang terbentuk, dan kadar
hemoglobinnya (Fauci, 2012)

Pada jenis thalasemia-α-2 trait, sifatnya adalah non-simptomatik, seperti silent


carrier. thalasemia-α-1 trait memiliki kesamaan dengan thalasemia-b minor. Pada kasus
HbH disease, produksi HbA hanya sekitar 25-30% dari normal. Terdapat akumulasi
beberapa rantai β yang bebas (belum terikat). Pada dewasa, rantai β belum berikatan dapat
menumpuk dan bersifat sangat larut, sehingga bisa membentuk tetramer β4 yang disebut
HbH. HbH membentuk beberapa inklusi pada eritroblast dan keluar di sel darah merah yang
bersirkulasi. Pasien dengan HbH disease dapat menderita anemia hemolitik berat, dan
eritropoesis inefektif. Harapan hidup hingga masa dewasa tanpa transfusi umum terjadi.

Apabila terjadi thalasemia-α homozigot, maka dapat terjadi hyrdrops fetalis, yaitu
tidak terbentuknya globin-α. Setelah masa embrionik, tidak ada lagi hemoglobin yang
berfungsi dengan baik. Kelebihan globin γ yang ada, dapat membentuk tetramer γ4 yang
disebut Hb Barts, yang memiliki afinitas sangat tinggi terhadap oksigen. Akibatnya,
hemoglobin tidak dapat mengantarkan O2 ke jaringan fetus, yang menyebabkan asfiksia
jaringan, edema (hydrops fetalis), gagal jantung kongestif, dan kematian di uterus.
(Fauci, 2012)

Thalasemia-β
Thalasemia-β umumnya terjadi karena adanya point mutation, bukan delesi. Mutasi
ini menyebabkan terminasi rantai polipeptida yang terlalu cepat atau menyebabkan
gangguan transkripsi RNA, yang pada akhirnya menyebabkan penurunan atau tidak

7
terbentuknya rantai globin-β. Defek yang terjadi dapat berbeda-beda. Defek yang
menyebabkan tidak terbentuknya globin-β disimbolkan β°. Sementara defek yang
menyebabkan penurunan sintesis globin-β, disimbolkan β+. Pada thalasemia-β+, derajat
penurunan sintesis globin-β nya konsisten pada keluarga yang mengidap. Penurunan sintesis
globin-β pada thalasemia-β dapat meningkatkan persentasi HbA2 dan HbF jika dibandingkan
dengan HbA (diketahui dengan cara hemoglobin electrophoresis). Apabila terjadi penurunan
rantai β, kelebihan rantai α yang ada bersifat tidak stabil dan mengendap, sehingga bisa
menyebabkan kerusakan membran eritrosit. Hal inilah yang menyebabkan hemolisis di
sumsum tulang maupun di pembuluh darah perifer. Pada sumsum tulang dapat terjadi
hiperplasia eritroid karena anemia, dan terjadi eritropoesis inefektif. Beberapa klasifikasi
thalasemia-β terkait dengan fenotip nya adalah sesuai tabel
(Papadakis, 2013)

Tabel 3. Klasifikasi thalasemia-β (Papadakis, 2013)

Patofisiologi Talasemia
Hampir seluruh patofisiologi dari thalasemia terkait dengan ketidakseimbangan
sintesis rantai globin. Fenomena ini membuat talasemia, secara dasar, berbeda dari kelainan
genetik lain karena terkait dengan kelianan pembentukan hemoglobin, yang secara umum, dapat
menjawab kasus berat pada defek genotip homozigot.

8
Gambar 5. Patofisiologi thalasemia-β (Kaushansky, et. al., 2010)
Manifestasi
Sindrom thalasemia-α biasanya ditemukan pada orang keturunan Asia tenggara,
China, dan sedikit ras kulit hitam serta Mediterania. Normalnya, dewasa memiliki empat
kopi dari rantai globin-α. Ketika hanya ada 3 rantai globin-α, maka hematologis pasien dapat
dikatakan normal (silent carrier). Ketika hanya ada dua globin-α, pasien dapat dikatakan
mengidap α-thalasemia trait, yaitu merupakan bentuk dari thalasemia minor. Delesi gennya
dapat bersifat heterogen (α_/α_), biasanya diidap oleh keturunan Asia, maupun delesi
homogen (αα/_ _), biasanya diidap orang ras kulit hitam. Pasien yang memiliki delesi dua
gen tersebut secara klinis terlihat normal, dan memiliki harapan hidup serta fisik yang
normal, namun bisa menderita anemia mikrositik yang ringan. Keitka hanya ada satu rantai
globin-α, pasien ini menderita HbH disease. Penyakit ini ditandai dengan anemia hemolitik
kronis, dan tingkat keparahan penyakitnya sangat bervariasi (bisa thalasemia minor ataupun
intermedia). Pada pemeriksaan fisik, didapatkan pallor/pucat dan splenomegali. Ketika tidak
ada rantai globin-α yang disintesis, maka tidak ada hemoglobin normal yang terbentuk, dan
fetus yang menderita akan mati (hydrops fetalis).

Thalasemia-β biasanya ditemukan pada orang keturunan mediterania (Italia atau


Yunani), dan sedikit ditemukan pada orang keturunan Asia atau kulit hitam. Pasien yang

9
menderita thalasemia-β homozigot (β°/β° atau β+/β+) dapat mengalami thalasemia major.
Anak-anak yang menderita thalasemia major biasanya tidak menunjukkan gejala apapun
pada saat lahir hingga bulan ke-6, namun setelah itu, ketika sintesis hemoglobin berubah
dari dominan HbF menjadi dominan HbA, penderita dapat mengalami anemia berat dan
perlu transfusi. Beberapa gejala klinis yang sering ditemukan antara lain keterlambatan
pertumbuhan, deformitas tulang (struktur tulang muka yang abnormal), hepatosplenomegali,
jaundice/kekuningan karena gallstone ataupun sirosis hati. Pasien homozigot thalasemia-β
yang memiliki gejala lebih ringan (β+/β+ tetapi produksi globin-β agak lebih tinggi) dapat
mengalami thalasemia intermedia. Biasanya ditandai dengan anemia hemolitik kronis namun
tidak diperlukan transfusi darah, kecuali pada saat stress ataupun krisis aplastik. Pasien dapat
melanjutkan hidup hingga dewasa namun dengan keadaan hepatosplenomegali dan
deformitas tulang. Pasien heterogen thalasemia-β (β/β° atau β/β+) dikatakan menderita
thalasemia minor, dan bisa mengalami anemia mikrositik namun subklinis.
(Kaushansky, et. al., 2010; Papadakis 2013)
Diagnosis

Riwayat penyakit
(Ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)

Pemeriksaan fisik
(pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)

Laboratorium darah dan sediaan apus


(Hb, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepi)

Elektrofosresis hemoglobin
(Adanya Hb normal, termaksud anilisis pada pH 6-7 untuk HbH dan H Bart’s)

Penentuan HbA2 dan HbF


(Untuk memastikan thalassemia-β)

Distribusi HbF intraseluler Sintesis rantai globin AnalisisStruktural Hb

10
- Pemeriksaan Laboratorium
Thalasemia-α
1. Bart’s Hydrops Fetalis
Pada bayi yang mengalami hydrops fetalis syndrome, tampak banyak nucleated red cell
(sel darah merah bernukleus). Hemoglobin yang terbentuk adalah Hb Bart’s, dan 10-
20%nya adalah Hb Portland. Biasanya tidak ditemukan adanya HbA ataupun HbF.

2. HbH Disease
Pada penderita Hemoglobin H disease, terlihat tampilan eritrosit yang hipokromia dan
anisopoikilositosis. Keadaan umum pasien biasanya menunjukkan anemia yang lebih
berat dariapda thalasemia-α trait. Hematokrit biasanya 22-32%, MCV sangat rendah
(60-70 fL) dan sediaan hapus darah tepi biasanya memperlihatkan eritrosit yang tidak
normal, yaitu hipokromia, mikrositik, target cell dan poikilositosis. Retikulosit biasanya
sekitar 5%. Pada pewarnaan brilliant cresyl blue/supravital, tampak inclusion bodies di
hampir seluruh sel. Badan-badan inklusi ini terbentuk karena presipitasi HbH in vitro
sebagai akibat reaksi redox dengan pewarna. Apabila telah dilakukan splenektomi, maka
akan terlihat Heinz Bodies yang besar di beberapa sel. Biasanya dapat terdeteksi Hb
Bart’s dalam jumlah sedikit, dan kadar HbA2 biasanya subnormal. Pada pemeriksaan
elektroforesis Hb, biasanya didapat kadar HbH hingga 10-40%.

Gambar 6. Tampak eritrosit yang hipokromik, anisositosis, target cells, poikilositosis,


dan tear-drop cell. (Kaushansky, et. al., 2010)

11
Gambar 7. Darah yang diinkubasi selama 90 menit dengan brilliant cresyl blue. Tampak
inclusion bodies (Kaushansky, et. al., 2010)

3. Thalasemia-α trait
Thalasemia-α+ trait (_α/ αα) biasanya ditandai dengan sedikit atau tidak ada
perubahan hematologis. Biasanya ditemui 1-2% Hb Bart’s saat lahir, dan rasio produksi
rantai α: rantai b biasanya 0.8, oleh karena itu, genotip tipe ini biasanya dikatakan silent
carrier. Pada pemeriksaan darah rutinnya, biasanya didapatkan anemia ringan, dengan
hematokrit 28% - 40%. MCV sangat rendah (60-75 fL) meskipun anemianya tergolong
ringan, dan hitung eritrosit dapat normal maupun meningkat. Sediaan darah tepi
menunjukkan eritrosit yang mikrositik, hipokrom, dan beberapa sel target. Retikulosit
dan pemeriksaan besi dalam batas normal. Pada pemeriksaan elektroforesis Hb tidak
terlihat peningkatan HbA2 ataupun HbF, dan tidak ada HbH. Diagnosis thalasemia-α trait
biasanya ditegakkan dengan eksklusi-ekslusi dari pemeriksaan laboratorium.
(Kaushansky, et. al., 2010)

12
Gambar 8. Hasil gel electrophoresis 1,2: dewasa normal. 3: heterozigot hemoglobin
Constant Spring. 4: HbH disease. 5: dewasa normal. 6: HbH disease

Thalasemia-β
1. Thalasemia-β major
Keadaan umum pasien biasanya terlihat menderita anemia berat. Kadar
hemoglobin biasanya 2-3 g/dL, atau bisa lebih rendah. Sel darah merah menunjukkan
anisopoikilositosis, hipokrom, pembentukan sel target, dan terlihat beberapa basophillic
stippling. Jumlah sel darah merah bisa sangat tinggi apabila sudah dilakukan
splenektomi. Hitung leukosit dan trombosit biasanya meningkat sedikit, kecuali terjadi
hipersplenisme sekunder. Pewarnaan dengan menggunakan methyl violet menunjukkan
inclusion bodies pada sel darah merah, terutama pada pasien yang telah dilakukan
splenektomi. Gambaran sumsum tulang biasanya menunjukkan hiperplasia eritroid
dengan abnormalitas morfologi eritroblast. Peningkatan kadar hemoglobin F, dari mulai
10% hingga 90%, merupakan karakteristik khas thalasemia-β homozigot. Tidak ada
HbA yang dibentuk pada thalasemia-β homozigot.

13
Gambar 9. Gambaran darah thalasemia-β major. Terlihat dengan jelas morfologi
eritrosit anisositosis dan banyak sekali mikrosit. Poikilositosis. Anisochromia.
(Kaushansky, et. al., 2010)

2. Thalasemia-β intermedia
Secara umum, gambaran hematologis thalasemia-β intermedia sama dengan thalasemia-
β major, hanya saja, kadar hemoglobin pada thalasemia-β lebih tinggi.

3. Thalasemia-β Minor
Kadar hemoglobin thalasemia-β minor umumnya berkisar antara 9-11 g/dL. Pada
umumnya, akan terlihat eritrosit yang hipokromik dan mikrositik, yang menyebabkan
MCV kurang lebih 50-70 fl dan MCH antara 20-22 pg. Hematokrit antara 28-40%.
Hitung eritrosit dan hematokrit biasanya sedikit di bawah nilai normal. Kadar
hemoglobin A3 dapat terukur meningkat hingga 3,5 – 7%. Sementara HbF dapat
meningkat hingga 1-3%, dan jarang di atas 5%.
(Kaushansky, et. al., 2010)

Penatalaksanaan Thalasemia
Indikasi
Menurut Linker (1996), pasien dengan Talasemia ringan (Talasemia-α atau
Talasemia-β minor) secara klinis tampak normal dan tidak memerlukan pengobatan. Pasien
yang perlu pengobatan yang serius merupakan pasien yang menderita anemia berat seperti
Talasemia-β mayor.

Pasien Talasemia-β mayor harus mendapatkan transfusi darah yang teratur,

14
mengurangi komplikasi anemia dan eritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan
dan perkembangan selama masa anak-anak dan memperpanjang ketahanan hidup pada
Talasemia mayor. Keputusan untuk memulai program transfusi didasarkan pada kadar
hemoglobin <6g/dl dalam interval 1 bulan selama 3 bulan berturut-turut, yang berhubungan
dengan pertumbuhan yang terganggu, pembesaran limpa dan atau ekspansi sumsum tulang.
Penentuan berbasis molekuler dari Talasemia-β yang berat jarang dapat memperkirakan
kebutuhan transfusi yang teratur. Sebelum dilakukan transfusi pertama, status besi dan folat
pasien harus diukur, vaksin hepatitis B diberikan dan fenotip sel darah merah secara lengkap
ditentukan, sehingga allloimunisasi yang timbul dapat dideteksi (Permono, & Ugrasena,
2006).

Regimen yang digunakan untuk mempertahankan konsentrasi hemoglobin sebelum


transfusi tidak melebihi dari 9,5 g/dl telah menunjukkan berupa penurunan kebutuhan
transfusi dan memperbaiki kontrol beban besi tubuh, dibandingkan dengan regimen transfusi
di mana hemoglobin lebih dari 11 g/dl.

Regimen transfusi secara individual pada tiap-tiap pasien, perlu diketahui.


Konsentrasi hemoglobin sebelum transfusi, volume sel darah merah yang diberikan dan
besarnya limpa, sebaiknya dicatat pada setiap kunjungan untuk mendeteksi perkembangan
hipersplenisme (Permono, & Ugrasena, 2006).
- Cara Pemberian (Transfusi Darah)
Transfusi sel darah merah
Pemberaian transfusi eritrosit yang teratur, mengurangi komplikasi anemia dan
eritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan dan perkembangan selama masa anak-
anak dan memperpanjang ketahanan hidup pada talasemia mayor. Keputusan untuk memulai
program transfusi didasarkan pada hemoglobin <6 g/dL dalam interval 1 bulan selama 3 bulan
berturut-turut, yang berhibingan dengan pertumbuhan yang terganggu, pembesaran limpa dan
atau ekspansi sumsum tulang. Penentuan dari berbasis molekuler dari talasemia b yang berat
jarang dapat memperkirakan kebutuhan transfusi yang teratur. Seblum dilakukan transfusi
pertama, status folat dan besi pasien harus diukur, vaksin hepatitis B diberikan dan fenotip
eritrosit secara lengkap ditentukan, sehingga alloimunisasi yang timbul dapat dideteksi.
Regimen yang digunakan untuk mempertahankan konsentrasi hemoglobin sebelum
transfusi tidak melebihi dari 9,5 g/dL telah menunjukkan penurunan berupa penurunan
kebutuhan transfusi dan memoerbaiki control beban besi tubuh, dibandingkan dengan
regimentransfusi dimana hemoglobin lebih dari 11 g/dL. Regimen transfusi secara individual
pada tiap-tiap pasien perlu diketahui. Konsentrasi hemoglobin sebelum transfusi, volume
eritrosit yang diberikan dan besarnya limpa, sebaknya dicatat pada setiap kunjungan untuk
mendeteksi perkembangan hipersplenisme.

15
- Efek Samping Transfusi Darah
Efek samping transfusi darah dapat terjadi meskipun telah dilakukan tes, inspeksi,
dan pengecekan. Meski demikian, pada kebanyakan kasus saat ini, efek samping nya tidak
life-threatening. Tapi perlu diingat bahwa beberapa reaksi serius hanya menunjukkan
tanda/simptom yang ringan. Beberapa risiko efek samping dapat dikurangi dengan cara
modifikasi komponen darah (misalnya filtered, washed atau irradiated blood). Ketika terjadi
suspek reaksi efek samping, transfusi harus segera dihentikan dan harus dilaporkan ke bank
darah sebagai investigasi.

Efek samping transfusi darah bisa karena mekanisme imun maupun non-imun.
Reaksi immune-mediated biasanya karena adanya reaksi (perlawanan) antibodi penerima
darah. Penyebab non-imun antara lain karena zat kimia yang terkandung pada komponen
darah, dan additif nya dalam proses penyimpanan.

Infeksi virus karena transfusi darah saat ini jarang terjadi karena semakin baiknya screening
dan testing. Selain infeksi virus, ada kemungkinan juga terjadi reaksi hemolitik dan sepsis
karena adanya kontaminasi bakteri di dalam darah.
(Fauci, 2012)
Reaksi Immune-mediated
1. Reaksi hemolitik akut
Reaksi ini dapat terjadi karena adanya antibodi penerima donor yang melisiskan
eritrosit pendonor. Kasus hemolisis yang paling sering terjadi adalah karena adanya
isoagglutinin ABO, meskipun juga terjadi karena adanya antigen eritrosit lain seperti Rh,
Kell, dan Duffy. Reaksi hemolitik akut menimbulkan gejala antara lain: hipotensi,
takipnea, takikardi, demam menggigil, hemoglobinemia, hemoglobinuria, sakit pada
bagian dada, dan rasa tidak nyaman pada bagian yang diinfus. Harus dilakukan monitor
mengenai tanda vital pasien baik sebelum maupun saat proses transfusi darah. Hal ini
bertujuan untuk mengetahui reaksinya dan koreksi dalam waktu singkat. Apabila diduga
terjadi reaksi hemolitik, transfusi harus segera dihentikan, dan harus dilaporkan kepada
penyuplai darah. Sisa darah yang belum transfusi harus dikembalikan ke penyedia untuk
dilakukan investigasi.

Komplek imun yang mengakibatkan lisisnya sel darahmerah dapat menyebabkan


disfungsi dan gagal ginjal. Diuresis harus dilakukan dengan cara pemberian cairan
intravena dan furosemide/mannitol.

2. Delayed hemolytic dan serologic transfusion reactions


Delayed hemolytic transfusion reactions (DHTR) adalah reaksi yang tidak sepenuhnya

16
dapat dihindari. Reaksi ini terjadi pada pasien yang sebelumnya sudah tersensitasi
dengan alloantigen sel darah merah dan hasil screening alloantibody-nya negatif karena
memiliki kadar antibodi yang rendah.

3. Febrile nonhemolytic transfusion reaction


Febrile nonhemolytic transfusion reaction (FNHTR) merupakan reaksi yang
disebabkan oleh transfusi komponen sel-sel darah. Manifestasi klinis dari reaksi ini
adalah menggigil dan tegang otot, diikuti dengan kenaikan 1°C suhu tubuh. Reaksi ini
terjadi karena adanya antibodi penerima donor yang menyerang leukosit dan antigen
HLA darah pendonor. Insiden dan tingkat keparahannya dapat dikurangi pada pasien
yang sering mengalami reaksi ini dengan cara memberikan acetaminophen (atau agen
antipiretik lain) sebelum menerima transfusi.

4. Reaksi alergi
Reaksi alergi dapat menyebabkan timbulnya urtikaria. Alergi yang dimaksud
biasanya terkait dengan protein yang larut dalam plasma pada darah pendonor. Reaksi
dengan gejala yang ringan dapat ditangani dengan cara menghentikan sementara
transfusinya, dilanjutkan dengan pemberian antihistamin (diphenhydramine 50 mg
peroral maupun intramuskular). Transfusi dapat dilanjutkan apabila gejala sudah teratasi.
Pasien dengan riwayat alergi harus diberikan antihistamin sebelum dilakukan transfusi
darah. Komponen selulernya dapat dicuci (washed) untuk menghilangkan plasma residu,
hal ini penting bagi pasien yang sangat mudah tersensitasi.

5. Reaksi anafilaktik
Reaksi anafilaktik (bahkan) dapat terjadi setelah menerima beberapa mililiter
komponen darah. Gejala yang ditimbulkan antara lain sesak nafas, batuk, pilek, muntah,
hipotensi, bronchospasm, kehilangan kesadaran, dan shock. Penangananya adalah
dengan menghentikan transfusi, menjaga akses vaskuler, dan diberikan epinephrine
(adrenalin) 0,5-1,0 mL dilusi 1:1000 subkutan. Glucocorticoid perlu diberikan pada
kasus yang parah.

6. Purpura posttransfusi
Reaksi ini dapat mengakibatkan trombositopenia 7-10 hari setelah dilakukan transfusi
trombosit, umumnya terjadi pada wanita. Terdapat antibodi spesifik platelet pada serum
resipien, dan antigen yang umum dijumpai adalah HPA-1a pada reseptor glikoprotein
trombosit. Reaksi terjadi lambat karena adanya produksi antibodi yang bereaksi baik
terhadap trombosit donor maupun trombosit resipien. Pemberian tambahan transfusi
trombosit dapat memperparah trombositopenia, oleh karena itu perlu dihindari. Terapi

17
yang dilakukan adalah dengan memberikan immunoglobulin intravena, karena dapat
menetralisasi efektor antibodi.
(Fauci, 2012)

Reaksi Non-Imunologik
1. Fluid overload
Komponen darah dapat menyebabkan peningkatan volume darah resipien, dan berujung
pada overload. Perlu dilakukan monitoring dari kecepatan dan volume transfusi. Selain
itu dapat diberikan diuretik untuk meminimalisasi terjadinya fluid overload.

2. Hipotermia
Darah yang didinginkan pada suhu kulkas (4°C) atau yang dibekukan (di bawah -18°C)
dapat menyebabkan hipotermia apabila diberikan secara terburu-buru. Risikonya adalah
dapat terjadi disritmia jantung. Untuk menghindarinya, gunakan penghangat inline
(inline warmer).

3. Toksisitas elektrolit
Kebocoran membran eritrosit pada masa penyimpanan dapat meningkatkan kadar
kalium pada unit. Bayi dan pasien dengan gangguan ginjal tinggi risikonya menderita
hyperkalemia. Risiko dapat diminimalisasi dengan menggunakan fresh atau washed
RBC pada pasien bayi, karena risikonya bersifat fatal.

4. Iron Overload
Setiap unit (paket) sel darah merah mengandung 200-250 mg besi. Overload besi
dapat memengaruhi kerja endokrin, hepar, dan fungsi jantung. Gangguan ini umum
terjadi setelah resipien menerima 100 unit sel darah merah (atau hingga total-body iron
resipien hingga 20 gram). Komplikasi ini dapat dicegah dengan menggunakan terapi
alternatif (misalnya dengan erythropoetin). Agen kelasi seperti deferoxamine dapat
diberikan.

Komplikasi Infeksi
Kemungkinan untuk terjadinya infeksi kecil, karena dilakukan beberapa pemeriksaan
sebelum darah dapat digunakan. Meski demikian, beberapa infeksi yang mungkin terjadi
antara lain:
1. Virus Hepatitis C
2. HIV tipe-1
3. Hepatitis B virus
4. West Nile Virus
5. Cytomegalovirus

18
6. Human T Lymphotropic Virus Tipe 1
7. Parvovirus B-19
8. Kontaminasi bakteri  jarang terjadi karena bakteri tidak dapat tumbuh pada temperatur
yang dingin, sehingga PRBC dan FFP bukan sumber kontaminasi bakteri. Transfusi
konsentrat trombosit memiliki risiko yang tinggi terkontaminasi bakteri, umumnya
kontaminan dari kulit. Risiko kematian karena sepsis akibat transfusi adalah 1:17.000,
sementara untuk whloe blood adalah 1:61.000. Ketika diduga terjadi reaksi, transfusi
harus segera dihentikan. Terapi dilakukan dengan melakukan monitoring apakah terjadi
shock, kemudian berikan antibiotik broad-spectrum. Penyuplai darah harus diberitahu
bahwa terjadi kontaminasi. Unit darahnya harus dikembalikan ke penyedia agar
dilakukan kultur serta pewarnaan Gram.
(Fauci, 2012)
- Farmakologi Kelasi
Terapi kelasi besi dimulai apabila kadar feritin serum mencapai 1000 ng/dL, yaitu
kira-kira setelah 10-20 kali transfusi untuk mencegah kerusakan jaringan. Terapi kelasi
besi yang ideal mempunyai syarat-syarat sebagai berikut.
• Afinitas tinggi dan spesifik terhadap Fe3+
• Stabilitas kompleks besi-kelator
• Efisiensi kelasi tinggi
• Laju metabolisme rendah
• Berat molekul tidak terlalu besar
• Penetrasi jaringan dan sel
• Solubilitas dalam air dan lipid
• Tidak ada redistribusi besi
• Relatif non-toksik
• Pencapaian keseimbangan besi negatif
• Murah
• Dapat diberikan secara oral

1. Deferoksamin
Sulit di absorbsi dalam saluran cerna. Kadar terapi dicapai dalam waktu singkat
yaitu 5-10 menit dan akan hilang segera
setelah penghentian terapi yaitu sekitar 20 menit. Ekskresi obat terjadi melalui
urin dan feses. Dosis yang biasa diberikan adalah 40 mg/kg secara infus subkutan
diberikan 8-12 jam, dalam 5-7 hari perminggu. Pemberian vitamin C sebesar 2-3
mg/kg peroral akan meningkatkan ekskresi besi di urin

Efek samping:
Beberapa komplikasi akibat penggunaan DFO adalah gangguan pendengaran
sensorineural frekuensi tinggi (18%), gangguan penglihatan/retina (6%), reaksi

19
alergi (2%), gangguan pertumbuhan (2%), infeksi akibat Yersinia (1%), dan nyeri
pada tempat
pemasangan (9%). Nyeri di tempat pemasangan.

Efek samping yang mungkin terjadi akibat penggunaan DFP adalah


agranulositosis (0,5%), neutropenia (8,0%), artropati (15,0%), keluhan
gastrointestinal (33,2%) dan peningkatan enzim transaminase hati.

2. Deferasirox
Afinitas deferasirox terhadap besi sangat tinggi, mudah diabsorpsi,dan dapat
bersirkulasi selama beberapa jam. Hal ini terjadi karena konsentrasi puncak
plasma dicapai dalam waktu 2 jam, dan masih dapat terdeteksi selama 24 jam;
rerata waktu
paruh eliminasi antara 11-16 jam. Dengan demikian deferasirox dapat diberikan
hanya dosis tunggal untuk mencapai kadar terapi. Ekskresi utama deferasirox
adalah melalui feses.

Dosis deferasirox yang dapat diberikan adalah 20-40 mg/kg/hari. Dengan


dosis ini eksresi besi dalam feses paling sedikit 0,3 mg/kgBB/hari yang cukup
baik untuk menjaga keseimbangan besi pada pasien thalassemia. Dosis 20
mg/kgBB/hari dalm 18 bulan pengobatan dilaporkan dapat mengurangi
konsentrasi besi dalam hati sebanyak 1,2 mg/g berat kering hati dan ini sebanding
dengan pengurangan besi hati oleh DFO yaitu 1,3 mg/g berat kering hati.

Efek samping utama adalah ruam kemerahan yang timbul bila diberikan dosis
melebihi 40 mg/kg/hari. Ruam ini dapat hilang meskipun tanpa menghentikan
pengobatan. Efek samping lain adalah peningkatan enzim transaminase, nausea,
diare, nyeri kepala, dan nyeri abdomen.

20
(http://saripediatri.idai.or.id/pdfile/8-4-2s.pdf)
- Indikasi dan Persiapan Splenektomi
Dahulu, sebagian besar pasien talasemia β yang berat akan mengalami pembesaran limpa
yang bermakna dan peningkatan kebutuhan eritrosit setiap tahunnya pada decade pertama
kehidupan. Meskipun hiperspelnisma kedang-kadang dapat dihindari dengan transfusi lebiih
awal dan teratur, namun banyak pasien yang memerlukan splenektomi. Spelenktomi dapat
menurunkan kebutuhan eritrosit sampai 30% pada pasien yang indeks transfusinya (dihitung dan
penambahan PRC yang diberikan selama setahun dibag berat badan dalam kg pada pertengahan
tahun) melebihi 200 ml/kg/tahun. Karena adanya risiko infeksi, splenektomi ditunda hingga usia
5 tahun. Sedkitnya 2-3 minggu sebelum dilakukannya splenektomi, pasien sebaiknya divaksinasi
dengan vaksin peumococcal dan HIB dan setelah sehari setelah operasi diberi penisilin
profilaksis. Bila anak alergi, penisilin dapat diganti dengan eritromisin. (Permono, H. B. et al.
Buku Ajar Hematologi dan Onkologi Anak.2010)

Komplikasi
1. Dekompensasi jantung
Tranfusi darah merupakan pengobatan standard pada thalasemia. Kesannya, akan terjadi
penumpukan besi di dalam darah. Ini akan menyebabkan kerusakan pada organ dan
jaringan,terutama jantung dan hati. Iron overload akan menyebabkan kontraksi jantung
tidak bagussehingga terjadinya gagal jantung dan arritmia.

2. Hemosiderosis
Hemosiderosis adalah penumpukan besi yang abnormal. Hemosiderosis terjadi

21
akibathemolisis dari eritrosit dan tranfusi darah yangg dilakukan. Penumpukan besi ini
akanmenyebabkan kerusakan pada hati, jantung dan kelenjar endokrin yang penting
untuk mensekresi hormon di dalam tubuh sehingga terjadi gangguan sekresi hormon.

3. Hipersplenisme
Pada thalesemia terjadi lisis eritrosit yang lebih banyak, sehingga limpa terpaksa
bekerjalebih dari normal sehingga menyebabkan hipersplenisme. Apabila pembesaran
limpa menjadilebih besar, perlu dilakukan splenektomi.

4. Infeksi
Pasien thalesemia rentan terhadap infeksi. Apabila dilakukan tarnfusi darah
bisamenyebabkan penularan infeksi dari blood borne contohnya seperti hepatitis. Selain
itu, pascasplenektomi bisa rentan infeksi kerana limpa merupakan salah satu organ yang
melawan infeksi.

Pencegahan Thalasemia
- Manfaat Konsultasi Genetik
Pada prinsipnya sebelum konseling genetik diterapkan, kita harus mempunyai para
konselor genetik yang handal. Konselor tidak harus seorang dokter, tetapi bisa seorang
perawat, bidan, psikolog, bahkan pekerja sosial (Simons and pardes, 1977). Yang terpenting
adalah seorang konselor sudah terlatih dan menguasai segala sesuatu yang berkaitan dengan
thalassemia. Seorang konselor juga dituntut untuk dapat bersikap simpatik, tidak terkesan
menggurui apalagi mamaksa, agar dapat terjalin suatu komunikasi dan hubungan batin yang
baik antara konselor dengan yang dikonseling. Seorang konselor harus dapat menyampaikan
informasi sebanyak dan selengkap mungkin sehubungan dengan penyakit thalassemia yang
diderita atau yang mungkin ada pada keluarga yang dikonseling (klien). Informasi itu
menyangkut 3 hal pokok, yaitu:

1. Tentang penyakit thalassemia itu sendiri, bagaimana cara penurunannya, dan masalah-
masalah yang akan dihadapi oleh seorang penderita thalassemia mayor. Konselor juga
terlebih dahulu harus mengumpulkan data medis dari kliennya terutama riwayat keluarga
sang klien sebelum memulai konseling, agar informasi yang disampaikan tepat dan
bersifat khusus untuk pasangan tersebut.
2. Memberi jalan keluar cara mengatasi masalah yang sedang dihadapi oleh sang klien dan

22
membiarkan mereka yang membuat keputusan sendiri sehubungan dengan tindakan yang
akan dilakukan. Seorang konselor tidak selayaknya memberikan jalan keluar yang kira-
kira tidak mungkin terjangkau atau dapat dilakukan orang sang klien.
3. Membantu mereka agar keputusan yang telah diambil dapat dilaksanakan dengan baik
dan lancar.

Secara umum sasaran konseling genetik adalah pasangan pranikah, terutama yang
berasal dari populasi atau etnik yang berpotensial tinggi menderita thalassemia, atau kepada
mereka yang mempunyai anggota keluarga yang berpenyakit thalassemia. Kepada pasangan
tersebut perlu dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan indeks hematologis (full blood
count) terlebih dahulu sebelum menikah untuk memastikan apakah mereka mengemban
cacat genetik thalassemia.

Apabila hanya salah satu dari mereka yang mengemban (pembawa sifat) thalassemia
tidak jadi masalah, tetapi jika keduanya pengemban sifat thalassemia maka perlu
diinformasikan bahwa jika mereka tetap memutuskan untuk menikah maka 25% dari
keturunannya berpeluang menderita thalassemia mayor. Keputusan tergantung pada
pasangan tersebut apakah mereka memutuskan tidak kawin, tetap kawin tanpa mempunyai
anak, atau kawin dan ingin mempunyai anak.

Konseling genetik secara khusus juga ditujukan untuk pasangan berisiko tinggi, baik
yang terjaring pada pemeriksaan premarital maupun pasangan yang telah mempunyai anak
thalassemia sebelumnya. Kepada mereka perlu disampaikan bahwa telah ada teknologi yang
dapat membantu untuk mengetahui apakah janin yang dikandung menderita thalassemia atau
tidak pada awal kehamilan atau yang dikenal dengan diagnosis prenatal.

Perlu diinformasikan pula selengkap-lengkapnya tentang prosedur diagnosis tersebut,


di mana mereka dapat melakukannya, siapa yang harus dihubungi, tingkat kesalahan
diagnosis, biaya serta kemungkinan keguguran akibat proses sampling. Dengan demikian
mereka dapat mempertimbangkan benar-benar untung ruginya sebelum mengambil
keputusan agar tidak timbul kekecewaan atau penyesalan di kemudian hari (Blumberg et al.,
1975).

Kesuksesan program konseling genetik sangat dipengaruhi oleh tingkat pendidikan


dan sosial budaya pasangan tersebut. Menurut pengalaman pada negara yang berprevalensi
tinggi thalassemia, seperti Sisilia, Cyprus, dan Italia, program konseling genetik dan
diagnosis prenatal dapat menurunkan insidensi thalassemia sampai 80% dalam 10 tahun
terakhir ini (Cao dan Rosatelli, 1988).

23
Kebanyakan dari pasangan berisiko tersebut memutuskan tetap menikah tetapi
memutuskan untuk tidak mempunyai anak. Kiranya hal ini agak sukar diterapkan pada
masyarakat kita jika sebagian besar masih beranggapan bahwa keberadaan seorang anak
merupakan target utama dari sebuah perkawinan. Apabila pandangan seperti itu dapat sedikit
dirubah menjadi ‘anak yang sehat merupakan target dari perkawinan’, mungkin konseling
genetik akan jauh lebih mudah dilakukan.

Karena berbagai alasan, baik menyangkut agama maupun aspek psikologis lainnya
yang tidak merestui pengakhiran kehamilan, maka pendampingan perlu melibatkan tokoh-
tokoh agama dan para psikolog. Langkah ini perlu dilakukan agar semua tindakan yang
diambil dengan hati yang mantap sehingga tidak timbul penyesalan atau rasa bersalah di
kemudian hari.
(Akbari, 2005)

.Cara Pencegahan Thalasemia

Program pencegahan thalassemia terdiri dari beberapa strategi, yaitu :

a. Screening pembawa sifat thalassemia

Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan retrospektif. Secara
prospektif berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi
diberbagai wilayah, sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa sifat melalui
penelusuran keluarga penderita thalassemia (family study).

Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang keadaannya
dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk thalassemia seharusnya
mencakup kedua pendekatan tersebut.

Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-
negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. Atas
dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan
negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara
berkembang daripada program prospektif.

b. Konsultasi genetik (genetic counseling)


24
Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi
belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang
keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak.

c. Diagnosis prenatal

Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif. Pendekatan


retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai anak
thalssemia, dan sekarang sementara hamil.

Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka
keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada masa
kehamilan 8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis (jaringan ari-ari)
untuk keperluan analisis DNA.

Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa masalah pokok yang harus
disampaikan kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak
merupakan masalah baginya; (2) bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial
yang besar, penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian; (3) kelahiran bayi
thalassemia dapat dihindarkan.

Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah
dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting
dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini.

Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan
membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat : (1) ada
saudara sedarah yang menderita thalassemia, (2) kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12
g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi, (3) ukuran sel darah merah
lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.

25
26