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TEMA 3.

BIOTRANSFORMACIÓN y EXCRECCIÓN

INTRODUCCIÓN .

Existe una estrecha relación entre la biotransformación de fármacos y los procesos bioquímicos normales
en el organismo: síntesis y metabolismo de compuestos endógenos (hormonas, esteroides, colesterol,
ácidos biliares…).
La mayor parte de los productos metabólicos van a ser menos activos que el fármaco inicial, o inactivos
directamente. Pero esto no siempre es así, puede ocurrir que:

o El profármaco tenga que ser metabolizado para poder convertirse en el fármaco activo. Será el caso
de la eritromicina-etilsuccinato que provocará menor irritación gastrointestinal que la eritromicina.
También es el caso de la fexofenadina, que será más empleado que la terfenadina.
El clopidogrel también es un metabolito activo.
o El metabolito del fármaco sea tóxico, como ocurre con el metabolito del paracetamol, cuya
acumulación puede producir insuficiencia hepática.
o El metabolito sea carcinógeno, como es el caso del benzopireno.

Cabe esperar que:


o La mayor o menor producción de un metabolito tóxico influya en la magnitud de efecto adverso
causado por este metabolito.
o La velocidad de eliminación del compuesto farmacológicamente activo influya en la magnitud y
duración del efecto farmacológico deseado.
o Existan diferencias interindividuales.
En consecuencia:
o Conocer cómo se va a metabolizar y excretar un determinado fármaco por cada paciente individual
puede influir sobre la seguridad y eficacia del medicamento.
o Cada vez será más importante determinar el fenotipo metabolizador de cada paciente.

1-Tema 3 Biotransformación y Excrección


HÍGADO . ÓRGANO FUNDAMENTAL EN EL METABOLISMO DE FÁRMACOS.

Las fases que aparecen con I son oxidaciones.


Se mete O2 con el objetivo de hacer a las
sustancias más polares. Si administramos un
fármaco por vía oral, llega al tracto
gastrointestinal, hasta llegar al hígado, donde
sufre esas reacciones de oxidación
volviéndose más polar.
A continuación se producen las reacciones de
fase II o conjugaciones o sintéticas. Consiste
en la unión de una molécula al fármaco,
clásicamente el ácido glucurónico. Se hace
todavía más polar la sustancia, de modo que
vuelve al tránsito intestinal y se produce su
deconjugación y reducción. Después volverá al
hígado para sufrir de nuevo las reacciones I y
II. A esto es a lo que conocemos como
circulación enterohepática.

Transportadores o Bombas de expulsión.


Una de las primeras bombas de expulsión
descritas fue la glicoproteína P. Hay ocasiones
en las que se produce un polimorfismo
cambiándose una guanina por una timina, de
modo que el fenotipo resultante es una
glicoproteína que permite un paso disminuido
del fármaco.
Por tanto, polimorfismos en genes de algún
transportador pueden variar la cinética del
fármaco.
Un fármaco lipófilo no sufre metabolismo, de
modo que va a seguir circulando pero no puede ser excretado porque no es suficientemente polar. Pero si es
metabolizado en el hígado y su metabolito es polar, sí que podrá ser excretado.

2-Tema 3 Biotransformación y Excrección


FASES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS. Podemos diferenciar:

o Reacciones de fase I:
- Convierten al compuesto original en un metabolito más polar (hidrófilo) mediante la
adición o el desenmascaramiento de grupos funcionales OH, SH, NH2, COOH…
- A menudo estos metabolitos son inactivos.
- Si el metabolito es suficientemente polar se favorece su excreción.
- Ejemplos de reacciones:
Oxidación, reducción.
Ruptura hidrolítica.
Transaminación, isomerización, descarboxilación…
o Reacciones de fase II:
- Conjugación con un sustrato endógeno (ácido glucurónico, sulfato, acetato, aminoácido)
para aumentar aún más la solubilidad acuosa.
Por lo general, las reacciones de fase I preceden a las de fase II.

Reacciones de fase I (redox, y ruptura hidrolítica).

Microsomas. Si hacemos un homogeneizado de hepatocitos y lo fraccionamos por centrifugación, separando los


núcleos y el resto de organelas. Al final obtenemos trocitos de membrana de retículo donde están incorporadas las
enzimas microsomales. A esto es a lo que llamamos microsomas.
Las enzimas microsomales más importantes son las que tienen función oxidasa: cogen O 2 y lo transmiten al fármaco.
Estas enzimas son en realidad dos enzimas:
o Flavoproteína NADPH-citocromo C reductasa. Un mol de esta enzima contiene un mol de flavina
mononucleótido (FMN) y un mol de flavina adenina dinucleótido (FAD). También conocida como NADPH-
citocromo P450 reductasa
o Citocromo P450 (Uno de la superfamilia): Es una hemoproteína que contiene un catión de hierro que puede
alternar entre un estado reducido (ferroso Fe 2+) y otro oxidado (férrico Fe3+). Es aceptor de electrones.
Funciona como una oxidasa terminal. Constituye el paso limitante debido a su abundancia relativa comparada
con la flavoproteína NADPH-citoctromo C reductasa. Debe su nombre a que absorbe la luz a 450 nm cuando
está acomplejada con monóxido de carbono. Es una familia de citocromos no un único citocromo.
Monooxigenasas: requieren un agente reductor (NADPH) y oxígeno molecular (un átomo de oxígeno aparece en el
producto y el otro en forma de molécula de agua).

Citocromos P450. En el genoma humano hay del orden de 57 genes activos diferentes que codifican al citocromo P450
(58 pseudogenes). El 40% de estos citocromos presentan polimorfismos: en particular CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.
Otro muy importante en el metabolismo es el CYP3A4.
Algunos de los productos que metaboliza el CYP2D6: beta bloqueantes (S-metoprolol, timolol), antiarrítmicos
(propafenona), antidepresivos, codeína…
El CYP3ZA4: antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, telitromicina, pero NO azitromicina), antifúngicos
azólicos (ketoconazol)…

Se pueden identificar 4 fenotipos en humanos:


o Metabolizadores pobres: carecen de la enzima funcional.
o Metabolizadores intermedios: heterocigóticos para un alelo deficiente o portadores de dos alelos que causan
actividad disminuida.
o Metabolizadores extensivos: poseedores de dos alelos normales.
o Metabolizadores ultrarrápidos: poseedores de múltiples copias del gen, que se hereda de forma dominante.

Reacciones de oxidación NO catalizadas por citocromo P450. Podremos diferenciar:

3-Tema 3 Biotransformación y Excrección


o Sistema monooxigenasa que contiene flavina:
- Localizada en REL.
- Oxida compuestos que contienen azufre y nitrógeno.
- Utiliza NADH y NADPD como cofactores.
o Alcohol deshidrogenasa. Reduce alcohol a acetaldehído, quien luego será transformado en acetato por la
acetaldehidoDH.
o Aldehído deshidrogenasa. Es bloqueada por disulfiram o antabus. Este fármaco permite detectar si una
persona alcohólica ha recaído, ya que no podrá eliminar el alcohol, y presentará ciertos síntomas muy
característicos.
o Xantino oxidasa. Es una diana farmacológica de la hiperuricemia (gota).
o Amino oxidasas:
- Monoamino oxidasa. En neuronas. Los fármacos IMAOs (antihipertensivos).
- Diamino oxidasa.

Reacciones de fase II o conjugaciones. Habrá varios tipos. Entre ellas, diferenciamos:

4-Tema 3 Biotransformación y Excrección


Glucuronidación. Es la más importante. Es necesaria la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT). Se
metaboliza un amplio espectro de compuestos. La familia UGT tiene unas 16 isoformas. A menudo los
productos se excretan por la bilis. Puede ocurrir un reciclado entero-hepático debido a que el fármaco es
liberado de nuevo por las glucuronidasas intestinales.

Sulfatación. Están catalizadas por sulfotransferasas. El PAPS es el cofactor de esta enzima, es quien cede el
grupo sulfato. Suele conducir a una inactivación, excepto en el caso del minoxidilo (fármaco para la calvicie):
su metabolito sulfatado tiene más actividad que el propio fármaco.
Aunque la sulfatación de sustancias xenobióticas por las sulfotransferasas citosólicas generalmente conduce
a una mayor excreción, determinados fármacos poseen mayor actividad farmacológica tras ser sulfatados.
La sulfatación convierte algunos xenobióticos en carcinógenos.

Acetilación. Son llevadas a cabo por N-acetiltransferasas. El acetilCoA es el donador de los grupos acetilo
(actúa como cofactor). El derivado acetilado ve disminuida su solubilidad. Tienen lugar predominantemente
en el hígado.
5-Tema 3 Biotransformación y Excrección
Son importantes para el metabolismo de las sulfamidas porque los derivados acetilados son menos solubles
que la molécula original y pueden precipitar en los túbulos renales, dando lugar a toxicidad.
Algunos de sus metabolitos están implicados en el lupus eritematoso inducido por fármacos: la hidrazalina
(antihipertensivo), la procainamida (antiarrítmico) y la isoniazida (antituberculoso).

Conjugación con glutatión. Está catalizada por la glutatión-S-transferasa.

6-Tema 3 Biotransformación y Excrección


Polimorfismo de las enzimas. La mayor parte de las enzimas metabolizantes presentan polimorfismos que
pueden asociarse con cambios en la respuesta a algunos fármacos.

Farmacogenética de la nortriptilina. Se trata de un antidepresivo. Al administrar 25mg de este fármaco por


vía oral, podemos obtener una curva u otra dependiendo de la cantidad de genes CRYP2D6 funcionales.
o Si no tiene genes funcionales → gran área bajo la curva.
o Si tiene un gen funcional, se obtiene una curva normal.
o A medida que aumentamos la cantidad de gen funcional se necesitaría más dosis de fármaco, ya
que se metaboliza mucho más rápido que si tienes una sola copia.

Farmacogenética del CYP2D6. Es el citocromo que convierte la codeína en morfina. De ahí que este fármaco
tenga efecto analgésico. Hay pacientes en los cuales la codeína no ejerce acción analgésica, debido a que
7-Tema 3 Biotransformación y Excrección
son metabolizadores pobres para el CYP2D6. El CYP2D6 hace una O-desmetilación, mientras que el CYP3A4
hace una N-desmetilación.
La intoxicación por codeína puede darse en pacientes con metabolizadores ultrarrápidos.

METABOLISMO DEL PARACETAMOL .

8-Tema 3 Biotransformación y Excrección


La ruta más importante es la conjugación con glucurónico. El conjugado se elimina por la orina. Otra ruta es
la sulfatación. Cuando se toma una sobredosis de paracetamol (más de 6g) comienza a notarse el efecto del
citocromo CYP2E1, formándose el intermedio reactivo N-acetil-p-benzoquinona imina. Éste es conjugado
con GSH y posteriormente eliminado como un derivado del ácido mercaptúrico.
En el caso de una sobredosis mayor (más de 10g), y dado que la capacidad de producción y conjugación con
GSH es limitada, el intermedio reactivo puede reaccionar con grupos SH de proteínas críticas
modificándolas y formando aductos covalentes. Estas modificaciones conducen a una necrosis del
hepatocito, que se manifiesta como una insuficiencia hepática fatal. La administración de grupos tioles (N-
acetilcisteína) puede evitarlo.

INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICA .

Inducción enzimática. La administración repetida del fármaco X conduce a un aumento de la expresión de


ciertas enzimas implicadas en su biotransformación.
El CYP3A es el más importante. Nuestro organismo tiene receptores nucleares que actúan como sensores
como el RXR, que se une a PXR y forma un heterodímero que actúa como un factor de transcripción. Éste
hace que se expresen los genes que codifican para las enzimas.

Inhibición enzimática. Algunos fármacos son capaces de inhibir a los citocromos, ya que se unen a su sitio
activo sin ser sustrato.
-La cimetidina y el ciprofloxacino inhiben al CYPP1A2 intestinal.
-El zumo de pomelo inhibe el CYP3A4 intestinal. Así, altera el metabolismo de fármacos.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS.
1. EXCRECIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA RENAL.

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 El proceso de ultrafiltración en el glomérulo afecta únicamente a la fracción de fármaco que se
encuentra libre en plasma.
 La fracción unida a proteínas plasmáticas no filtra y no está disponible para su excreción.
 El aclaramiento renal de creatinina permite evaluar la tasa de filtrado glomerular y es la base para el
ajuste de la dosis en casos de enfermedad renal para aquellos fármacos que son eliminados
principalmente de forma inalterada por la orina.

10-Tema 3 Biotransformación y Excrección


11-Tema 3 Biotransformación y Excrección
El transporte de fármacos en las células renales se realiza mediante secreción activa. Es un transporte
saturable y sometido a competición entre sustratos. Además el pH influye en gran medida en la
reabsorción que se produce en los túbulos renales siendo de gran importancia para esto que un fármaco se
encuentre en su forma liposoluble o hidrosoluble.

12-Tema 3 Biotransformación y Excrección


Intoxicación por barbitúricos: el “método escandinavo”.

- Este método consiste en la diuresis forzada con alcalinización de la orina.

13-Tema 3 Biotransformación y Excrección


- Especialmente útil en el caso de barbitúricos de acción larga, cuya excreción es
predominantemente renal.
- El aclaramiento renal de barbituratos aumenta con el uso de diuréticos y mejorando la tasa de
flujo sanguíneo glomerular (evitar en ancianos porque puede ocasionar edema pulmonar,
hiponatremia y aumento de la presión intracraneal).
- La excreción de fenobarbital (ácido débil) se puede aumentar hasta 10 veces alcalinizando la orina
(pH 7,8 – 8,0)  favorece la ionización del fármaco tras su filtración al líquido tubular, donde queda
atrapado porque su reabsorción resulta inhibida.

Semivida o vida media: Tiempo transcurrido hasta que la concentración plasmática del fármaco se reduce
a la mitad
_ Permanece constante en la cinética de orden 1
_ Varía con el tiempo en la cinética de orden 0
Usos:
_ Información sobre cuánto tiempo permanece el fármaco en el organismo.
_ Indicación sobre la frecuencia con la que hay que administrar el fármaco.
_ Necesarias ~ 5 semividas para alcanzar el estado estacionario en administraciones repetidas

2. EXCRECIÓN BILIAR DE FÁRMACOS.

14-Tema 3 Biotransformación y Excrección


- Se requiere transporte activo a través del epitelio biliar porque cursa en contra de un gradiente de
concentración.
- Cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco son altas, el sistema de transporte se puede
saturar.
- Sustancias con propiedades fisicoquímicas parecidas pueden competir por la excreción.
- Los fármacos con un peso molecular >300 g/mol y con grupos tanto polares como lipófilos son más
susceptibles de ser excretados por la bilis.
- Está facilitada por la conjugación con ácido glucurónico.
- Un fármaco excretado por bilis puede reabsorberse en el intestino (ciclo enterohepático).

3. PASO DE FÁRMACOS A LA LECHE MATERNA: LA CÉLULA ALVEOLAR DE LA GLÁNDULA MAMARIA DURANTE LA LACTANCIA.

15-Tema 3 Biotransformación y Excrección


Cuatro procesos secretorios están sincronizados en las células epiteliales mamarias de la glándula mamaria
productora de leche:
1. Exocitosis.
2. Síntesis y secreción de lípidos.
3. Secreción transmembrana de iones y agua (transporte apical).
4. Transcitosis de proteínas extra-alveolares como inmunoglobulinas, hormonas y albúmina desde el
espacio intersticial.
5. Además, una quinta vía, la ruta paracelular, permite la transferencia directa de materiales entre el
espacio intersticial y la leche.

Los fármacos y la leche materna.

16-Tema 3 Biotransformación y Excrección


- La permeabilidad a los fármacos del epitelio de las células alveolares mamarias es mayor durante
la primera semana post-parto.
- La transferencia de fármacos a la leche puede ser mayor durante la primera semana de la vida del
recién nacido.
- La excreción de fármacos a la leche depende de un número de factores relacionado con el propio
fármaco:
o Grado de ionización.
o Unión a proteínas.
o Peso molecular.
- Es más probable que se transfieran a la leche los fármacos de bajo peso molecular, no ionizados y
con baja unión a proteínas plasmáticas.
- La mayor parte de los fármacos utilizados en terapéutica pasan a la leche materna por
transferencia directa a través de las membranas basolaterales y apicales de la célula alveolar
mamaria administración al niño de un fármaco innecesario:
o Efectos directos.
o Sensibilización, por ejemplo, a antibióticos.
- El pH de la leche es de 6,6-7,0 frente al pH 7,4 del plasma: las bases débiles pueden alcanzar
concentraciones iguales o superiores a las del plasma (teofilina, nicotina, antihistamínicos,
morfina, antraquinonas, espiramicina...)
- Especial riesgo con litio, antitiroideos, antineoplásicos, isótopos radioactivos...

Seguridad de los fármacos durante la lactancia.

Categoría A: Compatible con la lactancia. Medicamentos que no han mostrado riesgos para el lactante,
por lo que, en principio, podrían administrarse a la madre durante la lactancia.
Categoría B: Precaución. Medicamentos que podrían utilizarse con precaución durante la lactancia
vigilando la posible aparición de efectos secundarios en el lactante. Se trataría de medicamentos
relativamente contraindicados en ciertas condiciones clínicas determinadas del lactante, o determinadas
dosis o vía de administración.
Categoría B: Precaución por no disponerse de datos sobre su excreción en leche materna. Se
recomienda utilizar un medicamento alternativo más seguro durante la lactancia. En ocasiones, aunque no
se disponga de datos sobre la excreción en la leche materna, la consideración teórica de sus características
fisicoquímicas o farmacocinéticas puede hacer que no se recomiende la utilización del fármaco por existir
un riesgo significativo de toxicidad.
Categoría C: Contraindicado. Medicamentos contraindicados por haberse descrito efectos secundarios
graves o porque se considere elevada la probabilidad de que ocurran.

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