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.神经病理.

常见腓骨肌萎缩症亚型的临床
和神经病理改变差异分析
刘菁菁 吕鹤王朝霞刘靖 左越焕贺茂林袁云

【摘要】 目的探讨腓骨肌萎缩症(Charcot.Marie.Tooth disease,CMT)常见亚型的临床表现和


周围神经病理改变。方法收集2005--2015年就诊于我院神经内科门诊并经基因检查证实的81例
CMT患者,其中CMTlA型31例(38.3%),CMTXl型19例(23.5%),CMT2A2型16例(19.8%),其
他9种少见CMT亚型患者合计15例(1.2%~4.9%)。比较其中48例3种常见类型患者在平均发
病年龄、病程、下肢远端肌力、高弓足出现率之间的差异,同时比较其腓肠神经病理改变的差异。结果
CMTlA型患者的发病年龄为(12.00±6.77)岁,CMTXl型(11.81±4.65)岁,CMT2A2型(5.00土
2.68)岁(Brown—Forsythe检验,P=0.001)。CMTlA型病程为(12.00土6.75)年,CMTXl型为(8.50±
4.75)年,CMT2A2型为(5.00±2.73)年(Brown-Forsythe检验,P=0.001)。下肢足背伸肌力在
CMTlA为Ⅳ(O,V)级,CMTXl为Ⅲ+(0,Ⅳ)级,CMT2A2为0(O,IV)级(日=II.359,P=0.020)。高
弓足出现在15/23的CMTIA型、10/16的CMTXl型和1/9的CMT2A2型患者(Fisher检验,P=
0.017)。3例出现脑部症状患者均为CMTXl型。3例伴随有视力下降的患者均为CMT2A2型。腓肠
神经有髓神经纤维的洋葱球样结构出现在23/23的CMTlA、5/16的CMTXl和2/9的CMT2A2患者
(Fisher检验,P=0.000);再生簇出现在16/23的CMTlA、16/16的CMTXl和9/9的CMT2A2患者
(X2=7.666,P=0.016)。上述指标在3组间差异均具有统计学意义。结论CMTlA型、CMTXl型
和CMT2A2型是本组患者最常见的CMT亚型,关注发病年龄、病程、肌力下降程度、高弓足出现率、脑
部以及视神经损害的出现有助于三者的临床区分,注意有髓神经纤维洋葱球样结构和再生簇出现程
度也有助于其病理分型。
【关键词】 夏科.马里一图斯病; 活组织检查; 发病年龄
基金项目:科技部“十二五”重大专项课题(2011zx09307-001_07);国家自然科学基金资助项目
(81541118)

Clinical and pathological d翊Ferences in common subtypes of Charcot-Marie-Tooth disease Liu

Jinxing+,伽He,Wang Zhaoxia,Liu ring,Zuo Yuehuan,He Maolin,Yuan地几4 Department of


Neurology,Peking University Fint Hospital,Beijing 100034,China

Corresponding author:Yuan}run.Email:yuanyun2002@sohtL corn

To analyze the differences of the clinical and neuropathologicat features


【Abstract】0bjecflve
alnong the common Chareot—Marie—Tooth disease(CMT)subtypes.Methods There were 81 CMT patients

confirmed by genetic in of First


testing from 2005 to 2015 Department Neurology.Peking University

Hospital.including 31 cases of CMTlA(38.3%),19 cases of CMTXl(23.5%),16 cases of CMT2A2


(19.8%)and 15 cases of9 rare types of CMT(1.2%一4.9%).We compared the onset age,duration,

muscles weakness of legs,frequency of pes cavus,and main pathological changes of the sural nerve biopsy in

48 cases of the common CMT subtypes.Results The mean age of the onset Was(12.00±6.77)years in

CMTl A patients,(11.81土4.65)years in CMTXl patients and(5.00土2.68)years in CMT2A2 patients

(Brown.Forsythe test,P=0.001).,I’Ile duration was(12.00土6.75)years in CMTlA patients,(8.50±


4.75)years in CMTxl patients and(5.00±2.73)years in CM他A2 patients(Brown-Forsythe test,P=
0.001).,rIle muscle force of the dorsi flexors was IV(0,V)in CMTlA patients,III+(0,IV)in CM,I.)(1

patients and 0(0,IV)in CMT2A2 patients(日=11.359,P=0.020).The pes cavus appeared in 15/23

DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2016.10.004
作者单位:100034北京大学第一医院神经内科(刘菁菁、吕鹤、王朝霞、刘靖、左越焕、袁云);北京世纪坛医院神

经内科(贺茂林)
通信作者:袁云,Email:yuanyun2002@sohu.con

万方数据
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cases of CMTlA.10/16 cases of CMTXl and 1/9 cases of CM,12A2(Fisher test,P=0.017).The


leukoenceDhalopathy appeared only in 3 eases of CM7Ⅸ1
and the visuallOSS appeared only in 3 cases of

CMT2A2.The onion.bulb formations of myelinated fibers appeared in 23/23 cases of CMTl A,5/16 cases of
CMTxl and 2/9 cases of CMT2A2(Fisher test,P=0.000).The axonal regeneration appeared in 16/23
cases of CMTlA,16/16 cases of CMTXl and 9/9 cases of CMT2A2(x2=7.666,P=0.016).There were

differences CMT subtypes in the above parameters.Conclusions


significant among the three common

CMTl A.CM他A2 and CM,11xl aye the most common subtypes of CMT in the present study.For the clinical

diagnosis.more attention should be paid to the onset of the disease,duration,muscles weakness,pes

cavus.cerebral symptoms and visual lOSS.The present frequency of onion-bulb and the axonal regeneration

of myelinated fibers help the difierent pathological diagnosis among them.

【Key words】 Chareot—Marie—Tooth disease; Biopsy; Age of onset

Fund program:National Science and Technology Major Project of China during the 12th Five—Year

Plan Period(2011ZX09307-001m7);National Natural Science Foundation of China(81541118)

腓骨肌萎缩症(Charcot—Marie—Tooth disease, 压迫易患性神经病(2.5%)、1例CMTlB型


CMT)是一组最常见的遗传性周围神经病,也是最常 (1.2%)、1例CMTlD(1.2%)、1例CMl2E
见的人类遗传性疾病¨‘2J。其遗传方式包括常染色 (1.2%)、1例CMT4C(1.2%)、1例CMT4F
体显性(CMTl型和2型)、隐性(CMT4型)、性连锁 (1.2%)、1例CMT4J(1.2%)。对构成比例大于
(CMTX型)以及线粒体基因突变导致的母系遗 10%的CMT类型中有完整临床资料和腓肠神经病
传-3引。主要临床表现为不同年龄出现的肢体远端 理检查结果的48例患者进行分析。
无力以及因下肢无力导致的平衡障碍"J,该组疾病 二、研究方法
依据周围神经的电生理改变区分为髓鞘型、轴索型 1.肌力评定:使用英国医学研究委员会的肌力
以及中间型。病理改变常常在髓鞘型表现为大量的 评定方法比较不同亚型患者下肢远端(足背伸)肌
有髓神经纤维洋葱球样结构,轴索型表现为许多有 力,并计算不同亚型患者出现高弓足的比例。总结
髓神经纤维的再生簇结构,中间型常常具有髓鞘脱 正中神经的运动神经传导速度改变特点。采取
失和轴索损害同时存在的特点。神经传导速度检查 NIS—Elments BR系统计算不同亚型的腓肠神经内有
可以协助CMT的诊断∞J,基因检查是定性诊断该类 髓神经纤维密度、有髓神经纤维洋葱球样结构和再
疾病的主要手段,成为CMT不同亚型诊断的重要依 生簇样改变出现的比例。
据,可以诊断75.1%~83.3%高加索人种的 2.基因检查:包括多重连接探针扩增技术、聚
CMTE7引. 合酶链反应技术、靶基因二代测序技术。在人类基
不同国家和地区的CMT亚型的发病率存在着 因组突变数据库内检索发现的基因突变是否已经报
明显的差异,CMTlA、CMTXl、CMT2A、CMTlB和遗 道过。对新发现突变进行直系亲属基因验证,在本
传性压迫易患性神经病是高加索患者最常见的 地健康人1 000人基因组中检测均未出现相同突
CMT亚型,其中CMTlA最常见旧’7引。其次是 变,在SNP数据库(http://www.nebi.him.nih.gov/
CMTXl L7j。我国对CMT的研究主要集中在个别亚 snp/)内检索排除该基因的单核苷酸多态性。最后
型以及个别家系的基因和临床分析¨0。11],不同CMT 用SIFT和PLOYPHEN2软件预测致病可能性。
亚型的临床和病理对比以及构成比例方面尚缺乏研 三、统计学方法
究。为此我们总结了基因诊断的常见CMT患者的 正态分布的计量资料用均数±标准差(元±s)表
临床表现及神经病理结果并进行对比分析。 示,计数资料用例数表示。发病年龄、正中神经运动
神经传导速度和复合肌肉动作电位波幅的多组间比
资料和方法
较采用单因素方差分析(方差不齐时采用Brown.
一、临床资料 Forsythe检验),两两组比较采用Tamhane’S砣检
收集2005--2015年就诊于北京大学第一医院 验。下肢远端肌力多组间比较采用非参数检验中的
神经内科门诊并经基因检查确诊的81例CMT患 Kruskal—Wallis检验,两两比较采用Mann.Whitney检
者,包括31例CMT.1A型(38.3%)、19例CMT—X1 验。不同CMT亚型患者的高弓足比例、有髓神经纤
型(23.5%)、16例CMT-2A2型(19.8%)、4例 维洋葱球样结构比例、再生簇结构比例的多组间比
CMT2K(4.9%)、3例CMTDIE(3.7%)、2例遗传性 较和两两比较采用Pearson卡方检验或Fisher确切

万方数据
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概率法。有髓神经纤维密度与病程的相关性分析采 到就诊的时间在三型间差异具有统计学意义,其中
用双变量相关分析(Pearson相关系数)。为消除病 CMTlA型平均延误时间要长于CMT2A2型。下肢
程对有髓神经纤维密度的影响,使用多因素方差分 足背伸肌力(表2,图2)在三型间差异具有统计学
析计算不同CMT亚型患者间有髓神经纤维密度差 意义,其中CMT2A2型患者下肢足背伸肌力明显差
异有无统计学意义。所有检验均采用双侧检验,以 于CMTlA型。共有26例出现高弓足,其中
P<0.05为差异有统计学意义。 CMT2A2型高弓足的比例明显小于CMTlA型和
CMTXl型。12例双侧肢体力弱程度不对称。3例
结 果
CMTXl型患者出现脑部症状,表现为发作性言语不
构成比例大于10%的CMT类型有CMT一1A、 能或饮水进食困难或瘫痪。3例CMT2A2型患者伴
CMT.X1和CMT.2A2,其中23例CMT.1A、16例 随有视力下降。
CMT.X1、9例CMT-2A2有完整的临床和病理资料。 二、神经传导速度检查(表3)
分别有9例CMTlA型(39.1%)和2例CMT 2A2型 正中神经运动神经传导速度在三型间差异具有
(22.2%)存在常染色体显性遗传家族史,6例 统计学意义,其中CMTlA型正中神经运动神经传
CMTXl型(37.5%)有性连锁遗传家族史。 导速度明显小于CMTXl型和CMT2A2型。正中神
一、一般临床资料 经运动神经复合肌肉动作电位波幅在三型间差异无
具体的临床资料见表1。平均发病年龄在三型 统计学意义。
间差异具有统计学意义,其中CMT2A2型平均发病 三、腓肠神经病理检查(表4)
年龄较CMTlA型和CMTXl型小(图1)。患者发病 5 CMT亚型
●CMTlA
CMTXI
4 ●●● ● CMT2A2


R量晕缸政

0 5 10 15 20 25 30 35 40

就诊年龄(岁)

图2 i种腓骨肌萎缩症(CMT)亚型足背伸肌力和就
诊年龄分布图
图1 3种腓骨肌萎缩症(CMT)皿型的发病年龄分布

表1三种CMT亚型患者临床资料比较

注:a与CMTlA组比较,P<0.05;6与CMTXl组比较,P<0.05。CMT:腓骨肌萎缩症,表2~4同。发病年龄、就诊年龄、病程的检验值为
Brown-F0rsythe统计值;男/女、下肢远端无力、腱反射消失、高弓足、肢体力弱不对称、视神经损害、脑白质损害的检验值为Fisher统计量;上肢
远端无力、感觉障碍的检验值为卡方值

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表2三种CMT亚型的下肢远端(足背屈)肌力对比

注:8与CMTlA组比较,P<0.05

有髓神经纤维的密度和病程相关(r=一0.410, 图3 CM’F1 A患者(女一n,25.5岁)神经活体组织检查

P<0.01)。消除病程对有髓神经纤维密度的影响 结果,发现有髓神经纤维的典型洋葱球样结构(箭头)

后,三型间的有髓神经纤维密度差异无统计学意义。 甲苯胺蓝染色

有髓神经纤维的洋葱球样结构(图3)在CMTlA型
A,c.533A>G,c.590C>T,12.403-404insT,13.818.
中21例为大量典型的洋葱球样结构,而后两者多表
819insGGGCT,c.44G>T)、6个MFN2基因(c.614T
现为单层环绕的不典型洋葱球样结构(图4A),三
>C.c.718T>G.c.1 100A>C,c.1412A>T,
型间差异具有统计学意义,其中CMTlA型高于
c.730G>T。c.474+4A>G)、3个GDAPl基因
CMTXl型及CMT2A2型,差异具有统计学意义。有
(c.466G>A,c.563A>G,c.873G>T)、2个PRX基
髓神经纤维再生簇结构(图5A)在三型间差异具有
因(c.2035C>T,c.1390C>T)、1个IN砣基因
统计学意义,其中CMTlA型低于CMTXl型,差异
(c.2254C>T)、1个NEFL基因(c.487G>T)、1个
具有统计学意义。
81例患者中最常见的3种
CMT致病基因分别是外周髓鞘蛋白
22(PMP22)基因重复突变(图6)、 60
T T T G T G C C C C

。舀内酶毒、歹譬黪辱
MFN2点突变(图4B)和GJBl点突
变(图5 B),共占基因检查证实患者

嚣逞鬻凌
的81.5%。其中57例是已经报道
的突变,24例中共有25个基因突变
是未见报道的新突变,包括10个 画
GJBl基因(c.59T>C,C.115G>T, 图4 CMT2A2患者(男性,lO.5岁)神经活体组织检查和基因检查结果。A:有髓神经纤

c.263C>A,C.379A>T.c.380T> 维的不典型洋葱球样结构(箭头) 甲苯胺蓝染色;B:MFN2基因c 614T>C突变(箭


头)

表3三种CMT亚型电生理改变对比

注:MCV:运动神经传导速度,CMAP:复合肌肉动作电位。8与CMTXl组比较,P<O.05;6与CMTlA组比较,P<0.05

表4三种CMT亚型周围神经病理改变对比

注:8与CMTXl组比较,P<0.05;6与CMTlA组比较,P<O.05;有髓神经纤维密度检验统计量为F值,洋葱球样结构检验为Fisher检验,
再生簇结果检验统计量为卡方值

万方数据
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CMTXl最常见012],日本的MPZ突
变导致的CMTlB为第二常见类
型¨3I,在我们的观察中仅出现1

一黟蕊
例,CMT4A/2K是西班牙的第3个

八八 八八八八 小心 常见亚型【7 J,显然不同地区或国家

缮。吣嚣
的非CMTlA亚型构成比存在明显

咚uO%。;哆魏 一舻卵9残瞄≮■
≮ 画
的差异。
患者的临床表现对区别3组
图5 CMTXI患者(男性,12.5岁)神经活体组织检查和基因榆查结果,A:有髓神经钉 CMT亚型有一定的提示意义。我们
维再生簇结构(箭头) 甲苯胺监染色;B:GJBI c.818.819insGGGCT(框内)
的观察和其他研究¨41均发现不同

2.0
亚型的CMT都存在早发型患者,但
1.8 CMT2A2型的早发型患者明显多于

1.6
工王 士
王王

王置土王
其他CMT类型¨5|。3个类型的病
=芏=
1.4
程在CMTlA最长,在CMT2A2最
褂1・2 工 王

丑1.0 :
王 年王王


z王
短,但均比日本报道的CMTlA和
王主 王 z
王置工王

0.8 CMTXl患者短ⅢJ。我们发现下肢
0.6
远端肌力下降以CMT2A2最明显,
0.4
CMTlA最轻,不同于国外报道的不
0.2

0 同亚型间肢体力弱程度相似¨到或
CMTlA更重¨6|。高弓足出现在所
有CMT亚型中,但在CMT2A2型最
《卜ocoH∞o—X 图6 CMTIA患者(女,降,25.5岁)基 少见。由于视力下降仅出现在
Nu《一∞ .N 【o,卜『I oo ∞卜ocoH∞o'【×ou
《目。口oH∞ N鱼k
因检查结果,发现PMlr22基因重复突
o∞ 西∞o)(∞N.∞_【ol卜_【
CMT2A2型以及脑损害仅出现在
变(框内)
No口K∞ 鱼l_【.∞_【ojh.【
no口 H∞n卜譬∞卜N.∞.【oI卜_【 ∞oaH∞n卜)I∞卜 .∞_【oI卜'【 CMTXl型患者,其他报道也有类似
《_【o口H∞NdIL_【.∞ 【oIh.【 ∞'【o口H∞ N刍l_【.∞ 【ol= 《nocH∞N 量“_【.∞do{= d.∞Hol= ∞qo=H∞N鱼“_【.∞Ho;= 《∞o口H∞N鱼L_【.∞_【olh'【 ∞ o口H∞N 垒“H.∞_【olh'【
o.甘.【o,卜_【 o.寸.【oI卜_I
_[o矗H∞on∞崎N.【.rlk一.∞_【oj卜一 NocH叫on∞ N,一_d.【.∞.【o卜.【 发现¨7|,出现这些少见症状对临床
鉴别诊断也有一定的提示意义。
SH3TC2基因(c.732.1G>A)、1个FIG4基因 不同CMT亚型的周围神经病理改变具有各自
(C.2552C>T)。这些新发现的突变有18个错义突 的特点,我们曾经发现CMTXl【l 8。19’和CMT2A2。20。患
变、2个插入突变、2个剪切位点的突变,2个非编码 者有髓神经纤维存在严重的丢失,计量分析发现有
区突变,1个终止突变,均位于相关基因的种系进化 髓神经纤维密度减少较Et本患者轻,可能和我们的
高度保守区域,各自接受家系验证后均表现为基因 患者病程显著短于日本报道的患者有关。21|。我们
型与表型共分离,在本地健康人1 000人基因组中 和日本的观察均发现患者病程越长,其有髓神经纤
检测未出现相同基因突变。使用SIFT和 维减少得也越明显¨3。,但去除病程对有髓神经纤维
PLOYPHEN2软件对突变基因产生的蛋白质功能预 密度的影响之后,3种CMT亚型的有髓神经纤维密
测发现其中17个(68%)突变SIF/'值<0.05,11个 度差异并无统计学意义,这也是导致复合肌肉动作
(44%)突变PLOYPHRN2值>0.85,16个(64%)突 电位波幅下降在各组间没有差异的原因。有髓神经
变PLOYPHRN2值>0.15。 纤维的洋葱球样结构在CMTl A型出现的数量最多
而且典型,也是该组患者正中神经传导速度显著下
讨 论
降的病理基础,而在CMTXl仅为少量¨9|,我们的研
我们的研究证实了CMTlA、CMTXl、CMT2A2 究和其他观察¨引均发现CMT2A2型仅见个别不典

是最常见的CMT亚型[2’7-9]。其中以CMTlA型最 型的洋葱球样结构。有髓神经纤维再生簇结构的数
常见,但构成比例略少于高加索患者的50.4%‘7I, 量在CMTlA型中相对少见,而CMTXl型更多见。

而CMTXl型和CMT2A2型的构成比例明显高于意 类似周围神经病理改变规律也出现在高加索患

大利患者6.2%的比例‘2I。马来西亚患者的 者㈨。

万方数据
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虫垡盐经型盘查!Q!!生!!旦筮垒!鲞箜!Q塑£!垫』盟!!翌!:Q!!!!!!!!!!:y!!:竺:型!:!Q

2011,69(1):22-33.DOI:10.1002/ana.22166.
由于该组患者多为散发出现,腓肠神经病理检 and
[10] Zhan Y,Zi X.Hu Z,et a1.PMP22 related neuropathies

查对CMT的诊断具有重要的诊断价值旧2|。不同类 other clinical manifestations in Chinese Han patients with CMTl

型CMT的病理改变均可以出现在慢性炎性脱髓鞘 fj].MuscleNerve,2015,52(1):69-75.DOI:IO.1002/mus.
24550.

神经病中,包括髓鞘的脱失、轴索变性再生等改 吕鹤,洪道俊,李务荣,等.线粒体融合蛋白2基因新突变导

变心3I,但神经纤维丢失程度的不均匀性以及簇性炎 致的遗传性运动感觉神经病6型一家系[J].中华神经科杂
志,2011,44(to):702-705.DOl:10,3760/ema.i,issn.1006・
细胞浸润是后者的特殊之处Ⅲj,很少出现在这3种 7876.2011.10.015.

[12] Shahrizaila N.Samulong S,Tey S,et a1.X—linked Charcot・


类型的CMT中而利于相互鉴别诊断。
Marie—Tooth disease predominates in a cohort of multiethnic
总之,通过本研究我们观察到,CMTlA型、 Malaysian patients[J].Muscle Nerve,2014,49(2);198—201.
CMTXl型和CMl2A2型是该组患者最常见的CMT DOI:10.1002/mus.23892.

[13] Hattori N,Yamamoto M,Yoshihara T.Demyelinating and axonal


亚型,在进行临床鉴别时应当注意患者的发病年龄、 features of Charcot—Marie—Tooth disease witIl mutations of myelin

病程的长短、下肢远端肌力、高弓足、脑部症状和视 related proteins(PMP22,MPZ and Cx32):a elinicopathological


sindy of205 Japanese patients[J].Brain,2003,126(Pt 1):
力的改变。腓肠神经活检在既往CMT的诊断指南 134—151.

中并非必需,但对于大量散发CMT患者的鉴别诊断 [14] Abe A,Numakura C,Kijima K,et a1.Molecular diagnosis and


clinical onset of Charcot—Marie.Tooth disease in Japanf J】,J Hum
还是具有一定意义,应当注意不同类型CMT在有髓
Genet,2011,56(5):364-368.DOI:10,1038/jhg.2011,20
神经纤维的洋葱球样结构和再生簇结构出现程度方 [15] Lv H,Wang L,Li WR,et a1.Mitofusin 2 gene mutation causing
courses『J].Clin
early—onset CMl2A with different progressive
面存在差异。
Neumpathol,2013,32(1):16.23.DOI:10.5414/NP300464.
[16] Bienfait HM.Verhamme C,vari Schaik I烈.et a1.Comparison of
参 考 文 献 CMTl A and CM3"2:similarities and differences J 1.Neurology,

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(收稿日期:2016-04-23)
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