Efek Dari Meditasi Kesadaran Terhadap Respon Stres Akut Pada Gangguan

Cemas Menyeluruh

ABSTRAK

Intervensi berbasis kesadaran saat ini tengah menuai popularitas di bidang

psikiatri, namun damoaj dari perlakuan ini pada biomarker yang berhubungan
dengan penyakit akan semakin meningkatkan bukti efektivitas dan
mekanismenya. Apabila gangguan cemas menyeluruh dapat diobati hingga tuntas,
biomarker yang relevan akan berubah, mendukung dampak dari perlakuan ini dan
mendorong adanya peningkatan ketahanan terhadap stres. Tujuh puluh orang
dewasa dengan gangguan cemas menyeluruh diacak untuk menerima baik
pengurangan stres berbasis kesadaran (Mindfulness-Based Stress Reduction or
MBSR) atau kelas pengontrol perhatian; sebelum dan sesudah, mereka mengikuti
Trier Social Stress Test (TSST). Konsentrasi pada area di bawah kurva (Area-
Under-the-Curve or AUC) diperhitungkan untuk hormon adrenokortitropik
(ACTH) dan sitokin pro-inflamsi. Partisipan dari MBSR mengalami penurunan
ACTH AUC dibandingkan dengan kelompok kontrol Begitu juga pada kelompok
MBSR ini didapatkan penurunan konsentrasi dari sitokin inflamasi. Kami
menemukan penurunan lebih besar pada penanda stres bagi pasien dengan
gangguan cemas menyeluruh pada kelas MBSR dibandingkan dengan kelompok
kontrol; hal ini menyediakan bukti gabungan hormonal dan imunologi bahwa
MBSR dapat meningkatkan ketahanan terhadap stres.

1. Pendahuluan

Adanya stres psikologis yang kronis atau berulang sudah sejak lama
diasosiasikan dengan adanya keadaan abnormal pada hormon stres dan penanda
inflamasi. Abnormalitas dari hormon dan sistem imun ini secara bergantian
memiliki hubungan negatif dengan kesehatan seperti resiko penyakit
kardiovaskular dan sindrom metabolik. Sebagai contoh, sekresi berlebihan yang
kornis dari kortisol dihubungkan dengan gangguan metabolik dan hemodinamik
seperti gangguan pada tekanan darah sistolik, gula darah puasa, dan insulin.
Sebagai tambahan, adanya peningkatan dari sitokin pro-inflamasi dalam tubuh
seperti interleukin-6 (IL-6) diasosiasikan dengan elemen sindrom metabolik
lainnya meliputi peningkatan index massa tubuh (IMT) dan pengembangan dari
diabetes tipe 2, dan serta peningkatan dari resiko adanya penyakit arteri koroner.

Adanya hubungan sebab-akibat antara hormon dan penanda inflamasi dengan

stres yang ditunjukkan oleh data cross-sectional ini didukung oleh penelitian yang
menunjukkan adanya perubahan pada biomarker ini sebagai respon dari stres
percobaan. Bersamaan dengan observasi epidemiologi dari populasi yang
mengalami stres kronik, uji stres laboratorium telah ditemukan mampu
memprovokasi peningkatan serupa pada hormon stres (hormon kortisol dan
adrenokortikotropik (ACTH)) dan penanda inflamasi (TNF-alpha dan IL-6) di
dalam darah.

Intervensi berbasis kesadaran ini tengah meningkat popularitasnya dan telah

digunakan untuk mengobati cemas di beberapa tahun terakhir. Namun, percobaan
acak dan adanya kelompok kontrol dibutuhkan untuk memvalidasi daftar tunggu-
kontrol dan menyediakan konfirmasi tambahan dari efek biologi. Mengingat
bahwa meditasi kesadaran fokus pada pengalaman seseorang saat itu, sering kali
hal ini diabaikan atau dihindari pada gangguan cemas menyeluruh, kami
melakukan studi acak, terkontrol membandingkan kelompok pengurangan stres
berbasis kesadaran (MBSR), pemberian pelatihan meditasi kesadaran yang
berstandard, dengan kontrol perhatian, edukasi manajemen stres (Stress
Management Education or SME)pada individu dengan gangguan cemas
menyeluruh. Kami menilai efek dari MBSR dan SME terhadap orang cemas, dan
menemukan adanya penurunan besar dari keadaan cemas pada kebanyakan
pengukuran yang dilakukan. Pada kelompok pasien ini, kami menilai ketahanan
stres selanjutnya dengan mengukur penanda hormon dan penanda inflamasi saat
melakukan uji Trier Social Stress Test. Ketahanan yang dimaksud adalah
“kemampuan individu untuk sukses beradaptasi menghadapi stres akut, trauma,
atau kesulitan jangka panjang, mempertahankan atau secara cepat mencapai
kesejahteraan psikologis dan homeostasis psikologis”, dan pada TSST, yang
menyediakan jalan untuk mengukur bagaimana seorang individu mengatasi dan
pulih dari stresor standard, telah digunakan untuk menilai ketahanan di
laboratorium. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa pasien dengan
gangguan cemas menyeluruh, seperti halnya populasi dengan stres kronik yang
ada, menunjukkan bahwa memiliki respon hormon yang berlebihan pada stres dari
TSST atau provokasi stres lainnya yang ada, dibandingkan dengan kelompok
kontrol.

Walaupun tingkatan stres subjektif peserta telah menurun banyak dengan

MBSR dibandingkan dengan SME pada studi klinis kami, kami ingin menilai
biomarker pada analisis terencana yang terpisah dengan menggunakan darah yang
sebelumnya terhubung pada stres akut dan kronik, seperti hormon stres kortisol
dan ACTH, dan penanda inflamasi, TNF-alpha dan IL-. Kami tertarik menilai
apakah MBSR dapat meningkatkan kemampuan mengatasi dan mengurangi efek
psikologis dari stres akut. Sebagai tambahan, penurunan dari hormon stres dan
penanda inflamasi kronis setelah meditasi kesadaran, dibandingkan dengan
kelompok kontrol, akna menyedakan dukungan terhadap hipotesis yang
menyebutkan bahwa pelatihan meditasi kesadaran dapat berkontribusi terhadap
peningkatakn kondisi kesehatan secara menyeluruh (kardiovaskular dan
metabolik) melalui pengurangan dari respon stres biologis. Kami membuat
hipotesis bahwa meditasi kesadaran dan mengurangi peningkatan respons yang
dilaporkan sebelumnya terhadap stres akut pada gangguan cemas menyeluruh,
dibuktikan dengan penurunan besar dari hormon stres dan penanda inflamasi
setelah pengobatan.

2. Metode
2.1 Peserta dan prosedur

Prosedur dari percobaan klinis acak terkontrol telah dideskripsikan dengan

lengkap sebelumnya. Secara singkat, individu berusia 18 tahun ke atas dengan
gangguan cemas menyeluruh, seperti ditentukan oleh Structured Clinical
Interview untuk DSM-IV (SCID), diacak ke dalam kelompok MBSR atau
kelompok SME. Kriteria eksklusi meliputi riwayat gangguan psikotik, disabilitas
intelektual, gangguan medis organik (penyakit endokrin seperti penyakit
Addison’s dan Cushing’s atau inflamasi kronis), gangguan bipolar, gangguan stres
pascatrauma atau gangguan obsesif kompulsif; penyalahgunaan alkohol dan zat
lainnya atau ketergantungan, ide bunuh diri yang signifikan atau perilaku; dan
psikoterapi pendukung untuk mengatasi gangguan cemas menyeluruh. Kriteria
inklusi tambahan dalam studi ini meliputi penyelesaian dari pengisian eksperimen
TSST, dan tersedianya spesimen darah dengan volume yang cukup dari ketiga
periode TSST: pra-stres, segera setelah post-stres, post-stres. Sebagai tambahan,
kami mengeksklusi pasien yang sedang mengonsumsi antidepresan dan
benzodiazepine, karena dari data di awal yang menunjukkan bahwa obat ini dapat
merubah respon hormon selama TSST.

Sebelum mengikuti kelas intervensi, dan setelah mengukur kuisioner dasar,

partisipan datang ke laboratorium untuk diuji, di mana mereka menyelesaikan
TSST dan tes darah. Setelah intervensi selama 8 minggu, mereka kembali ke
laboratorium untuk TSST kedua. Semua prosedur studi diberikan sesuai kode etik
yang disetujui oleh Massachusetts General Hospital/Partners Health Care review
board dan semua partisipan yang memberikan persetujuan secara tertulis pada
awal studi.

Tujuh puluh sembilan peserta menyelesaikan pengobatan pada studi acak

terkontrol ini. Peserta yang layak untuk dianalisis biomarkernya ada 72
pasrtisipan (MBSR, n=43; SME, n=29) yang setuju untuk dilakukan pengambilan
darah. Beberapa data hilang akibat pemprosesan atau masalah assay: kegagalan
kateter intravena (n=1, MBSR), insufisiensi kuantitas plasma untuk assay multipel
(n=5 pada MBSR, n=4 pada SME). Jadi, karena nilai minimal dari tiga poin yang
dihitung pada AUC atau area di bawah kurva, beberapa biomarker peserta tidak
dapat dihitung. Satu orang peserta dieksklusi dari analisis biomarker karena ada
masalah medis akut setelah pengacakan dan satu lagi karena ada gangguan
laboratorium. Jadi, ukuran sampel akhir yang dapat diambil adalah: n=7 untuk
ACTH, n=68 untuk kortisol, n=65 untuk TNF-alpha, dan n=62 untuk IL-.

2.2 TSST

TSST dan prosedur pengumpulan darah telah dilakukan di antara pukul 13.00
dan 1.30 untuk mengontrol variasi diurnal dari hormon. TSST tersebut terdiri dari
tugas berbicara di depan publik selama 8 menit dan tugas artimatik selama 5
menit (pengurangan serial) yang dilakukan di depan penilai yang menggunakan
jas berwarna putih dan membawa papan besar, direkam oleh kamera. Prosedur
TSST mengikuti naskah yang detail untuk memastika penyampaian hasil yang
sistematik dan terkontrol.

Karena TSST dilakukan sebelum dan setelah percobaan, beberapa pengukuran

dilakukan untuk menurunkan potensi dari stres habituasi dan untuk meningkatkan
ketegasan metode untuk TSST kedua: 1) penilai ditukar sehingga mereka akan
tidak kenal pada penilaian kedua, 2) TSST dipindahkan ke ruangan berbeda, 3)
tugas aritmatika yang diberikan berbeda dan 4) partisipan diberitahu bahwa
performa berbicara di depan publik mereka berada pada nilai yang rendah, dan
percobaan kedua merupakan kesempatan bagi mereka untuk meningkatkan nilai
mereka.

2.3 Pengobatan

MBSR merupakan intervensi yang dilakukan selama 8 minggu dengan satu

akhir pekan untuk terbebas serta pelatihan di rumah harian yang dikomando oleh
rekaman audio. Pelatihan di kelas digunakan untuk meningkatkan kewaspadaan
internal terhadap momen dan pengalaman saat itu dengan menerima, dan tidak
menghakimi. Kelas SME didesain sebagai intervensi kontrol terhadap perhatian
untuk MBSR untuk mengontrol efek pengobatan secara non-spesifik, seperti
kelompok pendukung, perhatian dari instruktur, dan ekspektasi peserta. Kelas
yang dilakukan berada pada format didaktik, dan menyediakan kuliah pada
kesehatan secara utuh dan perilaku seperti diet, olahraga, tidur, dan manajemen
waktu. Hal terpenting lagi adalah, SME tidak berisi meditasi atau intervensi
pikiran-tubuh.

2.4 Pengumpulan Darah

Kateter intravena dipasang pada waktu 0, dan partisipan beristirahat ketika

sampel darah pra stres dikumpulkan (waktu +5, +10, +15, dan +20 menit). Pada
menit ke 22, instruksi untuk melakukan tugas berbicara dibacakan pada peserta.
Pada akhir 8 menit persiapan berbicara, darah dikumpulkan (waktu +28), dan
peserta diarahkan ke ruang tes lainnya dengan penonton berupa penilai. Setelah
mereka berbicara dan melakukan tugas aritmatik, subjek diarahkan ke dalam
ruangan plebotomi di mana sampel setelah stres dikumpulkan (+40, +45, +50,
+55, dan +80).

Untuk menilai efek dari stres akut pada aksis Hipotalamus Pituitari Adrenal
(HPA), kami mengukur level kortisol dan ACTH dalam darah. Untuk menilai efek
dari inflamasi stres akut, kai menilai IL-6 dan TNF-alpha.

2.5 Analisis Statistik

Agar konsisten dengan percobaan sebelumnya yang mengukur hormon dan

respon sitokin terhadap TSST, kami membandingkan pola penanda darah selama
stres, pra dan post pengobatan dengan menggunakan area di bawah kurva (AUC).
Kami menghitung AUC dengan harapan adanya peningkatan dari penanda stres
pada pasien dengan kortisol, ACTH, TNF-alpha, dan IL-, pada waktu +5 sebagai
level dasar dari darah, dengan menggunakan poin yang ada. Lalu, kami
melakukan analisis serial dari variasi untuk penilaian berulang (penilaian berulang
ANOVA) dengan waktu (pra pengobatan dan post pengobatan) sebagai penilaian
ulangan, lengan pengobatan sebagai faktor antara dari subjek, dan AUC sebagai
variabel tergantung untuk menilai efek dari kelompok pada perubahan AUC di
antara nilai awal dan akhir. Signifikansi dari statistik ditetapkan pada alpha=0,05
(two arah) pada semua analisis, dan semua analisis dilakukan dengan
menggunakan Stata 12.1.

3. Hasil

Karakteristik demografi dari kelompok pengobatan ditampilkan pada Tabel 1;

tidak ada perbedaan signifikan pada jenis kelamin, umur, atau distribusi ras.
Setelah dilakukan pengacakan, 11 partisipan dari kelompok SME mengalami
drop-put, dan 3 dari kelompok MBSR. Nilai rata-rata dan perubahan dari
konsentrasi AUC terhadap level hormon dan sitokin antara sebelum dan sesudah
pengobatan selama minggu, ditunjukkan pada Tabel 2.
 3.1 Penanda Endokrin

Penilaian ulangan ANOVA dengan AUC kortisol sebagai variabel tergantung

(F(1,131)=4,50, p<0,0001) menemukan adanya efek utama pada waktu,
(F(1,3)=11,04, p<0,001) tidak ada pengobatan signifikan pada legan X interaksi
waktu, (F(1,63)=0,77, p=0,38). Namun, tidak didapatkan adanya pengobatan
signifikan terhadap lengan X interaksi waktu, F(1,55)=7,75, p=0,007 dengan
ACTH AUC lebih dari lamanya pengobatan, dengan partisipan pada kelompok
MBSR menunjukkan adanya penurunan level dari ACTH AUC, sedangkan pada
kelompok SME alami peningkatan (lihat Tabel 2).

3.2 Penanda Imunologi

Perbandingan antara sitokin (IL-6 dan TNF-alfa) yang diukur konsentrasinya

pada TSST selama sebelum dan sesudah pengobatan menunjukkan adanya
penurunan setelah dilakuan perlakuan pada kelompok MBSR, namun terdapat
peningkatan pada kelompok SME. Perhitungan dengan menggunakan pengukuran
berulang ANOVA dengan IL-6 AUC sebagai variabel tergantung (F(1,134) =
1,82, p<0,01) menunjukkan tidak ada efek utama dari waktu, F(1,59)=0,01,
p=0,91 tetapi pengobatan signifikan lengan X interaksi waktu, F(1,59)=4,69, p-
0,034. Demikian pula, pengukuran berulang ANOVA dengan TNF-alfa AUC
menunjukkan tidak ada efek pada waktu, namun terdapat signisikansi dari
pengobatan lengan X interaksi waktu. Perbedaan lebih lanjut pada kelompok
MBSR menunjukkan adanya peningkatan dari ketahanan stres, seperti diukur pada
respons terhadap stres kedua kalinya melalui TSST.

4. Diskusi

Kami menemukan bahwa pelatihan meditasi kesadaran diasosiasikan dengan

respon stres yang berdasarkan percobaan di laboratorium pada gangguan cemas
menyeluruh, dengan bukti baik dari hormon aksis HPA dan penanda inflamasi,
meningkatkan kemungkinan bahwa meditasi kesadaran mungkin mengilhami
beberapa ketahanan terhadap tantangan stres psikologis. TSST tervalidasi, model
pengukuran stres tervalidasi di laboratorium yang dapat digunakan pada studi
terkontrol untuk mengerti efek potensi dari stres di dunia. Maka, temuan saat ini
membantu menjelaskan keuntungan potensial dari pelatihan meditasi pada
ketahanan psikologis pada populasi beresiko dengan gangguan cemas yang sudah
ada, gangguan cemas menyeluruh.

Temuan kami konsisten dengan percobaan lain yang menunjukkan bahwa

pelatihan meditasi dapat meningkatakan ketahanan biologis terhadap stres
laboratorium. Sebagai contoh, Pace et al. menunjukkan bahwa partisipan sehat
yang melakukan pelatihan meditasi dalam jumlah banyak memiliki kemampuan
untuk menurunkan level kortisol setalah TSST dibandingkan dengan partisipan
yang melakukan praktek meditasi dalam jumlah sedikit.

Hal yang menarik lagi, partisipan yang tidak melakukan praktek meditasi
(kelompok SME) mengalami peningkatan stres sebagai antisipasi dari TSST,
bukannya mendapatkan penurunan level stres akibat adanya kebiasaan, seperti
telah ditunjukkan pada studi dari TSST berulang pada orang dewasa. Observasi
ini konsisten dengan penelitian yang menggunakan partisipan yang mengalami
depresi, trauma, atau mengalami kelelahan tinggi; kelompok ini memiliki baik
rekativitas kortisol yang tinggi dibandingkan TSST pada kelompok kontrol, atau
terdapat peningkatan sensitivitas terhadap TSST kedua kalinya, pasien dengan
riwayat depresi yang tidak menerima pengobatan yang memiliki bukti
sebelumnya meningkatkan kecemasan antisipasi, menunjukkan adanya model
untuk peningkatan resiko untuk mengalami efek stres kumulatif pada individu
dengan gangguan afektif.

Nilai dari intervensi yang dapat meningkatkan ketahanan terhadap stres

psikologis pada populasi yang rentan tidak dapat diharapkan terlalu tinggi. Studi
multipel menunjukkan bahwa stres psikologi dapat berkontribusi terhadap onset,
eksaserbasi, atau kekambuhan dari gangguan cemas. Walaupun terdapat
keterbatasan dari stres laboatorium yang diberikan sebagai model stres kehidupan,
bahkan pengatasan terhadap stres laboratorium dihubungkan dengan hasil
kesehatan jiwa yang lebih baik: Aschbacher et al. mendemonstrasikan bahwa
pengatasan terhadap keadaan psikologi yang yang buruk selama TSST
diasosiasikan dengan gejala depresi pada tahun berikutnya. Melihat pada
pertanyaan klinis, studi yang melibatkan pasien dengan depresi menemukan
bahwa pelatihan meditasi kesadaran diasosiasikan dengan penurunan resiko
pengalami kekambuhan terhadap depresi, sehingga menunjukkan meditasi
kesadaran dapat meningkatkan kemampuan mengatasi dan ketahanan.

Pelaporan status emosional (seperti kecemasan, pada kasus ini) dapat

mengalai bias dan tidak dapat diandalkan, terutama pada gangguan cemas
menyeluruh; beberapa pasien dengan gangguan ini dapat memiliki keterbatasan
akses kepada ketidakmampuan mendeskripsikan proses internal. Beberapa review
terhadap data TSST menunjukkan bahwa hanya sekitar 25% dari studi
menemukan korelasi antara level hormon stres dan pelaporan status emosional.
Pengukuran biologis terhadap stres dan kecemasan menggunakan studi ini sangat
berarti karena mereka dapat mengatasi beberapa keterbatasan akibat adanya
variabilitas dari data yang dilaporkan karena adanya faktor individu.

Observasi terhadap penanda stres meningkat selama TSST pada data kami dan
data lain dapat menjelaskan sirkulasi kronis dari tingginya level hormon stres dan
sitokin yang diobservasi pada individu dengan gangguan cemas, yang mengalami
stres berulang karena gejala selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun.
Hubungan antara keadaan medis negatif dan peningkatan jangka panjang dari
penanda inflamasi dan hormon stres dapat membantu menjelaskan adanya
peningkatan penyakit kardiovaskular dan sindrom metabolik pada pasien dengan
gangguan cemas. Sebagai contoh, gangguan cemas menyeluruh yang berat dapat
dihubungkan dengan peningkatan resiko lebih besar terhadap mortalitas dari
penyakit kardiovaskular. Sehingga, apabila hubungan ini merupakan penyebab
semuanya, pengobatan yang sukses terhadap gangguan cemas seperti gangguan
cemas menyeluruh dapat meningkatkan kesehatan psikoogi namun juga
meningkatkan keadaan kesehatan medis, meningkatkan relevansi kesehatan
masyarakat dari pengobatan gangguan cemas ini. Lebih lanjut, beberapa data
menunjukkan bahwa normalisasi dari stres dan jalan terjadinya inflamasi dapat
menyebabkan pengobatan yang berhasil terhadap kecemasan kronis atau kondisi
dengan stres kronis; namun determinasi dari jalur mekanisme alami kesusahan
akibat adanya efek penyerta dari pengobatan farmakologi dan penyakit medis
lainnya.
 Terdapat beberapa keterbatasan dari studi ini. Pertama, kesimpulan terbatas
karena adanya ukuran sampel yang kecil, dan kriteria eksklusi dari studi dapat
membatasi generalisasi dari temuan ini. Juga hal ini tidak jelas mengapa tidak ada
perbedaan signifikan dari perubahan kortisol AUC antara kelompok, ketika
perubahan ACTH alami perbedaan signifikan. Suatu kemungkinan adalah karena
waktu paruh dari kortisol yang lambat (dibandingkan dengan ACTH) sehingga
persistensi yang lebih lama di dalam darah, kortisol jadi bukan suatu penanda
yang dapat diandalkan. Sebagai contoh, pada studi oleh Jezova et al., ACTH
ditemukan meningkat dengan stres namun pengukuran kortisol tidak dilakukan
pada waktu yang bersamaan. Lebih lanjut, nilai hormon pada plasma
menunjukkan adanya variasi dibandingkan dnegan laporan yang dipublikasi
lainnya; namun, percobaan mayor lainnya menggunakan TSST pada populasi
sehat seperti mahasiswa, dan bukan populasi dengan gangguan psikiatri seperti
sampel gangguan cemas menyeluruh. Terakhir, kami tidak mengikutsertakan
pengukuran dari faktor penyerta yang berpotensi lainnya meliputi kepercayaan
religius, stressful life events, atau keadaan sosioekonomi, namun, karena
partisipan diacak ke dalam kelompok MBSR dan SME, kami tidak mengharapkan
bahwa kedua kelompok alami perbedaan yag signifikan pada variabel ini.

Sebagai konklusi, temuan ini menyatakan bahwa pelatihan meditasi

kesadaran, secara umum tidak mahal dan merupakan pendekatan pengobatan yang
lebih tidak berstigma, dapat menjadi sebuah strategi yang sangat membantu dalam
penurunan rekativitas dan stres biologi dan meningkatkan ketahanan terhadap
stresor pada pasien dengan gangguan cemas menyeluruh. Penelitian lebih lanjut
diharapkan dapat fokus pada dampak meditasi kesadaran pada stres kehidupan
nyata dan tingkat keparahan dan kemungkinan kambuhnya ganggaun cemas.

Tabel 1. Karakteristik demografi dan klinis

Karakteristik MBSR (n=42) SME (n=28) P value

Jenis Kelamin: n 24 (57) 14 (50) 0,63
(%)
Laki-laki
 Perempuan 18 (43) 14 (50)
Ras: n (%) 34 (81) 24 (86) 1.0
Kulit putih
Kulit hitam 3 (7) 2 (7)
Asia 4 (10) 2 (7)
Lainnya 1 (2) 0
Usia (tahun): 40 (14) 38 (11) 0,48
Rata-rata (SD)
Depresi 5 (11) 5 (17) 0,73
komorbid, saat
ini n (%)

Tabel 2. Penanda darah pada stres akut

Selama Tes MBSR MBS MBSR SME SME SME P Value

TSST Pra R Perubahan Pra Post Perubahan
Post
Marker Aksis
HPA
Kortisol AUC 913 761 152 (256) 1040 951 89 (328) 0,38
(252) (290) (383) (430)
ACTH AUC 1979 1688 290 (541) 2148 2348 200 (792) 0,07
(916) (646) (1145 (1778
) )
Sitokin
TNF-alfa AUC 480 417 64 (284) 317 390 73 (188) 0,033
(247) (204) (186) (235)
IL-6 AUC 157 120 37 (156) 63 96 33 (62) 0,036
(145) (114) (47) (70)