Anda di halaman 1dari 12

BAB I

PENDAHULUAN

Obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) merupakan obat yang banyak digunakan di


dunia kedokteran sejak abad ke-19.Sejak ditemukannya salisilat, perkembangan obat NSAID
terus berlanjut dan membawa kemajuan pada bidang kedokteran. Hingga saat ini NSAID banyak
digunakan pada bermacam kondisi medis karena kemampuannya sebagai analgesik, anti-
inflamasi, dan anti-peuritik.1

Di bidang anestesi, NSAID umum digunakan sebagai analgesik non-narkotik untuk nyeri
akut dan kronis, Namun, efek analgesik dari obat ini hanya efektif untuk nyeri intensitas rendah
hingga sedang dan nyeri akibat inflamasi, sehingga obat golongan ini sering digunakan sebagai
modalitas penanganan nyeri pasca operasi.1

Golongan obat NSAID bekerja dengan menginhibisi produksi prostaglandin, yaitu


melalui enzim siklooksigenase (COX-1 dan COX-2) yang dihambat sehingga konversi asam
arakidonat menjadi PGG2 terganggu. COX-2 meningkat pada proses inflamasi dan nyeri
sehingga NSAID lebih utama menghambat COX-2 dibandingkan pada kedua COX-1 dan COX-
2.7
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. DEFINISI NSAID

Obat anti inflamasi nonsteroid (NSAID) adalah golongan obat non-steroid yang memiliki
efek sebagai analgesik, anti-peuritik, dan pada dosis yang lebih tinggi, anti-inflamasi. NSAID
secara kimiawi adalah sekelompok senyawa heterogen yang belum tentu semuanya berkaitan
secara kimiawi, tetapi kebanyakan adalah asam organik dan memiliki efek terapi serta efek
samping yang sama. Golongan obat ini menginhibisi prostaglandin dengan cara mencegah asam
arikidonat menempel pada lokasi aktif enzim siklooksigenase (COX) sehingga sintesis PPG2
terhambat pula. Cara kerjanya memang mirip dengan aspirin yaitu dengan menginhibisi enzim
COX, tetapi aspirin bekerja secara ireversibel dalam menginhibisi COX-1. 1

2.2. FARMAKOKINETIK NSAID

NSAID merupakan inhibitor aktivitas enzim COX yang reversibel dan kompetitif.
NSAID adalah asam organik yang mudah diabsorpsi secara enteral dan pemakaiannya bersamaan
dengan makanan tidak mengganggu bioavailabilitasnya. Obat ini akan mencapai konsentrasi
puncak pada darah dalam waktu 3 jam. Hampir semua golongan obat ini berikatan kuat dengan
plasma protein (~98%), terutama albumin. NSAID larut dalam lemak, sehingga obat ini dapat
menembus sawar darah otak/blood brain barrier (BBB) untuk memberikan efek analgesik sentral
dan anti-peuritik, serta mampu menembus rongga sendi-sendi sebagai anti-inflamasi.
Kebanyakan dari obat NSAID dimetabolisme pada fase I diikuti oleh fase II, ada pula yang
langsung dimetabolisme lewat glukuronidasi (fase II) saja. NSAID dimetabolisme di hepar lalu
dieliminasi lewat ekskresi ginjal, di mana terjadi proses filtrasi glomerulus, sekresi tubulus, dan
reabsorpsi melalui sirkulasi enterohepatik1,2.

2.3. ENZIM SIKLOOKSIGENASE

Enzim cyclooxygenase (COX), yang pada awalnya dikenal sebagai prostaglandin H


synthase (PGHS), adalah enzim utama yang berperan dalam oksidasi dari asam arakidonik (AA)
menjadi prostaglandin G2 (PGG2) and prostaglandin H2 (PGH2). Isoform dari enzim COX
adalah enzim enzim ber-heme yang memiliki karakter-karakter spesifik dan peran dalam
berbagai proses fisiologis dalam tubuh manusia. Secara umum terdapat tiga jenis isoform dari
enzim COX, yaitu:
 COX-1
Dianggap sebagai suatu enzim konstitutif (permanent enzyme) dengan prostaglandin
yang diproduksi memiliki kegunaan-kegunaan sangat penting dalam menjaga fungsi
homeostasis tubuh. COX-1 secara berkelanjutan diekspresikan dalam kadar yang tinggi
dan teregulasi pada sel-sel dan jaringan seperti endothelium, monosit, platelet, tubulus
kolektif ginjal dan vesika seminalis. Lewat suatu stimulus fisiologis, COX-1 berperan
penting di lambung untuk mengurangi sekresi asam lambung, menjaga aliran darah
ginjal, serta mengefektifkan proses agregasi platelet. 3 Struktur primer COX-1 terdiri dari
602 asam amino.
 COX-2
Merupakan enzim indusibel yang umumnya tidak terpantau di kebanyakan jaringan, tapi
akan meningkat pada keadaan inflamasi atau patologik. COX-2 memproduksi jenis
khusus prostaglandin yang efeknya berujung pada suatu respon inflamasi, seperti
misalnya bengkak, kemerahan, dan nyeri. Enzim COX-2 dirangsang oleh mediator-
mediator inflamasi seperti liposakarida (LPS), interleukin-1 (IL-1), growth factors
(fibroblast growth factor, FGF; platelet-derived growth factor, PDGF; epidermal growth
factor, EGF), hormones (luteinizing hormone, LH) dan tumor nekrosis faktor alfa (TNF-
a). Studi terbaru mengindikasikan bahwa ekspresi berkelanjutan COX-2 ini turut
memiliki peran spesifik dalam reproduksi, fisiologi ginjal, resorpsi tulang, dan
neurotransmisi. Struktur primer COX-2 terdiri dari 604 asam amino.3
 COX-3
Enzim ini ditemukan pada tahun 2002, enzim ini terdapat pada sistem saraf pusat dan
umumnya diinhibisi oleh parasetamol (acetaminophen). COX-3 dianggap memainkan
peran kunci dalam biosintesis prostanoids yang diketahui sebagai mediator penting dalam
rasa sakit dan demam. 3

Tabel 2.1 Perbedaan Ekspresi COX-1 dan COX-2

COX-1 COX-2
- Terus distimulasi oleh tubuh - Terinduksi (biasanya tidak dibentuk dalam sel
- Konstitutif (konsentrasinya dalam tubuh normal)
tetap stabil) - Dibentuk hanya dalam sel khusus (EX a549
- Membuat prostaglandin digunakan sel paru-paru)
sebagai dasar “house keeping” seluruh - Digunakan untuk sinyal rasa sakit dan
tubuh peradangan
- Prostaglandin menstimulasi fungsi tubuh - Menghasilkan prostaglandin untuk respon
normal seperti produksi mukus lambung, inflamasi
peraturan asam lambung dan ekskresi air - Dirangsang hanya sebagai bagian dari
oleh ginjal respons imun
- Produksinya dirangsang oleh sitokin inflamasi
dan faktor pertumbuhan

2.4. MEKANISME KERJA NSAID

Ketika terjadi suatu kerusakan sel ataupun juga suatu infeksi yang dapat berujung pada
kerusakan sel, suatu proses inflamasi khusus akan terjadi. Proses ini diinisiasi oleh tubuh
manusia sebagai bentuk perlindungan, koreksi, dan penanganan terhadap kerusakan-kerusakan
yang terjadi. Salah satu mekanisme awal yang terjadi adalah pelepasan mediator inflamasi oleh
leukosit seperti misalnya sitokin dan eicosanoid. 2
Eicosanoid adalah suatu metabolit dari asam arakidonat dan disintesis secara perifer saat
terjadi inflamasi. Efek yang ditimbulkan dari eicosanoid adalah peningkatan proses inflamasi
yang terlihat sebagai tanda kemerahan, bengkak, nyeri, dan bahkan demam. Nyeri timbul akibat
adanya aktivasi serabut saraf sensoris yang berujung pada sensasi nyeri. Beberapa proses
inflamasi dan infeksi juga akan diikuti oleh timbulnya demam (pireksia) yang terjadi akibat
adanya peningkatan sintesis prostaglandin di thalamus sebagai pusat termoregulator di sistem
saraf pusat.
Eicosanoid memiliki berbagai subfamilia seperti misalnya thromboxane, prostaglandin,
dan leukotriene. Sub kelas penting dari eicosanoid adalah prostanoid yang di dalamnya
termasuk berbagai jenis prostaglandin dan thromboxane. Prostanoid dibentuk oleh enzim
cyclooxygenase (COX) melalui proses oksigenasi asam lemak. Salah satu jenis utama
thromboxane, yaitu thromboxane A2 (TxA2) umumnya terdapat di platelet dan berguna dalam
mengefektifkan agregasi platelet yang penting dalam mengendalikan luka dan menghentikan
perdarahan lewat pembekuan darah. Prostaglandin penting tidak hanya dalam proses inflamasi
tapi juga dalam mempertahankan homeostasis tubuh sehingga penting untuk diingat bahwa
penghambatan sintesis prostaglandin dalam beberapa hal tidaklah baik. Terdapat berbagai jenis
prostaglandin dengan mekanisme aksi berbeda-beda seperti misalnya PGI2 (prostacyclin),
PGE2, PGD2, dan PGF2 alpha. 2,4
Selama terjadinya proses inflamasi, COX-1 mRNA dan aktivitas protein-protein tidak
mengalami perubahan sedangakan pada COX-2 terjadi peningkatan kadar yang mengakibatkan
meningkatnya pula produksi prostaglandin proinflamasi. Obat-obatan NSAID tidak
mempengaruhi proses kerusakan jaringan pada suatu penyakit namun hanya mencegah gejala-
gejala yang timbul akibat peningkatan produksi prostaglandin ini. NSAID menghambat enzim
cyclooxygenase (COX) sehingga konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu.
Setiap obat menghambat cyclooxysigenase dengan cara yang berbeda. NSAID yang bekerja
sebagai penyekat COX akan berikatan pada bagian aktif enzim, pada COX-1 dan atau COX -2,
sehingga enzim ini menjadi tidak berfungsi dan tidak mampu merubah asam arakidonat menjadi
mediator inflamasi prostaglandin.

Selain memiliki efek anti-inflamasi, NSAID juga menjadi pilihan utama obat anti nyeri
dalam praktek medis sehari-hari. Efek anti-nyeri atau juga disebut analgesik pada NSAID hanya
efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang, misalnya sakit kepala, mialgia,
artralgia, dismenorea dan juga efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi atau
kerusakan jaringan. Efek analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opioat, tetapi
NSAID tidak menimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang
merugikan. Saat terjadi inflamasi, nyeri dapat timbul akibat adanya peningkatan sensitisasi
perifer sehingga mengakibatkan respon nosiseptor terhadap stimulus yang seharusnya tidaklah
nyeri. Secara khusus, inflamasi juga dapat menurunkan ambang batas nyeri dari noiseptor
polimodal. Untuk menimbulkan efek analgesik, NSAID bekerja pada hipotalamus, menghambat
pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah sensitisasi reseptor rasa
sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi. 1,3
Pengaturan suhu tubuh memerlukan keseimbangan yang akurat antara pembentukan dan
hilangnya panas. Alat pengatur suhu tubuh berada di hipotalamus. Pada keadaan demam
keseimbangan ini terganggu namun dikembalikan ke normal oleh obat NSAID. Peningkatan
suhu tubuh pada keadaan patologik diawali pelepasan suatu zat pirogen endogen atau sitokin
misalnya IL1 yang memicu pelepasan PG yang berlebihan di daerah preoptik hipotalamus
kemudian PGE2 yang kemudian menimbulkan demam. Obat NSAID menekan efek zat pirogen
endogen dengan menghambat sintesis PG.
Penurunan suhu badan berhubungan dengan peningkatan pengeluaran panas karena
pelebaran pembuluh darah superfisial. Antipiresis mungkin disertai dengan pembentukan banyak
keringat. Demam yang menyertai infeksi dianggap timbul akibat dua mekanisme kerja, yaitu
pembentukan prostaglandin di dalam susunan syaraf pusat sebagai respon terhadap bakteri
pirogen dan adanya efek interleukin-1 pada hipotalamus. Aspirin dan NSAID lainnya
menghambat baik pirogen yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon
susunan syaraf pusat terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali “thermostat” di
hipotalamus dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi. 1
Sebagai antipiretik, NSAID akan menurunkan suhu badan hanya saat demam. Obat ini
tidak mempengaruhi suhu tubuh jika suhu tubuh naik oleh faktor seperti olahraga atau
meningkatnya suhu lingkugan. Walaupun kebanyakan obat NSAID memperlihatkan efek
antipiretik in vitro, tidak semuanya berguna sebagai antipiretik karena bersifat toksik bila
digunakan secara rutin atau terlalu lama. Ini berkaitan dengan hipotesis bahwa COX yang ada di
sentral otak terutama COX-3 dimana hanya dapat dihambat oleh parasetamol dan beberapa obat
NSAID lainya. 1

2.5. KLASIFIKASI NSAID


NSAID pada awalnya dikelompokkan berdasarkan struktur kimianya. Klasifikasi yang
kini umum digunakan adalah pengelompokkan berdasarkan selektifitas hambatannya pada
penemuan dua bentuk enzim cyclooxygenase-1 (COX-1) dan cycloocygenase-2 (COX-2) sebagai
berikut:
A. Non-selektif COX inhibitor 5
- Salisilat: aspirin
- Derivat asam propionat: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen
- Derivat asam anthranilic: asam mefenamat
- Derivat asam aryl-acetic: diklofenak, akeklofenak
- Derivat oxicam: piroxicam, tenoxicam
- Derivat pyrrolo-pyrrole: ketorolak
- Derivat indole: indometasin
- Derivat pyrazolone: phenylbutazone, oxyphenbutazone
B. Preferensial COX-2 inhibitor: nimesulide, meloxicam, nabumetone
C. Selektif COX-2 inhibitor: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib,
valdecoxib
D. Analgesik-antipiretik dengan efek anti-inflamasi rendah
- Derivat paraaminophenol: parasetamol (acetaminophen)
- Derivat pyrazolone: metamizol (dipyrone), propiphenazone
- Derivat benzoxazocine: nefopam
Sedangkan menurut waktu paruhnya, NSAID dibedakan menjadi:
a. NSAID dengan waktu paruh pendek (3-5 jam): aspirin, asam flufenamat, asam
meklofenamat, asam mefenamat, asam niflumat, asam tiaprofenamat, diklofenak,
indometasin, karprofen, ibuprofen, dan ketoprofen.
b. NSAID dengan waktu paruh sedang (5-9 jam): fenbufen dan piroprofen.
c. NSAID dengan waktu paruh tengah (kira-kira 12 jam), yaitu diflunisal dan naproksen.
d. NSAID dengan waktu paruh panjang (24-45 jam): piroksikam dan tenoksikam.
e. NSAID dengan waktu paruh sangat panjang (lebih dari 60 jam): fenilbutazon dan
oksifenbutazon

Tabel 2.2 Klasifikasi NSAID berdasarkan aktivitas COX-1/2 inhibitor 4

2.6. EFEK SAMPING NSAID


Efek samping yang merugikan dari NSAID sangat berkaitan dengan umur pasien. NSAID
dapat berdampak pada gastrointestinal, kardiovaskular, tekanan darah, renal, analgesik nefropati,
kehamilan dan laktasi, serta hipersensitifitas.

Tabel 2.3 Beberapa efek samping NSAID 6,7

Sistem Manifestasi
Saluran cerna (efek samping  Nyeri abdomen
berkurang pada penggunaan COX-2  Anorexia
inhibitor)  Nausea
 Gastric erotion/ulcer
 Anemia
 Pendarahan GI
 Diare
Renal  Retensi garam dan air
 Edema, pada pasien sirosis
 Berkurangnya efektivitas obat anti-
hipertensi
 Berkurangnya efektivitas obat diuresis
 Proteinuria
 Hyperkalemia
SSP  Sakit kepala
 Vertigo
 Pusing
 Tinnitus
 Depresi
Platelet (efek samping berkurang pada  Menghambat aktivasi platelet
penggunaan COX-2 inhibitor)  Kecenderungan terjadi memar
 Meningkatnya resiko pendarahan
Uterus  Masa gestasi yang memanjang
 Menghambat kelahiran/partus
Hipersensitivitas  Vasomotor rhinitis
 Angioneuretic edema
 Asma
 Urtikaria
 Kemerahan/flushing
 Hipotensi
 Syok
Kardiovaskular  Retensi cairan
 Hipertensi
 Edema
 Infark miokard
 Gagal jantung kongestif

BAB III
PENUTUP
Obat anti inflamasi nonsteroid (NSAID) adalah golongan obat non-steroid yang memiliki
efek sebagai analgesik, anti-peuritik, dan anti-inflamasi. NSAID bekerja dengan menghambat
biosintesis prostaglandin melalui inhibisi enzim COX sehingga produksi prostaglandin
terhambat. Prostaglandin dihasilkan akibat stimuli dari mediator inflamasi sehingga ia berperan
sebagai mediator nyeri, inflamasi, dan demam. Maka, NSAID dikenal sebagai obat analgesik,
anti-peuritik, dan antiinflamasi.

Namun, prostaglandin juga memiliki peran penting dalam tubuh, yaitu menjaga
homeostasis tubuh, proteksi mukosa lambung, dan mempertahankan fungsi platelet. Oleh karena
itu, dengan dihambatnya produksi prostaglandin maka akan menimbulkan beberapa efek
samping pada sistem saluran cerna, renal, dan fungsi platelet.

Setiap obat dalam golongan NSAID memiliki farmakokinetik yang berbeda-beda pula.
Maka, pilihan obat dan penyesuain dosisnya juga perlu diperhatikan agar dapat memberikan efek
terapi yang efektif.

DAFTAR PUSTAKA
1. Katzung B. G. 2012. Farmakologi Dasar dan Klinik. 11th Edition. Jakarta: Salemba
Medika.
2. KuKanich B, Bidgood T, Knes O. 2012. Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 39; P: 69–90.
3. Zarghi A, Arfaei S. 2011. Selective COX-2 Inhibitors: A Review of Their Structure-
Activity Relationships. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 10 (4): 655-683
4. Bacchi S, Palumbo P, Sponta A, Coppolino M.F. 2012. Clinical Pharmacology of Non-
Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Review. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents
in Medicinal Chemistry. 11: 52-64
5. Nowak. J.Z. 2012. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in ophthalmology:
pharmacological and clinical characteristics. Military Pharmacy and Medicine. 4: 33 – 50
6. Lelo A, Hidayat D.S, Juli S. 2004. Penggunaan Anti-Inflamasi Non-Steroid Yang
Rasional Pada Penanggulangan Nyeri Rematik. Fakultas Kedokteran Bagian Farmakologi
dan Terapeutik Universitas Sumatera Utara
7. Fajriani. 2008. Pemberian Obat-Obatan Anti Inflamasi Non Steroid ( Ains ) Pada
Anak. Indonesian Journal of Dentistry; 15 (3): 200-204